CN1735416A - 治疗剂组合 - Google Patents
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Abstract
CETP抑制剂与阿托伐他汀或其羟基代谢产物或其药学上可接受的盐的药物组合、使用这类组合的方法和含有这类组合的试剂盒,用于动脉粥样硬化、绞痛、高胆固醇和低HDL水平的治疗和心脏危险度的控制。
Description
本发明涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂特别是[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯与阿托伐他汀(atorvastatin)及其代谢产物和其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明背景
[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯公开在专利申请PCT/IB99/01532中,于2000年3月30日公开为WO 00/17164,它是一种CETP抑制剂,用于升高某些血浆脂质水平,降低某些其他血浆脂质水平,因此预防疾病的发生和治疗疾病,例如脂质异常、动脉粥样硬化和心血管疾病。该公开的申请还公开了一类4-羧基氨基-2-取代的-1,2,3,4-四氢喹啉与优选的一组3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的组合,后者是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或依伐他汀(rivastatin)。
1999年11月30日提交的一般转让的美国临时申请No.60/168,051公开了[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的结晶形式,具体为无水的和单乙醇化物结晶形式。
1999年11月30日提交的一般转让的美国临时申请No.60/167,967公开了用于制备[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法。
3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸盐的转化作用在胆固醇生物合成途径中是早期的限速步骤。该步骤被HMG-CoA还原酶催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化作用。因此,他汀类是脂质降低剂。
美国专利No.5,273,995公开了阿托伐他汀钙,引用在此作为参考,目前的市售商品是Lipitor,具有下式结构:
阿托伐他汀钙是HMG-CoA的选择性竞争性抑制剂。因此,阿托伐他汀钙是有力降低脂质的化合物。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以下式内酯形式存在:
并且公开在美国专利No.4,681,893中,引用在此作为参考。
阿托伐他汀的羟基化衍生物(羟基代谢产物)具有下式结构,其中R1是羟基,公开在美国专利No.5,385,929中,其公开内容引用在此作为参考。
公开在美国专利No.5,385,929中的一种衍生物是(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(2-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
公开在美国专利No.5,385,929(实施例2)中的另一种衍生物是(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(3-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
也公开在美国专利No.5,385,929(实施例1)中的另一种衍生物是(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
动脉粥样硬化是以动脉内膜中不规则分布的脂质沉积物为特征的疾病,包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉。动脉粥样硬化性冠心病(以下称为“CHD”)占可归因于心血管事件的全部死亡的53%。每年,CHD占全美心血管保健开支的几乎一半(约5-6百亿美元)和全国医疗帐单的约6%。尽管尝试改变继发的危险因素,尤其例如吸烟、肥胖和缺乏锻炼,以及用饮食改进和药物疗法治疗脂血异常,CHD在美国仍然是最普遍的死亡原因。
这种疾病发展的危险已经显示与某些血浆脂质水平密切相关。尽管LDL-C升高可能是最公认的脂血异常形式,不过它决不是引起CHD的唯一显著的脂质。低HDL-C也是已知的CHD危险因素(Gordon,D.J.等,“High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Disease”,Circulation,(1989),
79:8-15)。
高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发展心血管疾病的危险正相关,不过高水平的HDL-胆固醇负相关。因而,脂血异常不是单一的CHD危险因素,而是可以由一种或多种脂质失常构成。
在控制这些疾病依赖性原理的血浆水平的很多因素中,胆固醇基酯转移蛋白(CETP)活性影响全部三种水平。这种见于许多种类的动物、包括人的70,000道尔顿血浆糖蛋白的角色是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇基酯和甘油三酯,包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇,增加LDL胆固醇。这种对脂蛋白曲线的作用据信是前致动脉粥样化的,尤其对脂质曲线增加CHD危险的受治疗者而言。
尚不存在完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸能够显著增加HDL,但是具有严重的耐药性,减少了顺应性。贝特类(fibrates)和HMG-CoA还原酶抑制剂仅适度地提高HDL-C(~10-12%)。其结果是,对良好耐受的药物存在远远没有满足的医疗需要,该药物能够显著升高血浆HDL水平,由此逆转或延缓动脉粥样硬化的进展。
高水平的血液胆固醇和血液脂质是参与动脉粥样硬化起始的条件。公知的是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂有效降低人血浆胆固醇的水平,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Brown和Goldstein,New England Journal of Medicine,1981,305,No.9,515-517)。现已确定,降低LDL-C水平提供对冠心病的保护作用(例如参见The Scandinavian SimvastatinSurvival Study Group:Randomised trial of cholesterollowering in 4444 patients with coronary heart disease:theScandinavian Simvastatin Survival Study(4S),Lancet,1994,344,1383-89;和Shepherd,J.等,Prevention of coronary heartdisease with pravastatin in men with hypercholesterolemia,New England Journal of Medicine,1995,333,1301-07)。
心绞痛是严重的胸部收缩性疼痛,经常从心前区放射至左肩和左臂下。心绞痛经常是由心脏缺血引起的,通常是由冠状动脉疾病导致的。
目前,症状性心绞痛的治疗在不同的国家有显著差异。在美国,呈现症状性、稳定的心绞痛的患者经常是用手术或PTCA治疗的。为治疗心绞痛而接受PTCA或其他手术的患者经常表现并发症,例如再狭窄。这种再狭窄可以表现为对血管成形术-诱导的创伤的短期增殖性反应,也可以表现为动脉粥样硬化过程在移植血管和血管成形的节段中的长期进展。
心绞痛的症状控制牵涉大量药物的使用,经常作为两种或多种下列种类的组合:β阻滞剂、硝酸酯和钙通道阻滞剂。如果不是所有的话,大多数这些患者还需要用脂质降低剂治疗。National CholesterolEducation Program(NCEP)认为患有现有冠状动脉疾病的患者是特别需要主动控制LDL-C升高的一类。
发明概述
本发明涉及药物组合物,包含治疗有效量的组合物,其中包含:
a、[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯;
b、阿托伐他汀或对应的阿托伐他汀的环化内酯形式、阿托伐他汀或阿托伐他汀的环化内酯形式的2-羟基、3-羟基或4-羟基衍生物、或其药学上可接受的盐;和
c、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本文所用的阿托伐他汀的环化内酯形式或被描述为2-羟基、3-羟基或4-羟基的阿托伐他汀(开链形式)的衍生物(羟基代谢产物)分别具有下式I和IA结构:
式I
和
式IA
其中R1是羟基。
优选地,组合物包含阿托伐他汀,尤其优选的是组合物包含阿托伐他汀的半钙盐。
优选地,R1是2-羟基。
本发明还涉及用于治疗需要治疗性处理的哺乳动物(例如人,男性或女性)的方法,包含对所述哺乳动物给以治疗有效量的:
(a)第一化合物,所述第一化合物是[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯;和
(b)第二化合物,所述第二化合物是阿托伐他汀或阿托伐他汀的环化内酯形式、所述化合物的2-羟基、3-羟基或4-羟基衍生物或者其药学上可接受的盐;
