SK281992B6 - Tetrahydronaftoly a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Tetrahydronaftoly a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK281992B6
SK281992B6 SK1648-95A SK164895A SK281992B6 SK 281992 B6 SK281992 B6 SK 281992B6 SK 164895 A SK164895 A SK 164895A SK 281992 B6 SK281992 B6 SK 281992B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
compounds
phenyl
solution
mmol
Prior art date
Application number
SK1648-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK164895A3 (en
Inventor
Kimberly O. Cameron
Paul A. Dasilva Jardine
Robert L. Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK164895A3 publication Critical patent/SK164895A3/sk
Publication of SK281992B6 publication Critical patent/SK281992B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fluórom a G predstavuje 1-pyrolidinylskupinu alebo piperidinoskupinu. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu osteoporózy, kardiovaskulárnych chorôb alebo hypercholesterolémie, chorôb prostaty, zvýšenej hladiny cholesterolu v sére alebo obezity, ktorý obsahuje uvedený tetrahydronaftol a farmaceuticky vhodný nosič.ŕ

Description

Vynález sa týka určitých tetrahydronaftolov a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto tetrahydronaftoly sú agonisty a antagonisty estrogénu.
Doterajší stav techniky
Hodnota prírodného estrogénu a syntetických látok majúcich estrogénnu účinnosť spočíva v ich lekárskych a terapeutických aplikáciách. Tradičné vyratúvanie terapeutických aplikácií samotných estrogénov alebo ich kombinácií s inými účinnými činidlami zahŕňa aplikácie, ako je orálna kontracepcia; úľava od symptómov menopauzy; prevencia hroziaceho alebo habituálneho potratu; úľava od dysmenorey; úľava od dysfunkčného maternicového krvácania; pomoc pri vývoji vaječníkov; liečba akné; zníženie nadmerného rastu chlpov u žien (hirsutizmu); prevencia kardiovaskulárnych chorôb; liečenie osteoporózy; liečenie karcinómu prostaty a potlačenie laktácie post-partum (Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics [7. vydanie] Macmillan Publishing Company, 1985, str. 1421 až 1423). V dôsledku toho sa stále zvyšuje záujem na nájdení novosyntetizovaných látok tohto typu a zistení nových aplikácii známych dokázateľne estrogénnych zlúčenín, t. j. zlúčenín, ktoré sú schopné napodobniť pôsobenie estrogénu v estrogénovo responzívnych tkanivách.
Z hľadiska farmakológov, ktorí majú záujem na vývoji nových liečiv užitočných na liečenie humánnych chorôb a špecifických patologických stavov, je najdôležitejšie zaistiť zlúčeniny s určitou dokázateľnou funkciou podobajúcou sa funkcii estrogénu, ale bez proliferačných vedľajších účinkov. Ako príklad tohto hľadiska je možné uviesť osteoporózu, t j. chorobu pri ktorej dochádza ku krehnutiu kostí. Pri tejto chorobe sa s použitím úplne aktívnych estrogénov dosahuje značné zlepšenie, ale v dôsledku známeho zvýšeného rizika rakoviny maternice u pacientov chronicky liečených aktívnymi estrogénmi, nie je z klinického hľadiska vhodné dlhodobo liečiť osteoporózu u intaktných žien úplne aktívnymi estrogénmi. Agonisty estrogénu sú teda predmetom prvoradého záujmu.
Osteoporóza je systemická choroba kostry, pre ktorú je charakteristická malá hmotnosť kostí a zhoršovanie kostného tkaniva, v dôsledku ktorých dochádza ku zvýšeniu krehkosti kostí a náchylnosti ku zlomeninám. V USA postihuje táto choroba viac ako 25 miliónov ľudí a každý rok vyvoláva viac ako 1,3 milióna zlomenín zahŕňajúcich 500 000 zlomenín chrbtice, 250 000 zlomenín bedrá a 240 000 zlomenín zápästia. Celkové náklady na liečenie týchto zlomenín dosahujú v národnom meradle 10 miliárd dolárov. Najzávažnejšie sú zlomeniny bedrá, pretože 5 až 20 % pacientov s lýmito zlomeninami umiera a u viac ako 50 % pacientov, ktorí prežijú, pretrváva postihnutie.
Starší ľudia sú vystavení najväčšiemu riziku osteoporózy a predpokladá sa, že tento problém bude významne rásť so starnutím populácie. Odhaduje sa, že vo svetovom meradle dôjde v priebehu nasledujúcich 60 rokov ku strojnásobeniu počtu zlomenín a podľa jednej štúdie má dôjsť roku 2050 celkom ku 4,5 milióna zlomenín bedrá na svete.
Ženy sú ohrozené osteoporózou viac ako muži. U žien dochádza k významnému urýchleniu straty kostnej hmoty v priebehu piatich rokov po menopauze. Z iných faktorov zvyšujúcich toto riziko je možné uviesť fajčenie, nadmerné používanie alkoholu, sedavý spôsob života a nízky príjem vápnika.
Estrogén sa používa pri prevencii osteoporózy alebo pri strate kostnej hmoty u žien po prechode; ide o jediné liečenie, ktoré nepochybne zníži početnosť zlomenín. Estrogén však stimuluje maternicu a je spojovaný so zvýšeným rizikom endometriálnej rakoviny. Aj keď sa predpokladá, že riziko endometriálnej rakoviny je možné znížiť súčasným podávaním progestogénu, pretrváva obava z možného zvýšeného ohrozenia rakovinou prsníka pri podávaní estrogénu.
Black et al. oznámili v EP 0 605 193 A1, že estrogén, najmä keď sa podáva orálne, znižuje hladinu LDL v plazme a zvyšuje hladinu prospešných lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Dlhodobá liečba estrogénom sa však dáva do súvislosti s rôznymi poruchami vrátane zvýšeného ohrozenia rakovinou maternice a možno rakovinou prsníka, čo vedie mnoho žien k tomu, aby sa takému liečeniu vyhli. Nedávno navrhnuté liečebné režimy, zamerané na zníženie ohrozenia rakovinou, ako je podávanie kombinácií progestogénu a estrogénu, vyvolávajú u pacientov neprijateľné krvácanie. Okrem toho kombinácia progesterónu s estrogénom zrejme otupuje cholesterol v sére, čo znižuje účinnosť estrogénu. Významné nežiaduce účinky spojené s liečením estrogénom zvýrazňujú nutnosť vyvinúť alternatívne terapie pre hypercholesterolémiu, ktoré by mali žiadaný vplyv na LDL v sére, ale ktoré by nemali nežiaduce účinky.
Existuje potreba zaistiť zlepšené agonisty estrogénu, ktoré by mali selektívne účinky na rôzne telesné tkanivá. Tamoxifén, l-(4-p-dimetylaminoetoxyfcnyl)-l,2-difenylbut-l-én, je antiestrogén, ktorý má paliatívny účinok na rakovinu prsníka, ale oznámilo sa, že má estrogénnu účinnosť v maternici. Gill-Sharma et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, uvádzajú, že tamoxifén v dávke 200 až 400 mg/kg/deň znižuje hmotnosť vajec a sekundárnych pohlavných orgánov potkaních samcov. Nedávno sa oznámilo (Osteoporosis Conference, Scrip. No. 1812/13. apríla 16/20, 1993, str. 29), že raloxifén, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxy)benzoyl]benzo[b]tiofén, napodobňuje priaznivý účinok estrogénu na kosti a lipidy, ale na rozdiel od estrogénu má minimálny stimulačný účinok na uterus (Breast Cancer Res. Treat. 10(1). 1987 str. 31 až 36, Jordán, V. C. et al.)
Neubauer et al., The Prostate 23 : 245 (1993) uvádza, že liečenie potkaních samcov raloxifénom vyvoláva regresiu ventrálnej prostaty.
Raloxifén a podobné zlúčeniny sú opísané ako antiestrogénne a antiandrogénne látky, ktoré sú účinné pri liečení určitých rakovín mliečnej žľazy a prostaty (pozri US patent č. 4 418 068 a Charles D. Jones et al., J. Med. Chem. 1984, 27,1057 až 1066).
Jones et al. v US patente č. 4 133 814 opisujú deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzotiofénu a 2-fenyl-3-aroylbenzotiofén-1-oxidov, ktoré sú užitočné ako kontracepčné činidlá a činidlá, ktoré tiež potláčajú rast tumorov mliečnej žľazy.
Lednicer et al., J. Med. Chem., 12, 881 (1969) opisujú
kde R2 predstavuje fenylskupinu alebo cyklopentylskupinu a
R3 predstavuje atóm vodíka, skupinu vzorca
SK 281992 SK
alebo -CH2CHOHCH2OH.
Bencze et al. J. Med. Chem., 10, 138 (1967) vyrobili rad tetrahydronaftalénov so zámerom oddeliť estrogénnu, kontracepčnú a hypocholesterolemickú účinnosť. Tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu
kde R1 predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu; R2 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo skupinu vzorca OPO(OCH2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, OCH2COOH alebo OCH(CH3)COOH.
