CN1059902C - 雌激素激动剂/拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗或预防肥胖，乳腺癌，骨质疏松症，子宫内膜异位，心血管疾病和前列腺疾病的下式化合物。

Description

雌激素激动剂/拮抗剂
本发明涉及雌激素激动剂和拮抗剂及其药物用途。
天然存在的雌激素和可表明“雌激素”活性的合成组合物的价值在于其医药和治疗学方面的应用。在治疗学方面，单独或与其它活性试剂合用的雌激素的传统项目包括：口服避孕；减轻绝经症状；预防先兆性或习惯性流产；缓解痛经；缓解机能不良性子宫出血；辅助卵巢发育；治疗痤疮；减小妇女过度生长的汗毛(多毛症)；预防心血管疾病；治疗骨质疏松症；治疗前列腺癌和抑制产后泌乳[Good-man and Gilman，The Pharmacological Basis Of Therapeutics(SeventhEdition)Macmillan Publishing Company，1985，Pages 1421-1423]。因此，发现新合成的组合物和先前已知的可表明雌激素性的，能够摹拟雌激素在雌激素应答组织作用的化合物的新用途将是更令人感兴趣的事。
从药理学家感兴趣的发展新的用于治疗人类疾病和特异性病理状态的药物的观点来看，获得具有某种可表现出类似雌激素功能但没有增大副作用的化合物是重要的。为了举例说明这种新观点，通过使用充分活化的雌激素，大大改善了骨质疏松症(这是一种骨头变得愈来愈脆的疾病)；然而，由于意识到长期用活化的雌激素治疗的病人增加患子宫癌的危险，所以在临床上，用充分活化的雌激素长期治疗正常妇女的骨质疏松是不可取的。因此，雌激素激动剂是主要的令人感兴趣的试剂和研究焦点。
骨质疏松症是全身骨胳性疾病，其特征是骨物质减小和骨组织退化，由此增加骨脆性和骨折敏感性。在美国，有二千五百万以上的人受到该病的影响并且每年有一百三十万以上的人骨折，每年包括500000人脊柱，250,000人髋部和240,000人腕部骨折。这些花费了该国家100亿以上的开支。髋部骨折是最严重的，5-20％的病人在一年内死亡，并且50％以上幸存者变成残废。
老年人患骨质疏松的危险最大，因此表明随着人口年龄的增加，患该病的问题也明显增加。预测今60年期间，世界范围内的骨折发生率将增加三倍，并且一项研究预计在2050年，世界范围的髋部骨折人数将为四百五十万。
妇女患骨质疏松症的危险比男子要大。妇女在绝经后的五年间急剧促进骨丢失。其它增加患病危险的因素包括：吸烟、酗酒、惯于久坐的生活方式和低钙饮食。
雌激素是预防骨质疏松症或妇女绝经后骨丢失的选择性试剂；这是唯一确实减少骨折的疗法。然而，雌激素刺激子宫并且与增加患子宫内膜癌的危险有关。尽管认为通过合用孕激素可减小患子宫内膜癌的危险，但使用雌激素仍然可能与增加患乳腺癌的危险有关。
Black等人在EP 0605193A1中报道，尤其当口服给药时，雌激素降低LDL的血浆水平并且升高有益的高密度脂蛋白的(HDL’S)血浆水平。然而，长期用雌激素治疗可牵连各种疾病，包括增加患子宫癌也许是乳腺癌的危险，这使得很多妇女逃避雌激素治疗。最近提出的试图减小患癌危险的治疗方案，如联合给予孕激素和雌激素，给病人带来难以接受的出血。进一步，合用孕激素和雌激素看来减弱了雌激素减小血清胆固醇的作用。与雌激素治疗相关的明显副作用支持了这样一种观点，即需要开发治疗高胆固醇血症的其它方法，它对血清LDL产生需要的作用并且不引起副作用。
因此需要改进的对身体的不同组织发挥选择性作用的雌激素激动剂。它莫西芬(Tamoxifen)，1-(4-β-二甲氨乙氧苯基)-1，2-二苯基-丁-1-烯，是一种具有减轻乳腺癌发生作用的雌激素拮抗剂，但报道，其在子宫具有雌激素活性。Gill-Sharma等人在J.-Reproduction and Fertility(1993)99，395，中公开，在200和400mg/kg/天剂量下它莫西芬减小雄鼠睾丸和第二性征器官的重量。
最近已有报道(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13Aprie16/20，1993，P.29)，雷洛昔芬(raloxifene)，6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，可摹拟雌激素对骨和脂质有利的作用，但不象雌激素，它具有最小的子宫刺激作用(Breast Cancer Res.Treat.10(1).1987 P31-36 Jordan，V.C.等人)。
Neubauer等人，在The Prostate 23：245(1993)中指出用雷洛昔芬治疗雄鼠引起腹侧前列腺的退化。
雷洛昔芬及其相关化合物被称作抗雌激素和抗雄激素物质，它们可有效地治疗某些乳腺癌和前列腺癌。见美国专利4,418,068和Charles D.Jones等人，J.med.chem 1984，27，1057-1066。
Jones等人在美国专利4,133,814中叙述了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物，它们可用作避孕剂及抑制乳房肿块的生长。
Lednicer等人在J.Med.chem.12，881(1969)中叙述了下列结构的雌激素拮抗剂其中R2为苯基或环戊基并且R3为H，
Figure C9610063400122
或-CH2CHOH CH2OH。
Bencze等人在J.Med.Chem.10，138(1967)中为了区分雌激素，避孕和低胆固醇血的活性，制备了一系列四氢化萘。其结构见下列通式
Figure C9610063400123
其中R1为H或OCH3；R2为H，OH，OCH3，OPO(OC2H5)2，OCH2CH2N(C 2 H 5 ) 2 ，OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。
美国专利3,234,090提到具有雌激素和抗真菌性质的下式化合物及其盐，N-氧化物，N-氧化物的盐或季铵化合物，及制备这些化合物的方法。
Figure C9610063400131
其中Ph为1，2-亚苯基，Ar为由叔氨基-低级烷基-氧取代的单环碳环芳基，其中叔胺基通过至少两个碳原子与氧分开，R为氢，脂肪族基，碳环芳基，碳环芳基-脂族基，杂环芳基或杂环芳基脂族基，式-(CnH2n-2-代表具有3-5个碳原子并携带Ar基和R的无支链的烷亚基。
美国专利3,277,106提到具有雌激素，低胆固醇血和避孕作用的下式碱性醚及其盐，N-氧化物，N-氧化物的盐和季铵化合物。其中Ph为1，2-苯亚基，Ar为由至少一个氨基-低级烷基-氧取代的单环芳基，其中氮原子通过至少两个碳原子与氧原子分开，R为芳基并且-(CnH2n-2-代表与Ph形成六或七元环的低级亚烷基，其环上的两个碳原子携带Ar基和R。
Lednicer等人在J.Med.Chem.1078(1967)和在美国专利3,274,213中提到下式化合物
Figure C9610063400141
其中R1和R2选自低级烷基和与氮原子连接到一起形成的5-7元饱和杂环基的低级烷基。
本发明提供式I化合物及其光学和几何异构体；和他们与无毒可药用酸加成的盐，N-氧化物和季铵盐，
Figure C9610063400142
其中：
A选自CH2和NR；
B，D和E独立地选自CH和N；
Y为：
(a)由1-3个独立选自R4的取代基取代的或未取代的苯基；
(b)由1-3个独立选自R4的取代基取代的或未取代的萘基；
(c)由1-2个独立选自R4的取代基取代的或未取代的C3-C8环烷基；
(d)由1-2个独立选自R4的取代基取代的或未取代的C3-C8环烯基；
(e)由1-3个独立选自R4的取代基取代或未取代的，含两个以上选自-O-，-NR2和-S(O)n -杂原子的五元杂环；
(f)由1-3个独立选自R4的取代基取代或未取代的，且含两个以上选自-O-，-NR2和-S(O)n -杂原子的六元杂环；或
(g)由1-3个独立选自R4的取代基取代或未取代的，含调合剂苯环上的五元或六元杂环的双环系统，所述杂环含两个以上选自-O-，-NR2-和-S(O)n -的杂原子；
Z1为：
(a)-(CH2)pW(CH2)g-；
(b)-O(CH2)pCR5R6-；
(c)-O(CH2)pW(CH2)g；
(d)-OCHR2CHR3-；或
(e)-SCHR2CHR3-；
G为：
(a)-NR7R8；
(b)
Figure C9610063400161
其中n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；相邻的碳原子与或不与—或两个苯环调合并且，用1-3个取代其在碳上独立取代或不取代并且，用选自R4的化学上适宜的取代基在氮上进行独立取代或不取代；或
(c)含5-12个碳原予的双环胺，或桥连或稠合并且由1-3个独立选自R4的取代基取代或未取代；或
Z1和G的结合可以为：
Figure C9610063400162
W为：
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；
(c)-O-
(d)-NR2-；
(e)-S(O)n-；
Figure C9610063400163
(g)-CR2(OH)-；
(h)-CONR2-；
(i)-NR2CO-；
(j)
Figure C9610063400171
；或
(k)-C≡C-；
R为氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地为：
(a)氢；或
(b)C1-C4烷基；
R4为
(a)氢；
(b)卤素：
(c)C1-C6烷基；
(d)C1-C4烷氧基；
(e)C1-C4酰氧基；
(f)C1-C4烷基硫代；
(g)C1-C4烷基亚磺酰基；
