CN110054562A - 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种取代的十五烷二酸化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的化合物如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物可用于治疗或预防心血管疾病或血脂异常，同时具有更优良的药代动力学性质。

Description

取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的十五烷二酸及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的十五烷二酸，这些氘取代的化合物可作为肝脏三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)和腺苷单磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)双调节剂，可用于预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的药物，且具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最重要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类死亡率50％以上。目前中国18岁以上人群血脂异常达到2亿，仅39％接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率为25.8％。由此可见，血脂异常这种慢性心血管疾病严重危害着人类健康，治疗现状不容乐观。因此有效地预防和治疗血脂异常性疾病是现代医学的重点和难点。
目前，临床上所用降血脂药主要有以下几种：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂。国内外的血脂防治指南都明确提出，LDL-C是首要治疗目标。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上降低LDL-C并降低心血管疾病风险的有效药物。但是，很多心血管疾病高危人群在服用他汀类药物治疗后并不能达到LDL-C的目标值，需增加至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C水平，但药物不良反应也会相应增加。尽管这类药物安全性和有效性总体不错，但他汀类药物不耐受仍然是一个主要的临床问题。他汀类药物的主要不良反应有肌病、肝酶升高、血糖升高。目前只有少量的非他汀药物被证实可以有效降低LDL-C水平，如PCSK9抑制剂，但是由于其给药途径为皮下注射且有潜在的神经认知副作用，因此临床治疗需要更多用药方便、安全性好的降脂药物。
ETC-1002(又名Bempedoic acid，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其具有以下结构式)由美国Esperion Therapeutics公司研发的一种新型脂质调节药物，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠-檬酸裂解酶(ACL)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)。目前已经对多个人群进行或者正在进行临床试验，试验人群包括高胆固醇血症、甘油三酸酯正常或升高，高胆固醇血症和2型糖尿病(DMt2)，高胆固醇血症和他汀类耐药，高胆固醇血症和高血压的患者。另外，也进行了与他汀类药物或依泽替米贝组合应用的研究。Esperion计划在2019年上半年提交新药申请(NDA)。拟议的产品标签将说明ETC-1002可作为高胆固醇血症患者接受的最大耐受他汀类药物治疗中的辅助用药，特别是需要额外降低LDL-C的患有动脉粥样硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease；ASCVD)和/或杂合子家族性高胆固醇血症(heterozygous familialhypercholesterolemia；HeFH)的高风险心血管疾病(cardiovascular disease；CVD)患者。
另外，WO2015143276A1中也公开了一系列新型脂质调节药物，其作用靶点是ACL和AMPK，其化学名1,11-双–(1-羧基环丙基)十一烷-6-醇(化合物A)并具有以下结构式：
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然ETC-1002能有效治疗血脂异常及降低CVD等疾病，但是发现具有治疗CVD等病症且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发本领域具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明概述
针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的十五烷二酸及其组合物和用途，其具有更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可有效治疗和/或心血管疾病和血脂异常疾病(LDL-C以及其他标志物，例如：甘油三酸酯、ApoB、hsCRP、非HDL-C、HDL-C、LDL颗粒数、ApoAl)。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，本发明组合物包含其它治疗剂。在具体实施方案中，其它治疗剂是一种或多种他汀类药物或其类似物。在具体实施方案中，其它治疗剂是依泽替米贝或其类似物。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
在另一方面，本发明提供本发明化合物或药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的药物中的用途。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
发明详述
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-C6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。除非另作说明，否则环烷基的每个独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是未取代的C3-7环烷基。在一些实施方案中，碳环基是取代的C3-7环烷基。
其它定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drugdelivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