V US patente č. 3 234 090 sú opísané zlúčeniny, ktoré majú estrogénne a antifugálne vlastnosti, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
Rr \cnH2n_2) ''-r
R
Lednicer et al. V J. Med. Chem. 10, 78 (1967) a v US patente č. 3 274 213 opisujú zlúčeniny vzorca
kde R1 a R2 nezávisle predstavuje vždy nižšiu alkylskupinu alebo obidva dohromady tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, päť- až sedemčlenný nasýtený heterocyklický zvyšok.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú tetrahydronaftoly všeobecného vzorca (I)
kde
Y predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fluórom a G predstavuje skupinu vzorca kde Ph predstavuje 1,2-fenylénoyý zvyšok, Ar predstavuje monocyklickú karbocyklickú arylskupinu, ktorá je substituovaná terciámou amino-nižšou alkoxyskupinou, v ktorej je terciáma aminoskupina oddelená od oxyskupiny aspoň dvomi atómami uhlíka; R predstavuje atóm vodíka, alifatický zvyšok, karbocyklický arylový zvyšok, karbocyklický aralifatický zvyšok, heterocyklický arylový zvyšok alebo heterocyklický aralifatický zvyšok; skupina všeobecného vzorca -(CnH2n_2)- predstavuje nerozvetvený alkylénový zvyšok s 3 až 5 atómami uhlíka nesúci skupiny Ar a R; ich soli, N-oxidy, soli ich N-oxidov a kvartéme amóniové zlúčeniny, ako aj spôsob výroby týchto zlúčenín.
V US patente č. 3 277 106 sú opísané zásadité estery, ktoré majú estrogénne, hypocholesterolemické a kontracepčné účinky, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
kde Ph predstavuje 1,2-fenylénový zvyšok, Ar predstavuje monocyklický arylový zvyšok, ktorý je substituovaný aspoň jednou amino-nižšou alkyloxyskupinou, v ktorej je atóm dusíka oddelený od atómu kyslíka aspoň dvomi atómami uhlíka; R predstavuje arylový zvyšok a zvyšok vzorca -(C„H2n 2)- predstavuje nižšiu alkylénskupinu, ktorá spoločne so zvyškom Ph tvorí šesť- alebo sedemčlenný kruh, ktorého dva kruhové atómy uhlíka nesú skupinu Ar a R, ich soli, N-oxidy, soli ich N-oxidov a kvartéme amóniové zlúčeniny.
Ako osobitne prednostné zlúčeniny spadajúce do definovanej skupiny tetrahydronaftolov je možné uviesť cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydronafta1en-2-ol, (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu osteoporózy, kardiovaskulárnych chorôb alebo hypercholesterolémie, chorôb prostaty, zvýšenej hladiny cholesterolu v sére alebo obezity, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje definovaný tetrahydronaftol a farmaceutický vhodný nosič.
Agonisty estrogénu sú tu definované ako chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné viazať sa na miesta receptorov estrogénu v cicavčom tkanive a napodobňovať pôsobenie estrogénu v jednom alebo vo viacerých tkanivách.
Antagonisty estrogénu sú tu definované ako chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné viazať sa na miesta receptorov
SK 281992 SK estrogénu v cicavčom tkanive a blokovať účinky estrogénu v jednom alebo vo viacerých tkanivách.
Pod označením „choroba prostaty“ sa v tomto opise rozumie benígna hyperplázia prostaty alebo karcinóm prostaty.
Liečivá na liečbu chorôb prostaty, rakoviny prsníka, obezity, kardiovaskulárnych chorôb, hypercholesterolémie a osteoporózy podľa vynálezu obsahujú ako účinnú prísadu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej soľ alebo ester. Farmaceutický vhodnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zvyčajne používané soli netoxického typu, ako sú soli s organickými kyselinami (napríklad kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleínovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou alebo kyselinou toluénsulfónovou), s anorganickými kyselinami (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou) a aminokyselinami (napríklad kyselinou asparágovou alebo kyselinou glutámovou). Tieto soli je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Liečivá na liečbu chorôb prostaty, rakoviny prsníka, obezity, kardiovaskulárnych chorôb, hypercholesterolémie a osteoporózy podľa vynálezu je možné podávať živočíchom, vrátane ľudí, orálne alebo parenterálne vo forme obvyklých farmaceutických prostriedkov, ako sú kapsuly, mikrokapsuly, tablety, granuly, prášky, oblátky, pilulky, čapíky, injekcie, suspenzie a sirupy.
Liečivá na liečbu chorôb prostaty, rakoviny prsníka, obezity, kardiovaskulárnych chorôb, hypercholesterolémie a osteoporózy podľa vynálezu sa môžu vyrábať spôsobmi, ktoré sa zvyčajne používajú v tomto odbore s použitím konvenčných organických alebo anorganických prísad, ako sú excipienty (napríklad sacharóza, škrob, manitol, sorbitol, laktóza, glukóza, celulóza, mastenec, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý), spojivá (napríklad celulóza, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, polypropylpyrolidón, polyvinylpyrolidón, želatína, arabská guma, polyetylénglykol, sacharóza alebo škrob), napučiavacie látky (napríklad škrob, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylškrob, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo citran vápenatý), mazadlá (napríklad stearan horečnatý, ľahká bezvodá kyselina kremičitá, mastenec alebo lauiylsíran sodný), ochucovadlá (napríklad kyselina citrónová, mentol, glycín alebo pomarančový prášok), konzervačné činidlá (napríklad benzoát sodný, hydrogensíričitan sodný, metylparabén alebo propylparabén), stabilizátory (napríklad kyselina citrónová, citran sodný alebo kyselina octová), suspenzné činidlá (napríklad metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo stearan hlinitý), disperzné činidlá (napríklad hydroxypropylmetylcelulóza), riedidlá (napríklad voda) a voskové základy (napríklad kakaové maslo, biela vazelína alebo polyetylénglykol). Množstvo účinnej prísady vo farmaceutickom prostriedku má byť také, aby sa s ním dosiahol žiadaný terapeutický účinok. Vhodné množstvo je napríklad v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg vzhľadom na jednotkovú dávkovú formu, určenú tak na orálne, ako na parenterálne podávanie.
Účinná prísada sa humánnym pacientom môže zvyčajne podávať raz až štyrikrát denne v podobe jednotkovej dávky s veľkosťou 0,1 až 50 mg. Uvedené dávkovanie sa môže vhodne meniť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a zdravotného stavu pacienta, ako i od typu podávania. Prednostná dávka u humánnych pacientov leží v rozmedzí od 0,25 do 25 mg. Prednostne sa podáva jedna dávka za deň.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa ľahko pripravujú reakciami, ktoré sú ilustrované v nasledujúcich reakčných schémach.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa účelne pripravujú z nenasýtených medziproduktov všeobecného vzorca (II)
hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii. Tlak a teplota nie sú kritickými parametrami a hydrogenácia sa normálne uskutočňuje niekoľko hodín pri teplote miestnosti za tlaku vodíka v rozmedzí od 137 kPa do 550 kPa.
Hydrogenovaný produkt sa izoluje, prípadne prečistí a éterová skupina sa štiepi pôsobením kyslého katalyzátora v rozpúšťadle inertnom proti reakcii pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C v závislosti od použitého kyslého katalyzátora. Zistilo sa, že na túto reakciu je vhodný bromovodík pri zvýšených teplotách, ako aj bromid boritý a chlorid hlinitý pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do teploty okolia.
Produkt všeobecného vzorca (I) sa môže izolovať a prečistiť štandardnými postupmi.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde A predstavuje metylénskupinu a B, D a E predstavujú skupiny vzorca CH, sú opísané v US patente č. 3 274 213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967) a J. Med. Chem. 12, 881 (1969). Všetky ďalej uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Tieto zlúčeniny je možné vyrobiť aj postupmi opísanými ďalej.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde e = 1, A = CH2, Z1 = OCH2CH2, G = cykloalkylaminoskupina a B = CH, je znázornená v schéme 1. Zlúčeniny 1-2, kde D a E predstavuje vždy skupinu CH, je možné pripraviť alkyláciou 4-brómfenolu príslušným N-chlóretylamínom s použitím uhličitanu draselného ako zásady v polárnom aprotónnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri zvýšených teplotách. Prednostnou teplotou je 100 °C. Zlúčeniny 1-2, kde D a/alebo E predstavuje atóm dusíka, sa syntetizujú s použitím nukleofilnej vytesňovacej reakcie. Pri tejto reakcii sa na dibromidy (1-1) pôsobí hydroxyetylcykloalkylamínmi za podmienok fázového prenosu, a tým sa získajú brómované amíny (1-2) (Synthesis, 77, 573 (1980)). Po výmene halogénu za kov, ktorá sa uskutočňuje pôsobením n-butyllitia alebo kovového horčíka, sa brómované amíny (1-2) premenia na príslušné lítiumsubstituované alebo magnéziumsubstituované reakčné činidlá, ktoré sa podrobia reakcii pri nízkej teplote prednostne za prítomnosti chloridu cézneho (bez chloridu cézneho táto reakcia tiež prebieha) so 6-metoxy-l-tetralónom. Po kyslom spracovaní reakčnej zmesi sa získajú buď karbinoly (1-3), alebo styrény (1-4). Reakciou karbinolov (1-3) alebo styrénov (1-4) s bromačným činidlom, ako je pyridíniumbromidperbromid, sa získajú brómované styrény (1-5). Bromidy (1-5) sa nechajú reagovať s aryl- alebo heteroarylzínkiumchloridmi alebo aryl- alebo heteroarylboronovými kyselinami za prítomnosti katalyzátora na báze kovového paládia, ako je napríklad tetrakis(trifenylfosfín) paládium (0), za vzniku diarylstyrénov (1-6) (Pure & Applied Chem. 63,419 (1991) a Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 až 3010 (1988)). Na prípravu prednostných zlúčenín sa pri tejto reakcii použijú substituované fe
SK 281992 SK nylzinkiumchloridy alebo substituované fenylboronové kyseliny. Arylzinkiumchloridy sa pripravujú rozkladom príslušného lítiovaného reakčného činidla bezvodým chloridom zinočnatým. Arylboronové kyseliny, ktoré nie sú obchodne dostupné, sa pripravujú rozkladom príslušného aryllítiovaného činidla trialkylborátom, prednostne trimetylalebo triizopropylborátom, po ktorom nasleduje spracovanie vodným roztokom kyseliny (Acta Chemica Scan. 47, 221 až 230 (1993)). Lítiované reakčné činidlá, ktoré nie sú obchodne dostupné, sa pripravujú výmenou halogénu za kov z príslušného bromidu alebo iného halogenidu pôsobením n-butyl- alebo terc.butyllítia. Alternatívne je možné lítiované reakčné činidlo pripraviť lítiáciou uľahčenou prítomnosťou heteroatómu; tento spôsob je opísaný v Organic Reactions, zv. 27, kapitola 1. Katalytickou hydrogenáciou zlúčenín 1-6 za prítomnosti napríklad hydroxidu paládnatého na aktívnom uhlí, sa získajú príslušné intermediáme dihydrometoxyzlúčeniny, ktoré sa následne demetylujú pôsobením bromidu boritého v metylénchloride pri 0 °C alebo pôsobením 48 % bromovodíka v kyseline octovej pri teplote 80 až 100 °C za vzniku cieľových štruktúr 1-7. Získané zlúčeniny sú racemické a racemáty sa dajú štiepiť na enantioméry vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s použitím stĺpca chirálnej stacionárnej fázy, ako sú stĺpce Chiralcel OD. Optické štiepenie sa dá alternatívne uskutočniť prekryštalizovaním diastereomerických solí vytvorených s opticky čistými kyselinami, ako je napríklad 1,1 '-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfát (pozri príklad 8).