其中所述第一化合物和所述第二化合物是各自可选地和独立地与药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂一起给药的。
优选地,组合物包含阿托伐他汀,尤其优选的是组合物包含阿托伐他汀的半钙盐。
优选地,R1是2-羟基。
优选地,第一化合物和第二化合物是同时给药的。
优选地,第一化合物和第二化合物是以任意顺序先后给药的。
优选地,治疗性处理包含抗动脉粥样硬化治疗。
优选地,治疗性处理包含延缓和/或阻止动脉粥样硬化斑的进展。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在冠状动脉中被延缓的。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在颈动脉中被延缓的。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在外周动脉系统中被延缓的。
优选地,动脉粥样硬化的治疗导致动脉粥样硬化斑的消退。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在冠状动脉中。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在颈动脉中。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在外周动脉系统中。
优选地,治疗性处理包含HDL升高治疗和抗高脂血治疗(包括LDL降低)。
优选地,治疗性处理包含抗绞痛治疗。
优选地,治疗性处理包含心脏危险度控制。
本发明还涉及用于对哺乳动物实现治疗效果的试剂盒,包含治疗有效量的组合物,其中包含:
a、[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂,呈第一单位剂型;
b、阿托伐他汀或阿托伐他汀的环化内酯形式、所述化合物的2-羟基、3-羟基或4-羟基衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂,呈第二单位剂型;和
c、含有所述第一和第二剂型的装置。
优选地,组合物包含阿托伐他汀,尤其优选的是组合物包含阿托伐他汀的半钙盐。
优选地,R1是2-羟基。
本发明还确切地涉及试剂盒,其中治疗效果是动脉粥样硬化的预防和/或治疗。
本发明更确切地涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化的治疗延缓动脉粥样硬化斑的进展。
本发明进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的进展是在冠状动脉中被延缓的。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的进展是在颈动脉中被延缓的。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的进展是在外周动脉系统中被延缓的。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化的治疗导致动脉粥样硬化斑的消退。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的消退发生在冠状动脉中。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的消退发生在颈动脉中。
本发明更进一步涉及试剂盒,其中动脉粥样硬化斑的消退发生在外周动脉系统中。
本发明更确切地涉及试剂盒,其中治疗效果是低HDL水平和高脂血的治疗。
本发明更确切地涉及试剂盒,其中治疗效果是心绞痛的预防和/或治疗。
本发明还确切地涉及试剂盒,其中治疗效果是心脏危险度的控制。
本发明还涉及与第二药物组合物联用的第一药物组合物,用于对哺乳动物实现治疗效果,该效果大于由单独给以所述第一或第二药物组合物所实现的单个治疗效果,该第二药物组合物包含一定量的阿托伐他汀或阿托伐他汀的环化内酯形式、所述化合物的2-羟基、3-羟基或4-羟基衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂,所述第一药物组合物包含[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本发明还涉及与第二药物组合物联用的第一药物组合物,用于对哺乳动物实现治疗效果,该效果大于由单独给以所述第一或第二药物组合物所实现的单个治疗效果,该第二药物组合物包含一定量的[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂,所述第一药物组合物包含一定量的阿托伐他汀或阿托伐他汀的环化内酯形式、所述化合物的2-羟基、3-羟基或4-羟基衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
在上述两种药物组合物中,下面是优选的实施方式。
优选地,治疗效果是动脉粥样硬化的预防和/或治疗。
优选地,治疗效果是患有高脂血和低HDL水平的哺乳动物的LDL-C降低效果和HDL-C升高效果。
优选地,治疗效果是高危哺乳动物绞痛发生的预防。
优选地,治疗效果是面临患有不利心脏事件的危险的哺乳动物心脏危险度的控制。
优选地,组合物包含阿托伐他汀,尤其优选的是组合物包含阿托伐他汀的半钙盐。
优选地,R1是2-羟基。
优选地,抗动脉粥样硬化效果表现为动脉粥样硬化斑进展的延缓。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在冠状动脉中被延缓的。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在颈动脉中被延缓的。
优选地,动脉粥样硬化斑的进展是在外周动脉系统中被延缓的。
优选地,抗动脉粥样硬化效果表现为动脉粥样硬化斑的消退。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在冠状动脉中。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在颈动脉中。
优选地,动脉粥样硬化斑的消退发生在外周动脉系统中。
表达方式“药学上可接受的盐”表示含有阴离子的无毒的阴离子盐,例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。该表达方式还表示无毒的阳离子盐,例如(但不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯明(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)。
本文所用的术语“心脏危险度”意味着受治疗者将患有未来的不利心脏事件的可能性,例如心肌梗塞、心搏停止、心力衰竭或心脏缺血。心脏危险度是利用Framingham危险度方程计算的。术语“心脏危险度控制”意味着未来的不利心脏事件的危险被显著地减少了。
本文所用的表达方式“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”表示不与原料、试剂、中间体或产物发生不利地影响所需产物收率的相互作用的溶剂或其混合物。
普通的化学技术人员将认识到某些本发明化合物将含有一个或多个可以是特定立体化学或几何构型的原子,形成立体异构体和构型异构体。所有这类异构体及其混合物都包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。
本文所用的术语哺乳动物表示所有在血浆中含有CETP的哺乳动物,例如兔和灵长类,例如猴和人(例如男性或女性)。某些其他哺乳动物、例如狗、猫、牛、山羊、绵羊和马,在它们的血浆中不含CETP,因此不包括在内。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括防止(例如预防)的和减轻的处理。
“药学上可接受的”表示媒介物、载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须是可与制剂的其他成分相容的,并且对其接受者无害。
发明的详细说明
[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯公开在专利申请PCT/IB99/01532中,于2000年3月30日公开为WO 00/17164,可以容易如其中所述制备(参见实施例7(外消旋物)和实施例120)。这种化合物(及其多晶型)的制备方法也公开在一般转让的美国临时申请Nos.60/168,051和60/168,051以及下文中。
实施例1
顺式-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-
三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将顺式-4-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g,3.7mmol)与吡啶(0.58g,7.4mmol)的100mL二氯甲烷溶液在冰/水浴中冷却,在添加氯甲酸甲酯(0.87g,9.2mmol)的情况下进行。在室温下搅拌过夜后,将反应混合物用2N盐酸溶液洗涤两次,经硫酸镁干燥,过滤,在真空中浓缩,得到粗产物,经过硅胶色谱纯化,使用5-10%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂,得到1.8g标题产物。
MS m/z 601(M++1);1H NMR(构象异构体的聚结混合物,CDCl3)δ0.6-0.8(bm,3H),1.2-1.3(bm,3H),1.3-1.5(bm,2H),1.6-1.75(bm,1H),2.1-2.3(bm,1H),3.7-3.9(bs,3H),4.0-4.4(bm,4H),5.0-5.6(bm,2H),7.1(s,1H),7.4-7.6(bm,2H),7.6-7.8(bm,3H).