(h)C1-C4烷基磺酰基；
(i)羟基(C1-C4)烷基；
(j)芳基(C1-C4)烷基；
(k)-CO2H；
(l)-CN；
(m)-CONHOR；
(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；
(p)C1-C4烷基氨基；
(q)C1-C4二烷基氨基；
(r)-NHSO2R；
(s)-NO2；
(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立地为C1-C8烷基或连到一起形成C3-C10碳环；
R7和R9独立地为：
(a)苯基；
(b)饱和的或不饱和的C3-C10碳环；
(c)含两个以上选自-O-，-N-，和-S-杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3-8元含氮环；
直线或环形式的R7和R8可由三个以上独立选自C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基的取代基取代或不取代。
由R7和R8形成的环可与一个苯环稠合也可以不稠合；
e为0，1或2；
m为1，2或3；
n为0，1或2；
p为0，1，2或3；
q为0，1，2或3。
本发明优选的化合物为下式化合物：
Figure C9610063400191
其中G为
Figure C9610063400192
并且
R4为H，OH，F或Cl；并且B和E独立地选自CH和N。
尤其优选的化合物为：
顺式-6-(-4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌淀-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
(一)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-1-[6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘：
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；(注：吡咯烷子基为Pyrrolidino)
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；和
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
另一方面，本发明提供治疗或预防乳腺癌，骨质疏松症，子宫内膜异位及雄性或雌性哺乳动物心血管疾病和高胆固醇血症及雄性哺乳动物的良性前列腺肥大和前列腺癌的方法，它包含给予所述哺乳动物治疗或预防所述疾病有效量的如上所述的式I化合物且优选上述式I化合物的优选化合物。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物肥胖的方法，它包含给予所述哺乳动物治疗或预防肥胖有效量的如上所述的式I化合物且优选式I的优选化合物。
另一方面，本发明提供药用组合物，它用于治疗或预防乳腺癌，骨质疏松症，肥胖，心血管疾病，高胆固醇血症，子宫内膜异位和前列腺疾病，它包含式I化合物和可药用载体。
另一方面，本发明提供用来制备式I化合物的中间体化合物。它们是1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷和1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
术语C1-C3氯烷基和C1-C3氟烷基包括用氯或氟原子取代至任何需要程度(从一个原子到完全取代)的甲基，乙基，丙基和异丙基。术语C5-C7环烷基包括环戊基，环己基和环庚基。
卤指氯，溴，碘和氟。芳基(Ar)包括由1-3个独立选自上述R4的取代基取代或不取代的苯基和萘基。DTT指二硫苏糖醇。DMSO指二甲基亚砜。EDTA指二乙胺四乙酸。
本文将雌激素激动剂定义为能够结合到哺乳动物组织中的雌激素受体部位上并摹拟雌激素在一种或多种组织中作用的化学化合物。
本文将此激素拮抗剂定义为能够结合到哺乳动物组织中的雌激素受体部位上并阻断雌激素在一种或多种组织中作用的化学化合物。
任一普通技术人员都知道，本发明列出的某些取代基彼此或与化合物中的杂原子在化学上是不相容的，并且在选择本发明化合物时要避免这些不相容性。同样地，普通的化学技术人员会知道，在合成过程中，某些官能团需要保护基。
普通化学技术人员会知道，本发明的某些化合物将含有可成为具体光学或几何构型的原子。所有这些异构体都包括在本发明范围内；作为例证的左旋异构体优选顺式构型。同样地，化学技术人员会知道从本发明化合物可制备各种可药用的酯和盐。所有这些酯和盐都包括在本发明范围之内。
本申请中所用的前列腺疾病指良性前列腺肥大或前列腺癌。
本发明治疗前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高胆固醇血症和骨质疏松的药物包含作为活性组分的式I化合物或其盐或其酯。式I化合物可药用的盐为无毒型通常使用的盐，如与有机酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，枸木缘酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸)，无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸)和氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)形成的盐。通过普通化学技术人员己知的方法可以制备这些盐。
可以以常规制剂形式如胶囊剂，微胶囊剂，片剂，颗粒剂，粉剂，锭剂，丸剂，栓剂，注射剂，悬浮剂和糖浆剂，经口服或非肠道将本发明治疗前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高胆固醇血症和骨质疏松症的药物给予动物包括人。
可以按通常使用的方法，通过使用常规的有机或无机添加剂，如赋形剂(例如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石粉，磷酸钙或碳酸钙)，粘合剂(例如，纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，聚丙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，蔗糖或淀粉)，崩解剂(例如，淀粉，羧甲基纤维素，羟丙基淀粉，低取代的羟丙基纤维素，碳酸氢钠，磷酸钙或枸 橼酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，轻的无水硅酸，滑石粉或十二烷基硫酸钠)，矫味剂(例如构橼酸，薄荷醇，甘氨酸或桔粉)，防腐剂(例如，苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如，枸木缘酸，枸橼酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)，稀释剂(例如，水)和基质蜡(例如，可可脂，白凡士林或聚乙二醇)，来制备本发明治疗前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高胆固醇血症和骨质疏松症的药物。在药用组合物中的活性组分的量可以在产生需要的治疗作用的水平；例如，口服和非肠道给药的单位剂量均为约0.1mg-50mg。
通常，可以每天1-4次给予病人单位剂量为0.1mg-50mg的活性组分，但是，根据病人的年龄，体重和用药情况及给药方式，可以适当地改变上述剂量。人类优选的剂量为0.25mg-25mg。优选每天给药一次。
按下面路线说明的反应可以容易地制备本发明化合物。
常规地通过在惰性反应溶剂中，用贵重金属作催化剂来氢化不饱和的中间体(式II)来制备一些式I化合物。压力和温度不是关键性的，并且通常在室温下，在20-80Psi氢压下，在几小时内完成氢化反应。
分离氢化的产物，如果需要可纯化，并依赖所用的酸性催化剂选择0-100℃温度，在惰性反应溶剂中，用酸性催化剂裂解醚基。已发现高温下的溴化氢，0℃-室温下的三溴化硼和氯化铝对本反应是有效的。
分离式I产物并按标准方法来纯化。
美国专利3,274,213；J.Med.chem.1078(1967)；J.Med.chem.10，138(1967)；和J.Med.chem.12，881(1969)中描述了其中A为CH2，B，D和E为CH的式II中间体，本文引入作为参考。也可以按下述方法来制备它们。