cis-Zlúčeniny (1-7) je možné izomerizovať na trans-zlúčeniny pôsobením zásady (pozri príklad 2).
Ak D a/alebo E predstavuje atóm dusíka, môžu sa medziprodukty všeobecného vzorca (II) a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravovať z príslušných dihalogénpyridínov alebo pyrimidínov spôsobom ilustrovaným v schéme 1 a dôkladne opísaným v príklade 6 pre výrobu 6-fenyl-5-[6-(2-pyrolidin-l-yletoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-olu.
Metyléter zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde e = 1, A = CH2, Z1 = OCH2CH2, G = pyrolidinyl, D, E a B = CH a Y = fenyl, je možné účelne pripravovať i tak, že sa v prvom stupni uskutoční hydrogenácia nafoxidínu (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49 001 USA) v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu. Teplota a tlak nie sú kritickými parametrami pri tejto reakcii. Reakcia sa účelne uskutočňuje v etanole pri teplote miestnosti približne 20 hodín za tlaku 343 kPa.
Druhý stupeň spočíva v odštiepení metoxyskupiny, čo sa uskutočňuje účelne pri teplote miestnosti s použitím kyslého katalyzátora, ako je bromid boritý, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii pri teplote 80 až 100 °C pôsobením bromovodíka a kyseliny octovej. Vzniknutý produkt sa izoluje konvenčnými metódami a prípadne premení na soľ s kyselinou.
Schéma 1
C0H <
Z=° Cj’ K0H y=DV_n^Z'N'<
Br—ú ,>-Br __________, Br—ú ,)—0 '“Č 18-croun-6 E 1-2
1-6
1-7
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, sa pripravujú postupmi ilustrovanými v schémach 2 a 3 a v príkladoch 3 až 5 a 10 až 12.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornená v schéme 2. Chloridy arylsubstituovaných kyselín (2-1) poskytnú pri reakcii s primárnymi amínmi arylsubstituované sekundárne amidy (2-2). Tieto zlúčeniny sa redukujú lítiumalumíniumhydridom v éterovom rozpúšťadle na sekundárne amíny (2-3). Nasledujúcou acyláciou zlúčenín (2-3) aroylchloridmi sa získajú terciárne amidy (2-4), ktoré sa cyklizujú v horúcom trichlorid-oxide fosforečnom na dihydroizochinolíniové soli (2-5). Redukciou tetrahydroborátom sodným sa zo zlúčenín (2-5) získajú alkoxytetrahydroizochinolíny. Cieľové štruktúry sa získajú z posledných uvedených zlúčenín demetyláciou bromidom boritým v metylénchloride.
Schéma 2
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde B predstavuje dusík, je opísaná aj v schéme 3. Sekundárne amíny (3-1) sa acyláciou benzyloxyaroylchloridmi (3-2) premenia
SK 281992 SK na terciáme amidy (3-3), ktoré cyklizáciou horúcim trichloridoxidom fosforečným poskytnú soli dihydroizochinolínu (3-4). Redukciou zlúčenín (3-4) tetrahydroborátom sodným a nasledujúcou debenzyläciou vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej sa získajú izochinolíny (3-5), ktoré sa podrobia alkylácii vhodne funkcionalizovanými chloridmi a demetyláciou bromidom boritým za vzniku žiadaných cieľových štruktúr.
Schéma 3
coc i
Οι,Ι,Η,
Zlúčenine viecbe.Onéhe vzorce I
3-6
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými agonistami estrogénu a farmaceutickými činidlami alebo medziproduktmi na ich výrobu. Tie z nich, ktoré sú agonistami estrogénu, sú užitočné na aplikácie, ako je orálna kontracepcia, úľava od symptómov menopauzy; prevencia hroziaceho alebo habituálneho potratu; úľava od dysmenorey; úľava od dysfunkčného maternicového krvácania; úľava od endometriózy; pomoc pri vývoji vaječníkov; liečba akné; zníženie nadmerného rastu chlpov u žien (hirsutizmu); prevencia a liečenie kardiovaskulárnych chorôb; prevencia a liečenie aterosklerózy; prevencia a liečenie osteoporózy; liečenie benígnej hyperplázie prostaty a karcinómu prostaty; liečenie obezity a potlačenie laktácie post-partum. Tieto činidlá majú aj prospešný účinok na hladinu lipidov v plazme a samy osebe sú užitočné pri liečení a prevencii hypercholesterolémie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú agonistami estrogénu v kostiach, ale zároveň sú aj antiestrogénmi v prsnom tkanive a samy osebe sú užitočné pri liečení a prevencii rakoviny prsníka.
Potláčanie a prevencia endometriózy
Na chirurgickú indukciu endometriózy sa použije protokol opísaný v Jones, Acta Endocrinol. (Kodaň) 106: 282 až 288. Použijú sa dospelé samice myši Charles River Sprague-Dawley CD® s hmotnosťou 200 až 240 g. Kožou a svalstvom telesnej steny sa vedie šikmý ventrálny rez. Vyreže sa segment pravého rohu maternice, myometrium sa oddelí od endometria a segment sa rozreže pozdĺžne. Kúsok endometria s rozmermi 5x5 mm s epitelovou výstelkou obrátenou smerom k telesnej stene sa prišije v štyroch rohoch ku svalu s použitím polyesterového šijacieho materiálu (Ethiflex, 7-0®). Kritériom životaschopnosti štepu je akumulácia tekutiny, ktorá sa podobá akumulácii, ku ktorej dochádza v maternici v dôsledku stimulácie estragónom.
Tri týždne po transplantácii endometriálneho tkaniva (+3 týždne) sa zvieratá laparotomizujú, kaliperom sa odmeria objem explantátu (dĺžka x šírka x výška) v mm a začne sa liečba. Zvieratám sa 3 týždne podáva subkutánne v dávke 10 až 1 000 mg/kg/deň zlúčenina všeobecného vzorca (I). Kontrolným zvieratám s endometriálnymi explantátmi sa 3 týždne vstrekuje subkutánne kukuričný olej v dávke 0,1 ml/deň. Na konci tretieho týždňa liečby (+6 týždňov) sa zvieratá laparotomizujú a stanoví sa objem explantátov. 8 týždňov po ukončení liečby (+14 týždňov) sa zvieratá usmrtia a explantáty sa znova zmerajú. Štatistická analýza objemu explantátu sa uskutoční analýzou variancie.
Účinok na hmotnosť prostaty
Samčom potkana Sprague Dawley s vekom 3 mesiace sa podáva subkutánnymi injekciami vehikulum (10 % etanol vo vode), estradiol (30 pg/kg), testosterón (1 mg/kg) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I) každý deň počas celkom 14 dní (počet zvierat v skupine je 6). Po 14 dňoch sa zvieratá usmrtia, vyberie sa im prostata a stanoví sa čerstvá hmotnosť prostaty. Vypočíta sa stredná hmotnosť a štatistická významnosť (pomocou Študentovho testu) (p < 0,05) vzhľadom na kontrolnú skupinu ošetrovanú len vehikulom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významne (p < 0,05) znižujú hmotnosť prostaty v porovnaní so skupinou ošetrovanou vehikulom. Testosterón nemá žiadny účinok, zatiaľ čo estrogén v dávke 30 mg/kg významne znižuje hmotnosť prostaty.
Minerálna hustota kosti
Minerálna hustota kosti je meradlom minerálneho obsahu kosti, na ktorý pripadá viac ako 80 % pevnosti kosti. Pokles minerálnej hustoty kosti s vekom a/alebo chorobou znižuje pevnosť kostí a spôsobuje, že sú náchylnejšie ku zlomeninám. Minerálny obsah kosti sa presne meria u ľudí i zvierat rôntgenovou absorpciometriou pri dvoch energetických úrovniach (DEXA) tak, že je možné kvantifikovať také malé zmeny, ako je 1 %. Pri súčasnej štúdii sa DEXA použila na vyhodnotenie zmien minerálnej hustoty kosti v dôsledku nedostatku estrogénu po ovariektómii (chirurgickom odstránení vaječníkov) a liečbe vehikulom, estradiolom (E2), keoxifenom (raloxifenom) alebo inými agonistami estrogénu. Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť schopnosť zlúčenín podľa vynálezu zabrániť poklesu minerálneho obsahu kosti v dôsledku deficiencie estrogénu.
