MX2009001551A

MX2009001551A - Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.

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Publication number: MX2009001551A
Application number: MX2009001551A
Authority: MX
Inventors: Thomas Friedl; Wolfram Eisenreich; Florian Sommer; Nantharat Pearnchob; Karl Gerhard Wagner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-08-14
Filing date: 2007-08-10
Publication date: 2009-02-20
Also published as: BRPI0716439B1; JP5793828B2; BRPI0716439A2; IL196979A; CO6150127A2; AU2007286288A1; CL2007002356A1; IL196979A0; WO2008019996A3; TW200817007A; JP2015164965A; WO2008019996A2; CA2660476A1; JP2010500393A; BRPI0716439B8; CA2660476C; NO20090081L; UY30537A1; US8658207B2; JP2013189481A

Abstract

La presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida.

Description

FORMULACIONES DE FLIBANSERINA Y MÉTODO PARA FABRICARLAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sistemas de liberación farmacéutica, particularmente para administración oral de flibanserina, y a un método para su producción. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos sistemas de liberación farmacéutica para fármacos básicos con solubilidad al agua dependiente del pH, tal como la flibanserina. La flibanserina es un derivado de benzimidazolón que tiene la fórmula de adición C20H21 F3N4O representada por la indicación química 1 ,3-dihidro-1 -[2-[4-[3-(trifluorometil) fenil]-1 -piperazinil]etil]-2H-bencimidazol-2-ona que ya se ha descrito en 1992 en forma de su hidrocloruro en el documento EP-A-526 434 y tiene la siguiente fórmula química: La flibanserina es un agonista total de serotonina post-sináptico (5-HT-IA) y un antagonista de 5-HT2A- ES por lo tanto un agente terapéutico prometedor para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, por ejemplo, depresión, esquizofrenia y ansiedad. Los comprimidos de liberación inmediata que contienen flibanserina (p. ej. según se describe en el documento WO 03/ 097058) se toleran bien, pero el cumplimiento del paciente mejoraría mucho más si fuese posible un régimen de administración de una vez al día solamente y si se pudiesen reducir incluso más los efectos colaterales. Dicho sistema de liberación farmacéutica de flibanserina no solamente tendría la ventaja de un cumplimiento mayor por parte del paciente, sino que también sería ventajoso por tener un potencial reducido de causar efectos colaterales no deseados, reduciendo la concentración de flibanserina en plasma máxima promedio Cmax. En entornos ácidos, los compuestos tales como flibanserina por lo general son muy solubles en agua, mientras que en entornos básicos, estos fármacos pueden ser prácticamente insolubles. Por ejemplo, la flibanserina muestra una solubilidad de 6.2 mg/ml en HCI 0.1 N y una solubilidad de 0.002 mg/ml en tampón de fosfato 0.05 M a pH 6.8. Estas propiedades físico-químicas de los compuestos básicos hacen que sea difícil desarrollar formas de administración de liberación extendida. Hay un gradiente de pH natural de (a acidez del estómago, donde el pH de los fluidos fisiológicos es típicamente aproximadamente 1-2, a través del duodeno débilmente ácido al entorno virtualmente neutro del intestino delgado, donde el pH está en el intervalo de 5-8. La liberación del fármaco de flibanserina desde sistemas convencionales que contienen únicamente polímeros expansibles independientes del pH sería mucho más rápida en el estómago, comparada con la liberación del fármaco más lenta o incluso incompleta en el intestino delgado y en el colon. Las formulaciones que contienen únicamente polímeros retardantes dependientes del pH no permitirían la liberación del fármaco durante un período extendido de tiempo, ya que estos polímeros pierden su efecto retardante por encima de un determinado pH. Por ejemplo, Eudragit® L 100-55 forma una película insoluble e impermeable debajo de pH 5.5, pero se disuelve por encima de este pH,.

Carbomers forma una barrera insoluble en el estómago pero una capa de gel más permeable en el intestino, y los ácidos algínicos forman una capa de gel insoluble en entornos ácidos, pero se convierten a los alginatos de sodio solubles a un pH más alto. Como consecuencia, también es difícil descubrir los excipientes funcionales que proporcionarían una mejor biodisponibilidad en todo el tubo digestivo para fármacos básicos con solubilidad en agua dependiente del pH. En la técnica anterior, se describe una diversidad de planteamientos que proporcionan sistemas de liberación: Por ejemplo, el documento US 4 792 452 describe una formulación farmacéutica de liberación controlada a partir de la cual se libera un producto farmacéutico de carácter básico a un índice controlado irrespectivo del pH del entorno, que consiste esencialmente en un producto farmacéutico de carácter básico, un polímero dependiente del pH que es una sal de ácido algínico, en una cantidad comprendida entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45% en peso de la formulación, teniendo dicha sal de ácido algínico una viscosidad dentro del intervalo de aproximadamente 4 y aproximadamente 500 centipoises en disolución al 1% a 25°C; un agente de gelificación hidrocoloidal independiente del pH que tiene una viscosidad dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 100.000 centipoises en disolución al 2% a 20°C, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 35% en peso de la formulación, y aglutinante, donde dicha formulación está libre de iones de calcio. El fármaco utilizado es preferiblemente un bloqueante de los canales de calcio tal como verapamil, usualmente formulado en forma de su hidrocloruro.