利用标准方法,拆分对应的外消旋物或其合成中的中间体,制备[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的光学富集形式。
实施例2
(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺
在氮气氛下,向2升四颈烧瓶内装入苯并三唑(36.96g,310mmol,1.0equiv)和无水甲苯(400mL)。历经1分钟加入4-(三氟甲基)苯胺(39.1mL,310mmol,1.0equiv)与50mL甲苯的室温溶液。然后历经20分钟加入丙醛(24.6mL,341mmol,1.1equiv)与50mL甲苯的室温溶液。在此加入期间放热,温度从23℃至30℃。搅拌24小时后,加入正庚烷(500mL),将浆液搅拌另外1小时。过滤悬液,将固体用正庚烷洗涤(1×100mL,然后1×200mL),干燥。分离(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺,为亮白色针状物(81.3g,82%)。24小时后,从滤液中分离第二批(8.7g,9%)。
mp 130-132℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.82(t,3H,J=7.5Hz),2.25(m,2H),6.49(m,1H),6.80(d,2H,J=8.7Hz),7.35(m,3H),7.50(m,1H),7.88(d,1H,J=8.3Hz),7.99(m,1H),8.09(d,1H,J=8.5Hz);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ149.32,146.19,131.46,127.73,126.8,125.33(q,J=270Hz),124.44,119.88,118.27(q,J=31.7Hz),112.91,111.56,71.03,28.08,10.29;DEPT 光谱:季碳δ149.32,146.19,131.46,125.33,118.27;CH碳δ127.73,126.8,124.44,119.88,112.91,111.56,71.03;CH2碳δ28.08;CH3碳δ10.29;IR(漂移)3292(s),3038(m),2975(m),1621(s),1331(s),1320(s),1114(vs);分析计算值:C16H15N4F3:C,59.99;H,4.72;N,17.49.实测值(第一批):C,60.16;H,4.74;N,17.86.实测值(第二批):C,59.97;H.4.66;N.17.63.
实施例3
顺式-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲
酸苄基酯
在氮气氛下,向1升四颈烧瓶内装入N-乙烯基-氨基甲酸苄基酯(27.66g,156mmol,1.0equiv)和无水甲苯(500mL)。加入(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(50.0g,156mmol,1.0equiv)和对甲苯磺酸一水合物(297mg,1.56mmol,0.01equiv),将混合物加热至70℃。2小时后,将混合物冷却至室温,转移至分液漏斗。加入乙酸乙酯(500mL)。将混合物用1×200mL 1N NaOH、1×200mLH2O、1×200mL盐水洗涤,干燥(MgSO4)。过滤混合物,将固体用1×50mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液至大约250mL。加入500mL甲苯,浓缩混合物至大约500mL。加入500mL正庚烷,将浆液搅拌1小时,通过布氏漏斗过滤,干燥。分离顺式-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄基酯,为白色粉末(45.04g,76%):
mp 155-157℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.5(m,3H),2.00(m,1H),3.35(m,1H),4.77(m,1H),5.07(d,1H,J=12.5Hz),5.15(d,1H,J=12.5Hz),6.35(s,1H),6.61(d,1H,J=8.5Hz),7.12(s,1H),7.18(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.4(m,5H),7.70(d,1H,J=9.1Hz);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ157.03,149.02,137.79,128.82,128.23,128.03,125.9(q,J=270Hz),125.06,123.50,121.73,115.2(q,J=31.7Hz),113.33,65.85,52.09,47.83,34.02,28.68,9.93;DEPT光谱:季碳δ157.03,149.02,137.79,125.9,121.73,115.2;CH碳δ128.82,128.23,128.03,125.06,123.50,113.33,52.09,47.83;CH2碳δ65.85,34.02,28.68;CH3碳δ9.93;IR(漂移)3430(m),3303(s),2951(m),1686(vs),1542(vs),1088(vs);MS(APCl+)m/z(相对强度)379(M+H+,53),228(100);分析计算值:C20H21N2O2F3:C,63.48;H,5.59;N,7.40;实测值:C,63.69;H,6.06,N,736.
实施例4
顺式-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉
-1-羧酸乙酯
在氮气氛下,向3升四颈烧瓶内装入顺式-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄基酯(96.0g,254mmol,1.0equiv)、无水二氯甲烷(720mL)和无水吡啶(103mL,1.27mol,5.0equiv)。历经4小时缓慢加入氯甲酸乙酯(121mL,1.27mol,5.0equiv)的无水二氯甲烷(240mL)溶液。加入是放热的,需要回流冷凝器。一旦氯甲酸酯加入完全,将反应在冰浴中冷却,加入1350mL 1NNaOH。将混合物搅拌15分钟,然后转移至分液漏斗。分离各层,含水层用1×1L二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层用1×1350mL 1N HCl、1×1L饱和NaHCO3水溶液、1×1L盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤混合物,浓缩滤液至橙色的油。加入570mL绝对乙醇,浓缩溶液。将固体溶于1370mL绝对乙醇。历经45分钟滴加570mL H2O。将所得浓稠的浆液搅拌18小时,过滤。将固体用冷的7∶3绝对乙醇/水洗涤(1×250mL,然后1×100mL),干燥(真空烘箱,45℃),得到顺式-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯,为白色结晶性固体(94.54g,83%):
mp 92-96℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.84(t,3H,J=7.4Hz),1.28(t,3H,J=7.0Hz),1.4(m,2H),1.62(m,1H),2.53(m,1H),4.23(m,2H),4.47(m,1H),4.79(m,1H),5.01(d,1H,J=9.2Hz),5.18(m,2H),7.4(m,5H),7.5(m,2H),7.57(m,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ155.97,154.43,139.44,136.21,134.33,128.61,128.33,128.22,126.32(q,J=31.7Hz),126.18,124.22,124.19,124.12(q,J=273Hz),120.74,120.70,67.22,62.24,53.47,46.79,37.75,28.25,14.38,9.78;DEPT光谱:季碳δ155.97,154.43,139.44,136.21,134.33,126.32,124.12;CH碳δ128.61,128.33,128.22,126.18,124.22,124.19,120.74,120.70,53.47,46.79;CH2碳δ67.22,62.24,37.75,28.25;CH3碳δ14.38,9.78;IR(漂移)3304(s),3067(m),3033(m),2982(m),2932(m),1723(s),1693(s),1545(s);MS(APCl+)m/z(相对强度)451(M+H+,2),300(100);分析计算值:C23H25N2O4F3:C,61.33;H,5.60;N,6.22.实测值:C,61.07;H,5.69;N,6.22.