Samiciam potkana Sprague-Dawley s vekom 4 až 6 mesiacov sa vykoná bilaterálna ovariektómia alebo fingovaná operácia a nechajú sa zotaviť z anestézie. Potkanom sa s. c. injekciou alebo orálnou sondou podávajú rôzne dávky (napríklad 10 až 1000 pg/kg/deň) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) celkom 28 dní. V prípade všetkých zlúčenín sa odvážené množstvo rozpustí v 10 % etanole v sterilnom roztoku chloridu sodného. Po 28 dňoch sa potkany usmrtia, vyberú sa im stehenné kosti a zbavia sa svalstva. Stehenné kosti sa umiestnia vždy do zariadenia Hologic QDR100W (Hologic Inc., Waltham, MA, USA) a s použitím softvéru s vysokým rozlíšením od firmy Hologic sa stanoví minerálna hustota v distálnej časti femuru v mieste v rozmedzí od 1 do 2 cm od distálneho konca femuru. Minerálna hustota kosti sa stanoví tak, že sa minerálny obsah kosti delí plochou distálneho femuru. Každá skupina zahŕňa najmenej 6 zvierat. Pri každom zvierati sa zistí stredná minerálna hustota, a potom sa s použitím t-testu vypočítajú štatistické rozdiely (p < 0,05) medzi skupinou, v ktorej bola
SK 281992 SK uskutočnená ovariektómia a skupinou, v ktorej bola uskutočnená fingovaná operácia.
In vitro stanovenie väzby k receptorom estrogénu
Uskutoční sa väzbová skúška in vitro, pri ktorej sa zisťuje schopnosť zlúčenín podľa vynálezu vytesniť [3H]-estradiol z humánneho receptora estrogénu získaného rekombinantnými metódami v kvasinke s cieľom stanovenia väzbovej afinity zlúčenín podľa vynálezu k receptoru estrogénu. Pri tomto stanovení sa použijú nasledovné látky:
1. skúškový tlmivý roztok TD-0,3 (obsahujúci 10 nM Tris s pH 7,6, 0,3 M chlorid draselný a 5 mM DTT s pH 7,6);
2. [3H]-estradiol ako rádioligand (od firmy New England Nuclear);
3. estradiol od firmy Sigma ako studený ligand a
4. rekombinantný humánny receptor estrogénu hER.
Vyrobí sa roztok skúšanej zlúčeniny v TD-0,3 s prísadou 4 % DMSO a 16 % etanolu. Tritiovaný estradiol sa rozpustí v TD-0,3 na výslednú koncentráciu na stanovenie 5 nM. Aj hER sa zriedi TD-0,3 tak, aby v každej skúšobnej jamke bolo prítomných 4 až 10 pg proteínu celkom. Pracuje sa s mikrotitrovými miskami a ku každému inkubátu sa pridá 50 μΐ studeného estradiolu (nešpecifická väzba) alebo roztoku zlúčeniny, 20 μΐ roztoku tritiovaného estradiolu a 30 μΐ roztoku hER. V každej miske sa nachádzajú vždy tri replikácie celkovej väzbovej a meniacej sa koncentrácie zlúčeniny. Misky sa inkubujú cez noc pri 4 °C. Potom sa väzbová reakcia ukončí prídavkom a premiešaním so 100 ml 3 % hydroxylapatitu v 10 mM Tris s pH 7,6. Inkubácia sa uskutočňuje 15 minút pri 4 °C. Zmesi sa odstredia a pelety sa štyrikrát premyjú vždy 1 % roztokom zmáčadla Triton X100 v 10 mM Tris s pH 7,6. Hydroxylapatitové pelety sa suspendujú v kvapaline Ecoscint A a s použitím β-scintigrafie sa stanoví rádioaktivita. Pri všetkých údajoch sa vypočíta stredná hodnota počtu rádioaktívnych impulzov za minútu (cpm) z troch replikácií. Špecifická väzba sa vypočíta odčítaním nešpecifického počtu rádioaktívnych impulzov za minútu (tento počet je definovaný ako cpm, ktoré zvyšujú po oddelení reakčnej zmesi obsahujúcej rekombinantný receptor, rádioligand a nadbytok neoznačeného ligandu) od hodnoty cpm zodpovedajúcej celkovej väzbe (táto hodnota je definovaná ako cpm, ktoré zvyšujú po oddelení reakčnej zmesi obsahujúcej len rekombinantný receptor a rádioligand). Účinnosť zlúčeniny sa vyjadrí hodnotou IC5o (táto hodnota je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % inhibíciu celkovej špecifickej väzby tritiovaného estradiolu). Stanoví sa špecifická väzba za prítomnosti meniacich sa koncentrácií zlúčeniny sa vypočíta percentový podiel špecifickej väzby v celkovej špecifickej väzbe rádioligandu. Údaje sa vynesú do grafu ako inhibícia zlúčeninou (%) (lineárna stupnica) oproti koncentrácii zlúčeniny (logaritmická stupnica).
Vplyv na hladinu cholesterolu celkom
Vplyv zlúčenín podľa vynálezu na hladinu celkového cholesterolu v plazme sa meria nasledujúcim spôsobom: Krvné vzorky sa odoberú kardiálnou punkciou anestetizovaným samiciam potkana Sprague Dawley s vekom 4 až 6 mesiacov, ktoré boli bilaterálne ovariektomizované a liečené skúšanou zlúčeninou (podávanou v dávke 10 až 1000 mg/kg/deň, napríklad subkutánne alebo orálne počas 28 dní alebo len vehikulom rovnako dlhý čas), alebo ktoré boli operované fingovane. Krv sa umiestni do skúmavky obsahujúcej 30 μΐ 5 % roztoku EDTA (10 μΐ EDTA/1 ml krvi). Plazma sa oddelí 10-minútovou centrifiigáciou pri frekven cii otáčania 2500 min.'1 pri 20 °C a uchováva sa až do stanovenia pri -20 °C. Celkový obsah cholesterolu sa stanoví s použitím štandardnej súpravy na enzymatické stanovenie od firmy Sigma Diagnostics (procedúra č. 352).
Účinok na obezitu
Samiciam potkana Sprague-Dawley s vekom 10 mesiacov a hmotnosťou 450 g sa vykoná fingovaná operácia (sham) alebo ovariektómia (OVX) a liečia sa orálne vehikulom, 17a-etinylestradiolom v dávke 30 pg/kg/deň alebo zlúčeninou všeobecného vzorca (I) v dávke 10 až 1000 mg/kg/deň 8 týždňov. V každej podskupine je 6 až 7 myší. Posledný deň štúdie sa pri všetkých potkanoch stanoví zloženie tela pomocou rôntgenovej absorpciometrie pri dvoch energetických úrovniach (Hologic QDR-1 000/W) s použitím celého rastrovacieho softvéru, ktorý umožňuje zistiť podiel tukovej hmoty a podiel netučnej hmoty v telesnej hmote.
Pokles tukovej hmoty v tele ukazuje, že agonisty estrogénu všeobecného vzorca (I) sú užitočné pri prevencii a liečbe obezity.
Farmaceutickým chemikom je jasné, že fyziologicky účinné zlúčeniny obsahujúce dostupné hydroxyskupiny sa často podávajú vo forme farmaceutický vhodných esterov. Literatúra týkajúca sa takých zlúčenín, ako je estradiol, poskytuje veľký počet príkladov takých esterov. Zlúčeniny podľa vynálezu nie sú v tomto smere žiadnou výnimkou a je možné ich účinne podávať v esterovej forme vzniknutej na hydroxyskupinách tak, ako to odborníci v odbore farmaceutickej chémie môžu očakávať. Aj keď mechanizmus nebol ešte preskúmaný, predpokladá sa, že estery sa v tele metabolický štiepia a že skutočným liečivom je i pri podaní esteru hydroxyzlúčenina. Ako je to známe už dlho vo farmaceutickej chémii, čas pôsobenia zlúčeniny je možné nastaviť vhodnou voľbou esterových skupín.
Určitým esterovým skupinám sa ako zložkám zlúčenín podľa tohto vynálezu dáva prednosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať esterové skupiny v rôznych častiach, ako je to definované, kde sú tieto skupiny predstavované zvyškami vzorca -COOR9, kde R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 14 atómami uhlíka, chlóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fluóralkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, nitroskupinou, chlórom, fluórom alebo tri(chlór alebo fluór)metylskupinou.
Farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami je možné získať zo samotných zlúčenín alebo z ktorýkoľvek z ich esterov a zahŕňajú farmaceutický vhodné soli, ktoré sa často používajú vo farmaceutickej chémii. Soli môžu byť vytvorené napríklad s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, sulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina naftalénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina toluénsulfónová, ďalej kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina vínna, kyselina disírová, kyselina metafosforečná, kyselina jantárová, kyselina mravčia, kyselina fialová, kyselina mliečna a pod., najvýhodnejšie s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleínovou, kyselinou octovou a kyselinou propiónovou. Obvykle sa dáva prednosť podávaniu zlúčenín pódia vynálezu vo forme adičných solí s kyselinami tak, ako je to obvyklé pri podávaní farmaceutických
SK 281992 SK činidiel nesúcich zásadité skupiny, ako je napríklad pyrolidínový kruh.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ako už bolo uvedené, sa veľmi často podávajú vo forme adičných solí s kyselinami. Tieto soli sa účelne pripravujú spôsobmi, ktoré sú zvyčajné v organickej chémii, napríklad reakciou zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými kyselinami, ako sú kyseliny opísané. Soli vznikajú rýchlo a s vysokými výťažkami pri nízkych teplotách a často sa pripravujú len tak, že sa zlúčenina izoluje z vhodnej premývacej kyslej kvapaliny použitej v záverečnom stupni syntézy. Soľotvomá kyselina sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo vodnoorganickom rozpúšťadle, ako napríklad v alkanole, ketóne alebo estere. Keď sa má na druhej strane zlúčenina podľa vynálezu získať vo forme voľnej zásady, izoluje sa táto voľna zásada zo záverečného stupňa premývania zásaditou kvapalinou, ako je to v praxi bežné. Pri prednostnej príprave hydrochloridov sa postupuje tak, že sa voľná zásada rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a vzniknutý roztok sa dôkladne vysuší, napríklad pomocou molekulového sita predtým, ako roztokom začne prebublávať plynný chlorovodík.
Dávka zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá sa má podať humánnemu pacientovi, sa mení v pomerne širokom rozsahu a jej posúdenie je v právomoci ošetrujúceho lekára. Je treba zdôrazniť, že môže byť nutné prispôsobiť dávku zlúčeniny, ak sa zlúčenina podáva vo forme soli, ako je laurát, t. j. v tom prípade, keď má soľotvomá skupina značnú molekulovú hmotnosť. Zvyčajné rozmedzie účinnej dávky zlúčenín podľa vynálezu je od asi 0,05 do asi 50 mg/deň. Prednostné rozmedzie účinnej dávky je od asi 0,25 do 25 mg/deň. Často je samozrejme praktické rozdeliť dennú dávku podávanej zlúčeniny na niekoľko čiastkových dávok, ktoré sa podávajú v rôznych hodinách v priebehu dňa. V každom danom prípade však bude množstvo podávanej zlúčeniny závislé od takých faktorov, ako je rozpustnosť účinnej zložky, použitý prostriedok a cesta podávania.
Cesta podávania zlúčenín podľa vynálezu nemá rozhodujúci význam. O zlúčeninách podľa vynálezu je známe, že sa absorbujú v tráviacom trakte, a preto sa účelne zvyčajne dáva prednosť ich orálnemu podávaniu. Rovnako účinné je však podávanie perkutánne alebo podávanie vo forme čapíkov, kedy dochádza k absorpcii v rekte.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré tvoria dôležité a nové aspekty tohto vynálezu vďaka prítomnosti týchto zlúčenín. Môžu sa používať akékoľvek bežné typy prostriedkov, ako sú tablety, žuvacie tablety, kapsuly, roztoky, parenterálne roztoky, pastilky, čapíky a suspenzie. Prostriedky sa obvykle spracovávajú na jednotkové dávky alebo účelné zlomky jednotkovej dávky, t. j. na jednotkové liekové formy. Takou jednotkovou liekovou formou môže byť tableta, kapsula alebo vhodný objem kvapaliny.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu je možné ľahko spracovávať na tablety, kapsuly a pod. Roztoky sa prednostne vyrábajú zo solí rozpustných vo vode, ako sú napríklad hydrochloridy.
Všeobecne sa všetky farmaceutické prostriedky vyrábajú spôsobmi obvyklými vo farmaceutickej chémii.
Kapsuly sa pripravujú tak, že sa zlúčenina zmieša s vhodný riedidlom a vhodným množstvom vzniknutej zmesi sa naplní obal kapsuly. Ako vhodné riedidlá je možné uviesť inertné práškovité látky, ako je škrob najrôznejších druhov, prášková celulóza, najmä kryštalická a mikrokryštalická celulóza, cukry, ako je fruktóza, manitol a sacharóza, obilninová múka a podobné jedlé prášky.
Tablety sa vyrábajú priamym lisovaním, granuláciou za mokra alebo suchou granuláciou. Také prostriedky zvyčajne obsahujú okrem účinnej zlúčeniny riedidlá, spojivá, mazadlá a napučiavadlá. Ako typické riedidlá je možné uviesť napríklad rôzne typy škrobu, laktózu, manitol, kaolín, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, anorganické soli, ako je chlorid sodný, a práškovitý cukor. Je možné použiť aj práškovité deriváty celulózy. Ako spojivá sa v tabletách môžu použiť také látky, ako je škrob, želatína a cukry, ako je laktóza, fruktóza, glukóza a pod. Účelné sú aj prírodné a syntetické živice, ako napríklad arabská guma, algináty, metylcelulóza, polyvinylpyrolidín a pod. Ako spojivá môžu pôsobiť aj polyetylénglykol, etylcelulóza a vosky.
Tabletoviny musia obsahovať mazadlo zabraňujúce prilipnutiu tablety alebo razidla v lisovadle. Mazadlá sa volia zo súboru klzných pevných látok, ako je mastenec, stearan horečnatý a stearan vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rastlinné oleje.
Látky podporujúce rozpad (dezintegračné prísady) pôsobia v tabletách ako látky, ktoré po navlhčení tablety napučiavajú a tabletu rozbijú, pričom dôjde k uvoľneniu účinnej zlúčeniny. Také látky zahŕňajú škroby, íly, celulózy, algíny a živice. Môže sa použiť najmä napríklad kukuričný a zemiakový škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, drevná celulóza, práškovitá prírodná huba, katexové živice, kyselina algínová, guarová guma, citrusová vláknina a karboxymetylcelulóza, ako aj laurylsíran sodný. Tablety sa často poťahujú cukrami, ktoré pôsobia ako ochucovadlá a tesniace látky, alebo filmotvomými ochrannými činidlami s cieľom modifikácie rozpúšťacieho profilu tablety. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať aj na žuvacie tablety. Pritom sa používajú, ako je to bežne zavedené v praxi, veľké množstvá látok s príjemnou chuťou, ako je manitol.
Ak sa má zlúčenina podľa vynálezu podávať ako čapík, používajú sa pri výrobe vhodných farmaceutických prostriedkov obvyklé základové hmoty. Tradičným základom pre čapíky je kakaové maslo, ktoré je možné modifikovať prídavkom voskov tak, aby sa jeho teplota topenia nepatrne zvýšila. V širokom rozsahu sa na tento účel používajú základy pre čapíky miešateľné s vodou, ktoré obsahujú najmä polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou.
Účinok zlúčenín podľa vynálezu je možné odložiť alebo predĺžiť vhodnou voľbou farmaceutického prostriedku. Tak napríklad je možné vyrobiť pomaly sa rozpúšťajúce pelety s obsahom zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa zavedú do tabliet alebo do kapsúl. Túto techniku je možné zlepšiť tak, že sa vyrobia pelety s niekoľkými rôznymi rýchlosťami rozpúšťania a kapsuly sa naplnia zmesou takých peliet. Tablety alebo kapsuly je možné poťahovať filmom, ktorý odoláva rozpúšťaniu vopred určený čas. Aj parenetrálne prostriedky je možné modifikovať tak, aby pôsobili dlhší čas, keď sa zlúčenina rozpustí, alebo suspenduje v olejovitom alebo emulgovanom vehikule, ktoré umožňuje len malú dispergáciu v sére.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pre rozsah vynálezu sú určujúce priložené patentové nároky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
SK 281992 SK
Stupeň A cis-l-{2-[4-(6-Metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -yl)fenoxy] etyl} pyrolidín
Roztok hydrochloridu l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu (nafoxidénhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 nunol) v 20 ml absolútneho etanolu s obsahom 1,0 g hydroxidu paladného na uhlíku sa 19 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kpa pri 20 °C. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 863 mg (93 %) cis-1 - {2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -yl)fenoxy] etyl} pyrolidínu.
'H NMR (CDCIj): δ 3,50 - 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 - 4,40 (m, 3H), 6,80 - 7,00 (m, 3H)
MS: 428 (P++1).
Stupeň B
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) produktu zo stupňa A v 25 ml metylénchloridu sa pri 0 °C za miešania prikvapká
4,7 ml (4,7 mmol) 1,0 M roztoku bromidu boritého v metylénchloride. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 100 ml intenzívne miešaného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 287 mg (výťažok 74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej zásady. 'H NMR (CDCIj): δ 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
Príslušná hydrochloridová soľ sa vyrobí reakciou roztoku zásady s nadbytkom 4N chlorovodíka v dioxáne. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa trituruje s éterom (MS: 425 [P++1J.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí tiež s použitím opísaného alternatívneho postupu.
Stupeň A
- {2-[4-(6-Metoxy-3,4-dihydronaftalén-1 -yl)fenoxy]etyl} pyrolidín
Zmes bezvodého chloridu ceritého (138 g, 560 mmol) a tetrahydrofuránu (500 ml) sa 2 hodiny intenzívne mieša. V oddelenej nádobe sa ochladí roztok l-[2-(4-brómfenoxy)etyljpyrolidínu (100 g, 370 mmol) v tetrahydrofuráne (1000 ml) na -78 °C a počas 20 minút sa k nemu pomaly pridá roztok n-butyllítia (2,6 M v hexánoch, 169 ml, 440 mmol). po 15 minútach sa roztok pridá kanylou k suspenzii chloridu céritého ochladenej na -78 °C a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C. K arylceritému reakčnému činidlu sa pri -78 °C kanylou pridá roztok 6-metoxy-l-tetralónu (65,2 g, 370 mmol) v tetrahydrofuráne (1000 ml). Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa celkom 16 hodín a potom prefiltruje cez vrstvu celitu. Fitrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pridá 3N kyselina chlorovodíková (500 ml) a dietyléter (500 ml). Po 15-minútovom miešaní sa vrstvy oddelia. Vodná vrstva sa ďalej premyje dietyléterom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú, čím sa získa 6-metoxy-l-tetralón (22 g). Vodná vrstva sa zalkalizuje 5N roztokom hydroxidu sodného na pH 12 a ku zmesi sa pridá 15 % vodný roztok uhličitanu amónneho (1000 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje na hnedý olejovitý zvyšok. Nečistoty sa oddestilujú pri teplote 110 až 140 °C a tlaku 26,7 Pa. Získa sa požadovaný produkt (74 g, 57 %).