Como ya se explicó, después de la administración oral, los alginatos presentes en la formulación farmacéutica de liberación controlada se convierten a ácido algínico en el estómago y forman una capa de gel insoluble alrededor del comprimido, particularmente en presencia de iones de calcio. Por lo tanto, los iones de calcio se excluyen expresamente, lo que proporciona una capacidad de uso muy limitada de la formulación propuesta. Además, el documento US 4 968 508 se refiere a una formulación de matriz de liberación sostenida en forma de administración unitaria de comprimidos que comprenden entre aproximadamente 0.1% en peso y aproximadamente 90% en peso de cefaclor, entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 29% en peso de un polímero hidrófilo, y entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 25% en peso de un polímero acrílico que se disuelve a un pH en el intervalo de aproximadamente 5.0 y aproximadamente 7.4, con la salvedad que el peso total del polímero hidrófilo y dicho polímero acrílico es inferior a 30% en peso de la formulación. La sustancia activa es un agente antimicrobiano, a saber cefaclor, es decir, la formulación propuesta está especialmente diseñada para zwitteriones que tienen tanto un grupo funcional ácido como un grupo básico que tienen requerimientos muy específicos. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar sistemas de liberación farmacéutica mejorados que eviten las desventajas de la técnica anterior y permitan proporcionar un perfil de liberación independiente del pH con el fin de mejorar la biodisponibilidad de la flibanserina y que exhiban los perfiles de farmacocinética deseados (p. ej., que permitan un régimen de administración de una vez al día y/o reduzcan los efectos colaterales). Además, se proporciona un método para fabricar los mismos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente para administración oral, que son adecuados para administrar una vez al día, proporcionando concentraciones en plasma máximas reducidas en comparación con la formulación de liberación inmediata, a la vez que se mantiene incluso una exposición terapéuticamente adecuada del principio activo. Sorprendentemente, se ha descubierto que un sistema de liberación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de fiibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque dicho sistema de liberación farmacéutica exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de fiibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida, permite un régimen de una dosis diaria y reduce los efectos colaterales. Por lo tanto, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de fiibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de fiibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. En otra realización, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrares oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng*h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. En otra realización, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng*h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. En otra realización, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1500 y 2500 ng*h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. Incluso, las formulaciones de liberación de la invención se caracterizan por tener un perfil de disolución in vitro (ejemplo 3) tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3. En una realización preferida, las formulaciones de liberación de la invención se caracterizan por tener un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 50% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 60% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 35% p/p y hasta 95% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide tal como se describió en el último párrafo. Los perfiles de farmacocinética y disolución anteriormente expuestos incluyen expresamente todos los valores numéricos, tanto números enteros como fracciones, dentro del intervalo especificado. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con los perfiles de disolución in vitro anteriormente mencionados proporcionan perfiles de farmacocinética según la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz._de_ flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz, caracterizados porque tienen un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de 1 hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3. Además, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz, caracterizados porque tienen un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de 1 hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3 y caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. Además, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz, caracterizados porque tienen un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de lá flibanserina se libera al cabo de 1 hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3 y caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng»h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. Además, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz, caracterizados porque tienen un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de 1 hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3 y caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng*h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. Además, la presente invención proporciona sistemas de liberación farmacéutica, preferiblemente administrables .oralmente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz, caracterizados porque tienen un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de 1 hora; por lo menos 5% p/p. y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3 y caracterizados porque dichos sistemas de liberación farmacéutica exhiben un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 2500 ng'h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida. Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que tiene una afección o trastorno para el cual se indica la flibanserina, comprendiendo el método administrar al sujeto una vez al día, preferiblemente en forma oral, uno de los sistemas de liberación descritos anteriormente y a continuación. Además, la presente invención se refiere al uso de cualquiera de los sistemas de liberación farmacéuticamente definidos anteriormente y a continuación para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene una afección o trastorno para el cual se indica la flibanserina. Una cantidad terapéuticamente eficaz o farmacéuticamente eficaz de flibanserina dentro del significado de la presente invención es una cantidad de administración diaria que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o trastorno para el cual se indica la flibanserina.

La expresión "concentración en plasma de flibanserina promedio máxima Cmax"dentro de la presente invención se define como la concentración en plasma máxima de media geométrica de flibanserina calculada a partir de concentraciones en plasma máximas determinadas a partir los perfiles de tiempo de concentración en plasma. La expresión "exposición sistémica total promedio" dentro de la presente invención se define como el área total de media geométrica bajo el perfil de tiempo de concentración en plasma (AUCo-~) calculado a partir de valores individuales obtenidos de acuerdo con las siguientes fórmulas: AUC0^ = AUC0.tt +^=- C'tz = concentración pronosticada al momento tz (último punto de tiempo con una concentración en plasma por encima del límite de cuantificación) ?? = índice terminal aparente estimado a partir de una regresión de ln(C) versus tiempo en la porción de disposición del fármaco lineal logarítmica terminal de los perfiles de concentración-tiempo AUCo-tz = Área bajo la curva de concentración-tiempo a partir del punto de tiempo 0 hasta la última concentración en plasma de fármaco cuantificable según lo cancelado por el método de aproximaciones lineal hacia arriba/logarítmica hacia abajo. El sistema de liberación farmacéutica particular seleccionado para flibanserina no es crítico siempre y- cuando- logre- un-perfil--de--farmacocinética según lo definido en la presente. La flibanserina se puede administrar mediante cualquier ruta como oral, sublingual, tópica o rectal. No obstante, se prefiere la administración oral. El sistema de liberación farmacéutica adecuado para administrar la flibanserina incluye, por ejemplo parches, comprimidos, cápsulas, pildoras, pelets, grageas, polvos, pastillas, supositorios y similares.

Preferiblemente, los sistemas de liberación farmacéutica de la presente invención son comprimidos, más preferiblemente comprimidos de matriz, comprimidos bicapa y pelets. No obstante, como se describió anteriormente, las propiedades físico- químicas de los compuestos básicos como flibanserina hacen difícil desarrollar formas de administración de liberación extendida que cumplan con los criterios de farmacocinética anteriormente descritos, ya que la solubilidad de aquellos compuestos in vivo es fuertemente influenciada por los diferentes valores de pH en el estómago y el intestino. Sorprendentemente, se ha descubierto que una combinación específica de tres excipientes funcionales proporciona un sistema de liberación extendida que tiene un perfil de liberación independiente del pH para una formulación de flibanserina farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, particularmente para administración oral, de una sustancia activa soluble en agua dependiente del pH, que comprende o que esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; b) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos.