在一具体地实施方案中，R6和R7各自独立地选自C1-6烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；在另一具体地实施方案中，R6和R7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R6和R7与它们相连的原子形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述基团任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；在另一具体地实施方案中，R6和R7各自独立地选自甲基，或者R6和R7与它们相连的原子形成环丙基，其中所述基团任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个氘取代。
在另一具体地实施方案中，R8和R9各自独立地选自C1-6烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；在另一具体地实施方案中，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R8和R9与它们相连的原子形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述基团任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；在另一具体地实施方案中，R8和R9各自独立地选自甲基，或者R8和R9与它们相连的原子形成环丙基，其中所述基团任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个氘取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH3，那么R1、每一R2、R3、R4和R5中至少一个是氘；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
作为本发明的具体实施方案，式(Ia)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地五个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地八个氘原子，更佳地九个氘原子，更佳地十个氘原子，更佳地十一个氘原子，更佳地十二个氘原子，更佳地十三个氘原子，更佳地十四个氘原子，更佳地十五个氘原子，更佳地十六个氘原子，更佳地十七个氘原子，更佳地十八个氘原子，更佳地十九个氘原子，更佳地二十个氘原子，更佳地二十一个氘原子，更佳地二十二个氘原子，更佳地二十三个氘原子，更佳地二十四个氘原子，更佳地二十五个氘原子，更佳地二十六个氘原子，更佳地二十七个氘原子，更佳地二十八个氘原子，更佳地二十九个氘原子，更佳地三十个氘原子，更佳地三十一个氘原子，更佳地三十二个氘原子，更佳地三十三个氘原子。
作为本发明的具体实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1，每一R2、R3、R4或R5，X1、X2、X3或X4各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一具体实施方案中，式(Ia)中化合物的R1，每一R2、R3、R4或R5，X1、X2、X3或X4，至少其中一个含氘，更佳地二个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘，更佳地十一个含氘，更佳地十二个含氘，更佳地十三个含氘，更佳地十四个含氘，更佳地十五个含氘，更佳地十六个含氘，更佳地十七个含氘，更佳地十八个含氘，更佳地十九个含氘，更佳地二十个含氘，更佳地二十一个含氘，更佳地二十二个含氘，更佳地二十三个含氘，更佳地二十四个含氘，更佳地二十五个含氘，更佳地二十六个含氘，更佳地二十七个含氘，更佳地二十八个含氘，更佳地二十九个含氘，更佳地三十个含氘，更佳地三十一个含氘，更佳地三十二个含氘，更佳地三十三个含氘。具体而言，式(Ia)中化合物至少含有一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个氘原子。
作为本发明的具体实施方案，R1选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R1是氢；在另一具体实施方案中，R1是氘。
作为本发明的具体实施方案，R2、R3、R4或R5各自独立地选自H或氘。在另一具体实施方案中，R2是氢；在另一具体实施方案中，R2是氘；在另一具体实施方案中，R3是氢；在另一具体实施方案中，R3是氘；在另一具体实施方案中，R4是氢；在另一具体实施方案中，R4是氘；在另一具体实施方案中，R5是氢；在另一具体实施方案中，R5是氘；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-各自独立地选自-CH2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CH2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CH2CH2CH2-、-CD2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CD2CD2-、-CH2CH2CD2CH2CD2-、-CH2CD2CH2CH2CD2-、-CD2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CD2CD2CH2-、-CH2CD2CH2CD2CH2-、-CD2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CD2CD2CH2CH2-、-CD2CH2CD2CH2CH2-、-CD2CD2CH2CH2CH2-、-CH2CD2CD2CH2CD2-、-CD2CH2CD2CH2CD2-、-CD2CD2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CD2CD2CD2-、-CH2CD2CH2CD2CD2-、-CD2CH2CH2CD2CD2-、-CH2CD2CD2CD2CH2-、-CD2CH2CD2CD2CH2-、-CD2CD2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CD2CD2CD2-、-CD2CH2CD2CD2CD2-、-CD2CD2CD2CH2CD2-、-CD2CD2CH2CD2CD2-、-CD2CH2CD2CD2CD2-、-CD2CD2CD2CD2CH2-或-CD2CD2CD2CD2CD2-；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-各自独立地选自-CH2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CH2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CH2CH2CH2-或-CD2CH2CH2CH2CH2-；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-是相同的。