'H NMR (250 MHz, CDCIj): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0
Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň B l-(2-[4-(2-Bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy] etyl} pyrolidín
Perbromid pyridíniumbromidu (21,22 g, 60,55 mmol) sa po častiach pridá k roztoku l-{2-[4-(6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl}pyrolidínu (23 g, 72 mmol) v tetrahydrofuráne (700 ml). Reakčná zmes sa 60 hodín mieša. Vzniknutá zrazenina sa s použitím tetrahydrofiiránu odfiltruje cez vrstvu celitu. Špinavobiela pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a metanolu a oddelí filtráciou z celitu. Organický roztok sa premyje 0,5N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje, čím sa získa hnedá pevná látka (21,5 g, 83 %).
‘H NMR (250 MHz, CDCIj): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Stupeň C
Hydrochlorid 1 - {2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl} pyrolidínu (Nafoxidén hydrochlorid)
Ku zmesi l-{2-[4-(2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl} pyrolidínu (19 g, 44 mmol), kyseliny fenylboronovej (7,0 g, 57 mmol) a tetrakis (trifenylfosfónium)paládia (1,75 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pridá uhličitan sodný (13 g, 123 mmol) vo vode (100 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín zohrieva pri spätnom toku. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje, čím sa získa 17, 96 g hnedej pevnej látky. Zvyšok sa rozpustí v zmesi (250 ml) dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 a k roztoku sa pridá IN roztok chlorovodíka v dietyléteri (100 ml). Po dvojhodinovom miešaní sa z roztoku nechá vykryštalizovať produkt a filtráciou sa oddelí 11 g látky. Materský lúh sa skoncentruje na polovičný objem, čím sa získa ďalších 7,3 g produktu.
Stupeň D cis-1 - {2-[4-(6-Metoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -yl)fenoxy]etyl} pyrolidín
Hydrochlorid 1 - [2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl} pyrolidínu (hydrochlorid Nafoxidénu) (75 g, 162 mmol) sa rozpustí v 1000 ml etanolu a 300 ml metanolu. K roztoku sa pridá suchý hydroxid paládnatý na uhlíku a vzniknutá zmes sa hydrogenuje 58 hodín v Parrovom pretrepávanom zariadení pri 50 °C za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku. Výsledná biela pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa špinavobiela pevná látka (62,6 g, 90 %).
Stupeň E cis-6-F enyl-5-[4-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-6-ol
Zmes cis-l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)fenoxy]etyl} pyrolidínu (12 g, 28 mmol), kyseliny octovej (75 ml) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (75 ml) sa 15 hodín zohrieva na 100 °C. Získaný roztok sa
SK 281992 SK ochladí a vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Hydrobromidová soľ (9,6 g, 69 %) sa rozpustí v zmesi s trichlórmetánu a metanolu a organický roztok sa mieša s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou trichlórmetánu a metanolu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Získa sa produkt vo forme špinavobielej peny.
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04 (m, 3H) , 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5,4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
Príklad 2 trans-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
Stupeň A
K roztoku cis-l-{2-[4-(6-metoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaňalén-l-yl)fenoxy]etyl]pyrolidínu (500 mg, 1,17 mmol) v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pri 10 °C pomaly pridá
4,7 ml (11,7 mmol) 2,5M n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 20 °C a mieša 19 hodín, nato sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje éterom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa odparí do sucha. Získa sa 363 mg (73 %) trans-6metoxydihydronaftalénu.
'H NMR (CDCIj): δ 3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,80 (d, 2H).
Stupeň B
Deprotekčným postupom opísaným v príklade 1, stupni B, sa s použitím bromidu boritého premení 363 mg (0,85 mmol) produktu zo stupňa A na 240 mg (68 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
’H NMR (CDCIj): δ 4,02 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d,2H).
Príslušná hydrochloridová soľ sa vyrobí postupom opísaným v stupni B príkladu 1 (MS 414 P++l).
Príklad 3
Hydrochlorid l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4 -hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Stupeň A
-Metoxyfenylacet-4 '-metoxyanilid
Roztok 20,0 g (0,120 mol) kyseliny 3-metoxyfenyloctovej a 40 ml (65 > 3 g) 0,549 mol) tionylchloridu v 100 ml benzénu sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom odparí do sucha za vzniku príslušného chloridu kyseliny (predpoklad 0,120 mol). Chlorid kyseliny sa suspenduje v 50 ml éteru a suspenzia sa pri 0 °C pridá k zmesi 4-metoxyanilínu v 100 ml éteru. Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri 20 °C a suspenzia sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje vodou, 5,5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a éterom, a potom sa za vákua hodiny suší nad oxidom fosforečným. Získa sa 19,7 g (60 %) žiadanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (CDC13): δ 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Stupeň B
Hydrochlorid N-(4-metoxyfenyl)-2'-(3-metoxyfenyletylaminu)
Suspenzia 19,6 g (0,072 mol) produktu zo stupňa A a 6,04 g (0,159 mol) lítiumalumíniumhydridu v 130 ml éteru a 75 ml dioxánu sa 48 hodín zohrieva na 35 °C, nato sa k nej pridá nadbytok dekahydrátu siričitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa premyje 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 10,84 g žiadanej zlúčeniny vo forme hydrochloridovej soli (51 %).
’H NMR (CDCIj): δ 3,15 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,74 (s, 3 H).
Stupeň C
N-2-(3 '-Metoxyfenyletyl)-4-benzyloxybenz-4'' '-metoxyanilid
K suspenzii 4,83 g (0,164 mol) produktu zo stupňa B a 2,12 g (0,0164 mol) diizopropyletylamínu v 50 ml éteru sa pri 20 °C pridá 0,013 mol 4-benzyloxybenzoylchloridu (vyrobeného z 3,00 g (0,013 mol) príslušnej kyseliny benzoovej a 7,13 g (0,059 mol (tionylchloridu v 35 ml benzénu) v 50 ml éteru. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Od zrazeniny sa dekantuje éterový roztok, ktorý sa premyje 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Získa sa 5,58 g žiadanej zlúčeniny (73 %). ‘H NMR (CDCIj): δ 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 9H), 4,05 (m, 2H).
Stupeň D
-(4'-Benzyloxyfenyl)-2-(4' '-metoxyfenyl)-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolíniumchlorid
Roztok 1,04 g (2,22 mmol) produktu zo stupňa C v 5 ml chlorid-oxidu fosforitého sa 2,5-hodiny zohrieva pri 100 °C. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 1,03 g žiadanej zlúčeniny vo forme oleja (96 %).
’H NMR (CDCIj): δ 3,46 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (t, 2H).
Stupeň E 1-(4'-Benzyloxyfenyl)-2-(4'-metoxyfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
K 1,00 g produktu zo stupňa D (2,07 mmol) v 10 ml metanolu sa pridá 200 mg (5,28 mmol) tetrahydroborátu sodného. Vzniknutá zmes sa mieša 19 hodín pri 25 °C. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí a vysuší za vákua. Získa sa 611 mg (66 %) žiadanej zlúčeniny vo forme bielej peny. ’H NMR (CDCIj): δ 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,09 (s, 1H).
Stupeň F Hydrochlorid 1 -(4' -hydroxy fenyl)-2-(4' '-metoxyfenyl)-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Roztok 611 mg (1,35 mmol) produktu zo stupňa E v 6 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 6 ml dioxánu sa 5 hodín zohrieva pri 90 °C. Za zníženého tlaku sa odstráni dioxán a vodná vrstva sa zriedi vodou. Izoluje sa žiadaná zlúčenina (155 mg, 29 %) ako vyzrážaná hydrochloridová soľ.
*H NMR (CDCIj): δ 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s, 1H).
Stupeň G
-(4 '-Pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4' -metoxyfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
K suspenzii 152 mg (0,382 mmol) produktu zo stupňa F v 5 ml dioxánu a 1 ml dimetylformamidu sa pridá 152,8 mg (3,82 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v mine
SK 281992 SK rálnom oleji. Vzniknutá zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 45 °C, nato sa k nej po častiach pomaly pridá 65 mg (0,382 mmol) hydrochloridu 2-chlóretylpyrolidínu. Zmes sa mieša pri 45 °C ďalšie 3 hodiny, potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 203 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 78 mg (45 %) žiadanej zlúčeniny.
’H NMR (CDClj): δ 2,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,50 (s, 1H).
Stupeň H Hydrochlorid l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
K roztoku 75 mg (0,164 mmol) produktu zo stupňa G v 5 ml metylénchloridu sa pri 0 °C po kvapkách pridá 0,82 ml (0,82 mmol) l,0M bromidu boritého v metylénchloride. Vzniknutá zmes sa mieša 0,5-hodiny pri 0 °C, nechá ďalej reagovať 2 hodiny pri 20 °C a naleje do ľadovo chladného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Supematant sa odfiltruje a oddelená živica sa rozpustí v metanole. Metanolový roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Získa sa 53 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme peny.
