CN111484476A - 3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及3氢‑1,2‑二硫代2,2‑二氧化物的制备方法。该方法实现了含硫内鎓盐与烷基磺酰氯在N,N‑二异丙基乙胺作碱，二氯甲烷作为溶剂的条件下，经过几分钟的反应时间，就可高效的通过形成硫‑硫键合成3氢‑1,2‑二硫代2,2‑二氧化物，制备过程中无需惰性气体保护，反应条件温和，可在室温(25℃)条件下快速进行反应，易于大量制备。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物及其制备方法。
背景技术
由于有机硫化物在制药，农用化学品和功能材料中的应用前景广阔，因此在过去几十年中受到越来越多的关注。其中，硫-硫键作为一个独特的结构单元广泛存在于天然产物、蛋白质、药物及功能材料中等。比如Lipoic acid，一种含1,2-二硫杂环戊烷的著名的抗氧化剂，研究发现其还具有抗癌的药物活性。Leinanycin是含有1,2-二硫杂环戊-3-酮-1-氧化物的天然产物。由于二硫化物经常在药物，天然产物和化学生物学中用作常见的结构基序，因此多年来，人们一直致力于开发用于制备二硫化物的合成方法。2018年，姜雪峰课题组报道了一篇关于硫-硫键的构建方法。作者认为硫醇的氧化是合成对称二硫化物的简便方法。常见的氧化剂可以是氧气或空气，碘或溴，过氧化氢，金属盐或金属氧化物，高价硫氧化剂，DEAD和DEAD衍生物等。也可以由一氯化硫(S2Cl2)、二硫化钠(Na2S2)、元素硫以及还原磺酰卤转化。此外，对于不对称二硫化物的构建，关键是在不对称二硫化物的合成中如何避免对称二硫化物的产生。一般不对称二硫化物的构建方法主要包括硫醇的氧化，二硫烷交换，亲核试剂取代反应，氧化交叉偶联反应和硫杂环丁烷的开环等(Sulfur–Sulfur BondConstruction,M.Wang,X.Jiang,Top Curr.Chem.(Z).,2018,376,14)。尽管已经建立了许多有效的二硫化物合成方法，但是底物相容性，选择性和效率等问题仍然是巨大的挑战。直接构建二硫化物的更有效和实用的策略仍然是必要的。因此，发展一种新颖的形成硫-硫键的方法显得格外重要。
发明内容
本发明的目的之一是提供3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物，3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物结构式如下式化合物Ⅰ所示，
其中，R1为烷基取代基，R2为H原子；或R1＝R2＝CH2CH2；R1＝R2＝Me；EWG1为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基以及苯甲酰基取代基；EWG2为甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基以及对溴苯甲酰基取代基。
所述R1为乙基取代基或苄基取代基。
本发明同时提出了一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，制备方法如下式：
式中，化合物Ⅰ制备步骤为：
S1.将化合物II、化合物III和N，N-二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷溶剂中；
S2.待化合物II消失完全后，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂；
S3.使用硅胶柱层析洗脱得到化合物I。
所述S1中，使用化合物II、化合物III作为起始反应原料，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱，以二氯甲烷作为溶剂，室温条件下反应10分钟。
所述化合物II、化合物III与N,N-二异丙基乙胺试剂的摩尔比为II：III：N,N-二异丙基乙胺＝1.0:2.5:2.5，二氯甲烷溶液浓度为0.1M。
所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1～2:1。
所述N，N-二异丙基乙胺的可替换物为三乙胺，4-二甲氨基吡啶，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，三乙烯二胺，碳酸钠，碳酸铯类碳酸盐。
所述二氯甲烷溶剂的可替换物为乙腈溶剂，1,2-二氯乙烷溶剂。
本发明还提供了3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物合成物的应用，即：一种3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物合成物，所述合成物中包含3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物。
本发明的有益效果为：本发明涉及的方法是同时使用一类新型有机含硫内鎓盐与磺酰氯作为硫原子的引入试剂，其中含硫内鎓盐制备方便且没有常用含硫试剂具有的恶臭气味；而磺酰氯商业可得，使得本发明可以一步构建硫-硫键，产物可能具有很好的生物活性，从而可能得到一类全新的药物先导分子。
本发明涉及的方法可以很容易制备出3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物(3H-1,2-dithiole 2,2-dioxides)原料易得，没有用到贵重的金属试剂，反应操作简单，后处理方便，产率普遍很高，且在制备过程中无需惰性气体保护，反应条件温和，可在室温(25℃)条件下快速进行反应，易于大量制备。
附图说明
图1为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(氢谱)；
图2为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(碳谱)。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案：
以下是本发明制备化合物的最佳实施例。在以下所有实施例中，核磁谱检测通过Bruker 400仪器在CDCl3或(CD3)2CO中获得。δ值为内标相对值(CDCl3定标δ7.26 1H NMR和77.00 13C NMR；(CD3)2CO定标δ2.05 1H NMR和29.84 13C NMR)。高分辨质谱(HRMS)通过4Gquadrupole time-of-flight(QTof)质谱仪器得到。
实施例1
实施例1的反应式，具体使用的化合物II-1和化合物III-1以及产物Ⅰ-1结构见式3。实验表明本发明优选的碱为N,N-二异丙基乙胺，优选的有机溶剂为二氯甲烷，其反应产物的最高收率为99％，最好的原料摩尔比为化合物II：化合物III：N,N-二异丙基乙胺＝1.0:2.5:2.5，溶液的最优浓度为0.1M。
具体实验步骤是：将76mg(0.30mmol，1.0当量)的化合物II-1和107mg(0.75mmol，2.5当量)的化合物III-1溶于3mL的二氯甲烷中，加入97mg(0.75mmol，2.5当量)的N,N-二异丙基乙胺，于25℃反应。薄层色谱监测反应物II-1消失完，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1～2:1)柱层析得到Ⅰ-1所示化合物79mg，其产物经过核磁(氢谱、碳谱)、高分辨质谱鉴定。
产物Ⅰ-1为黄色油状，产率为94％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),2.40–2.28(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.1,157.9,149.2,127.9,65.5,54.2,53.3,22.2,11.4；ESI-HRMS m/z calcd for C9H12O6S2+H+281.0418found 281.0419.