路线I显示式I化合物的制备，其中e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝环烷基胺，B＝CH。在升高的温度下，在极性非质子传递性溶剂如二甲基甲酰胺中，以碳酸钾作为碱，通过用相应的N-氯乙胺使4-溴苯酚烷基化来制备化合物1-2，其中D和E为CH。优选的温度为100℃。通过在相转移条件下，用羟乙基环烷胺在二溴化物(1-1)上进行亲核取代反应得到溴胺(1-2)来合成化合物1-2，其中D或E或二者都为N。Synthsis，77，573(1980)。用正丁基锂或镁金属进行卤素金属互换作用，由溴胺(1-2)得到相应的锂或镁试剂，它在酸处理后，在低温及优选氯化铯存在下(没有氯化铯反应也进行)与6-甲氧基-1-四氢萘酮反应，得到甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)。用溴化剂如溴化剂如溴化吡啶鎓的过溴化物处理甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)，得到溴苯乙烯(1-5)。在钯金属催化剂如四-(三苯基膦)钯(0)存在下，芳基或杂芳基锌氯化物或芳香或杂芳基硼酸与溴化物(1-5)反应，得到二芳基苯乙烯(1-6)。[Pure & Applied Chem.63，419，(1991)和Bull，Chem.Soc.Jpn.61 3008-3010(1988)]为制备优选的化合物，在该反应中使用取代的苯基锌氯化物或取代的苯基硼酸。通过用无水氯化锌聚冷相应的锂试剂来制备芳香锌氯化物。通过用三烷基硼酸酯，优选三甲基或三异丙基硼酸酯来聚冷相应的氐香锂试剂，接着用水性酸处理来制备芳基硼酸(它买不到)。Acta Chemica Scan.47.221-230(1993)。通过相应的溴化物或卤化物与正丁基或叔丁基锂进行卤素金属互换反应来制备购买不到的锂试剂。或者，如Organic Reac-tions，Volume 27，Chapte 1所述，通过促进锂化的杂原子来制备锂试剂。例如，在披氢氧化钯碳存在下，催化氢化1-6得到相应的二氢甲氧基中间体，随后在0℃下二氯甲烷甲或在80-100℃下48％溴化氢/乙酸中用三溴化硼脱甲基，得到靶结构(1-7)。这些化合物是外消旋的并且可以通过高压液相色谱法，用手性固定相柱如Chiracel OD柱解析为对映体。另外可以通过由光学纯酸如1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐(见实施例8)形成的非对映盐的重结晶来进行光学离析。
通过用碱处理(见实施例2)可以将顺式化合物异构化为反式化合物。
如路线1的说明和如实施例6对6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)吡淀-3-基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇的详细描述，当D和/或E为氮时，可从相应的二卤代吡啶或嘧啶制备中间体(式II)和式I化合物。
在惰性反应溶剂中，在贵重金属催化剂存在下，通过第一步nafoxidine的氢化(Upjohn & Co.，700Portage Road，Kalama200，MI49001)也可以很方便地制备式I化合物的甲基醚，其中e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝吡咯烷，D，E，B＝CH，Y＝Ph。压力和温度不是关键性的；在50Psi压力下，在乙醇中，在室温下，方便地将该反应进行约20小时。
第二步为甲氧基的裂解，在室温下，惰性反应溶剂中用酸性催化剂如用三溴化硼或在80-100℃下，乙酸中用溴化氢可以很方便地进行该反应。然后按常规方法分离产品并且如需要可转化为酸的盐。
                 路线1
Figure C9610063400261
按路线2和3及实施例3-5和10-12说明的方法来制备式I化合物，其中B为氮。
路线2显示式I化合物的合成，其中B＝N。用伯胺处理芳酰氯(2-1)得到的芳仲胺(2-2)在醚溶剂中用氢化锂铝还原，得到仲胺(2-3)。随后用芳酰氯酰化(2-3)得到叔胺(2-4)，用热的磷酰氯环化，得到二氢异喹啉翁盐(2-5)。用氢硼化钠还原得烷氧基四氢异喹啉；接着在二氯甲烷中用三溴化硼去甲基化，得到靶结构。
                 路线2
下述路线3也描述了式I化合物的合成，其中B＝N。用苄氧基芳酰氯(3-2)酰化仲胺(3-1)得到叔胺(3-3)，用热的磷酰氯环化得到二氢异喹啉盐(3-4)。用硼氢化钠还原(3-4)，接着用盐酸水溶液脱苄基，得到异喹啉(3-5)，用适宜的官能化氯化物烷基化并用三溴化硼去甲基化得到需要的靶结构。
                  路线3
本发明化合物是有价值的雌激素激动剂也是有价值的药物或中间体。那些雌激素激动剂用于口服避孕；减轻绝经症状；预防先兆流产或习惯性流产；缓解痛经；缓解机能不良性子宫出血；缓解子宫内膜异位；辅助卵巢发育；治疗痤疮；减轻妇女汗毛过度生长(多毛症)；预防和心血管疾病；预防和治疗动脉粥样硬化；预防和治疗骨质疏松；治疗良性前列腺肥大和前列腺癌；肥胖；和抑制产后泌乳。这些制剂对血浆脂质水平也有有益的作用并因此用于治疗和预防高胆固醇血症。
本发明化合物是骨的雌激素激活剂，同时也是乳腺组织的抗雌激素剂并因此用于治疗和预防乳腺癌。
控制和预防子宫内膜异位
外科手术诱导子宫内膜异位的操作方案与Jones，Acta Endoeri-nol(Copenh)106：282-8所述的内容一致。使用成年Charles RiverSprague-Dawley CDR雌鼠(200-240g)。通过体壁的皮肤和肌肉系统制作斜的腹部切口。切除右子宫角质部分，从子宫内膜上分出了宫肌层，纵向切割该部分。用聚酯线(Ethiflex，7-0R)将上皮内侧暴露(apposed)到体壁的5×5mm子宫内膜区域的四个角缝合到肌肉上。可存活的移植物标准为当用雌激素刺激时，可以象子宫那样积累液体。
子宫内膜组织移植后三星期(+3周)，将动物剖腹，用测径器测量mm为单位的移植物体积(长×宽×高)并开始治疗。以10-1000μg/kg/天的剂量给该动物皮下注射式I化合物3周。以0.1ml/天的剂量给承受子宫内膜移植物的动物皮下注射玉米油来作为对照。在3周治疗结束时(+6周)，将动物剖腹并测量移植物的体积。停止治疗后8周(+14周)，将动物处死；再次测量移植物。通过方差分析对移植物的体积进行统计学分析。
对前列腺重量的影响
雄性Sprague-Dawley鼠，三个月龄，每天皮下注射给予或者溶媒(10％乙醇的水溶液)，雌二醇(30μg/kg)，辜丸素(1mg/kg)或者式I化合物共14天(n＝6/组)。14天后处死动物，取出前列腺并测定前列腺湿重。测定平均重量并用T检验测定与溶媒治疗组的统计学差异(P＜0.05)。
与溶媒相比，式I化合物明显减小前列腺重量(P＜0.05)。睾丸素无作用而雌激素至少在30μg/kg时明显减小前列腺重量。
骨无机物密度
骨无机物密度(骨无机成分的衡量标准)占骨强度的80％以上。由于年龄和/或疾病引起的骨无机物密度的降低减小了骨强度并使之更容易骨折。通过双X-线吸光测定法(DEXA)可以精确地测定人和动物的骨无机物密度并可以确定其变化为1％。我们用DEXA来评价由于卵巢切除术(手术切除卵巢)并和用溶媒，雌二醇(E2)Keoxifen(raloxifen)或其它雌激素激活剂来治疗后雌激素激不足引起的骨无机物密度的变化。本研究的目的是通过DEXA的测定来评价本发明化合物预防雌激素不足性骨丢失的能力。
将雌性(S-D)鼠，4-6个月龄，进行双侧卵巢切除术或摹拟手术并从麻醉中苏醒过来。每天皮下注射或灌胃各种剂量(例如10-1000μm/kg/天)的式I化合物来处理鼠，共28天。将所有化合物称重并溶解在10％乙醇的无菌盐水中。28天后杀死鼠，取出股骨并去掉肉。将股骨(femoral)放在Hologic QDR1000W(Hologic.Inc.Waltham，MA)上并用Hologic提供的高分辨软件，在股骨远侧距骨末端1cm-2cm处，测定骨无机物密度。通过分离远侧股骨区域的骨无机成分来测定骨无机密度。每组至少含6只动物。得到每只动物的平均骨无机物密度并通过t试验来测定溶媒治疗的卵巢切除术组和摹拟手术组之间的统计学差异(R＜0.05)。
体外雌激素受体结合的测定
体外雌激素受体结合测定法是一种测定本发明化合物从由酵母菌重组方法得到的人雌激素受体上置换[3H]-雌二醇能力的方法，可用于测定本发明化合物与雌激素受体结合的亲和力。该测定中使用的物质为：(1)测定缓冲剂TD-0.3(含10nM tris，PH 7.6，0.3M氯化钾和5mMDTT，PH7.6)；(2)所用的放射配体为从New EnglandNuclear购得的[3H]-雌二醇；(3)所用的冷配体为从Sigma购得的雌二醇；(4)重组人雌激素受体，hER。
用含4％DMSO和16％乙醇的TD-0.3来制备试验用化合物的溶液。将氚代雌二醇溶解在TD-0.3中使得在测定中其最终浓度为5nM。也将hER用TD-0.3稀释使得每个测定孔中总蛋白为4-10μg。用微量滴定板，每次孵育需要50μl冷雌二醇(非特异性结合)或化合物的溶液，20μl氚代雌二醇和30μl hER溶液。每个滴定板一式三份含全部结合的和不同浓度的化合物。在4℃下，将该滴定板孵育过夜。然后，通过加入并混合100ml 3％羟基磷灰石的PH7.6，10mM tris溶液并在4℃下孵育15分钟来中止结合反应。将混合物离心并用1％Triton X100的PH7.6，100mM tris溶液洗涤离心管中的沉淀物4次。将羟基磷灰石沉淀物悬浮在Ecoscint A中并用β闪烁照像法来评价其放射性。测定全部一式三份数据点(每分钟计数，cpm’s)的平均值。通过从全部结合的每分钟计数中(定义为分离出仅含重组受体，放射配体的反应混合物后剩余的数量)减去非特异性的每分钟计数(定义为分离出含重组受体，放射配体和过量未标记配体的反应混合物后剩余的数量)来计算特异性的结合。通过测定平均IC50值(抑制氚代雌二醇总特异性结合的50％所需要的化合物的浓度)来测定化合物的效能。测定含不同浓度化合物时的特异性结合并计算占放射配体总特异性结合的百分特异性结合。以化合物的百分抑制(直线标度)对化合物的浓度(log标度)将数据作图。
对总胆固醇水平的影响
按下列方法来测定本发明化合物对血浆总胆醇水平的影响。经过心脏穿刺术，从4-6个月龄，麻醉状态下的雌性(S-D)鼠上收集血样品，所述鼠施行双侧卵巢切除术并用化合物治疗(例如10-1000μg/kg/天皮下注射或口服28天，或给予溶媒经同样长的时间)，或摹拟手术。将血液收入含30μl 5％ EDTA(10μl EDTA/1ml血)的试管中。在20℃2500rpm下离心10分钟后，取出血浆并在-20℃下贮存用来作为测定单元。用从Sigma Diagnostics(Procedure No.352)购得的标准酶测定试剂盒来测定总胆固醇。