’H NMR (CDjOD): δ 4,02 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50 -7,00 (m, 11H).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí zvyčajným spôsobom vo forme bielej pevnej látky: MS 431 (P++ 1).
Príklad 4
Hydrochlorid l-(6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydoizochinolínu
Stupeň A l-(6'-Chlór-3'-pyridyl)-2-(4-metoxyfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v príklade 3 stupni C s použitím 6-chlómikotinoylchloridu namiesto 4-benzyloxybenzoylchloridu.
Stupeň B
-(6 '-pyrolidonoetoxy-3 '-pyridy 1)-2-(4' '-metoxyfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Produkt zo stupňa A (500 mg, 1,31 mmol) sa suspenduje v 10 ml toluénu. Vzniknutá suspenzia sa zmieša s 364 mg (5,52 mmol) hydroxidu draselného, 346 mg (1,31 mmol) 18-crown-6 a 318 mg (2,76 mmol) l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu. Reakčná zmes sa zohrieva 18 hodín pri 80 °C, ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú do sucha. Získa sa 575 mg peny, ktorá sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi 97,5 % zmesi chloroformu a metanolu v pomere 9 : 1 a 2,5 % koncentrovaného hydroxidu amónneho ako elučného činidla. Izoluje sa 127 mg (21 %) žiadanej látky.
’H NMR (CDClj): δ 2,50 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 5,05 (s, 1H)
Stupeň C
Z produktu zo stupňa B sa odštiepi chrániaca skupina pomocou postupu opísaného v príklade 1 a vzniknutý produkt sa zvyčajným spôsobom premení na hydrochloridovú soľ, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
’H NMR (CDClj): δ 2,55 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); MS (P++l) 432.
Príklad 5
Hydrochlorid 1 -(4-azabicykloheptanoetoxyfenyl)-2-(4' '-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí tak, že sa postupuje podľa príkladu 3, pričom sa však v stupni C použije kyselina 4-(2'-azabicyklo[2,2,l]heptanoetoxy)benzoová namiesto kyseliny 4-benzyloxybenzoovej a ďalej sa pracuje spôsobom opísaným v stupňoch D, E a H. Žiadaná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (CDClj): δ 2,95 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,15 (t, 3 H), 5,42 (s, 1H)MS 457 (P++ 1).
Príklad 6 (-)-cis-6-Fenyl-5-[6-(2-pyrolidin-l-yletoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
Stupeň A
5- Bróm-2-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridín
Roztok 2,5-dibrómpyridínu (15,0 g, 63,3 mmol), práškovitého hydroxidu draselného (6,39 g, 114 mmol), l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu (14,58 g, 126,6 mmol) a 18-crown-6 (300 mg,1,14 mmol) v suchom toluéne (100 ml) sa 1 hodinu zohrieva pri 70 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobí priamej destilácii za zníženého tlaku (153 °C za tlaku 13,3 Pa), čím sa získa žiadaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja, ktorý po ochladení stuhne (14,9 g, 87 %).
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 )d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Stupeň B
6- Metoxy-1 -[6-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridin-3-yl]-
-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -ol
K roztoku 5-bróm-2-(2-pyrolidin-l-yletoxy)pyridínu (7,0 g, 26 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri -78 °C po kvapkách pridá roztok n-butyllítia (2,5M v hexánoch, 12,4 ml, 31,0 mmol) a po 30 minútach sa pridá 6-metoxy-l-tetralón (4,55 g, 25,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri -78 °C, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa naleje do vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2-krát). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa podrobí chromatografii s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa žiadaný alkohol (4,23 g, 44 %) vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,7 (m, 3H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J = = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,08, (m, 3H), 1,82 (m, 5H).
Stupeň C 5-(2-Bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-l-yl)-2-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridín
Pyridíniumbromidperbromid (3,5 g, 12,2 mmol) sa pridá k roztoku 6-metoxy-l-[6-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-pyridin-3-yl]-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-olu (3,3 g, 8,9 mmol)
SK 281992 SK v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín, nato sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa podrobí chromatografii s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa žiadaný vinylbromid (2,65 g, 70 %).
'H NMR (250 MHz, CDClj): δ 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1Η), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Stupeň D 5-(6-Metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-l-yl)-2-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridin
Fenyllitium (1,8 M roztok v zmesi cyklohexánu a éteru,
3,8 ml, 7,0 mmol) sa pri 0 °C pomaly pridá k chloridu zinočnatému (0,5 M roztok v tetrahydrofuráne, 14 ml, 7,0 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 15 minút, nato sa k nej pridá 5 -(2-bróm-6-metoxy-3,4-dihydronaftalén-1 -y 1)-2-(2-pyrolidin-l-yletoxy)pyridín (1,0 g, 2,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml), a potom tetrakis(trifenylfosfin)paládium (200 mg, 0,173 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, potom 4 hodiny varí pod spätným chladičom a naleje sa do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná vrstva sa premyje trichlórmetánom (2-krát). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobí kvapalinovej chromatografii s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa žiadaná zlúčenina (680 mg, 68 %).
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1,81 (m,4H).
Stupeň E cis-5-(6-Metoxy-2-fcnyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -yl)-2 -(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridin
Hydroxid paládnatý (20 %, 77 mg) sa vysuší žíhaním v plameni za vákua, a potom pridá k roztoku 5-(6-metoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalén-1 -yl)-2-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)pyridínu (286,4 mg, 0,6714 mmol) v kyseline octovej (50 ml). Vzniknutá zmes sa 16 hodín hydrogenuje v Parrovom pretrepávanom zariadení pri teplote 50 °C a tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a kyselina octová sa odstráni za zníženého tlaku. ’H NMR ukáže, že reakcia ešte úplne neprebehla. Zvyšok sa znova podrobí reakčným podmienkam (343,5 kPa vodíka a 60 °C) ďalších 6 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Radiálnou chromatografiou s použitím gradientu 0 až 10 % metanolu v dichlórmeténe sa získa žiadaná látka (207 mg, 72 %).
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 7,19 (m, 4H), 6,84 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň F cis-6-Fenyl-5-[6-(2-pyrolidm-l-yletoxy)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tctrahydronaftalén-2-ol
K roztoku cis-5-(6-metoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-yl)-2-(2-pyrolidin-l-yletoxy)pyridínu (69,6 mg, 0,162 mmol) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa pri 0 °C pridá chlorid hlinitý (110 mg, 0,825 mmol), a potom nadbytok etántiolu (400 μΐ). Po 0,5-hodiny sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ďalší chlorid hlinitý (130 mg). Po 0,5-hodiny sa ku zmesi opatrne pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (3-krát). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Radiálnou chromatografiou s použitím rozpúšťadlového gradientu 0 až 15 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa žiadaná látka, z ktorej bola odštiepená chrániaca skupina, (64,6 mg, 96 %) vo forme špinavobielej pevnej látky.
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 7,18 (το, 3H), 6,96 (d, J = = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, H), 5,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m,6H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 4H).
Chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD (vnútorný priemer 5 cm a výška 5 cm) s použitím zmesi 5 % etanolu a 95 % heptánu s obsahom 0,05 % dietylamínu sa izolujú dva enantioméry.
Enantiomér 1: Rt = 17,96 min. [a]d = +242 (c = 1, metanol) Enantiomér 2: Rt = 25,21 min. [a]d = -295 (c = 1, metanol).
Príklad 7 cis-6-(4-Fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidm-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
Stupeň A
K 1 g l-[4'-piperidmoetoxyfenyl]-2-[4-fluórfenyI]-6-metoxy-3,4-dihydronaftalénu (ktorý sa vyrobí postupom opísaným v príklade 1, pričom sa však v stupni C použije kyselina fhiórfenylboronová namiesto kyseliny fenylboronovej) v 35 ml kyselina octovej sa pridá hydroxid paládia na uhlíku (20 %, 1 g) (vysušený žíhaním v plameni za vákua). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny hydrogenuje v Parrovom trepanom zariadení pri 50 °C a 343,5 kPa, prefiltruje cez celit a skoncentruje. Získa sa 1,2 g surového reakčného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
’H NMR (250 MHz, CDClj): δ 1,9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m),
3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,25 (bd), 6,35 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,75 (m), 6,8 - 6,88 (m) m/z 460 (M + 1).
Stupeň B
Roztok cis-1 -[4 '-piperidinoetoxyfenyl]-2-[4' ’-fluórfeny l]-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -y 1] fenoxy} etyl)piperidínu (540 mg, 1,17 mmol) v bezvodom dichlórmetáne sa ochladí na 0 °C, nato sa k nemu po kvapkách pridá bromid boritý (5,8 ml IM roztoku v dichlórmetáne, 5,88 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu hodinu. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí znova na 0 °C a opatrne sa k nej pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3-krát). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Surový produkt sa podrobí radiálnej chromatografii s použitím zmesi éteru a hexánu v pomere 4 : 1 s obsahom 1 % trietylamínu. Získa sa produkt, z ktorého bola odstránená chrániaca skupina. Hydrochloridová soľ produktu sa pripraví tak, že sa produkt nechá reagovať s IM roztokom chlorovodíka v éteri, a potom sa vzniknutý produkt
SK 281992 SK trituruje so zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu. Získa sa 126 mg produktu.
*H NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,80 (m, 4H), 6,63 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 2H), 4,22 (dd, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (bm, 2H), 1,83 (m, 9H) m/z 446 (M +1).
