CN112479856A - 一种贝派地酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，涉及一种化合物贝派地酸的合成新方法。包括以下几个步骤：(1)异丁酸乙酯和1，5‑二溴戊烷在二异丙基氨基锂作用下发生一次烷基化生成化合物1；(2)丙二酸二苄酯和化合物1在氢化钠作用下发生两次烷基化，生成化合物2；(3)化合物2在Pd/C和氢气作用下脱除苄基得到化合物3；(4)化合物3在甲醇和氨的甲醇溶液中，经过电化学的反应得到化合物4；(5)化合物4最后经过硼氢化钠水解和氢氧化钾的水解、酸化得到最终的贝派地酸。本发明在电化学条件下进行，条件温和，效率高，适合工业化生产。
Description
所属技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种化合物贝派地酸的合成新方法。
背景技术
贝派地酸化学结构如下式所示：
贝派地酸是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)的小分子抑制剂，用于降低内源性胆固醇，并通过上调LDL受体降低LDL-C水平升高，减轻肌肉相关副作用。贝派地酸辅酶A抑制ACL的作用与他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶的作用途径相同。贝派地酸的一个重要区别特征是，与他汀类药物不同，它不抑制骨骼肌中胆固醇的合成。将贝派地酸转化为贝派地酸辅酶A所需的酶在骨骼肌中不存在。因此，贝派地酸预计不会介导与骨骼肌胆固醇生物合成途径中生物中间体抑制相关的不良反应。当贝派地酸作为单药治疗和与他汀类药物和/或依折麦布联合使用时，可以有效降低LDL-C，并且他汀类药物不耐受的患者耐受性良好。
WO2004067489是一项国际专利申请，针对一类羟基化合物，用于治疗高低密度脂蛋白胆固醇水平，包括贝派地酸。下面概述为五步合成：
该路线以异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂缩合得到7-溴-2，2-二甲基庚酸乙酯(化合物1)；化合物1与对甲基苯磺酰甲基异氰在强碱性条件下，经四丁基碘化铵催化制得对甲基苯磺酰甲基异氰的加合物(化合物2)；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸二乙酯(化合物3)；化合物3在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸(化合物4)；化合物4在甲醇中，经硼氢化钠还原，最后用盐酸酸化得到目标产物Bempedoic Acid(化合物5)。该工艺在第二步使用的对甲基苯磺酰甲基异氰毒性较大，原子经济性较差，在第三步水解后会产生潜在的基因毒性杂质(对甲基苯磺酰衍生物)，不利于原料药的质量控制。另外使用NaBH4作为还原剂时，其用量为底物的十倍还多，危险性高。总之，该合成方法效率低，损耗大，潜在风险高，不易于工业化生产。
发明内容
本发明设计了一条全新的合成贝派地酸的路线，条件温和，效率高，适合工业化生产。
一种贝派地酸的合成方法，包括以下几个步骤：
(1)在反应瓶中加入异丁酸乙酯，1，5-二溴戊烷，异丙基氨基锂和四氢呋喃，在氮气和低温下反应得到化合物1，反应方程式为：
(2)在反应瓶中加入丙二酸二苄酯，甲苯和二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠，加入化合物1，升温至100℃-120℃反应得到化合物2，反应方程式为：
(3)将化合物2溶解于乙酸乙酯中，再加入Pd/C，在氢气的氛围下反应，得到化合物3，反应方程式为：
(4)在反应瓶中加入化合物3，氨甲醇溶液和甲醇，恒电流电解至反应完成，经酸化得到化合物4，反应方程式为：
(5)将化合物4溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，反应得到化合物5，反应方程式为：
(6)将化合物5溶解于甲醇中，再加入碱，反应回流经酸化得到贝派地酸，反应方程式为：
所述的一种制备贝派地酸的方法，步骤(1)中异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷的摩尔比为1∶(1.1-1.5)，优选1∶1.42。
所述的一种制备贝派地酸的方法，步骤(2)中丙二酸二苄酯，化合物1和氢化钠的摩尔比为1∶(1.0-2.5)∶(1.2-2.5)，优选1∶2.1∶2.4。
所述的一种制备贝派地酸的方法，步骤(4)中化合物3和氨甲醇溶液的摩尔比为1∶(1.5-2.5)，优选1∶2.1。
所述的一种制备贝派地酸的方法，步骤(6)中化合物5和碱的摩尔比为1∶(4-8)，优选1∶7.6。
所述的一种制备贝派地酸的方法，步骤(6)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钾。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)提供了一种制备贝派地酸的新的方法。