对肥胖的作用
Sprague-Dawley雌鼠，10个月龄，体重量约450g。施行摹拟手术(假的)或卵巢切除术(OVX)并口服溶媒，17α乙炔雌二醇30μg/kg/天或式I化合物10-1000μg/kg/天来治疗8周。每小组有6-7只鼠。在研究的最后一天，用装配显示胖型体质和瘦型体质比例的全身扫描软件的双能X线吸光测定仪(Hoeogic QDR-1000/w来测定所有鼠的身体构成。
胖型体质的减少表明，式I雌激素激动剂可用于预防或治疗肥胖。
制药的药剂师将很容易认识到具有易受影响羟基的生理活性化合物，常常以可药用酯的形式给予。有关这些化合物如雌二醇的文献，提供大量这种酯的实例。在这方面，本发明化合物也不另外，并且正如制药化学的技术人员预计的那样，可以以在羟基上形成的酯来有效地给予。虽然仍没有研究其机理，但相信体内能代谢性地分解这种酯，而且按此形式给予的实际药物仍是羟基化合物本身。在化学制药中早已知道，通过适当选择酯可以调节化合物的作用速度或期限。
某此酯基是本发明化合物优选的组成部分。式I化合物可以在本文所定义的各个部位含有酯基，其中这些基团表示为-COOR9。R9为C1-C14烷基，C1-C3氯烷基，C1-C3氯烷基，C5-C7环烷基，C1-C4烷氧基，苯基或由C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，硝基，氯，氟或三(氯或氟)甲基单或二取代的苯基。
本发明化合物与可药用酸加成的盐可以由化合物本身或其任何酯形成，并包括制药化学中经常使用的可药用盐。例如，可以用无机或有机酸来制备盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磺酸包括如萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、苯二甲酸、乳酸等，最选的酸为盐酸、构橼酸、苯甲酸、马来酸、乙酸和丙酸。通常优选以酸加成盐的形式给予本发明化合物，因为在给予带有碱基如吡咯烷环的药物时习惯如此。
如上讨论，通常以酸加成盐的形式给予本发明化合物。通常按有机化学的方法，通过本发明化合物与上述适宜的酸反应，可以很方便地制备盐，如上文所述的方法。在温和的温度下便可以快速制备高产率的盐并且常常仅在合成的最终步骤，从适宜的酸洗涤物中分离出化合物来制备。将形成盐的酸溶解在适宜的有机溶剂或水性有机溶剂如链烷醇，酮或酯中。另一方面，如果要求本发明化合物为游离碱的形式，根据惯例，从最终的碱洗涤步骤分离化合物。制备盐酸盐优选的技术为将游离碱溶解在适宜的溶剂中并将溶液彻底干燥，在通入氯化氢气泡前，经分子筛过滤。
给予人本发明化合物的剂量可以在相当宽的范围内变化并且遵从主治医生的判断。应该注意到，当以盐如月桂酸盐(laureate)的形式给予化合物时，必须调节其剂量，因为形成盐的部分具有相应的分子量。通常化合物的有效给药速度范围为从约0.05mg/天—约50mg/天。优选范围为从约0.25mg/天—25mg/天。当然，通常习惯于每天在不同的时间里分次给予每天剂量的化合物。然而，在任何情况下，给予化合物的量都依赖于如活性组分的溶解性，所使用的配方和给药途径等因素。
本发明化合物的给药途径是不重要的。已知化合物经消化道吸收，因此，为了方便，通常优选口服给予化合物。然而，在特定的病例中如果需要，可以经皮，或为了经直肠吸收以栓剂形式同样有效地给予化合物。
通常以药用组合的形式给予本发明化合物，该药用组合物因含有化合物，所以是重要的并且是本发明新的体现。可以使用全部的通常类型的组合物，包括片剂，咀嚼片，胶囊剂，溶液剂，非肠道溶液剂，锭剂，栓剂和悬浮剂。可以将组合物制成每剂量单位含每日剂量或每日剂量方便分量的形式，其剂量单位可以是一片或一粒胶囊或方便体积的液体。
任何化合物都可以很容易地制成片剂，胶囊剂等；优选制成水溶性盐(如盐酸盐)的溶液。
通常，按制药化学常使用的方法制备所有组合物。
通过将化合物与适宜的稀释剂混合，并将适量的混合物装入胶囊中来制备胶囊剂。常用的稀释剂包括惰性粉状物质如许多不同种类的淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶或微晶型纤维素，糖，如果糖，甘露糖醇和庶糖，颗粒状面粉或类似的食用粉。
通过直接压片、湿法制粒或通过干法制粒来制备片剂。其配方通常混有稀释剂，粘合剂，润滑剂和崩解剂及化合物。典型的稀释剂如包括各种类型的淀粉，乳糖，甘露糖醇，高岭土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐如氯化钠和粉状糖。也使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂为如淀粉，明胶离和糖如乳糖，果糖，葡萄糖等物质，天然和合成的树胶包括阿拉伯胶藻酸盐，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等也是适宜的。聚乙二醇，乙基纤维素和蜡也可发挥粘合剂的作用。
为了预防片子和冲头粘在一起，在片剂配方中，润滑剂是必须的。润滑剂选自易滑动的固体如滑石粉，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸和氢化的植物油。
片剂的崩解剂为遇湿膨胀使片子破裂并释放化合物的物质。它们包括淀粉，粘土，纤维素，藻糖和树胶。尤其为玉米和土豆淀粉，甲其纤维素，琼脂，皂粘土，木纤维素，粉状天然海绵，阳离子交换树脂，藻酸，瓜耳胶，柑桔纸浆和羧甲基纤维素，例如也可以用十二烷基硫酸钠。
片剂常用糖作为矫味剂或防渗漏剂包衣，或用成膜保护剂包衣来改变片剂的溶解性。通过在配方中使用大量具有令人愉快味道的物质如本领域公认的甘露糖醇，也可以将化合物制成咀嚼片。
当需要以栓剂给予化合物时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的检剂基质并可以通过加入蜂蜡略升高其熔点来改善基质。可以广泛使用尤其含各种分子量聚乙二醇的能与水混溶的栓剂基质。
通过适当的配方，可以延缓或延长化合物的作用。例如，可以制备缓慢溶解的化合物颗粒并合并在片剂或胶囊剂中。可以通过制备几种不同溶解速率的颗粒并用颗粒的混合物装填胶囊来改进该技术。为了在预期时间溶解，可以用抑制溶解的膜来包衣片剂或胶囊剂。甚至，通过将化合物溶解或悬浮在使之缓慢分散到血清中的油或乳化的溶媒中，可以将非肠道制剂制成长效制剂。
下列实施例用来说明但不限定实施例要求中所定义的本发明。
                         实施例
                         实施例1
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇
                         步骤A
顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。在20℃，50psi压力下，将在20ml含1.0g披氢氧化钯碳的纯乙醇中的1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(nafoxidene盐酸盐)(1.0g，2.16mmol)的溶液氢化19小时。过滤并蒸发溶剂得到863mg(93％)顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷：1H-NMR(CDCl3)＝δ3.50-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P++1)。
                     步骤B
在0℃搅拌下，向在25ml二氯甲烷中的400mg(0.94mmol)步骤A产物的溶液中滴加4.7ml(4.7mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在室温下3小时后，将反应物倾入100ml快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。分出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到287mg(74％产率)标题物质的游离碱。1H-NMR(CDCl3)：δ3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H)。通过用过量4N HCl二噁烷液处理碱溶液，蒸干并用醚研制来制备相应的盐酸盐(MS＝415[P++1])。
下面叙述制备实施例1化合物所使用的另一种方法。
                    步骤A
1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷：将无水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500ml)的混合物剧烈搅拌2小时。在分离烧瓶中，将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)的THF(1000ml)液冷却到-78℃并在20分钟内缓慢加入n-BuLi(2.6M的己烷液，169ml，440mmol)。15分钟后，经套管将溶液加到在-78℃冷却的CeCl3浆液中并在-78℃下搅拌反应2小时。经套管将在-78℃下的6-甲氧基-1-四氢萘酮(65.2g，370mmol)的THF(1000ml)溶液加到芳基铈试剂中。让反应物缓慢升温至室温并搅拌总计16小时。将混合物经硅藻土垫板过滤。将滤液真空浓缩并加入3N HCl(500ml)和Et2o(500ml)。搅拌15分钟后，分层。用Et2o(2X)进一步洗涤水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到6-甲氧基-1-四氢萘酮(22g)。用5N NaOH碱化水层至pH12并加入15％(NH4)2CO3水溶液(1000ml)。用CH2Cl2(2X)萃取水性混合物。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到棕色油。将杂质蒸馏掉(110-140℃@0.2mmHg)得到产物(74g，57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H)。