Príklad 8 (-)-cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol
Racemická zlúčenina z príkladu 1 (3 g) sa na stĺpci Chiralcel OD (5 cm x 5 cm) s použitím zmesi 99,95 % (5 % etanolu/95 % heptánu) 0,05 % dietylamínu ako elučného činidla rozdelí na enantioméry. Získa sa 1 g rýchlejšie sa eluujúceho (+)-enantioméru a 1 g pomalšie sa eluujúceho (-)-enantioméru. Obidve tieto látky majú rovnaké spektrum NMR a MS a správajú sa rovnako pri chromatografii na tenkej vrstve ako racemát. Alternatívne sa môže štiepenie uskutočniť kryštalizačným postupom s použitím(R)-(-)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu (R-binap fosforečnej kyseliny).
K 20 ml metanolu a 20 ml metylénchloridu sa pridá 7,6 g (0,0184 mol) produktu z príkladu 1 a 6,4 g (0,0184 mol) (R)-(-)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu. Keď je rozpúšťanie ukončené, odparí sa zo vzniknutého roztoku rozpúšťadlo a zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa 14,2 g racemickej soli. Táto pevná látka sa suspenduje v 500 ml dioxánu a 25 ml metanolu. Vytvorená zmes sa zohrieva, kým sa východisková pevná látka nerozpustí. Zmes sa nechá stáť 1 hodinu, pričom sa vylúči biela zrazenina (6,8 g), ktorá sa zhromaždí a podrobí vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii (za uvedených podmienok), ktorá ukáže, že sa získal produkt so 73 % čistotou. Tento produkt sa suspenduje v 250 ml absolútneho etanolu a etanolová zmes sa zohrieva, kým nevznikne roztok. Vzniknutý roztok sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Zhromaždené kryštály sa premyjú chladným etanolom, a potom éterom. Získa sa 3,1 g soli s 98 % enantiomerickou čistotou. Ako druhá frakcia sa získa ďalších 588 mg soli. Produkt sa rozdelí medzi zmes metanol - metylénchlorid v pomere 1 : 2 a pôsobením 1 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa získa príslušná voľná zásada, ktorá sa (pôsobením chlorovodíka v dioxáne) premení na hydrochloridovú soľ. Prekryštalizovaním zo zmesi acetonitrilu a metylénchloridu sa vyrobí prednostný ľavotočivý enantiomér hydrochloridu zlúčeniny z príkladu 1;
[a]D - 330,6 (c = 0,05, CH2CI2]; s teplotou topenia 260 až 263 °C.
Príklad 9 cis-6-(4'-Hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaflalén-2-ol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupmi opísaným mi v príklade 1.
’H NMR (CDClj): δ 3,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 6,15 - 6,72 (m, 11H) FAB MS (M + 1)430
Príklad 10
Hydrochlorid 1 -(4 '-piperidinoetoxyfenyl)-2-(4' '-hydroxyfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v príklade 3 stupni G s použitím hydrochloridu N-2-chlóretylpiperidínu namiesto hydrochloridu Ν-2-chlóretylpyrolidínu.
’H NMR (CDC13): δ 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 5,45 (s, 1), 6,50-7,00 (m, 11 H)
FAB MS (M + 1) 445
Príklad 11
Hydrochlorid l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v príklade 3 stupni A s použitím 4-fluóranilínu namiesto 4-metoxyanilínu.
’H NMR (CDClj): δ 2,12 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,10 (S, 1H), 7,5 (m, 2H)
FAB MS (M + 1)433.
Príklad 12
Hydrochlorid 1 -(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v príklade 3 stupni A s použitím anilínu namiesto 4-metoxyanilínu.
’H NMR (CDClj): δ 1,70 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,60 - 7,25 (m, 12H)
FAB MS (M + 1)415.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Tetrahydronafloly všeobecného vzorca (I) kde
Y predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fluórom a G predstavuje skupinu vzorca
2. Tetrahydronaftol podľa nároku 1, ktorým je cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
3. Tetrahydronaftol podľa nároku 1, ktotýmje (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
4. Tetrahydronaftol podľa nároku 1, ktorým je cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
5. Tetrahydronaftol podľa nároku 1, ktorým je cis-1 -[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén.
6. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu osteoporózy, kardiovaskulárnych chorôb alebo hypercholesterolémie, chorôb prostaty, zvýšenej hladiny cholesterolu v sére alebo obezity, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tetrahydronaftol podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
SK1648-95A 1995-01-09 1995-12-22 Tetrahydronaftoly a farmaceutické prostriedky na ich báze SK281992B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK164895A3 SK164895A3 (en) 1997-05-07
SK281992B6 true SK281992B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1648-95A SK281992B6 (sk) 1995-01-09 1995-12-22 Tetrahydronaftoly a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (sk)
EP (3) EP1411049A1 (sk)
JP (1) JP2972347B2 (sk)
KR (1) KR100190727B1 (sk)
CN (1) CN1059902C (sk)
AP (1) AP592A (sk)
AR (1) AR003917A1 (sk)
AT (1) ATE214382T1 (sk)
AU (1) AU700982B2 (sk)
BG (1) BG62256B1 (sk)
BR (1) BR9600079A (sk)
CA (1) CA2209925C (sk)
CO (1) CO4600740A1 (sk)
CZ (1) CZ285085B6 (sk)
DE (2) DE122009000047I1 (sk)
DK (1) DK0802910T3 (sk)
EG (1) EG23913A (sk)
ES (1) ES2172579T3 (sk)
FI (1) FI116525B (sk)
HR (1) HRP960010B1 (sk)
HU (1) HU224077B1 (sk)
IL (4) IL130761A (sk)
IS (1) IS1916B (sk)
LU (1) LU91599I2 (sk)
LV (1) LV11460B (sk)
MA (1) MA23768A1 (sk)
MY (1) MY115784A (sk)
NL (1) NL300405I2 (sk)
NO (2) NO305435B1 (sk)
NZ (1) NZ280792A (sk)
OA (1) OA10254A (sk)
PE (1) PE46597A1 (sk)
PL (1) PL183474B1 (sk)
PT (1) PT802910E (sk)
RO (1) RO116275B1 (sk)
RS (1) RS49531B (sk)
RU (1) RU2130454C1 (sk)
SA (1) SA96160584B1 (sk)
SG (1) SG47377A1 (sk)
SI (1) SI9600004A (sk)
SK (1) SK281992B6 (sk)
TR (1) TR199600001A2 (sk)
TW (1) TW313567B (sk)
UA (1) UA46710C2 (sk)
WO (1) WO1996021656A1 (sk)
ZA (1) ZA9695B (sk)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) * 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) * 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
KR100795870B1 (ko) * 2000-06-01 2008-01-21 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 라소폭시펜의 경피적 송달
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
ES2233570T3 (es) * 2000-11-30 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
AP2003002900A0 (en) * 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052854A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
US20070042040A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-22 Herve Porchet Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2331425C2 (ru) * 2003-09-19 2008-08-20 Висконсин Эламнай Рисерч Фаундейшн (ВАРФ) Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации производных 2-алкилиден-19-нор-витамина d и агониста/антагониста эстрогенов
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1732888A1 (en) 2004-04-08 2006-12-20 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
MX2009001551A (es) 2006-08-14 2009-02-20 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
DK3302471T3 (da) * 2015-05-29 2021-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Tetrasubstituerede alkenforbindelser og deres anvendelse
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN109219604B (zh) * 2016-04-08 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9695B (en) 1997-07-08
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
US6204286B1 (en) 2001-03-20
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
IL116643A0 (en) 1996-05-14
LV11460A (lv) 1996-08-20
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
MX9705145A (es) 1997-10-31
IL116643A (en) 2000-08-13
IL130761A (en) 2000-12-06
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
CA2209925C (en) 2000-08-01
IS4316A (is) 1996-07-10
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
TW313567B (sk) 1997-08-21
AP592A (en) 1997-05-05
US5552412A (en) 1996-09-03
US6441193B1 (en) 2002-08-27
LV11460B (en) 1996-12-20
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
CN1136562A (zh) 1996-11-27
SK164895A3 (en) 1997-05-07
PL312182A1 (en) 1996-07-22
AU700982B2 (en) 1999-01-14
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SI9600004A (en) 1996-10-31
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
AR003917A1 (es) 1998-09-30
IL139235A0 (en) 2001-11-25
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
OA10254A (en) 1997-09-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
SG47377A1 (en) 1998-04-17
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
FI972903A (fi) 1997-07-08
EG23913A (en) 2007-12-30
IL130761A0 (en) 2001-01-28
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
NZ280792A (en) 1997-11-24
BG100278A (bg) 1996-05-31
KR960029323A (ko) 1996-08-17
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PE46597A1 (es) 1997-11-25
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NO960081L (no) 1996-07-10
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
MY115784A (en) 2003-09-30
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
NO960081D0 (no) 1996-01-08
RS49531B (sr) 2006-12-15
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
PT802910E (pt) 2002-07-31
AU4091696A (en) 1996-07-18
BR9600079A (pt) 1998-01-27
IS1916B (is) 2004-02-19
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
US6153622A (en) 2000-11-28
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281992B6 (sk) Tetrahydronaftoly a farmaceutické prostriedky na ich báze
SK54298A3 (en) (-)-cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]- -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate
CZ105696A3 (en) Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists
AU4341099A (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: LASOFOXIFEN; NAT. REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/500/001 - EU/1/08/500/004 20090224; FIRST REGISTRATION: EU EU/1/08/500/001 - EU/1/08/500/004 20090224

Spc suppl protection certif: 105 5006-2009

Filing date: 20090821

Extension date: 20201223

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121222