(2)操作简化，生产成本大幅度降低。在电化学条件下进行，原子经济性更好，生产工艺更绿色。所得产品收率和纯度高，与原工艺相比，对于粗品的精制起了极其重要的影响。
(3)避免使用毒性大、危险性的原料，更安全。避免产生如对甲苯磺酸衍生物之类的潜在基因毒杂质，更有利于终产品原料药质量的控制。
(4)大大减少了硼氢化钠的用量，降低反应的危险性、简化了操作。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
(1)制备化合物1：在250mL双口瓶中抽换氮气三次后加入异丁酸乙酯(4.2g，36mmol)和40mL四氢呋喃，在-40℃下搅拌10分钟，再逐滴加入二异丙基氨基锂(18mL，36mmol)，反应1小时后，逐滴加入1，5-二溴戊烷(11.8g，51.6mmol)，反应0.5小时后，移到室温下反应8小时，然后用15mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物1(7.2g，76％)。
(2)制备化合物2：在100mL单口瓶中加入丙二酸二苄酯(1.42g，5mmol)，15mL甲苯和15mL二甲基甲酰胺，在冰浴下搅拌5分钟，再分批加入氢化钠(360mg，12mmol，60％)，反应1小时后，加入化合物1(2.78g，10.5mmol)，升温至100℃反应36小时，然后用10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物2(2.85g，87％)。
(3)制备化合物3：将化合物2(1.5g，2.3mmol)溶解于40mL乙酸乙酯中，再加入Pd/C(489mg，0.23mmol，5％)，氢气置换三次，在氢气的氛围下，室温搅拌4小时至反应完成，然后过滤，浓缩至干，得到化合物3(1.068g，98％)。
(4)制备化合物4：在5mL反应瓶中加入化合物3(142mg，0.3mmol)，氨甲醇溶液(90μL，0.63mmol)和4mL甲醇，在室温下搅拌15分钟，石墨电极作阴极和阳极，恒电流15mA电解8小时至反应完成，然后用1M盐酸酸化至pH＝5-6，搅拌6小时，浓缩至干，过柱子，得到化合物4(90mg，75％)。
(5)制备化合物5：将化合物4(680mg，1.7mmol)溶解于5mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠(65mg，1.7mmol)，加毕继续0℃反应4h，然后用5mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物5(650mg，96％)
(6)制备贝派地酸：将化合物5(650mg，1.6mmol)溶解于8mL甲醇中，再加入2mL20％氢氧化钾水溶液，反应回流6小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到贝派地酸(495mg，90％)。
实施例2：
(1)制备化合物1：在250mL双口瓶中抽换氮气三次后加入异丁酸乙酯(4.2g，36mmol)和40mL四氢呋喃，在-40℃下搅拌10分钟，再逐滴加入二异丙基氨基锂(18mL，36mmol)，反应1小时后，逐滴加入1，5-二溴戊烷(9.2g，40.0mmol)，反应0.5小时后，移到室温下反应8小时，然后用15mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物1(6.5g，69％)。
(2)制备化合物2：在100mL单口瓶中加入丙二酸二苄酯(1.42g，5mmol)，15mL甲苯和15mL二甲基甲酰胺，在冰浴下搅拌5分钟，再分批加入氢化钠(180mg，6mmol，60％)，反应1小时后，加入化合物1(1.32g，5mmol)，升温至100℃反应36小时，然后用10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物2(1.67g，51％)。
(3)制备化合物3：将化合物2(1.5g，2.3mmol)溶解于40mL乙酸乙酯中，再加入Pd/C(489mg，0.23mmol，5％)，氢气置换三次，在氢气的氛围下，室温搅拌4小时至反应完成，然后过滤，浓缩至干，得到化合物3(1.068g，98％)。
(4)制备化合物4：在5mL反应瓶中加入化合物3(142mg，0.3mmol)，氨甲醇溶液(65μL，0.45mmol)和4mL甲醇，在室温下搅拌15分钟，石墨电极作阴极和阳极，恒电流15mA电解8小时至反应完成，然后用1M盐酸酸化至pH＝5-6，搅拌6小时，浓缩至干，过柱子，得到化合物4(85mg，71％)。
(5)制备化合物5：将化合物4(680mg，1.7mmol)溶解于5mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠(65mg，1.7mmol)，加毕继续0℃反应4h，然后用5mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物5(650mg，96％)