Por lo tanto, se proporciona un sistema de liberación extendida, particularmente para administración oral, de flibanserina que garantiza biodisponibilidad ampliamente independiente del pH de la sustancia activa. Por lo tanto, las formulaciones de liberación extendida de flibanserina de la presente invención proporcionan una conducta de liberación del fármaco independiente del pH, particularmente en el intervalo de pH 1 - 5. Estas formulaciones contienen ácido(s) orgánico y una combinación de polímeros retardantes dependientes de los pH como también independientes del pH como excipientes funcionales. Los inventores de la presente invención han descubierto que la combinación apropiada de polímeros dependientes del pH e independientes del pH puede nivelar el efecto de la solubilidad disminuida del fármaco, particularmente flibanserina, en las partes inferiores del tubo digestivo, a la vez que se mantiene una liberación suficientemente lenta en el estómago. Como consecuencia, la dificultad de establecer un equilibrio entre las diferentes partes del tubo digestivo con diferentes entornos de pH ha sido sorprendentemente manejada. Además, la mejora de liberación del fármaco tal como flibanserina en el medio de liberación de pH elevado se puede lograr por adición de ácido(s) orgánico que crea un pH ácido en el microentorno dentro del sistema de liberación extendida y, por lo tanto, se mejora la solubilidad del fármaco. Por consiguiente, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, después de la. administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; b) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng*h/ml_ , después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma, de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng'h/mL, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1500 y 2500 ng«h/mL, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. .._ - .... - Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng*h/ml_ después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y. no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng»h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica extendida, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1500 y 2500 ng-h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayuna o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos. El término "sistema", tal como se usa para la expresión "sistema de liberación extendida" que tiene dichos tres excipientes funcionales como se describió anteriormente se debe entender en su significado más amplio, que comprende cualquier tipo de formulación, preparación o forma de administración farmacéutica, que es particularmente adecuada para administración oral. Los sistemas de liberación extendida pueden ser en la forma de un pelet, comprimido, comprimido de matriz, comprimido bicapa o minicomprimido. El sistema se puede administrar directamente, p. ej. en forma de un comprimido, o se puede rellenar en otra forma de administración, tal como una cápsula. El sistema de liberación extendida de acuerdo con la presente invención preferiblemente se proporciona en forma de un comprimido o un comprimido bicapa. En el contexto de la presente invención, la expresión "liberación extendida" se debe entender en contraste a "liberación inmediata". El principio activo se libera continua y gradualmente con el tiempo, algunas veces más lento o más rápido, pero prácticamente independiente del valor de pH. En particular, el término indica que el sistema no libera la totalidad de la dosis del principio activo inmediatamente después de la administración oral y que la formulación permite una reducción en la frecuencia de administración. A continuación, se describen los siguientes sistemas de liberación extendida de la presente invención más detalladamente. Los ácidos orgánicos de los sistemas de liberación extendida no están limitados de acuerdo con el marco de la presente invención sino que se puede emplear cualquier ácido utilizable en productos farmacéuticos. El ácido orgánico no se utiliza necesariamente en la forma de un sólido o mezcla sino que se puede emplear en forma de un líquido o mezclas de líquidos, por ejemplo, adhiriendo o recubriendo primero el ácido orgánico en un vehículo o partículas de vehículo. Por ejemplo, la adhesión o el recubrimiento se puede llevar a cabo por el método de recubrimiento convencional que usualmente se utiliza en la fabricación de preparaciones farmacéuticas, como recubrimiento de lecho fluidizado, recubrimiento en plato giratorio o similares. El vehículo inerte puede incluir partículas de una sustancia portadora, como sacarosa, lactosa, almidones, celulosa cristalina, dióxido de silicio coloidal y similar. Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables preferiblemente se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, I-glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesilato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido succínicio, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tirosina glutámico, valina y sus derivados y mezclas. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativo, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Se prefieren particularmente el ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, preferiblemente el ácido succínico, ácido tartárico y ácido fumárico. El o los ácidos orgánicos consisten preferiblemente en una cantidad de 0.25 - 40% en peso, más preferiblemente 0.5 - 35% en peso, más preferiblemente 1 - 30% en peso, particularmente 5 - 30% en peso. Se ha de observar que los intervalos de valores expuestos en el presente documento incluyen todos los valores numéricos, tanto números enteros como fracciones, dentro de los intervalos especificados. El polímero independiente del pH de los sistemas de liberación extendida no está limitado de acuerdo con la presente invención; se puede usar cualquier polímero farmacéuticamente aceptable que tenga una solubilidad característica independiente del