作为本发明的具体实施方案中，X1、X2、X3或X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3。在另一具体实施方案中，X1是CH3；在另一具体实施方案中，X1是CH2D；在另一具体实施方案中，X1是CHD2；在另一具体实施方案中，X1是CD3；在另一具体实施方案中，X2是CH3；在另一具体实施方案中，X2是CH2D；在另一具体实施方案中，X2是CHD2；在另一具体实施方案中，X2是CD3；在另一具体实施方案中，X3是CH3；在另一具体实施方案中，X3是CH2D；在另一具体实施方案中，X3是CHD2；在另一具体实施方案中，X3是CD3；在另一具体实施方案中，X4是CH3；在另一具体实施方案中，X4是CH2D；在另一具体实施方案中，X4是CHD2；在另一具体实施方案中，X4是CD3；在另一具体地实施方案中，X1、X2、X3或X4各自独立地选自CH3或CD3。在另一具体地实施方案中，X1和X2是相同。在另一具体地实施方案中，X3和X4是相同。在另一具体地实施方案中，X1、X2、X3和X4均为CH3。在另一具体地实施方案中，X1、X2、X3和X4均为CD3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物：
其中，
R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’各自独立地选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
作为本发明的具体实施方案，式(Ib)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地五个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地八个氘原子，更佳地九个氘原子，更佳地十个氘原子，更佳地十一个氘原子，更佳地十二个氘原子，更佳地十三个氘原子，更佳地十四个氘原子，更佳地十五个氘原子，更佳地十六个氘原子，更佳地十七个氘原子，更佳地十八个氘原子，更佳地十九个氘原子，更佳地二十个氘原子，更佳地二十一个氘原子，更佳地二十二个氘原子，更佳地二十三个氘原子，更佳地二十四个氘原子，更佳地二十五个氘原子，更佳地二十六个氘原子，更佳地二十七个氘原子，更佳地二十八个氘原子，更佳地二十九个氘原子。
作为本发明的具体实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’，以及每一R2、R3、R4和R5各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一具体实施方案中，式(Ib)中化合物的R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’，以及每一R2、R3、R4和R5，至少其中一个含氘，更佳地二个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘，更佳地十一个含氘，更佳地十二个含氘，更佳地十三个含氘，更佳地十四个含氘，更佳地十五个含氘，更佳地十六个含氘，更佳地十七个含氘，更佳地十八个含氘，更佳地十九个含氘，更佳地二十个含氘，更佳地二十一个含氘，更佳地二十二个含氘，更佳地二十三个含氘，更佳地二十四个含氘，更佳地二十五个含氘，更佳地二十六个含氘，更佳地二十七个含氘，更佳地二十八个含氘，更佳地二十九个含氘。具体而言，式(Ia)中化合物至少含有一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个氘原子。
作为本发明的具体实施方案，R1选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R1是氢；在另一具体实施方案中，R1是氘。
作为本发明的具体实施方案，R2、R3、R4或R5各自独立地选自H或氘。在另一具体实施方案中，R2是氢；在另一具体实施方案中，R2是氘；在另一具体实施方案中，R3是氢；在另一具体实施方案中，R3是氘；在另一具体实施方案中，R4是氢；在另一具体实施方案中，R4是氘；在另一具体实施方案中，R5是氢；在另一具体实施方案中，R5是氘；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-各自独立地选自-CH2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CH2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CH2CH2CH2-、-CD2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CD2CD2-、-CH2CH2CD2CH2CD2-、-CH2CD2CH2CH2CD2-、-CD2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CD2CD2CH2-、-CH2CD2CH2CD2CH2-、-CD2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CD2CD2CH2CH2-、-CD2CH2CD2CH2CH2-、-CD2CD2CH2CH2CH2-、-CH2CD2CD2CH2CD2-、-CD2CH2CD2CH2CD2-、-CD2CD2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CD2CD2CD2-、-CH2CD2CH2CD2CD2-、-CD2CH2CH2CD2CD2-、-CH2CD2CD2CD2CH2-、-CD2CH2CD2CD2CH2-、-CD2CD2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CD2CD2CD2-、-CD2CH2CD2CD2CD2-、-CD2CD2CD2CH2CD2-、-CD2CD2CH2CD2CD2-、-CD2CH2CD2CD2CD2-、-CD2CD2CD2CD2CH2-或-CD2CD2CD2CD2CD2-；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-各自独立地选自-CH2CH2CH2CH2CD2-、-CH2CH2CH2CD2CH2-、-CH2CH2CD2CH2CH2-、-CH2CD2CH2CH2CH2-或-CD2CH2CH2CH2CH2-；在另一具体实施方案中，-(CR2R3)5-和-(CR4R5)5-是相同的。
作为本发明的具体实施方案，R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’各自独立地选自H或氘；在另一具体实施方案中，R6’是氢；在另一具体实施方案中，R6’是氘；在另一具体实施方案中，R7’是氢；在另一具体实施方案中，R7’是氘；在另一具体实施方案中，R8’是氢；在另一具体实施方案中，R8’是氘；在另一具体实施方案中，R9’是氢；在另一具体实施方案中，R9’是氘；在另一具体实施方案中，R10’是氢；在另一具体实施方案中，R10’是氘；在另一具体实施方案中，R11’是氢；在另一具体实施方案中，R11’是氘；在另一具体实施方案中，R12’是氢；在另一具体实施方案中，R12’是氘；在另一具体实施方案中，R13’是氢；在另一具体实施方案中，R13’是氘；在另一具体实施方案中，R6’、R7’、R8’和R9’是氢；在另一具体实施方案中，R6’、R7’、R8’和R9’是氘；在另一具体实施方案中，R10’、R11’、R12’和R13’是氢；在另一具体实施方案中，R10’、R11’、R12’和R13’是氘。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物：
