CN111925361B - 一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法。本发明以5‑氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，加过氧化物，催化剂四烷基碘化铵盐和碱，就能高效合成替加氟。该方法无需无水无氧，高温高压等苛刻条件，不需用到有毒物料与金属催化剂，且物料廉价易得，利于工业化生产。

Description

一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物为替加氟，是抗代谢类肿瘤化疗第二代氟尿嘧啶类药物。替加氟作为5-氟尿嘧啶的前体药物，具有更好的亲油性和水溶性，口服吸收好，能够在血液中长时间保持较高浓度，容易通过血脑屏障，目前主要用于治疗消化道肿瘤，对胃癌，结肠癌，直肠癌有一定疗效，也可用于治疗乳腺癌，支气管癌和肝癌等。
目前工业生产替加氟是通过5-氟尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在添加剂（如Lewis酸，有机质子酸，胺盐等）的条件下，在150-180oC的高温及高压下反应生产（CN103159746A，US4174446）,但该方法需要高温高压，对生产设备要求较高，并且反应时间较长，收率偏低。
另一种合成替加氟的策略是使用5-氟尿嘧啶的衍生物与四氢呋喃衍生物，在Lewis酸作用下加热得到目标产物（US4024143A,CN201610801535,JP-53-137973,JP-49-10510,JP-51-8282等），但是这些化合物的化学稳定性较低，且反应条件相对复杂苛刻，有副产物。
CN107235967A提供了一种在碱和氧化剂的作用下，与50-100oC反应8h后得到1，3-二取代替加氟后，经醇水混合溶液加热处理后得到替加氟的方法，但反应需用到的四溴化碳等氧化剂毒性较大，或者用到了强碱（NaH）和无水过氧叔丁醇，反应条件需严格控水，条件苛刻，不易工业化生产。
CN110655506A提供了一种5-氟尿嘧啶与四氢呋喃在催化剂和过氧化物的作用下反应得到替加氟的方法，但反应用到的催化剂为醋酸铜，醋酸镍，醋酸钯等金属催化剂，会造成金属残留，不利于药物制备。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中5-氟尿嘧啶与四氢呋喃制备替加氟过程中需要加入金属催化剂，需在强碱、无水无氧等苛刻条件下反应的缺陷，提供一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法，所需原料廉价易得，无毒无害，反应条件温和，很好的体现了绿色化学的理念，便于工业化制备。
本发明是通过如下技术方案实现上述目的的，一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法，包括如下步骤：
1）5-氟尿嘧啶溶于四氢呋喃中，加入催化剂四烷基碘化铵盐，碱，叔丁基过氧化氢水溶液，加热生成1，3-二取代替加氟；
2）反应结束后加水淬灭反应，分液、水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂，加乙醇的水溶液加热反应，脱除一分子四氢呋喃后，冷却重结晶得到替加氟；
反应方程式如式（1）所示
Figure 342709DEST_PATH_IMAGE001
式（1）。
优选的，所述的催化剂四烷基碘化铵盐为四丁基碘化铵；四烷基碘化铵盐通式为R4NI碘化铵的一种，其中R=不同的烷基。本发明中四烷基碘化铵盐参与氧化循环，是一种全新的机理在替加氟合成中的应用。目前公认的一种可能机理是四烷基碘化铵在过氧叔丁醇的作用下生成次碘酸铵盐中间体，继而氧化四氢呋喃成相应的氧鎓中间体参与后续的反应，类似的机理可参见现有技术（Chem. Commun., 2014, 50, 11738-11741；Nat. Chem.2020, 12, 353-362），在本发明中引入四丁基碘化铵后惊奇的发现可以在弱碱、且无需无水无氧的条件下，即可实现由5-氟尿嘧啶高效合成替加氟、且取得高转化率和高收率的技术效果。
优选的，所述的碱为碳酸钾，磷酸钾或碳酸铯的一种；本发明可以在弱碱下实现由5-氟尿嘧啶高效合成替加氟，无需使用NaH等强碱。
优选的，所述的步骤1）加热的反应温度为50-100oC，步骤2）加热反应的温度为40oC-70oC。
优选的，所述的5-氟尿嘧啶与叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：2-1：5；
优选的，所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2：1-1：4；
优选的，所述的5-氟尿嘧啶与催化剂四烷基碘化铵盐的摩尔比为1：0.05-1：0.5；
反应中催化剂碘化铵为反应必需，通过对照实验（实例2）可以看出，不加碘化铵盐的反应经过12小时后基本监测不到目标产物。
本发明提供了一种抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，本发明以5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，加过氧化物，催化剂四丁基碘化铵和碱，就能高效合成替加氟。该方法无需无水无氧，高温高压等苛刻条件，不需用到有毒物料与金属催化剂，且物料廉价易得，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中制备的替加氟的H-NMR图；
图2为实施例1中制备的替加氟的HPLC图。
具体实施方式
实施例1
Figure 853325DEST_PATH_IMAGE003
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30 g，10 mmol）,四氢呋喃（100 ml），碳酸钾（1.66 g，12 mmol），四丁基碘化铵（739 mg，2 mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86g，30 mmol），加热至60oC，反应6 h结束，加入50 ml水淬灭反应，分液，25 ml乙酸乙酯洗水相，合并有机相，旋干溶剂。加入150 ml乙醇水溶液（乙醇：水=1：1，体积比），50oC下加热2h，反应结束。无水乙醇重结晶得白色固体1.54 g，产率77%，HPLC纯度>99%。
实施例2（对照组）
Figure 460759DEST_PATH_IMAGE005
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30g，10mmol）,四氢呋喃（100ml），碳酸钾（1.66g，12mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86g，30mmol），加热至60oC，反应12h，TLC和LCMS监测无反应发生，原料剩余。
实施例3
Figure 652706DEST_PATH_IMAGE007
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30 g，10 mmol）,四氢呋喃（100 ml），碳酸铯（3.91 g，12 mmol），四丁基碘化铵（739 mg，2 mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86g，30mmol），加热至60oC，反应6h结束，加入50 ml水淬灭反应，分液，25ml乙酸乙酯洗水相，合并有机相，旋干溶剂。加入150 ml乙醇水溶液（乙醇：水=1：1，体积比），50oC下加热2h，反应结束。无水乙醇重结晶得白色固体1.48 g，产率74%，HPLC纯度>99%。
实施例4
Figure 76866DEST_PATH_IMAGE009
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30 g，10 mmol）,四氢呋喃（100 ml），碳酸钾（1.66 g，12 mmol），四甲基碘化铵（402 mg，2 mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86g，30mmol），加热至60oC，反应6h结束，加入50 ml水淬灭反应，分液，25ml乙酸乙酯洗水相，合并有机相，旋干溶剂。加入150 ml乙醇水溶液（乙醇：水=1：1，体积比），50oC下加热2h，反应结束。无水乙醇重结晶得白色固体1.06 g，产率53%，HPLC纯度>98%。
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE011
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30 g，10 mmol）,四氢呋喃（100 ml），碳酸钾（1.66 g，12 mmol），四丁基碘化铵（185 mg，0.5 mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86 g，30 mmol），加热至60oC，反应24 h结束，加入50 ml水淬灭反应，分液，25 ml乙酸乙酯洗水相，合并有机相，旋干溶剂。加入150 ml乙醇水溶液（乙醇：水=1：1，体积比），50oC下加热2 h，反应结束。无水乙醇重结晶得白色固体1.36 g，产率68%，HPLC纯度>99%。
实施例6
Figure DEST_PATH_IMAGE013
向反应瓶中依次加入5-氟尿嘧啶（1.30 g，10 mmol）,四氢呋喃（100 ml），碳酸钾（1.66 g，12 mmol），四丁基碘化铵（1.85 g，5 mmol）和叔丁基过氧化氢（70wt%水溶液，3.86g，30 mmol），加热至60oC，反应4 h结束，加入50 ml水淬灭反应，分液，25 ml乙酸乙酯洗水相，合并有机相，旋干溶剂。加入150 ml乙醇水溶液（乙醇：水=1：1，体积比），50oC下加热2h，反应结束。无水乙醇重结晶得白色固体1.52 g，产率76%，HPLC纯度>99%。