valor de pH del entorno. El o los polímeros independientes de pH de la presente invención comprenden alquilcelulosas, tales como metil celulosa, etil celulosas; hidroxialquil celulosas, por ejemplo, hidroxi metilcelulosa, hidroxi etilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxibutil celulosa; hidroxialquil alquilcelulosas, tales como hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; ésteres de carboxialquilceiulosa; otros di-, oligo- y polisacáridos naturales, semisintéticos o sintéticos, como galactomananos, tragacanto, agar, goma guar y polif uctanos; .. copolímeros de metracrilato de amonio; poli(alcohol vinílico); polivinilpirrolidona; copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo; combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; óxidos de polialquileno, tales como óxidos de polietileno y óxido de polipropileno; copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, como también sus derivados y mezclas; preferiblemente, derivados de éter de celulosa, tales como hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa, y la más preferida es hidroxipropil metilcelulosa, por ejemplo éteres ethocel. El término "derivados" de acuerdo con la presente invención tiene como fin incluir cualquier compuesto derivado de los compuestos mencionados como sistema básico, por ejemplo por sustitución con uno o más grupos funcionales. Esto pertenece al conocimiento general del experto en la técnica. El polímero independiente del pH se puede usar solo o en una combinación de dos o más polímeros independientes del pH. El polímero(s) independiente del pH puede estar presente en una cantidad de 0.5 - 75% en peso, preferiblemente 1 - 70% en peso, más preferiblemente 2 - 65% en peso, particularmente 5 - 50% en peso y lo más preferiblemente 15 - 30% en peso. Además, el polímero dependiente del pH de los sistemas de liberación extendida no está limitado de acuerdo con la presente invención. Se puede usar cualquier polímero farmacéuticamente aceptable que tenga una solubilidad dependiente del pH, preferiblemente un polímero que tenga alta solubilidad en un medio de alto pH y baja solubilidad en un medio de bajo pH en el sentido de que la solubilidad del polímero es preferiblemente mejor en un medio de alto pH (pH de aproximadamente más de 4) en comparación con un medio de bajo pH (pH de aproximadamente 1-2). El o los polímeros dependientes del pH de la presente invención comprenden polimerizado de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, alginatos, carrageninas, goma arábiga, goma de xantano, derivados de quitina como quitosano, carmelosa sódica, carmelosa cálcica, ftalato tal como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, trimelitato tal como trimelitato de acetato de celulosa, laca y sus derivados y mezclas, preferiblemente copolímeros de ácido metacrílico tales como poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit®L 100-55), poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100), poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S) y alginatos (tales como Protanal®), donde los más preferiblemente empleados son Eudragit® L y Protanal®. El polímero dependiente del pH se puede usar solo o en una combinación de dos o más polímeros dependientes del pH. El o los polímeros dependientes del pH pueden estar presentes en una cantidad de 0.25 - 25% en peso, más preferiblemente 1 - 20% en peso, lo más preferiblemente 2 - 15% en peso, particularmente 3 - 10% en peso. Las expresiones "uno o más" o "por lo menos uno", tal como se emplean en la presente invención, equivalen a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 compuestos o incluso mas. Las realizaciones preferidas comprenden 1 , 2 ó 3 de dichos compuestos. Las realizaciones más preferidas comprenden 1 ó 2 de dichos compuestos e incluso las más preferidas son realizaciones que comprenden uno de dichos compuestos. La sustancia farmacéuticamente activa contenida en el sistema de liberación extendida de la presente invención es la flibanserina. La flibanserina se puede usar en la forma de la base libre, o en la forma de cualquiera de sus derivados farmacológicamente aceptable, como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y/u opcionalmente en la forma de sus hidratos y/o solvatos. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas de los ácidos seleccionados entre el ácido succínico, el ácido bromhídrico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido metanosulfónico, el ácido láctico, el ácido fosfórico, el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido tartárico y el ácido cítrico. También se pueden usar mezclas de las sales de adición de ácido mencionadas. Entre las sales de adición de ácido mencionadas, son preferidas el hidrocloruro y el hidrobromuro, particularmente el hidrocloruro. Si se usa flibanserina en forma de la base libre, preferiblemente se usa en la forma del polimorfismo de flibanserina A que representa la base libre de flibanserina en una forma polimorfa específica. En el documento WO 03/014079 A1 , que se incorpora a la presente memoria por referencia, se describen el polimorfismo A y un procedimiento para su preparación. La flibanserina está contenida en una cantidad adecuada para exhibir las actividades farmacológicas deseadas de cada medicamento, que se conocen y varían de acuerdo con el tipo de medicación. La flibanserina está preferiblemente presente en una cantidad farmacéuticamente eficaz (0.01 mg a 200 mg, preferiblemente entre 0.1 y 100 mg o entre 0.1 y 50 mg), que, no obstante, puede depender de una diversidad de factores, por ejemplo la edad y el peso corporal del paciente, y la naturaleza y etapa de la enfermedad. Esto se considera dentro de las capacidades del experto en la técnica, y se puede consultar la bibliografía existente sobre los componentes con el fin de llegar a la dosis óptima. El intervalo de administración aplicable por día está entre 0.1 y 400, preferiblemente entre 1.0 y 300, más preferiblemente entre 2 y 200 mg.