其中，
R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
此外，R1-R5和R6-R13如式(Ib)化合物中针对R1-R5和R6‘-R13‘所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
此外，R1-R9如式(I)化合物中针对R1-R9所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IIa)化合物：
其中，
R1选自H或氘；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH3，那么R1、每一R2、R3、R4和R5中至少一个是氘；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
此外，R1-R5和X1-X4如式(Ia)化合物中针对R1-R5和X1-X4所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IIb)化合物：
其中，
R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’各自独立地选自H或氘；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
此外，R1-R5和R6’-R13’如式(Ib)化合物中针对R1-R5和R6’-R13’所定义。
在更具体的实施方案中，本发明化合物选自下述化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物不包括非氘代化合物。
药物组合物和施用方法
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的赋形剂组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、抚摸内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂混合来配置该药物组合物。这些赋形剂能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羟甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羟甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明化合物可以通过任何使用途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。本发明化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/kg体重/天，例如从0.001到10mg/kg体重/天。
本发明化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受本发明化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受本发明化合物的每日剂量。
治疗
本发明提供了用于预防或治疗心血管疾病的方法，包含向受试者给予固定剂量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。如本文所使用的，术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和/或异常脂血症有关。本发明的组合物可用于预防或治疗的心血管疾病包含但不限于动脉硬化症；动脉粥样硬化；中风；局部缺血；内皮功能障碍，特别是影响血管弹性的功能障碍；周围性血管疾病；冠状动脉心脏疾病；心肌梗死；脑梗塞和再狭窄。
本发明提供了用于预防或治疗血脂异常的方法，包含向受试者给予固定剂量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。如本文使用，术语“血脂异常”是指导致或表现为循环脂质异常水平的疾病。在血液中脂质水平过高的程度上，将本发明的组合物给药于患者以恢复正常水平。在本领域技术人员一直的医学论文中报道了正常水平的脂质。
本发明组合物可用于预防或治疗的血脂异常包括但不限于高脂血症和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血液水平。在某些实施方式中，通过本发明的化合物预防或治疗的高脂血症是家族性高胆固醇血症；家族性联合高脂血症；减少或不足的脂蛋白脂肪酶水平或活性，包括由脂蛋白脂肪酶突变引起的减少或不足；高甘油三醇血症；高胆固醇血症；高血液浓度的尿素体(例如β-OH丁酸)；高血液水平的Lp(a)胆固醇；高血液水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇；高血液水平的极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平的非酯化脂肪酸。
本发明进一步提供用于改变患者的脂质代谢的方法，例如，减少患者血液中的LDL、减少患者血液中的甘油三酸酯、提高患者血液中HDL与LDL的比例、和抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包含以有效改变脂质代谢的量向所述患者给予本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物。
组合疗法
本发明化合物可以单独使用或与一种或多种现有的用于以上疾病的治疗组合使用。根据本发明的组合治疗因此包括给予至少一种本发明化合物和使用至少一种其他的治疗剂。一种或多种本发明化合物和一种或多种其他治疗剂可以一起给药或分开给药，当分开给药时，可以同时进行或以任何顺序相继进行。将选择一种或多种本发明化合物和一种或多种其他药学活性剂的量和相对给药时机以实现期望的组合治疗效果。
在优选地实施方案中，本发明的预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和一种或多种他汀类药物。在另一优选地实施方案中，他汀类药物包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀。在另一优选地实施方案中，一种或多种他汀类药物与本发明化合物的固定剂量组合可以被配置在药物组合物中。