Claims (5)

1.一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法，包括如下步骤：
1）5-氟尿嘧啶溶于四氢呋喃中，加入催化剂四烷基碘化铵盐，碱，叔丁基过氧化氢水溶液，加热生成1，3-二取代替加氟；
2）反应结束后加水淬灭反应，分液、水相采用有机溶剂萃取后合并有机相旋干溶剂；加乙醇的水溶液加热反应，脱除一分子四氢呋喃后，冷却重结晶得到替加氟；
反应方程式如式（1）所示：
式（1）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述的催化剂四烷基碘化铵盐为四丁基碘化铵或四甲基碘化铵；
所述的碱为碳酸钾，磷酸钾或碳酸铯的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）加热的反应温度为50-100oC，步骤2）加热反应的温度为40oC-70oC。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的5-氟尿嘧啶与叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：2-1：5。
4.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2：1-1：4。
5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的5-氟尿嘧啶与催化剂四烷基碘化铵盐的摩尔比为1：0.05-1：0.5。
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CN107235967A (zh) * 2017-07-27 2017-10-10 福州大学 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺
CN110655507A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法
CN110655506A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种替加氟的制备方法

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Title
Synthesis of Tegafur by the Alkylation of 5‑Fluorouracil under the Lewis Acid and Metal Salt-Free Conditions;Aleksandra Zasada et al.;《Org. Process Res. Dev.》;20170510;第21卷;885-889 *

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