实施例5
顺式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙
酯
在氮气氛下,向1升四颈烧瓶内装入顺式-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(40.1g,89mmol,1.0equiv)、甲醇(400mL)和甲酸铵(14.0g,223mmol,2.5equiv)。加入10% Pd/C(50%水湿,4.0g),将浆液历经1小时加热至40℃。1.5小时后,将混合物冷却至室温,通过Celite过滤。将滤饼用2×100mL甲醇洗涤。浓缩滤液至大约75mL,转移至分液漏斗,用400mL乙酸乙酯稀释。将混合物用1×125mL饱和NaHCO3水溶液、1×100mL盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤混合物,浓缩滤液至澄清的油。使油从100mL正庚烷中结晶,得到顺式-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯,为白色结晶性固体(26.05g,93%):
mp 61.5-63.5℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.79(t,3H,J=7.5Hz),1.24(m,4H),1.42(m,1H),1.51(br s,2H),1.62(m,1H),2.46(m,1H),3.73(m,1H),4.17(m,2H),4.36(m,1H),7.44(m,2H),7.66(m,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.6,139.3,138.9,126.3(q,J=32Hz),125.7,124.3(q,J=271Hz),123.5,119.8,61.96,54.16,46.91,41.50,28.85,14.38,9.60;DEPT光谱:季碳δ154.6,139.3,138.9,126.3,124.3;CH碳δ125.7,123.5,119.8,54.16,46.91;CH2碳δ61.96,41.50,28.85;CH3碳δ14.38,9.60;IR(漂移)3350(s),3293(m),2972(s),1697(vs);MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+,55),317(M+H+,7),300(100);分析计算值:C15H19N2O2F3:C,56.96;H,6.06;N,8.86.实测值:C,56.86;H,6.28;N,8.82.
实施例6
(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉
-1-羧酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
在氮气氛下,向1升烧瓶内装入顺式-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(24.0g,75.9mmol,1.0equiv)和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水)(27.19g,75.9mmol,1.0equiv)。加入300mL大约97%的乙醇(制备:向500mL绝对乙醇加入10.5mL H2O,混合,量出300mL)。将混合物在室温下搅拌18小时,然后过滤。将固体用1×48mL大约97%乙醇洗涤,干燥,得到(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐,为白色结晶性固体(14.77g,39%):
mp 189.5-191.5℃(dec);1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.62(t,3H,J=7.3Hz),1.16(t,3H,J=7.1Hz),1.3(m,3H),2.5(m,1H),4.1(m,4H),5.63(s,1H,DBTA中的次甲基质子),7.47(m,2H,DBTA芳族的H’s),7.6(m,3H,DBTA芳族的H’s),7.68(s,1H),7.95(m,2H),8.2(br s,NH3 +,did notintegrate);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ169.85,165.53,154.10,140.14,134.59,133.51,130.74,129.69,128.98,126.74,124.82(q,J=31.7Hz),124.69(q,J=271Hz),124.50,120.90,74.49,62.14,53.51,45.94,38.81,28.23,14.63,9.58;DEPT光谱:季碳δ169.85,165.53,154.10,140.14,134.59,130.74,124.82,124.69;CH碳δ133.51,129.69,128.98,126.74,124.50,120.90,74.49,53.51,45.94;CH2碳δ62.14,38.81,28.23;CH3碳δ14.63,9.58;IR(漂移)3278(m),2400-3100(宽峰),1703(vs);MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+,55),317(M+H+,7),300(100);分析计算值:C15H19N2O2F3.C9H7O4:C,58.18;H,5.29;N,5.65.实测值:C,57.99;H,5.15;N,5.64;
手性HPLC:移动相950∶50∶2正己烷∶2-丙醇∶HOAc,流速1.50mL/min,柱温40℃,chiralpakTM AD 4.6×250mm,样本浓度大约0.5mg/mL,在大约1∶1正己烷∶2-丙醇中。可信的外消旋物显示保留时间为7.5min和10.0min。(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐:10.0min,88.9%,7.5min<<1%,2.0min(溶剂前沿)11.1%;[α]D=-153(c=1.07,CH3OH)。
实施例7
(-)-(2R,4S)-4-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲
基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯对甲苯磺酸盐
在500mL分液漏斗内,将(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(13.0g,26.2mmol,1.0equiv)悬浮在1,2-二氯乙烷(260mL)中。将混合物用1×65mL 1N NaOH、1×65mL盐水洗涤,干燥(MgSO4)。过滤混合物,浓缩至大约80mL,转移至250mL三颈烧瓶内。加入3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(4.53mL,27.5mmol,1.05equiv),将混合物在室温和氮气氛下搅拌1小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1g,52.4mmol,2.0equiv),将白色浆液搅拌18小时。加入50mL 1,2-二氯乙烷和50mL 2N NaOH,含水层用2×50mL 1,2-二氯乙烷萃取。合并有机萃取液,用1×31mL 1N HCl、1×50mL饱和NaHCO3水溶液、1×50mL盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤混合物,浓缩至澄清的油。将该油溶于甲醇(71mL)。加入对甲苯磺酸一水合物(5.23g,27.5mmol,1.05equiv)。5分钟后,加入284mL异丙醚。浓缩溶液至大约35mL,转移至500mL三颈烧瓶内(机械搅拌器),用284mL异丙醚稀释。在10分钟内生成浓稠的白色浆液。搅拌3小时后,过滤浆液,将滤饼用2×70mL异丙醚洗涤。干燥后,分离(-)-(2R,4S)-4-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯对甲苯磺酸盐,为白色粉末(16.18g,总收率86%):
mp 191-192℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.78(t,3H,J=7.5Hz),1.21(t,3H,J=7.0Hz),1.5(m,3H),2.24(s,3H),3.08(m,1H),4.17(m,2H),4.41(m,1H),4.50(m,2H),4.79(m,1H),7.04(d,2H,J=7.9Hz),7.42(d,2H,J=7.9Hz),7.7(m,2H),7.81(s,1H),8.21(s,1H),8.35(s,2H),9.58(br s,1H),9.83(br s,1H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ154.00,145.46,140.21,138.39,135.33,132.51,131.62,130.79(q,J=33.2Hz),128.49,127.40,125.82,125.36,124.99(q,J=31.7Hz),124.59(q,J=271Hz),123.69(q,J=273Hz),123.44,120.33,62.32,53.99,53.79,47.98,33.30,28.61,21.13,14.63,9.58;DEPT光谱:季碳δ154.00,145.46,140.21,138.39,135.33,130.79,124.99,124.59,123.69;CH碳δ132.51,131.62,128.49,127.40,125.82,125.36,123.44,120.33,53.99,53.79;CH2碳δ62.32,47.98,33.30,28.61;CH3碳δ21.13,14.63,9.58;IR(漂移)2300-3100(宽峰),2974(m),2731(m),2620(m),2455(m),1714(s),1621(m),1283(vs),1169(vs),1126(vs);MS(ES+)m/z(相对强度)584(M+H+CH3CN+,100),543(M+H+,80);分析计算值:C24H23N2O2F9.C7H8O3S:C,52.11;H,4.37;N,3.92.实测值:C,52.15;H,4.22;N,3.69;[α]D=-77.9(c=1.05,CH3OH).