Los sistemas de liberación farmacéutica de la presente invención se administran al paciente preferiblemente una vez al día. No obstante, si es necesario, las formulaciones de la invención se pueden administrar dos o más veces al día consecutivamente durante un período de tiempo. Por ejemplo, la dosis se puede administrar a un paciente por la mañana y la noche, más preferiblemente una vez por la mañana (25 ó 50 mg de flibanserina) y una vez por la noche (25 ó 50 mg de flibanserina), lo más preferiblemente una vez por la noche solamente (50 ó 100 mg de flibanserina) consecutivamente durante un período de tiempo. En el sistema de liberación extendida de la presente invención, el contenido de flibanserina es preferiblemente una cantidad de no más de 50% en peso, más preferiblemente no más de 45% en peso, lo más preferiblemente no más de 40% en peso. El intervalo es preferiblemente entre 2.5 - 50% en peso, preferiblemente entre 5 - 45% en peso, más preferiblemente entre 10 - 40% en peso y lo más preferiblemente entre 15 - 30% en peso. Las dosis administradas incluyen expresamente todos los valores numéricos, tanto números enteros como fracciones, dentro del intervalo especificado. La expresión "afecciones o trastornos para los cuales se indica la flibanserina" incluye todas sus indicaciones conocidas, preferiblemente en el tratamiento de pacientes que sufren de trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos afectivos (p. ej., depresión como trastorno de depresión mayor, depresión infantil, distimia, trastorno afectivo estacional, trastorno distímico y trastorno de depresión menor; trastornos bipolares), ansiedad (que incluye trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica (fobia simple), fobia social (trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de estrés post- traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad no especificada), trastornos del sueño y sexual (p. ej., trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual; trastorno de aversión sexual, trastorno de despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una afección médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), psicosis, esquizofrenia (que incluye el tipo desorganizado, el tipo catatónico, el tipo paranoide, el tipo no diferenciado, el tipo residual de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado), trastornos de personalidad, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales de la infancia, agresividad, deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento, para neuroprotección, el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas como también isquemia cerebral de diversos orígenes (p. ej., epilepsia, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, traumatismo cerebral, edema cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipotensión, infarto cardíaco, presión cerebral (presión intracraneal elevada), apoplejía isquémica y hemorrágica (apoplejía), isquemia cerebral global durante la detención del corazón, polineuropatía diabética, acúfenos, asfixia perinatal, hipertrofia cardíaca (engrasamiento del músculo cardíaco) e insuficiencia cardíaca (debilidad del músculo cardíaco); anorexia nerviosa (que incluye anorexia nerviosa del tipo trastorno por sobreingesta de alimentos/trastorno purgativo y anorexia nerviosa del tipo restrictiva), trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD) (que incluye el tipo ADHD predominantemente combinado, el tipo de ADHD predominantemente desatento y el de ADHD predominantemente hiperactivo-impulsivo), obesidad (que incluye obesidad exógena, obesidad hiperinsulinémica, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisiaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal y obesidad central), incontinencia urinaria (que incluye síndrome de vejiga hiperactiva, urgencia, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria mixta), dolor crónico (que incluye dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética (PHN), síndrome del túnel carpiano (CTS), neuropatía por VIH, dolor por el síndrome del miembro fantasma, síndrome de dolor regional complejo (CPRS), neuralgia del trigémino / tic doloroso, intervención quirúrgica (p. ej., analgésicos post-operatorios), vasculopatía diabética, resistencia capilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis, dolor asociado con angina, dolor asociado con menstruación, dolor asociado con cáncer, dolor dental, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación temporomandibular, lesión muscular de dolor miofacial, síndrome de fibromialgia, dolor óseo y articular (artrosis), artritis reumatoidea, artritis reumatoidea y edema producido por traumatismo asociado con quemaduras, dolor de esguinces o fracturas óseas debidas a artrosis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, . gota,- fibrositis, dolor miofacial, síndrome de abertura inferior del tórax, dolor de la parte superior de la espalda o lumbalgia (donde el dolor proviene de una enfermedad espinal sistémica, regional o primaria (radiculopatía), dolor pélvico, dolor de pecho cardíaco, dolor de pecho ño cardíaco, dolor asociado con una lesión de ia médula espinal, dolor post-apoplejía central, neuropatía por cáncer, dolor por sida, dolor por drepanocitos y dolor geriátrico), cardiopatía valvular (que incluye estenosis valvular, regurgitación valvular, atresia de una de las válvulas, prolapso de la válvula mitral), preferiblemente trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD). La selección de polímeros para los sistemas de liberación extendida de la presente invención, por lo menos uno dependiente del pH y por lo menos uno independiente del pH, tiene influencia sobre la liberación de flibanserina con el fin de establecer los perfiles de liberación deseados. Si bien la sustancia activa presente tiene una solubilidad dependiente del pH, el perfil de liberación del sistema de liberación extendida de acuerdo con la presente invención es prácticamente independiente del valor de pH, lo que produce una mejor biodisponibilidad. De hecho, la combinación de diferentes polímeros retardantes y la adición de ácido(s) orgánico conduce a una liberación del fármaco ampliamente independiente del pH (en el intervalo de pH 1 - 5) de la flibanserina soluble en agua dependiente del pH. Por lo tanto, el sistema de liberación extendida anteriormente mencionado de la presente invención comprende o esencialmente consiste en flibanserina, polímeros retardantes dependientes del pH e independientes del pH, ácido(s) orgánico, opcionalmente en combinación con aditivos adecuados en formulaciones farmacéuticas tales como excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos y similares.. Los aditivos preferidos son, por. ejemplo, cargas, lubricantes, deslizantes, solubilizantes, colorantes, aglutinantes y similares. De acuerdo con una realización preferida, el sistema de liberación extendida de la presente invención consiste en flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 0.25 - 25% en peso polímero(s) independiente(s) del pH 0.5 - 75% en peso ácido(s) orgánico(s) 0.5 - 40% en peso lubricante(s) 0.1 - 4% en peso aditivos adicionales 100% en peso De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación extendida de la presente invención consiste en flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 1 - 20% en peso polímero(s) independiente(s) del pH 1 - 70% en peso ácido(s) orgánico(s) 0.5 - 35% en peso lubricante(s) 0.2 - 3.5% en peso aditivos adicionales 00% en peso De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación extendida de la presente invención consiste en flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 2 - 5% en peso polímero(s) independiente(s) del pH ,. . 2 - 65%-en.peso.