                    步骤B
1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷：将溴化吡啶翁的过溴化物(21.22g，60.55mmol)分批加到1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(23g，72mmol)的THF(700ml)溶液中。将反应搅拌60小时。在THF辅助下，经硅藻土垫板过滤沉淀物。将灰白色固体溶解在CH2Cl2和MeOH中并经硅藻土滤过。用0.5N HCl水溶液洗涤有机溶液，接着用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到棕色固体(21.5g，83％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96(m，4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H)。
                  步骤C1-{2[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(Nafoxidene)盐酸盐：向1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)，苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯基磷翁)钯(1.75g，1.51mmol)的THF(300ml)混合液中加入Na2CO3(13g，123mmol)的水(100ml)溶液。将反应加热回流18小时。分层并用H2O洗涤有机层，接着用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到17.96g棕色固体。将残留物溶解在1∶1的CH2Cl2和EtOACR的混合液中并加入1N Hcl的Et2O液(100ml)。搅拌2小时后，产品从溶液中结晶出来并过滤收集到11g物质。将母液浓缩至原体的一半，得到另外的7.3g产品。
                       步骤D
顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-甲氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。将1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷盐酸盐(nafoxidene盐酸盐)(75g，162mmol)溶解在1000ml EtOH和300ml MeOH中。加入干燥披Pd(OH)2碳并在50℃和50psi压力下，在Parr振荡器上将混合物氢化68小时。用硅藻土滤器滤掉催化剂并真空除去溶剂。将得到的白色固体溶解在CH2Cl2中并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤该溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到灰白色固体(62.6g，90％)。
                         步骤E
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇：将顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(12g，28mmol)，乙酸(75ml)和48％HBr(75ml)的混合液在100℃加热15小时。将溶液冷却并通过过滤收集产生的白色沉淀物。将氢溴酸盐(9.6g，69％)溶解在CHCl3/MeOH中并和饱和NaH-CO3(水溶液)一起搅拌。分层并用CHCl3/MeOH进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到灰白色泡沫产品。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.78(m，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H)。
                  实施例2
反式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇
                  步骤A
在10℃下，向顺式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(500mg，1.17mmol)在10ml二甲基亚砜的溶液中缓慢加入4.7ml(11.7mmol)2.5M正丁基锂的己烷液。将反应升温至20℃并搅拌19小时。加入水后用乙醚萃取后，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到363mg(73％)的反式-6-甲氧基二氢化萘。1H-NMR(CDCl3)：δ3.45(m，2H)，3.82(s，3H)，4.06(d，1H)，4.45(m，2H)，6.80(d，2H)。
                   步骤B
用实施例1步骤B所述的三溴化硼脱保护方法，将363mg(O.85mmol)步骤A产物转化为240mg(68％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ4.02(d，1H)，4.45(m，2H)，7.00(d，2H)。如实施例1步骤B所述方法制备相应的盐酸盐(MS 414P++1)。
                   实施例3
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-羟基苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
                  步骤A
3-甲氧基苯乙酰-4’-甲氧基苯胺。将20.0g(0.120mole)3-甲氧基苯乙酸和40ml(65.3g，0.549mole)亚硫酰二氯的100ml苯溶液加热回流2小时并蒸干，得到相应的酰基氯(假设0.120 mole)。将酰基氯与50ml乙醚混合成浆并在0℃下加到4-甲氧基苯胺的100ml乙醚混合液中。在20℃搅拌过夜后，过滤淤浆，得到固体并用水，5.5％HCl水溶液，水和乙醚洗涤。真空下经P2O5干燥4小时，得到19.7g(60％)标题物质为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ3.70(s，2H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)。
                    步骤B
N-(4-甲氧基苯基)-2’(3”-甲氧基苯乙胺)盐酸盐：将19.6g(0.072mol)步骤A产物和6.04g(0.159mol)氢化锂铝在130ml乙醚和75ml二噁烷中的淤浆在35℃下加热48小时。加入过量亚硫酸钠·10H2O并过滤混合物和用5％HCl水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到10.84g标题物质的盐酸盐(51％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.15(m，2H)，3.42(m，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，3H)。
                  步骤C
N-2-(3’-甲氧苯乙基)-4”-苄氧基苯-4-甲氧基苯胺：在20℃下向4.83g(0.164mol)步骤B产物和2.12g(0.0164mmol)二异丙基乙胺在50ml乙醚中的淤浆中加入在50ml乙醚中的0.013mol 4-苄氧基苯甲酰氯[用3.00g(0.013mol)相应的苯甲酸和在35ml苯中的7.13g(0.059mol)亚硫酰二氯制备]并将反应搅拌过夜。将乙醚溶液从沉淀中倾析出来后，用5％HCl水溶液，水，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到5.58g标题物质(73％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.00(m，2H)，3.75(m，9H)，4.05(m，2H)。
                       步骤D