在优选地实施方案中，本发明的预防或以治疗心血管疾病和血脂异常疾病的方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和依泽替米贝或其类似物。在另一优选地实施方案中，依泽替米贝可以被称为1-(4-氟代苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮；或(3R,4S)-1-(4-氟代苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟代苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮。
依泽替米贝的结构为：
在另一优选地实施方案中，依泽替米贝与本发明化合物的固定剂量组合可以被配置在药物组合物中。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的优点包括：第一，采用本发明技术方案的化合物和组合物为心血管疾病和血脂异常疾病的预防或治疗提供了更有利的治疗工具。第二，改进了化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，提高了化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。第四，抑制了某些代谢产物，提高化合物的安全性。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1 8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸-8-d酸(化合物E-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物3的合成
在0℃条件下，将化合物2(2.0g，17.2mmol)缓慢滴加到二异丙基氨基锂(LDA，8.6ml，17.2mmol，2mol/L)的THF(20ml)溶液中，滴加完毕后搅拌半小时，然后再继续滴加化合物1(4.8g，20.7mmol)，滴加完后室温反应12h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚)，得到无色液体3.0g，收率65.6％。
步骤2化合物5的合成
在0℃氮气保护条件下，将氢化钠(0.3g，12.4mmol)缓慢加入到化合物3(3.0g，11.3mmol)、四丁基碘化胺(0.42g，1.13mmol)和化合物4(1.1g，5.63mmol)的DMSO(20ml)溶液中，加完后室温反应12h，加入冰水(40ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至大概30ml溶剂，再加入浓盐酸(15ml)，室温搅拌2h，然后分出有机相，用碳酸氢钠溶液洗，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到无色液体1.2g，收率53％。
步骤3化合物6的合成
依次将氢氧化钾(0.56g，10.0mmol)、水(3ml)加入至化合物5(1.0g，2.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中，反应液在80℃搅拌2h后，冷却至室温，二氯甲烷(20ml×2)萃取除去杂质，溶液用2M盐酸调至pH值为2，用甲基叔丁基醚(MTBE，20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物，再用溶剂(15ml，正己烷：MTBE＝2:1)打浆，析出固体，过滤，得到白色固体产物0.7g，收率82％。LC-MS(APCI):m/z＝342.48(M+1)+。
步骤4化合物E-1的合成
在0℃条件下，将NaBD4(0.046g，1.16mmol)加入至化合物6(0.2g，0.58mmol)的甲醇(10ml)溶液中，然后继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物140mg，收率70％。LC-MS(APCI):m/z＝345.51(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(s,1H),1.57–1.49(m,4H),1.41(dd,J＝15.7,11.1Hz,6H),1.26(dd,J＝12.3,3.9Hz,10H),1.18(d,J＝2.6Hz,12H).
实施例2 8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸-7,7,9,9-d4酸(化合物E-2)的制 备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物7的合成
将1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(0.035g，0.25mmol)加入至化合物5(1.0g，2.51mmol)的氘代氯仿(CDCl3，10ml)溶液中，反应液在室温搅拌10h后，加入水(10ml)淬灭反应，分出有机相，再用饱和氯化钠洗，有机相干燥旋干得油状物0.8g，收率80％。
步骤2化合物8的合成
依次将氘氧化钠(0.32g，8.0mmol)、重水(3ml)加入至化合物7(0.8g，2.0mmol)的氘代甲醇(10ml)溶液中，反应液在80℃搅拌2h后，冷却至室温，二氯甲烷(20ml×2)萃取除去杂质，溶液用2M盐酸调至pH值为2，用MTBE(20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物，再用溶剂(15ml，正己烷：MTBE＝2:1)打浆，析出固体，过滤，得到白色固体产物0.46g，收率66％。LC-MS(APCI):m/z＝346.13(M+1)+。
步骤3化合物E-2的合成
在0℃条件下，将NaBH4(0.046g，1.16mmol)加入至化合物8(0.2g，0.58mmol)的甲醇(10ml)溶液中，然后继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物150mg，收率75％。LC-MS(APCI):m/z＝348.60(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.25(s,1H),3.50((s,1H)1.55–1.49(m,4H),1.41-1.38(m，4H),1.26-1.19(m，8H),1.16(s，12H).
实施例3 8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸-7,7,8,9,9-d5酸(化合物E-3)的 制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物E-3的合成
在0℃条件下，将NaBD4(0.046g，1.16mmol)加入至化合物8(0.2g，0.58mmol)的甲醇(10ml)溶液中，然后继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物120mg，收率60％。LC-MS(APCI):m/z＝349.45(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.26(s,1H),1.58–1.47(m,4H),1.45-1.38(m，4H),1.28-1.20(m，8H),1.19(s，12H).