- ácido(s) orgánico(s) 1 - 30% en peso lubricante(s) 0.25 - 3% en peso aditivos adicionales 100% en peso De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación extendida de la presente invención consiste en flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 3 - 10% en peso polímero(s) independiente(s) del pH 5 - 50% en peso ácido(s) orgánico(s) 5 - 30% en peso lubricante(s) 1 - 3% en peso aditivos adicionales 100% en peso De acuerdo con una realización particularmente preferida, el sistema de liberación extendida de la presente invención consiste en flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 3 - 10% en peso polímero(s) independiente(s) del pH 15 - 30% en peso ácido(s) orgánico(s) 5 - 30% en peso lubricante(s) 1 - 3% en peso aditivos adicionales 100% en peso A menos que se indique de otra forma, los porcentajes especificados son siempre porcentajes en peso. Por lo tanto, los aditivos, p. ej., excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos pueden estar presentes en los sistemas de liberación extendida, como lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes antitorta, inhibidores de aglomeración, antiadherentes, agentes antipegajosidad, agentes antiadhesivos, saporíferos, aromatizantes, tintes o colorantes, conservantes, plastificantes, agentes humectantes, edulcorantes, agentes quelantes, estabilizadores, solubilizantes, antioxidantes, cargas, diluyentes y similares. Estos agentes de formulación farmacéuticamente aceptables están, p. ej., presentes con el fin de promover la elaboración, compresión, aspecto y/o gusto de la preparación. También pueden incluirse otros aditivos convencionales conocidos en la técnica. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Puede utilizarse un lubricante o inhibidor de aglomeración para potenciar la liberación de la forma de administración del aparato en el que se forma, por ejemplo, evitando la adherencia a la superficie del punzón superior ("expulsión") o del punzón inferior ("adhesividad"). Estos materiales pueden también poseer propiedades antiadherentes o deslizantes. Los lubricantes preferibles son, por ejemplo, ácido esteárico como también sus sales, que incluyen estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, monostearato de glicerilo, particularmente estearato de magnesio, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), ácido fumárico, glicéridos tales como gliceril behenato (Compritol® 888), Dynasan® 118 o Boeson® VP. Se puede usar un agente antipegajosidad, antiadhesivo o deslizante o un agente para mejorar la facilidad de deslizamiento, a fin de mejorar las propiedades de flujo de polvo antes y durante el procedimiento de fabricación y para reducir la formación de tortas. Entre este grupo de excipientes se pueden mencionar a modo de ejemplo dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal (p. ej., Aerosil®, Cab-O-Sil®), ácido esteárico como también sus sales que incluyen estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio y talco. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco. Como aglutinante es posible usar cualquier aglutinante usualmente empleado en productos farmacéuticos. Los ejemplos mencionados son polímeros naturales o parcial o totalmente sintéticos seleccionados entre goma arábiga, agar, ácido algínico, carbómeros, carmelosa sódica, carragenina, celulosa acetato ftalato, ceratonia, quitosano, azúcar impalpable, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina, dextrosa, polidextrosa, maltodextrina, maltosa, celulosa y sus derivados, tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil celulosas, carboximetilcelulosas, hipromelosas (hidroxipropilmetiléter de celulosa), almidón y sus derivados, como almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz, gelatina, glicerilbehenato, tragacanto, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, lactosa, glucosa, silicato de aluminio y magnesio, poloxámero, policarbófilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, polimetacrilatos, polietilenglicoles, alginatos como alginato de sodio, gelatina, sacarosa, aceite de girasol, zeína como también sus derivados y mezclas. Los aglutinantes particularmente preferidos son goma arábiga, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosas, metilcelulosas, hidroxietil celulosas, carboximetilcelulosas,- polivinilpirrolidonaT -los copolímeros - de N- - vinilpirrolidona y vinilacetato, o combinaciones de estos polímeros. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Como otros aditivos que pueden estar presentes, se exponen los siguientes grupos no limitativos conservantes, preferiblemente conservantes antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato, benzoato de sodio y ácido sórbico; agentes edulcorantes tales como acelsulfamo de potasio, alitamo, aspartamo, azúcar comprimida, azúcar impalpable, dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, inulina, isomalta, lactitol, glucosa líquida, maltitol, disolución de maltitol, maltosa, manitol, neohesperidina dihidrocalcona, polidextrosa, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sorbitol, sucralosa, sacarosa, taumatina, trehalosa, xilitol; solubilizantes tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bencil benzoato, cloruro de cetilpiridinio, ciclodextrinas, lecitina, meglumina, poloxámeros, éteres alquílicos de polietileno, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ásteres de ácido graso polioxietilensorbitano, polioxietilenestearatos, povidona, 2-pirroIidona, bicarbonato de sodio, ésteres de sorbitano, ácido esteárico, sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dodecilsulfato de sodio (SDS) y vitamina E-TPGS; los agentes de separación tales como, p. ej., talco, estearato de magnesio o ácido salicílico sirven para evitar que se agreguen partículas durante el procedimiento de fabricación; y los plastificantes preferiblemente no están presentes en el sistema de liberación extendida que usualmente está libre de plastífícante; no obstante, en casos excepcionales, los plastificantes se pueden seleccionar entre, p. ej., citratos tales como acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, tributil citrato, trietil citrato, bencil benzoato, aceite de ricino, ftalatos tales como celulosa acetato ftalato, dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, hipromelosaftalato, polivinilacetato ftalato, dimeticona, aceite de coco fraccionado, clorbutanol, dextrina, sebacato tal como dibutilsebacato, glicerina, derivados de glicerina tales como glicerol monostearato, glicerol triacetato (triacetína), onogYicérído acetilado, manitol, aceite mineral, alcoholes de lanolina, ácido palmítico, 2-pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, trietanolamina, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propüenglicol, y sus derivados y mezclas, los pigmentos especialmente útiles son dióxido de titanio, índigo carmín, pigmentos con óxido de hierro tales como óxidos de hierro rojo y amarillo, y algunas lacas de aluminio como también pigmento negro, pigmento blanco, pigmento amarillo, amarillo sunset, laca amarillo sunset, laca amarilla quinolina y similares. Los sistemas de liberación extendida de la presente invención comprenden además uno o más excipientes con propiedades de dilución o carga (cargas o diluyentes). Las cargas o diluyentes son compuestos inertes destinados a formar el volumen requerido de la forma de administración cuando la dosis del fármaco por sí misma es inadecuada para producir este volumen. Las cargas o diluyentes adecuados se pueden seleccionar, p. ej., entre lactosa, en particular lactosa monohidratada, talco, almidones y derivados tales como almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, maíz esterilizable, cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, particularmente fosfato cálcico dibásico, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio o tricalcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, celulosa y derivados, como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o microcristalina silicificada, acetato de celulosa, azúcares y derivados tales como azúcar impalpable, fructosa, sacarosa, dextratos, dextrina, D-sorbitol sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, isomalta, caolina y lactitol.