实施例8
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨
基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯单乙醇化物
向(-)-(2R,4S)-4-(3,5-双-三氟甲基-苄氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯甲苯磺酸盐(13.0g,18.2mmol,1.0equiv)在无水THF(130mL)中的室温溶液加入Na2CO3(s)(6.75g,63.7mmol,3.5equiv)。历经2分钟滴加净的氯甲酸甲酯(3.51mL,45.5mmol,2.5equiv)。24小时后,浓缩混合物至65mL,用260mL乙酸乙酯稀释,转移至分液漏斗。将混合物用1×90mL 1N HCl(CO2放出)、1×90mL饱和NaHCO3水溶液、1×90mL盐水洗涤,干燥(MgSO4)。过滤和浓缩滤液,得到澄清的油,用3×33mL 2B乙醇共反萃。将油溶于33mL 2B乙醇,接种几毫克(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯单乙醇化物。在室温下搅拌18小时后,过滤浆液,干燥,得到(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯单乙醇化物,为白色结晶性粉末(8.66g,74%):
mp 54-58℃;1H NMR(CDCl3,400MHz,55℃)δ0.73(t,3H,J=7.0Hz),1.20(t,EtOH),1.27(t,3H,J=7.1Hz),1.42(m,2H),1.66(m,1H),2.25(br s,1H),3.67(q,EtOH),3.79(s,3H),4.2(m,3H),4.33(m,1H),5.2(br s,2H),7.12(s,1H),7.49(d,1H,J=8.3Hz),7.57(d,1H,J=8.5Hz),7.73(s,2H),7.78(s,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ157.74,154.37,141.73,140.05,133.83,132.14(q,J=33Hz),126.94,124.49,123.96(q,J=273Hz),123.13(q,J=273Hz),121.31,119.17,62.29,58.28,54.42,53.71,53.08,46.67,37.01,29.02,18.29,14.32,9.22,
(注:第四个四重峰似乎被埋在δ126.94峰之下,J大约32Hz);DEPT光谱:季碳
δ157.74,154.37,141.73,140.05,133.83,132.14,123.96,123.13;CH碳δ126.94,124.49,121.31,119.17,54.42,53.08;CH2碳δ62.29,58.28,46.67,37.01,29.02;CH3碳δ53.71,18.29,14.32,9.22;IR(漂移)3489(s),2974(s),2884(m),1701(vs),1280(vs),1131(vs);MS(ES+)m/z(相对强度)601(M+H+,100);分析计算值:C26H25N2O4F9.C2H6O:C,52.01;H,4.83;N,4.33.实测值:C,51.84;H,4.54;N,4.33;
手性HPLC:移动相950∶50∶2正己烷∶2-丙醇∶HOAc,流速1.0mL/min,254nm,chiralpak AD 4.6×250mm,柱温40℃,样本浓度大约0.5mg/mL,在90∶10正己烷∶2-丙醇中。可信的外消旋物的保留时间为3.6min和4.6min。(-)-(2R,4S)-4-[(3,-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯单乙醇化物显示:4.6min,99.1%,3.6min未检出;[α]D=-93.3(c=1.08,CH3OH)。
实施例9
无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨
基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向13mL己烷加入2.6g 4(S)-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2(R)-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(主要是无定形物的混合物,含有痕量乙醇化物结晶形式;标题化合物还是按相似方式从纯无定形物或纯乙醇化物制备的),在约60℃下加热溶解。除去热源,使反应历经1小时冷却至环境温度。将反应接种无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯,在环境条件下造粒18小时。或者,无水晶体可以从己烷制备,无需接种。过滤收集产物,风干。所分离的产物的X-射线图案匹配所计算的粉末图案。
密度:1.406
晶体系统:三角
显微镜检查:形成良好的柱晶和等径(破碎的柱晶)晶体,当与C轴交叉观察时证实高的双折射。在三角晶体系统中,当在C轴下方观察时没有证实双折射。晶体证明解理面垂直于C轴。
融合显微镜(Fusion Microsocopy)检查:A型油中——在50℃下溶解
无水——在86℃下澄清地熔化
NMR:没有乙醇化物的痕迹
结晶度的程度:高度结晶
吸湿性:在100%相对湿度下历经48小时不吸湿
外观:自由流动的白色粉末。
实施例10
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨
基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯单乙醇化物
将4.0g(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯溶于3.5mL乙醇,声波处理2分钟至完全溶解。有白色固体生成,向其加入10mL乙醇,在环境温度下搅拌过夜。过滤白色粉末,收集在0.22μm LS滤纸上,然后用约15mL乙醇洗涤。所分离的产物的X-射线图案匹配所计算的粉末图案。
密度:1.402
晶体系统:正交
显微镜检查:具有适度双折射的针晶
融合显微镜检查:A型油中——在43℃下熔化和溶解,有水分
丧失
无水——在43℃下澄清地熔化
NMR:显示有乙醇的溶剂化
结晶度的程度:高度结晶
吸湿性:不吸湿
外观:自由流动的白色粉末
实施例11
无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨
基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将大约42g(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在500mL乙酸乙酯中的粗溶液(经由实施例8所述过程得到)在真空下浓缩至体积为100-135mL。将其余乙酸乙酯用3×220mL 2B EtOH置换至最终体积为100-135mL。将该溶液接种无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯晶体。在室温下搅拌18小时后,过滤浆液,真空干燥,得到19.81g无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-双-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。熔点行为与经由实施例9制备的物质相同,确认了该物质的无水性。
阿托伐他汀或其环化内酯形式可以容易如美国专利No.4,681,892所述制备,引用在此作为参考。阿托伐他汀的半钙盐目前的市售商品是Lipitor,可以容易如美国专利No.5,273,995所述制备,引用在此作为参考。
阿托伐他汀(或其环化内酯形式或药学上可接受的盐)的羟基化衍生物(代谢产物)可以如美国专利No.5,385,929所述制备。本文涵盖邻位、间位和对位羟基衍生物:
(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(2-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺;
(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(3-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺;和
(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N-(4-羟基苯基)-4-苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