1-(4’-苄氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉翁氯化物：将1.04g(2.22mmol)步骤C产物在5ml磷酰氯中的溶液在100℃加热2.5小时。将反应物蒸发干并在乙酸乙酯/水之间分配。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到1.03g标题物质油(96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.46(t，2H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，4.55(t，2H)。
                      步骤E
1-(4’-苄氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉：向1.00g步骤D产物(2.07mmol)在10ml甲醇的溶液中加入200mg(5.28mmol)硼氢化钠。在25℃下搅拌19小时后，收集沉淀并真空干燥，得到611mg(66％)标题物质的泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ2.95(m，2H)，3.50(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.09(s，1H)。
                  步骤F
1-(4’-羟苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐：将611mg(1.35mmol)步骤E产物在6ml浓HCl水溶液和6ml二恶烷中的溶液在90℃下加热5小时。真空除去二恶烷并用水稀释水层。分离得到标题化合物的盐酸盐沉淀(155mg，29％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.72(s，3H)，3.76(s，3H)，5.94(s，1H)。
                     步骤G
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉：向152mg(0.382mmol)步骤F产物在5ml二恶烷和1ml DMF中的淤浆中加入152.8mg(3.82mmol)60％氢化钠的矿物油分散体。在45℃下搅拌0.5小时后，分批缓慢加入65mg(0.382mmol)2-氯乙基吡咯烷盐酸盐并在45℃下搅拌3小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取反应物。乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到203mg粗品并在硅胶上用氯仿/甲醇(99∶1)进行层析，得到78mg(45％)标题物质。1H-NMR(CDCl3)：δ2.85(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.00(t，2H)，5.50(s，1H)。
                   步骤H
1-(4’-吡咯烷子基乙氢基苯基)-2-(4”-羟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐：在0℃下，向75mg(0.164mmol)步骤G产物在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.82ml(0.82mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷液。在0℃搅拌0.5小时后，让反应在20℃进行2小时。将反应物倾入冰冷饱和碳酸氢钠水溶液中。滤掉上清液，将树胶溶于甲醇中，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到53mg(75％)标题化合物的泡沫。1H-NMR(CD3OD)：δ4.02(m，2H)，5.50(s，1H)，6.50-7.00(m，11H)。按通常方法制备的盐酸盐为白色固体：MS 431(P++1)。
                    实施例4
1-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-(4”-羟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
                    步骤A
1-(6’-氯-3’-吡啶基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-甲氢异喹啉：用实施例3步骤C所述的方法，通过用6-氯烟酰氯代替4-苄氧基苯甲酰氯，得到标题化合物。
                    步骤B
1-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉：将步骤A的产物(500mg，1.31mmol)在10ml甲苯中制成泥浆并用364mg(5.52mmol)氢氧化钾，346mg(1.31mmol)18-冠醚-6和318mg(2.76mmol)1-(2-羟乙基)吡咯烷来处理。在80℃加热18小时后，将反应物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，经硫酸镁干燥后过滤并浓缩至干，得到575mg泡沫，在硅胶上用97.5％氯仿/甲醇(9∶1)和2.5％浓NH4OH层析，得到127mg(21％)标题物质。1H-NMR(CDCl3)：δ2.50(m，4H)，2.90(m，4H)，3.42(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.39(t，2H)，5.05(s，1H)。
                       步骤C
按实施例1的方法将步骤B的产物脱保护并用通常的方法转化成盐酸盐得到标题物质。1H-NMR(CDCl3)：δ2.55(m，2H)，5.45(s，1H)；MS(P++1)432。
                       实施例5
1-(4-氮杂双环庚烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-羟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(heptano译为庚酰基)。
用实施例3的方法，通过在步骤C，用4-(2’-氮杂双环[2，2，1]庚烷子基乙氧基)苯甲酸代替4-苄氧基苯甲酸，接着进行步骤D，E和H，得到标题化合物为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ2.95(m，3H)，3.90(s，1H)，4.15(t，3H)，5.42(s，1H)；MS457(P++1)。
                       实施例6
(-)-顺式-6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇
                       步骤A
5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶：将2，5-二溴吡啶(15.0g，63.3mmol)，粉状KOH(6.39g，114mmol)，1-(2-羟乙基)吡咯烷(14.58g，126.6mmol)和18-冠醚-6(300mg，1.14mmol)的干甲苯(100ml)溶液加热至70℃ 1小时。将溶液冷却至室温并加入水和EtOAc。用水和盐水洗涤有机层。将溶液干燥(Mg-SO4)，过滤并真空浓缩。短路蒸馏(153℃ a 0.1mmHg)得到标题化合物的无色油，经冷却固化(14.9g，87％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62(m，4H)，1.82(m，4H)。
                  步骤B
6-甲氧基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇：在-78℃下，向5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(7.0g，26mmol)的干THF(50mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷液，12.4ml，31.0mmol)。30分钟后，加入6-甲氧基-1-四氢萘酮(4.55g，25·8mmol)的干THF液。在-78℃下搅拌15分钟后，将反应物开温至室温。30分钟后，将反应物倾入NaHCO3水溶液中(饱和)。用EtOAc(2x)萃取水层。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。闪式柱层析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到白色固体的醇(4.23g，44％)。1H-NMR(250MHz，CDCls)：δ8.07(d，J＝2.5Hz，lH)，7.49(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(m，3H)，4.45(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.67(m，4H)，2.11(s，1H)，2.08(m，3H)，1.82(m，5H)。
                   步骤C