Los agentes quelantes posibles que se pueden añadir son ácido edético, edetato de dipotasio, edetato de disodio, edetato de disodio y calcio, edetato de trisodio, maltol y similares. Es natural que un aditivo pueda tener más de una funcionalidad de modo que éstos se pueden categorizar entre más de un tipo de aditivo. Por ejemplo, el almidón de maíz o el almidón pregelatinizado pueden impartir diversas funciones al mismo tiempo, como polímero expansible, carga, deslizante y similares. No obstante, el experto en la técnica conoce las distintas funciones y es capaz de seleccionar el aditivo de acuerdo con el uso que se tenga como fin. El sistema de liberación extendida resultante puede finalmente recubrirse con un recubrimiento, preferiblemente un agente de formación de película farmacéuticamente convencional, y opcionalmente aditivos. Esto se puede hacer por métodos convencionales. El recubrimiento sirve para enmascarar el sabor del fármaco, hacer, p. ej., que un comprimido sea más fácil de tragar, reducir cualquier aumento de abrasión durante el envasado, p. ej., en cápsulas, aumentar la semivida y/o como barrera de difusión adicional, en algunos casos, puede mejorar el aspecto de la forma de administración. El sistema de liberación extendida puede recubrirse con azúcar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica, o puede recubrirse con cualquiera de los diversos agentes de formación de película polimérica frecuentemente empleados por los químicos en formulación. Los agentes formadores de película adecuados incluyen, por ejemplo, alginato de amonio, quitosano, maleato de clorofeniramina, copovidona, ftalato tal como dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, dibutil sebacato, etil lactato, alquilcelulosas y sus derivados tales como etilcelulosas, metilceiuiosas, gelatina, hidroxialquil celulosas y sus derivados tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxialquil alquilcelulosa y sus derivados tales como hipromelosas (hidroxipropil metllcelulosa), hidroxipropil metllcelulosa acetato succinato, hidroxipropil metllcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato, celulosa acetato ftalato, maltodextrina, carbonato de calcio, polidextrosa, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), óxido de polietileno, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros tales como polimetacrilatos, poli(metilviniléter/anhídrido maleico), polivinilacetato ftalato, trietil citrato, vainillina, goma laca como también sus derivados y mezclas. Los agentes formadores de película particularmente preferidos son hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilceiuiosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros. Los polímeros preferidos son poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S); hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato, celulosa acetato ftalato (Aquacoate® CPD), polivinilacetato ftalato (Sureteric®) y goma laca.