表达方式“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的阳离子盐。表达方式“药学上可接受的阳离子盐”旨在定义但不限于这样的盐,例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐、铵盐、和有机胺的盐,有机胺例如苄星(N,N-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯明(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)和普鲁卡因。表达方式“药学上可接受的酸加成盐”旨在定义但不限于这样的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
阿托伐他汀的其他药学上可接受的阳离子盐可以容易这样制备,使阿托伐他汀的游离酸形式与适当的碱——通常为一当量——在助溶剂中反应。典型的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或者加入非溶剂,分离盐。在很多情况下,盐优选地是这样制备的,将酸的溶液与不同阳离子盐(例如乙基己酸钠或钾、油酸镁)的溶液混合,采用一种溶剂(例如乙酸乙酯),所需的阳离子盐从中沉淀出来。还可以通过浓缩反应溶液和/或加入非溶剂分离盐。
阿托伐他汀的酸加成盐可以容易这样制备,使阿托伐他汀的游离碱形式与适当的酸反应。当盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢化形式的盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢形式的盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时,采用至少一摩尔当量、通常为摩尔过量的酸。不过,当需要这样的盐时,例如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐,一般将使用酸的适当和精确的化学等价物。通常将游离碱和酸混合在助溶剂中,所需的盐从中沉淀出来,或者可以通过浓缩和/或加入非溶剂加以分离。
另外,[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯可以存在单乙醇化物和无水形式,如临时的美国申请No.60/167,967所述,这样的形式属于本发明的范围。
阿托伐他汀或其环化内酯形式、所述化合物的邻位、间位与对位羟基衍生物和其药学上可接受的盐可以存在水合物或溶剂化物。所述水合物和溶剂化物也属于本发明的范围。
本发明的药物组合和方法都适合于作为药物的治疗用途,治疗哺乳动物、特别是为人的动脉粥样硬化、心绞痛和以低HDL水平和高脂血的同时存在为特征的疾病。进而,由于这些疾病和状态与心脏疾病和不利的心脏状态的进展密切相关,这些组合和方法由于它们作为抗动脉粥样硬化剂、抗绞痛剂和抗高脂血剂的作用,可用于控制心脏危险度以及混合型脂质障碍,例如在糖尿病和其他代谢综合征中见到的那些。
本发明化合物作为药物在哺乳动物(例如人)动脉粥样硬化治疗中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
在下列方案中,CETP抑制剂X是[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
动脉粥样硬化方案
本研究是CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)的组合对动脉粥样硬化疾病进展/消退的效果的预期性随机化评价。该研究用于显示CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)的组合有效延缓或阻止患有或没有既定疾病的受治疗者现有动脉粥样硬化疾病的进展或者导致其消退,各种成像技术、冠状血管造影术或颈动脉超声证明硬化斑和/或腔参数有变化。
本研究是动脉粥样硬化疾病的成像文件,按照双盲方式,对最少约500名受治疗者进行,优选约780名至约1200名。尤其优选的是在本研究中研究了约1200名受治疗者。在满足下述某些准入标准后,受治疗者才被允许进入到研究中。
准入标准:进入该试验所接受的受治疗者必须满足某些标准。因而,受治疗者必须是成人,男性或女性,年龄18-80岁,需要进行临床心血管成像。受治疗者将具有动脉粥样硬化疾病的迹象,经过判断在随后3年内可能不需要介入。所需要的是进行分析的血管尚未受到干扰。由于经皮经腔血管成形术(PTCA)通过插入气囊导管干扰节段,需要非PTCA节段进行分析。所需要的还是所要分析的血管没有发生过血栓形成事件,例如心肌梗塞(MI)。因而需要非MI血管。所要分析的潜在区域包括:左主、近侧、中段与远侧左前下行、第一与第二对角分支、近侧与远侧左卷曲、第一或最大空间钝缘、近侧、中段与远侧右冠状动脉。
一般而言,由于患者的数量和任意一种设施的物理限制,研究是在多个地点进行的。在进入研究时,受治疗者在指定的测试中心接受定量的冠状动脉以及颈动脉和/或外周血管成像。这样建立每名受治疗者的基线水平。一旦被允许进入试验,受治疗者随机接受CETP抑制剂X(10-100mg)与阿托伐他汀钙(10-80mg)或其代谢产物(.02mg/kg-200mg/kg)、单独一种和/或二者皆无。本方案所述全部剂量均为每日剂量。CETP抑制剂X或阿托伐他汀(或其代谢产物)的量可以根据需要而改变。
对受治疗者监测一至三年,一般三年是优选的。不需要侵入性操作的血管成像评估是在研究全程按规则间隔进行的。
一般而言,六个月的间隔是适合的。通常,这种评估是利用B-模式超声和/或等价设备进行的。不过,本领域技术人员可以采用其他方法进行这种评估。侵入性成像是在一至三年治疗期结束时进行的。评价基线与治疗后图象的新损伤或现有动脉粥样硬化损伤的进展。
本研究的主要目的是显示CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐的组合减少临床冠状动脉疾病患者动脉粥样硬化损伤的进展,这是利用定量冠状血管造影术(QCA)或CBCT或IVVS测量的。这些技术测量血管内动脉粥样硬化的量。
该研究的主要终点是受影响血管的动脉粥样硬化负担的变化。以QCA为例,动脉节段的直径是在沿该节段长度方向不同部分上测量的。然后测定该节段的平均直径。在测定很多节段的平均节段直径之后,测定所有节段平均直径的平均值,得到总的平均节段直径。服用阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐和CETP抑制剂X的受治疗者的平均节段直径将更加缓慢地下降,将被完全停止,或者平均节段直径将有增加。这些结果分别代表动脉粥样硬化的进展延缓、动脉粥样硬化的进展停止和动脉粥样硬化的消退。
本研究的第二个目的是显示CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药物盐的组合减少动脉粥样硬化在其他动脉中的进展速率。例如,以颈动脉为例,根据12个单独管壁节段平均所得最大内膜-中层厚度测量的斜率(Mean Max)随时间的变化,组合大于单独的CETP抑制剂X或阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐。服用阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐和CETP抑制剂X的受治疗者的内膜-中层厚度将增加得更加缓慢,将停止增加或者将减少。这些结果分别代表动脉粥样硬化的进展延缓、动脉粥样硬化的进展停止和动脉粥样硬化的消退。
本发明化合物作为药物在哺乳动物(例如人)心绞痛治疗中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
绞痛方案
本研究是双盲的、平行的、随机化研究,以显示联合给药的CETP抑制剂X和阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐在症状性绞痛治疗中的有效性。
准入标准:受治疗者为男性或女性,年龄在18与80岁之间,具有典型的胸痛史,伴有下列心肌缺血的客观迹象之一:(1)ECG的应力试验节段评价为约1毫米或以上;(2)踏车应力试验阳性;(3)超声检查新生管壁运动异常;或(4)冠状血管造影图有显著的限制性狭窄。一般而言,狭窄约30-50%被视为显著。
对每名受治疗者评价约10至32周。一般需要至少10周完成该研究。在这种筛选中使用足量的受治疗者,以确保评价了约200至800名受治疗者,优选约400名,以完成研究。利用下列准入标准筛选受治疗者的顺应性,为时4周。满足筛选标准后,洗去受治疗者目前的抗绞痛药物治疗,用长效硝酸酯稳定,例如硝化甘油、异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。术语“洗去”在与本筛选联用时表示撤去目前的抗绞痛药物治疗,以便从受治疗者体内基本上消除所有所述药物治疗。受治疗者的洗去阶段和稳定剂量所述硝酸酯确立阶段都优选为8周。在稳定剂量长效硝酸酯给药的同时每周发作一次或两次绞痛的受治疗者一般可以略过洗去期。受治疗者用硝酸酯稳定后,进入随机化期,只要受治疗者继续每周发作一次或两次绞痛。在随机化期,受治疗者随机分成下列研究四个分支之一。完成洗去期后,依从准入标准的受治疗者接受24小时不卧床心电图(ECG),例如Holter监测,练习应力测试,例如踏车,利用光子发射断层扫描(PET)评价心肌灌注,以确定每名受治疗者的基线水平。在进行应力测试时,踏车的速度和踏车的梯度可以由技术员控制。踏车的速度和踏车的角度一般在测试期间是增加的。每次速度与梯度增加之间的时间间隔一般是利用改进的Bruce方案测定的。