实施例4 1,11-双–(1-羧基环丙基)十一烷-6-醇-6-d(化合物E-1a)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物3a的合成
在-40℃条件下，将化合物1a(2.0g，14.1mmol)缓慢滴加到二异丙基氨基锂(LDA，7.1ml，14.1mmol，2mol/L)的THF(20ml)溶液中，滴加完毕后搅拌半小时，然后再继续滴加1-氯5-溴戊烷(3.9g，21.1mmol)，滴加完后继续-5℃反应4h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚)，得到无色液体1.8g，收率52.1％。
步骤2化合物4a的合成
将化合物3a(1.8g，7.3mmol)，碘化钠(1.64g，10.9mmol)，2-丁酮(20ml)加入到反应器中回流反应12h，反应完全后，加入水(10ml)淬灭反应，用乙醚(30ml*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得产物2g，直接投下一步。
步骤3化合物5a的合成
在0℃氮气保护条件下，将叔丁醇钾(t-BuOK，0.32g，2.85mmol)加入到对甲基苯磺酰甲基异腈(0.5g，2.56mmol)的二甲基乙酰胺(DMAC，20ml)溶液中，加完后再慢慢滴加化合物4a(0.95g，2.81mmol)，室温反应1h，然后再降温至0℃，再加入叔丁醇钾(0.32g，2.85mmol)，加完后再慢慢滴加化合物4a(0.95g，2.81mmol)，室温反应3h，加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至大概30ml溶剂，再加入浓盐酸(15ml)，室温搅拌2h，然后分出有机相，用碳酸氢钠溶液洗，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到无色液体1.1g，收率43％。
步骤4化合物6a的合成
在0℃条件下，将NaBD4(0.056g，1.33mmol)加入至化合物5a(0.3g，0.67mmol)的甲醇(10ml)溶液中，然后继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物240mg，收率80％。
步骤5化合物E-1a的合成
依次将浓盐酸(10ml)加入至化合物6a(0.24g，0.51mmol)的二氧六环(10ml)溶液中，反应液室温搅拌12h后，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物110mg，收率61％，LC-MS(APCI):m/z＝341.67(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.45(s,1H),1.55–1.49(m,20H),0.93(m，4H),0.59(m，4H).
实施例5 1,11-双–(1-羧基环丙基)十一烷-6-醇-5,5,7,7-d4(化合物E-2a)的制 备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物7a的合成
将1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(0.037g，0.26mmol)加入至化合物5a(0.6g，1.33mmol)的氘代氯仿(10ml)溶液中，反应液在室温搅拌10h后，加入水(10ml)淬灭反应，分离出有机相，再用饱和氯化钠洗，有机相干燥旋干得油状物0.5g，收率83％。
步骤2化合物8a的合成
在0℃条件下，将NaBH4(0.034g，0.88mmol)加入至化合物7a(0.2g，0.44mmol)的甲醇(10ml)溶液中，继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物140mg，收率70％。
步骤3化合物E-2a的合成
将浓盐酸(10ml)加入至化合物8a(0.14g，0.31mmol)的二氧六环(10ml)溶液中，反应液室温搅拌12h后，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物80mg，收率79％，LC-MS(APCI):m/z＝345.13(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.45(s,1H),3.45(s,1H),1.51–1.38(m,16H),0.95(m，4H),0.56(m,4H).
实施例6 1,11-双–(1-羧基环丙基)十一烷-6-醇-5,5,6,7,7-d5(化合物E-3a)的 制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物9a的合成
在0℃条件下，将NaBD4(0.034g，0.88mmol)加入至化合物7a(0.2g，0.44mmol)的甲醇(10ml)溶液中，继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物150mg，收率75％。
步骤2化合物E-3a的合成
将浓盐酸(10ml)加入至化合物9a(0.15g，0.33mmol)的二氧六环(10ml)溶液中，反应液室温搅拌12h后，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物70mg，收率64％，LC-MS(APCI):m/z＝346.29(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.46(s,1H),1.52–1.40(m,16H),0.96(m,4H),0.56(m,4H).