实施例2
制备本发明的其它化合物(化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-9)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：化合物II(0.3mmol)、化合物III(2.5当量)溶于3mL的二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺量为97mg(0.75mmol，2.5当量)，室温25℃反应。反应结束后，减压条件下除去有机溶剂，残留物以200-300目硅胶柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ。
制备化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-9的其他原料结构如下：
各产物结构以及数据表征如下：
产物Ⅰ-2为黄色油状，产率为95％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43–4.37(m,1H),4.35–4.25(m,4H),2.35–2.22(m,1H),1.99–1.87(m,1H),1.34–1.25(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,157.3,148.5,128.0,65.3,63.7,62.6,22.1,13.7,13.6,11.3；ESI-HRMS m/z calcd for C11H16O6S2+H+309.0461,found 309.0461.
产物Ⅰ-3为黄色油状，产率为77％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.49(m,3H),7.49–7.43(m,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),4.59(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.51–2.39(m,1H),2.18–2.06(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.1,185.0,153.7,136.9,135.2,134.9,134.5,133.8,128.9,128.8(2C),128.4,66.3,22.0,11.5；ESI-HRMS m/z calcd for C19H16O4S2+H+373.0563,found 373.0564.
产物Ⅰ-4为黄色油状，产率为73％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.82(m,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),4.54(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.50–2.36(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.3,158.4,157.8,135.2,133.3,129.2,129.1,125.5,65.6,53.0,22.4,11.5；ESI-HRMS m/zcalcd for C14H14O5S2+H+327.0355,found 327.0357.
产物Ⅰ-5为黄色油状，产率为75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.87(m,2H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),4.47(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.50–2.37(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.4,156.1,155.3,135.2,133.5,129.4,129.2,127.0,85.2,65.3,27.5,22.4,11.7；ESI-HRMSm/z calcd for C17H20O5S2+Na+391.0644,found 391.0645.
产物Ⅰ-6为黄色油状，产率为75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,2H),7.70–7.61(m,2H),4.54(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.50–2.37(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.4,157.9,157.8,132.6,132.1,130.8,130.4,125.7,65.7,53.1,22.5,11.6；ESI-HRMS m/z calcd for C14H13BrO5S2+H+404.9461,found 404.9463.
产物Ⅰ-7为黄色油状，产率为98％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,3H),7.30–7.25(m,2H),4.75(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.70(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,11.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,)δ160.9,157.8,149.3,134.1,129.0(2C),128.0,127.8,65.4,54.1,53.3,33.8；ESI-HRMS m/z calcd forC14H14O6S2+H+343.0305,found 343.0305.
产物Ⅰ-8为黄色油状，产率为99％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87(s,3H),3.86(s,3H),1.77(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,158.2,148.9,126.7,68.4,54.0,53.2,22.4；ESI-HRMS m/z calcd for C9H12O6S2+H+281.0148,found 281.0150.
产物Ⅰ-9为黄色油状，产率为48％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,3H),3.89(s,3H),2.02–1.96(m,2H),1.54–1.48(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,158.0,150.5,126.4,54.2,53.3,44.1,13.8；ESI-HRMS m/z calcd for C9H10O6S2+H+278.9992,found278.9993
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物，其特征在于，3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物结构式如下式化合物Ⅰ所示，
其中，R1为烷基取代基，R2为H原子；或R1＝R2＝CH2CH2；R1＝R2＝Me；EWG1为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基以及苯甲酰基取代基；EWG2为甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基以及对溴苯甲酰基取代基。
2.根据权利要求1所述的3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物，其特征在于，R1为乙基取代基或苄基取代基。
3.一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于，制备方法如下式：
式中，化合物Ⅰ制备步骤为：
S1.将化合物II、化合物III和N，N-二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷溶剂中；
S2.待化合物II消失完全后，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂；
S3.使用硅胶柱层析洗脱得到化合物I。
4.根据权利要求3所述的一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于，所述S1中，使用化合物II、化合物III作为起始反应原料，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱，以二氯甲烷作为溶剂，室温条件下反应10分钟。
5.根据权利要求3所述的一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于：化合物II、化合物III与N,N-二异丙基乙胺试剂的摩尔比为II：III：N,N-二异丙基乙胺＝1.0:2.5:2.5，二氯甲烷溶液浓度为0.1M。
6.根据权利要求3所述的一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于，所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1～2:1。
7.根据权利要求3或4所述的一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于，所述N，N-二异丙基乙胺的可替换物为三乙胺，4-二甲氨基吡啶，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，三乙烯二胺，碳酸钠，碳酸铯类碳酸盐。
8.根据权利要求3或4所述的一种制备3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物的方法，其特征在于，所述二氯甲烷溶剂的可替换物为乙腈溶剂，1,2-二氯乙烷溶剂。
9.一种3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物合成物，其特征在于，所述合成物中包含3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物。
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