基线研究完成后,受治疗者开始于下列四个研究分支之一:(1)安慰剂;(2)阿托伐他汀钙(约2.5mg至约160mg)或其代谢产物(.02mg/kg-200mg/kg);(3)CETP抑制剂X(约10mg至约120mg);或(4)上述剂量CETP抑制剂X与阿托伐他汀钙(或其代谢产物)的组合。然后监测受治疗者达2至24周。
监测阶段结束后,受治疗者将接受下列检查:(1)24小时不卧床ECG,例如Holter监测;(2)练习应力测试(例如采用所述改进的Bruce方案的踏车);和(3)利用PET扫描评价心肌灌注。患者每日记录痛苦的缺血事件和硝化甘油消耗。一般所需要的是,在测试持续期间精确记录患者绞痛发作的次数。由于患者一般服用硝化甘油来减轻绞痛发作的疼痛,患者服用硝化甘油的次数提供相当精确的绞痛发作次数记录。
为了证明本发明化合物组合的有效性和确定本发明化合物组合的剂量,进行测试的人员将利用所述测试评价受治疗者。成功的治疗将减少由ECG检测的缺血事件的情形,将允许受治疗者练习更长或更高强度的踏车或在练习踏车时没有疼痛,或者根据光电发射X射线断层照相术(PET)获得更好的灌注或更少的灌注缺陷。
本发明化合物作为药物在患有低HDL-C与高LDL-C组合的哺乳动物(例如人)脂质异常治疗中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
血脂异常方案
本研究是双盲的、平行的、随机化研究,以显示联合给药的CETP抑制剂X和阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐在控制受治疗者低HDL-C与高LDL-C中的有效性,该受治疗者患有温和、适度或严重水平的这些脂质异常。
评价每名受治疗者达10至20周,优选14周。在本筛选中使用足量的受治疗者,以确保评价了约400至800名受治疗者,以完成研究。
准入标准:受治疗者男性或女性成人,年龄在18与80岁之间,具有低HDL-C和高LDL-C。这些异常的存在是这样证实的,相对某些阳性危险因素评价受治疗者的低密度脂蛋白(LDL)水平,评价它们的HDL-C水平。如果受治疗者没有冠心病(CHD)并且具有少于两种阳性危险因素,那么若该受治疗者的LDL大于或等于190mg/dl,则该受治疗者被视为具有高LDL。如果受治疗者没有CHD并且具有两种或以上阳性危险因素,那么若该受治疗者的LDL大于或等于160mg/dl,则该受治疗者被视为患有高血脂。如果受治疗者患有CHD,那么若该受治疗者的LDL大于或等于130mg/dl,则该受治疗者被视为患有高血脂。
阳性危险因素包括:(1)45岁以上男性,(2)55岁以上女性,其中所述女性没有正在接受激素替代疗法(HRT),(3)过早的心血管疾病家族史,(4)受治疗者目前是吸烟者,(5)受治疗者患有糖尿病,(6)HDL小于35,和(7)受治疗者患有高血压。大于60的HDL被视为阴性危险因素,将抵消上述阳性危险因素之一。
低HDL的存在是被小于35mg/dl的水平证明的。
用上述准入标准筛选患者的顺应性。满足所有筛选标准后,洗去受治疗者目前的降脂质药物治疗,安排NCEP ATP II第1步饮食。NCEPATP II(成人治疗专题组,第2版)第1步饮食列出了饱和与不饱和脂肪的量,可以作为总热量摄入的一部分而被消耗。术语“洗去”在与本筛选联用时表示撤去目前的降脂药物治疗,以便从受治疗者体内基本上消除所有所述药物治疗。新近诊断的受治疗者一般保持未治疗状态,直至测试开始。这些受治疗者也被安排NCEP第1步饮食。4周洗去和饮食稳定期后,受治疗者接受下列基线检查:(1)医疗史,和(2)禁食脂质筛选。禁食脂质筛选测定受治疗者在禁食状态中的基线脂质水平。
一般而言,受治疗者戒绝食物12小时,此时测量脂质水平。
进行基线检查之后,受治疗者开始于下列之一:(1)固定剂量的CETP抑制剂X,一般约10至120mg;(2)固定剂量的阿托伐他汀钙(一般约10至80mg)或其代谢产物(.02mg/kg-200mg/kg);或(3)上述剂量CETP抑制剂X与阿托伐他汀钙(或其代谢产物)一起的组合。受治疗者在这些剂量下维持最少6周,一般不超过8周。受治疗者在6至8周结束时回到测试中心,以便可以重复基线评价。脂质筛选测量受治疗者脂质分布的总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、apoB、VLDL(极低密度脂蛋白)和其他组分。治疗后所得数值相对于治疗前数值的改善说明化合物组合的实用性。
本发明化合物作为药物在面临不利心脏事件危险的哺乳动物(例如人)心脏危险度控制中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
未来心血管事件的危险
本研究是双盲的、平行的、随机化研究,以证明联合给药的CETP抑制剂X和阿托伐他汀(及其代谢产物)或其药学上可接受的盐在减少受治疗者总体计算的未来事件危险中的有效性,该受治疗者面临患有未来心血管事件的危险。这种危险是利用Framingham危险度方程计算的。如果受治疗者在根据Framingham危险度方程计算的平均值以上超过一个标准偏差,那么该受治疗者被视为面临患有未来心血管事件的危险。该研究用于评价CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)的固定组合通过控制低HDL和高LDL在控制患者心血管危险中的功效,该患者患有轻微至适度的这些脂质异常。
评价每名患者达10至20周,优选14周。征募足量的受治疗者,以确保评价了约400至800名受治疗者,以完成研究。
准入标准:该研究所包括的受治疗者是男性或女性成人,年龄在18与80岁之间,具有5年危险的基线水平,根据Framingham心脏研究的定义,该危险在所述受治疗者年龄与性别的中位水平之上,该项研究是进行中的成年男性与女性的前瞻性研究,显示某些危险因素可以用于预测冠心病的发展。年龄、性别、收缩与舒张血压、吸烟习惯、碳水化合物不耐性的有无、左心室肥大的有无、血清胆固醇和HDL在Framingham群体基准之上超过一个标准偏差都被评价,以确定患者是否面临不利的心脏事件的危险。向Framingham危险方程插入危险因素的数值,计算测定受治疗者是否面临未来心血管事件的危险。
利用上述准入标准筛选患者的顺应性。满足所有筛选标准后,洗去受治疗者目前的降脂药物治疗以及任何其他将影响筛选结果的药物治疗。然后如上所述安排患者NCEP ATP II第1步饮食。新近诊断的受治疗者一般保持未治疗状态,直至测试开始。这些受治疗者也被安排NCEP ATP II第1步饮食。4周洗去和饮食稳定期后,受治疗者接受下列基线检查:(1)血压;(2)禁食;(3)脂质筛选;(4)葡萄糖耐量测试;(5)ECG;和(6)心脏超声。这些测试是利用本领域技术人员熟知的标准操作进行的。ECG和心脏超声一般用于测量左心室肥大的有无。
进行基线检查之后,患者将开始于下列之一:(1)固定剂量的CETP抑制剂X(约10至120mg);(2)固定剂量的阿托伐他汀(约10mg至80mg)或其代谢产物(.02mg/kg-200mg/kg);或(3)上述剂量CETP抑制剂X与阿托伐他汀(或其代谢产物)的组合。使患者保持这些剂量,要求在6至8周内返回,以便可以重复基线评价。此时,将新的数值带入Framingham危险度方程,以测定受治疗者的未来心血管事件危险是否更低、更高或没有变化。上述测定法证明[2R,4S]-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和阿托伐他汀或其羟基衍生物或其药学上可接受的盐在心绞痛、动脉粥样硬化、低HDL和高LDL预防和/或治疗和心脏危险控制中的有效性,还提供这样一种手段,由此本发明化合物的活性可以在其本身和其他已知化合物之间进行比较。这些比较的结果可用于确定关于哺乳动物(包括人)这类疾病预防和/或治疗的剂量水平。
一般而言,[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的给药剂量在约0.1至约10mg/kg/天的范围内,优选约0.5至约5mg/kg/天。
一般而言,阿托伐他汀或环化内酯形式或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2.5mg/天至约160mg/天。优选地,阿托伐他汀钙的给药剂量为约10mg/天至约80mg/天。通常,这些化合物的羟基代谢产物的给药剂量为约.02mg/kg/天-200mg/kg/天。这些剂量基于体重约65至约70kg的普通人受治疗者。