实施例7 8-羟基-2,2,14,14-四(甲基-d3)十五烷二酸(化合物E-4)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物10的合成
在0℃条件下，将化合物9(3.17g，17.2mmol)缓慢滴加到二异丙基氨基锂(LDA，8.6ml，17.2mmol，2mol/L)的THF(20ml)溶液中，滴加完毕后搅拌半小时，然后再继续滴加化合物1(4.8g，20.7mmol)，滴加完后室温反应12h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚)，得到无色液体3.34g，收率58.2％。
步骤2化合物11的合成
在0℃氮气保护条件下，将氢化钠(0.3g，12.4mmol)缓慢加入到化合物10(3.76g，11.3mmol)、四丁基碘化胺(0.42g，1.13mmol)和化合物4(1.1g，5.63mmol)的DMSO(20ml)溶液中，加完后室温反应12h，加入冰水(40ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至大概30ml溶剂，再加入浓盐酸(15ml)，室温搅拌2h，然后分出有机相，用碳酸氢钠溶液洗，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到无色液体1.35g，收率45％。
步骤3化合物12的合成
依次将氢氧化钾(0.56g，10.0mmol)、水(3ml)加入至化合物11(1.34g，2.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中，反应液在80℃搅拌2h后，冷却至室温，二氯甲烷(20ml×2)萃取除去杂质，溶液用2M盐酸调至pH值为2，用甲基叔丁基醚(MTBE，20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物，再用溶剂(15ml，正己烷：MTBE＝2:1)打浆，析出固体，过滤，得到白色固体产物0.78g，收率88％。LC-MS(APCI):m/z＝355.48(M+1)+。
步骤4化合物E-4的合成
在0℃条件下，将NaBH4(0.046g，1.16mmol)加入至化合物12(0.2g，0.58mmol)的甲醇(10ml)溶液中，然后继续低温下反应2h。加入1M的盐酸(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到油状物产物161mg，收率78％。LC-MS(APCI):m/z＝357.51(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(s,1H),3.51(m,1H),1.57–1.48(m,4H),1.42(dd,J＝15.7,11.1Hz,6H),1.25(dd,J＝12.3,3.9Hz,10H).
生物活性测试。
(1)酶活性测试
使用ADP-GloTM Kinase Assay kit(Promega V9102)试剂盒，测定待测物对ACL(Sino Biological 11769-H07B)的抑制活性。
将受试化合物溶于DMSO后，3倍浓度梯度稀释，12个剂量。将5μL的ACL工作液与100nL预先稀释配制的不同浓度化合物转移到384孔测试板(Perkin Elmer)中，每个剂量双复孔，混合均匀后25℃孵育15分钟。加入5μL底物启动反应，25℃孵育60分钟。体系中最终反应浓度为：3nM ACL,15μM ATP,3μM CoA,300μM Citrate,0.01％Brij35,4mM DTT,1％DMSO。待测化合物浓度:300,100,33.3,11.1,3.7,1.23,0.41,0.137,0.046,0.015,0.0051and 0μM。然后加入10μL ADP Glo reagent，继续25℃孵育40分钟。反应完毕加入20μL检测试剂，25℃孵育40分钟后，通过Envision酶标仪(Perkin Elmer 2104)检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性。之后根据四参数方程，根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。
此分析中所测试化合物的数据呈现于表1中，其中，A表示IC50≤50nM，B表示50nM<IC50≤100nM，C表示100nM<IC50≤150nM，C表示150nM<IC50≤200nM，D表示IC50>200nM。表1：
(2)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性，采用ETC-1002作为对照品，结果总结在下表2中。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与ETC-1002对照，本发明的代表性化合物可以明显改善代谢稳定性。
表2：
(3)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，与非氘代的ETC-1002和化合物A相比，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
R6和R7各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R6和R7与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，或者R8和R9与它们相连的原子形成C3-7环烷基；其中所述的C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氘取代；
条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ia)：
其中，
R1选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH3，那么R1、每一R2、R3、R4和R5中至少一个是氘；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其具有式(IIa)：
其中，
R1选自H或氘；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2、X3和X4均为CH3，那么R1、每一R2、R3、R4和R5中至少一个是氘；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其具有式(Ib)：
其中，
R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’各自独立地选自H或氘；
每一R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其具有式(IIb)：
其中，
R1、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’和R13’各自独立地选自H或氘；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或氘；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下述化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：
8.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其还含有另外的治疗剂；
优选地，其中所述另外的治疗剂是一种或多种他汀类药物或其类似物；
优选地，其中所述另外的治疗剂是依泽替米贝或其类似物。
10.一种在受试者中预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的方法，包括给药有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，或权利要求8或9的药物组合物。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，或权利要求8或9的药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病和血脂异常疾病的药物的用途。
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