(6)制备贝派地酸：将化合物5(650mg，1.6mmol)溶解于8mL甲醇中，再加入2mL 8％氢氧化钠水溶液，反应回流6小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到贝派地酸(450mg，82％)。
实施例3：
(1)制备化合物1：在250mL双口瓶中抽换氮气三次后加入异丁酸乙酯(4.2g，36mmol)和40mL四氢呋喃，在-40℃下搅拌10分钟，再逐滴加入二异丙基氨基锂(18mL，36mmol)，反应1小时后，逐滴加入1，5-二溴戊烷(12.5g，54.5mmol)，反应0.5小时后，移到室温下反应8小时，然后用15mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物1(6.9g，73％)。
(2)制备化合物2：在100mL单口瓶中加入丙二酸二苄酯(1.42g，5mmol)，15mL甲苯和15mL二甲基甲酰胺，在冰浴下搅拌5分钟，再分批加入氢化钠(375mg，12.5mmol，60％)，反应1小时后，加入化合物1(3.31g，12.5mmol)，升温至100℃反应36小时，然后用10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物2(2.79g，83％)。
(3)制备化合物3：将化合物2(1.5g，2.3mmol)溶解于40mL乙酸乙酯中，再加入Pd/C(489mg，0.23mmol，5％)，氢气置换三次，在氢气的氛围下，室温搅拌4小时至反应完成，然后过滤，浓缩至干，得到化合物3(1.068g，98％)。
(4)制备化合物4：在5mL反应瓶中加入化合物3(142mg，0.3mmol)，氨甲醇溶液(107μL，0.75mmol)和4mL甲醇，在室温下搅拌15分钟，石墨电极作阴极和阳极，恒电流15mA电解8小时至反应完成，然后用1M盐酸酸化至pH＝5-6，搅拌6小时，浓缩至干，过柱子，得到化合物4(90mg，75％)。
(5)制备化合物5：将化合物4(680mg，1.7mmol)溶解于5mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠(65mg，1.7mmol)，加毕继续0℃反应4h，然后用5mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物5(650mg，96％)
(6)制备贝派地酸：将化合物5(650mg，1.6mmol)溶解于8mL甲醇中，再加入2mL10％氢氧化锂水溶液，反应回流6小时，然后用2M盐酸酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到贝派地酸(442mg，80％)。
Claims (6)
1.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
(1)在反应瓶中加入异丁酸乙酯，1，5-二溴戊烷，异丙基氨基锂和四氢呋喃，在氮气和低温下反应得到化合物1，反应方程式为：
(2)在反应瓶中加入丙二酸二苄酯，甲苯和二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠，加入化合物1，升温至100℃-120℃反应得到化合物2，反应方程式为：
(3)将化合物2溶解于乙酸乙酯中，再加入Pd/C，在氢气的氛围下反应，得到化合物3，反应方程式为：
(4)在反应瓶中加入化合物3，氨甲醇溶液和甲醇，恒电流电解至反应完成，经酸化得到化合物4，反应方程式为：
(5)将化合物4溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，反应得到化合物5，反应方程式为：
(6)将化合物5溶解于甲醇中，再加入碱，反应回流经酸化得到贝派地酸，反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的一种制备贝派地酸的方法，其特征在于，步骤(1)中异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷的摩尔比为1∶(1.1-1.5)。
3.根据权利要求1所述的一种制备贝派地酸的方法，其特征在于，步骤(2)中丙二酸二苄酯，化合物1和氢化钠的摩尔比为1∶(1.0-2.5)∶(1.2-2.5)。
4.根据权利要求1所述的一种制备贝派地酸的方法，其特征在于，步骤(4)中化合物3和氨甲醇溶液的摩尔比为1∶(1.5-2.5)。
5.根据权利要求1所述的一种制备贝派地酸的方法，其特征在于，步骤(6)中化合物5和碱的摩尔比为1∶(4-8)。
6.根据权利要求1所述的一种制备贝派地酸的方法，其特征在于，步骤(6)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
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