5-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)吡啶；将溴化吡啶翁的过溴化物(3.5g，12.2mmol)加到6-甲氧基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(3.3g，8.9mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将反应搅拌18小时并加入NaHCO3水溶液(饱和)。用CH2Cl2萃取水层并用水和盐水洗涤合并的有机溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。闪式柱层析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到需要的乙烯基溴(2.65，70％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ8.0(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.55(m，2H)，4.92(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.94(m，6H)，2.64(m，4H)，1.82(m，4H)。
                    步骤D
5-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶：在℃下，将苯基锂(1.8M的环己烷/乙醚液，3.8mL，7.0mmol)缓慢加到氯化锌中(0.5M的THF液，14mL，7.0mmol)。搅拌15分钟后，加入5-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(1.0g，2.3mmol)的干THF(20mL)液，接着加Pd(PPh3)4(200mg，0.173mmol)。将反应升温至室温并加热回流4小时。将反应物倾入NH4Cl的水溶液中(饱和的)。用CHCl3(2x)洗涤水层并用水，再用盐水洗涤合并的有机溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。闪式柱层析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到标题化合物(680mg，68％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.07(m，5H)，6.68(m，4H)，4.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.88(m，6H)，2.71(m，4H)，1.81(m，4H)。
                      步骤E
顺式-5-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶：在真空下，将Pd(OH)2(20％，77mg)经火焰干燥并加到5-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(286.4mg，0.6714mmol)的乙酸(50mL)溶液中。在50Psi压力下和在50℃下，在Parr振荡器上将混合物氢化16小时。用硅藻土滤板滤掉催化剂并真空除去乙酸。1H-NMR表明，反应是完全的并且将残留物在反应条件(50Psi和60℃)下再反应6小时。经硅藻土过滤除去催化剂并真空除去溶剂。径向层析(溶剂梯度CH2Cl2-10％MeOH的CH2Cl2液)得到需要的物质(207mg，72％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ7.19(m，4H)，6.84(m，3H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝5.7Hz，2H)，4.21(d，J＝4.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.38(m，1H)，3.06(m，2H)，2.90(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(m，4H)，2.11(m，2H)，1.84(m，4H)。
                     步骤F
顺式-6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇：在0℃下，向顺式-5-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(69.6mg，0.162mmol)的干CH2Cl2(3mL)溶液中加入AlCl3(110mg，0.825mmol)接着加入过量的EtSH(400μl)。0.5小时后，将反应升温至室温并另外再加入AlCl3(130mg)。0.5小时后，小心地加入NaHCO3的水溶液(饱和的)，并用CH2Cl2/MeOH(3x)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。径向层析(溶剂梯度，CH2Cl2到15％MeOH的CH2Cl2液)得到脱保护物质(64.6mg，96％)为灰白色固体。1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ7.18(m，3H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(m，2H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.04(m，3H)，2.75(m，6H)，2.11(m，1H)，1.88(m，4H)。通过层析法，在5cmid×5cm Chirace OD柱上，用含0.05％二乙胺的5％乙醇/95％庚烷洗脱来分离两个对映体。对映体1：Rt＝17.96min，[α]d＝+242(c＝1，MeOH)；对映体2：Rt＝28.21min，[α]d＝-295(c＝1，MeOH)。
                    实施例7
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇
                    步骤A
向1g 1-[4’-哌啶子基乙氧基苯基]-2-[4”-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢化萘(除在步骤C用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸外，如实施例1制备)的35ml乙酸溶液中加入披氢氧化钯碳(20％，1g)(真空火焰干燥)。在50℃下和50Psi压力下，在Parr振荡器上，将混合物氢化4小时。通过硅藻土过滤并浓缩，得到1.2g反应粗品，无需进一步纯化用于下一步。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.9(m)，3.1(m)，3.25(m)，3.8(s，3H)，4.2(d，1H)，4.25(bd)，6.35(d，2H)，6.5(d，2H)，6.65(m)，6.75(m)，6.8-6.88(m)。M/Z 460(M+1)
                   步骤B
将顺式-1-[4’-哌啶子基乙氧基苯基]-2-[4”-氟-苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]苯氧基}-乙基)-哌啶(540mg，1.17mmol)的无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，接着滴加BBr3[5.8ml(1M CH2Cl2溶液)，5.88mmol]。将反应升温至室温并再搅拌1小时。反应结束后，将反应冷却回0℃并小心地加入NaHCO3水溶液。用CH2Cl2(3x)萃取水层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品径向层析(溶剂4∶1乙醚/己烷，1％三乙胺，得到脱保护产品。用1M HCl/乙醚溶液制备盐酸盐产品，接着用E-tOAc/THF研制得到126mg产物。1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ6.80(m，4H)，6.63(m，4H)，6.50(dd，1H)，6.40(d，2H)，4.22(dd，3H)，3.72(m，2H)，3.48(dd，2H)，3.0(bm，2H)，1.83(m，9H)。M/Z 446(M+1)
                  实施例8
(-)顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇
同单体一样，在5cm×5cm Chiralce OD柱上，用99.95％(5％EtOH/95％庚烷)/0.05％二乙胺来分离实施例1外消旋化合物(3g)的对映体，得到1g快速洗脱下的(+)对映体1g缓慢洗脱下的对映体，同外消旋体一样，二者都拥有完全相同的NMR，MS和TLC行为。或者用R-binap磷酸结晶的方法也可用于拆开(外消旋混合物)。在20ml甲醇和20ml二氯甲烷中，加入7.6g(0.0184mol)实施例1产物和6.4g(0.0184mol)R-(-)-1，1’-联萘-2，2’-二基磷酸氢盐。溶解后，蒸去溶剂，接着用乙醚研制，得到14.2g外消旋盐。将该固体混在500mL二恶烷和25mL甲醇中形成泥浆并将得到的混合物加热至初始固体溶解。放置1小时，产生白色沉淀(6.8g)，收集并且HPLC(用上述条件)表明约73％对映体纯度。将该物质在250ml纯乙醇中制成泥浆并加热至获得溶液，此时，将溶液在室温放置过夜。用冷乙醇，接着用乙醚洗涤收集到的结晶，得到3.1g 98％对映体纯的盐；也得到第二批产物588mg。当在1∶2甲醇/二氯甲烷和1％氢氧化钠水溶液之间分配时，得到相应的游离碱，并将其转化为盐酸盐(HCl的二恶烷液)。用乙腈/二氯甲烷重结晶，得到与实施例1相应的左旋优选对映体盐酸盐。[α]D＝-330.6(c＝0.05，CH2Cl2；mp.260-263℃。