本发明化合物一般是以药物组合物的形式给药的,其中包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。因此,本发明化合物既可以单独给药,也可以一起给药,剂型是任意常规的口服、肠胃外或透皮剂型。
关于口服给药,药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。含有各种赋形剂、例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂还采用各种崩解剂,例如淀粉,优选为马铃薯或木薯淀粉,和某些复合硅酸盐,以及粘合剂,例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外,润滑剂对压片目的来说经常是非常有用的,例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。还采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂;在这一点上优选的材料还包括乳糖或奶糖,以及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水悬液和/或酏剂时,本发明化合物可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂,以及稀释剂,例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种它们的组合结合使用。
本发明的组合还可以在控释制剂中给药,例如缓释或快释制剂。本发明组合的这类控释制剂可以利用本领域技术人员熟知的方法加以制备。在评价受治疗者的病症和需要之后,优选的给药方法将由主治医师或其他本领域技术人员加以确定。一般优选的阿托伐他汀制剂是Lipitor。关于[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3.4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯,一般优选的制剂是在胶囊中的剂量单位形式,例如凝胶胶囊剂,除了或者代替上述类型的材料,它还可以含有液体载体,例如脂肪酸甘油酯或脂肪酸甘油酯混合物,例如橄榄油,或MiglyolTM或CapmulTM甘油酯。剂型还可以包括口服悬剂。
出于肠胃外给药的目的,可以采用在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液,以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话,这类水溶液可以被适当缓冲,液体稀释剂首先被足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射的目的。在这一点上,所采用的无菌含水介质都是容易通过本领域技术人员熟知的标准工艺得到的。
利用一定量活性成分制备各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的,或者鉴于本文的公开将是显而易见的。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学),Mack Publishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。
根据本发明的药物组合物可以含有0.1%至95%本发明化合物,优选为1%至70%。无论如何,所要给药的组合物或制剂将含有一定量的根据本发明的化合物,其含量有效治疗受治疗者的病症或疾病。
由于本发明涉及利用可以单独给药的活性成分的组合治疗疾病和病症,本发明还涉及将单独的药物组合物结合成试剂盒的形式。试剂盒包括两种单独的药物组合物:[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3.4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和阿托伐他汀(或其代谢产物)或其药学上可接受的盐。试剂盒包括用于含有单独组合物的容器装置,例如分开的瓶子或分开的箔包;不过,单独的组合物也可以被包含在单一的不分开的容器内。通常,试剂盒包括关于单独组分给药的说明书。当单独的组分优选以不同的剂型给药(例如口服和肠胃外)、按不同的剂量间隔给药或者当需要主治医师调整组合中的个别组分的滴度时,试剂盒的形式是特别有利的。
应当这样理解,本发明不限于本文所述的特定实施方式,在不背离由下列权利要求所定义的这种新构思的精神和范围的前提下,可以进行各种改变和修饰。
Claims (20)
2、如权利要求1所述的药物组合物,其中R1是氢,或其药学上可接受的盐。
3、如权利要求2所述的药物组合物,包含阿托伐他汀的半钙盐。
4、如权利要求1所述的药物组合物,其中R1是2-羟基,或其药学上可接受的盐。
6、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中R1是氢,或其药学上可接受的盐。
7、如权利要求6所述的治疗哺乳动物的方法,包含阿托伐他汀的半钙盐。
8、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中R1是2-羟基,或其药学上可接受的盐。
9、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中预防或治疗动脉粥样硬化。
10、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中延缓动脉粥样硬化斑的进展。
11、如权利要求10所述的治疗哺乳动物的方法,其中动脉粥样硬化的治疗导致动脉粥样硬化斑的消退。
12、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中治疗性处理包含HDL升高治疗和抗高脂血治疗。
13、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中预防绞痛。
14、如权利要求5所述的治疗哺乳动物的方法,其中治疗性处理包含心脏危险度控制。
16、如权利要求15所述的试剂盒,其中R1是氢,或其药学上可接受的盐。
17、如权利要求16所述的试剂盒,包含阿托伐他汀的半钙盐。
18、如权利要求15所述的试剂盒,其中R1是2-羟基,或其药学上可接受的盐。
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EP1845953A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | Pfizer Products Incorporated | Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
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US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
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BRPI1011876B1 (pt) | 2009-04-29 | 2020-03-31 | Amarin Pharma, Inc. | Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular |
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DK2443246T3 (en) * | 2009-06-15 | 2018-03-26 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY |
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US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR20210110890A (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-09 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
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US6462091B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
US20020028826A1 (en) * | 2000-06-15 | 2002-03-07 | Robl Jeffrey A. | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
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