                     实施例9
顺式-6-(4’-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇
按制备实施例1所述的方法得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ3.12(m，1H)；3.90(m，2H)；4.15(d，1H)；6.15-6.72(m，11H)；FAB MS(M+1)430。
                     实施例10
1-(4’-哌啶子基乙氧基苯基)-2-(4”-羟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按实施例3步骤G所述的方法，用N-2-氯乙基哌啶盐酸盐代替N-2-氯乙基吡咯烷盐酸盐得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；5.45(s，1H)；6.50-7.00(m，11H)，FAB MS(M+1)445。
                        实施例11
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
用实施例3步骤A所述的方法，用4-氟苯胺代替4-甲氧基苯胺得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ2.12(m，2H)；3.65(m，2H)；4.45(m，2H)；6.10(s，1H)；7.5(m，2H)；FAB MS(M+1)433。
                     实施例12
1-(4’-吡咯啶子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
用实施例3步骤A所述的方法，用苯胺代替4-甲氧基苯胺来制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ1.70(m，4H)；2.70(m，2H)；4.00(m，2H)；5.70(s，1H)；6.60-7.25(m，12H)；FABMS(M+1)415。

Claims (21)

1.式I化合物或其光学或几何异构体；或其无毒可药用酸加成盐，N-氧化物，酯或季铵盐，
Figure C9610063400021
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y为：
    (a)由1-3个独立选自R4的取代基取代或未取代的苯基；
    (b)被或未被1-3个独立选自R4的取代基取代的萘基；
    (c)被或未被1-2个独立选自R4的取代基取代的C3-C8环烷基；
    (d)被或未被1-2个独立选自R4的取代基取代的C3-C8环烯基；
    (e)被或未被1-3个独立选自R4的取代基取代的，含两个以上选自-O-，-NR2-和-S(O)n-杂原子的五元杂环；
    (f)被或未被1-3个独立选自R4的取代基取代的，含两个以上选自-O-，-NR2-和-S(O)n-的杂原子的六元杂环；
    (g)被或未被1-3个独立选自R4的取代基取代的，含稠合到苯环上的五元或六元杂环的双环系统，所述杂环含两个以上选自-O-，-NR2-和-S(O)n-的杂原子；
Z1为：
    (a)-(CH2)pW(CH)q-；
    (b)-O(CH2)pCR5R6-；
    (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
    (d)-OCHR2CHR3-；或
    (e)-SCHR2CHR3-；
G为：
    (a)-NR7R8；
    (b)
Figure C9610063400031
其中n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；相邻的碳原子与或不与一或两个苯环稠合并且，用1-3个取代基在碳原子上独立取代或不取代并且，用选自R4的化学上适宜的取代基在氮上进行独立取代或不取代；或
(c)含5-12个碳原子的双环胺，或桥连或稠合，并且由1-3个独立选自R4的取代基取代或不取代；
Z1和G的结合可以为
Figure C9610063400041
W为
    (a)-CH2-；
    (b)-CH＝CH-；
    (c)-O-；
    (d)-NR2-；
    (e)-S(O)n-；
   
Figure C9610063400042
    (g)-CR2(OH)-；
    (h)-CONR2-；
    (i)-NR2CO-；
    (j)
       
Figure C9610063400043
；或
    (k)-C≡C-；
R为氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地为：
    (a)氢；或
    (b)C1-C4烷基；
R4为
    (a)氢；
    (b)卤素；
    (c)C1-C6烷基；
    (d)C1-C4烷氧基；
    (e)C1-C4酰氧基；
    (f)C1-C4烷基硫代；
    (g)C1-C4烷基亚磺酰基；
    (h)C1-C4烷基磺酰基；
    (i)羟基(C1-C4)烷基；
    (j)芳基(C1-C4)烷基；
    (k)-CO2H；
    (l)-CN；
    (m)-CONHOR；
    (n)-SO2NHR；
    (o)-NH2；
    (p)C1-C4烷基氨基；
    (q)C1-C4二烷基氨基；
    (r)-NHSO2R；
    (s)-NO2；
    (t)-芳基；或
    (u)-OH。
R5和R6独立地为C1-C8烷基或连在一起形成的C3-C10碳环；
R7和R8独立地为：
    (a)苯基；
    (b)饱和的或不饱和的C3-C10碳环；
    (c)含两个以上选自-O-，-N-和-S-杂原子的C3-C10杂环。
    (d)H；
    (e)C1-C6烷基；或
    (f)与R5或R6形成的3-8元含氮环；
直线或环形式的R7和R8可由三个以上独立选自C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基的取代基取代或不取代。
由R7和R8形成的环可与-个苯环稠合也可以不稠合；
e为0，1或2；
m为1，2或3；
n为0，1或2；
p为0，1，2或3；
q为0，1，2或3。
2.权利要求1的化合物，它具有下式结构：
Figure C9610063400061
3.权利要求2的化合物，其中G为
Figure C9610063400071
4.权利要求3的化合物，其中R4为H，OH，F或Cl。
5.权利要求4的化合物，其中B和E都为CH。
6.权利要求4的化合物，其中B为N；E为CH。
7.权利要求4的化合物，其中B为CH；E为N。
8.权利要求1的化合物，它为
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
9.权利要求1的化合物为
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
10.权利要求1的化合物为
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
11.权利要求1的化合物为
顺式-1-[6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘。
12.权利要求1的化合物为
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
13.权利要求1的化合物为
顺式-6-(4’-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇。
14.权利要求1的化合物为
1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
15.治疗或预防骨质疏松的药用组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用载体。
16.治疗或预防心血管疾病或高胆固醇血症的药用组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用载体。
17.治疗或预防前列腺疾病的药用组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用载体。
18.降低血清胆固醇水平的药用组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用载体。
19.治疗或预防肥胖的药用组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用的载体。
20.治疗或预防骨质疏松症的药用组合物，它包含权利要求1化合物和可药用的载体。
21.治疗或预防乳腺癌的药用组合物，它包含权利要求1化合物和可药用的载体。
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