Si se desea, pueden estar presentes otros aditivos, excipientes, diluyentes, vehículos, y adyuvantes tecnológicos adecuados. El sistema de liberación extendida de la presente invención se puede preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo se puede aplicar granulación húmeda, compresión directa o compactacion con rodillo para fabricar el sistema de liberación extendida. Se prefiere particularmente el procedimiento de compactacion con rodillo. El polímero dependiente del pH empleado en el presente sistema de liberación extendida se puede incorporar a la formulación en diferentes etapas del procedimiento. El polímero independiente del pH se puede añadir, por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido, a la sustancia activa y a todo o una parte del polímero dependiente del pH junto con excipientes o aditivos adecuados, según se desee. Luego, los ingredientes se pueden mezclar completamente para obtener una pre-mezcla que posteriormente se somete a una compactacion en un aparato adecuado. De allí en más se pueden añadir otros aditivos y tamizar para obtener una mezcla final, a partir de la cual se puede prensar, p. ej., un comprimido. Alternativamente, se puede añadir también todo o parte del polímero dependiente del pH después de que se ha obtenido la pre-mezcla y/o después de completar la compactacion. El experto en la técnica puede producir fácilmente una formulación sin experimentación indebida. También es posible tener un comprimido bicapa con una capa de liberación inmediata y una capa de liberación extendida de flibanserina. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención un sistema de liberación farmacéutica extendida oral, en particular comprimidos, como _ comprimidos para tragar, comprimidos bicapa, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos, comprimidos masticables, comprimidos de matriz, pildoras o cápsulas. Entre estos comprimidos se encuentran los más preferidos según la presente invención. Entre los últimos, se prefieren los comprimidos recubiertos y/o los comprimidos masticables. El sistema de liberación extendida de la presente invención pueden ser de cualquier tamaño y forma adecuados, por ejemplo, redondo, oval, poligonal o en forma de almohada, y, opcionalmente, tener marcas no funcionales sobre la superficie. Si el sistema de liberación extendida que es objeto de la presente invención es un comprimido, preferiblemente tiene que tener forma redonda u oval. Su tamaño tendrá preferiblemente un diámetro de 5 mm a 12 mm en el caso de la forma redonda y entre 6 x 12 mm y 10 x 20 mm en el caso de la forma oval. Su peso preferiblemente será entre 50 y 1000 mg. Si el sistema de liberación extendida objeto de la presente invención es una cápsula, preferiblemente el tamaño de la cápsula será entre 5 y 0. La cápsula luego comprende el sistema de liberación farmacéutica extendida en la forma de gránulos que corresponden en su composición físico-química al núcleo del comprimido pero que son de tamaño más pequeño. El sistema de liberación extendida se puede envasar en frascos o blísters conocidos en la técnica. Entre dichos blísters se encuentran aquellos fabricados a partir de cloruro de polivinilo o cloruro de polivinilideno. Los blísters de aluminio también son posibles. Los frascos pueden ser de polipropileno o polietileno, por ejemplo. Opcionalmente, se pueden usar desecantes como gel de sílice o tamices moleculares en. los frascos. Otros materiales de envasado convencional también son posibles. Los sistemas de liberación extendida de la invención pueden envasarse en un envase, acompañados de un prospecto en el envase que proporciona información pertinente como, por ejemplo, información sobre la dosificación y la administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones del fármaco y reacciones adversas. Las ventajas de los sistemas de liberación extendida de la presente invención son múltiples: El sistema de liberación extendida según la presente invención es capaz de suprimir la disolución inmediata y la liberación de la sustancia activa en un entorno ácido, mientras que la liberación continua de la sustancia activa en los fluidos intestinales se puede lograr confiablemente. Se puede obtener el nivel en sangre deseado de la sustancia activa por un período de tiempo prolongado, lo que produce una reducción potencial de efectos colaterales no deseados. El sistema de liberación extendida de la presente invención permanece io suficientemente estable cuando se almacena. Solamente después de la administración del sistema de formulación se disuelve el modificador de pH y produce un microclima en el que puede disolverse la sustancia activa. Según la presente invención, se proporciona una liberación prácticamente independiente del pH para la sustancia activa de flibanserina que es una base débil y que, en el intervalo de pH 1 a pH 7.5 exhibiría características de solubilidad dependientes del pH. Es decir, la flibanserina usualmente tiene mayor solubilidad bajo condiciones ácidas y menos solubilidad bajo condiciones neutras y básicas. Como consecuencia, la presente invención proporciona un cambio de las características de liberación de flibanserina. en una biodisponibilidad significativamente mejorada que es independiente del pH en el tubo digestivo cuando se administra por vía oral. No solo se puede lograr un perfil de farmacocinética según se define de acuerdo con la presente invención con los sistemas de liberación extendida anteriormente descritos, sino también con los sistemas de liberación farmacéutica controlada que se describen a continuación. Como otro ejemplo de acuerdo con la invención, una conformación específica de un sistema de liberación controlada posibilita el fácil control y ajuste del perfil de liberación deseado, los principios de formulación permiten un perfil de liberación que es independiente del valor del pH. Por lo tanto, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada para administración, particularmente administración oral, de flibanserina, que comprende a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de.un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Por consiguiente, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha^ composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng-h/mL, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de ia capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng«h/mL, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1500 y 2500 ng»h/ml_, después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o -esencialmente consiste en . .. a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlan la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pHT_.que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1 % p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng»h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas; por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1300 y 3000 ng»h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; ~b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento extemo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Además, la presente invención proporciona un sistema de liberación farmacéutica controlada, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de disolución in vitro tal que por lo menos 1% p/p y no más de 60% p/p de la flibanserina se libera al cabo de una hora; por lo menos 5% p/p y hasta 70% p/p de la flibanserina se libera a las 4 horas: por lo menos 30% p/p y hasta 100% p/p de la flibanserina se libera a las 12 horas, cuando la disolución se mide por el método descrito en el ejemplo 3; un perfil de farmacocinética que se caracteriza; por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL, preferiblemente inferior a 200 ng/mL, y una exposición sistémica total promedio entre 1500 y 2500 ng*h/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios humanos en estado de ayunas o directamente después de una comida; y comprende o esencialmente consiste en a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en flibanserina; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Se proporciona, por lo tanto, un sistema de liberación controlada, particularmente para administración oral, de flibanserina que garantiza biodisponibilidad ampliamente independiente del pH de flibanserina y que exhibe los perfiles de farmacocinética deseados (p. eL permitiendo un régimen de administración de una vez al día y/o reduciendo los efectos colaterales). En el marco de la presente invención, la expresión "liberación controlada" debe entenderse por contraste con una liberación inmediata, el principio activo se libera de modo gradual y continuo a lo largo del tiempo, a veces más lenta o rápidamente, dependiente o independientemente del valor del pH. En particular, la expresión indica que el sistema no libera la totalidad de la dosis del principio activo inmediatamente después de la administración oral y que la formulación permite una reducción en la concentración en plasma pico y/o en la frecuencia de administración. La liberación controlada es. una. liberación controlada por pH bien desencadenada por el pH del lado de la absorción y/o el modificador de pH del núcleo, lo que corresponda primero. El termino "sistema", tal como se emplea en la expresión "sistema de liberación controlada" se ha de entender en su sentido más amplio, que comprende cualquier tipo de formulación, preparación o forma de administración farmacéutica que provea una cantidad de capas según lo requerido de acuerdo con la presente invención. El sistema de liberación controlada puede ser en la forma de pelets, comprimidos, comprimidos de matriz, mini-comprimidos, microcápsulas o gránulos. El sistema se puede administrar directamente o rellenarse en otra forma tal como una cápsula o comprimirse en comprimidos junto con cargas adecuadas. La estructura, composición y acumulación de la combinación de capas del sistema de liberación controlada posibilitan proporcionar un mejor control del sistema de liberación, evitando las desventajas de la técnica anterior. Ya que el modificador de pH se separa espacialmente de la flibanserina en la formulación del sistema de liberación controlada de la presente invención, permanece estable cuando se almacena y se evitan las interacciones no deseadas entre el modificador de pH y la flibanserina. Solo después de la administración oral del sistema de liberación controlada de la presente invención, se disuelve el modificador de pH y produce un microentorno en el que se puede disolver la flibanserina. A continuación, se describirán en detalle las capas opcionales y obligatorias del sistema de liberación controlada, a) Material de núcleo El material de núcleo contiene por lo menos un modificador de pH.

El modificador de pH no está limitado según la presente invención sino que se puede usar cualquier sustancia química capaz de proporcionar un valor de pH modificado. Usualmente, el modificador de pH se puede seleccionar entre uno o más ácidos orgánicos y/o tampones o sus mezclas. El modificador de pH se selecciona para controlar la solubilidad d la flibanserina, es decir, el tipo(s) de modificador de pH seleccionado y la cantidad de modificador de pH ajustada impacta o desencadena la liberación de flibanserina. Por lo tanto, la elección del modificador de pH depende en gran medida de la sustancia(s) activa que se ha de utilizar. El modificador de pH controla el pH que se ha de ajusfar para la flibanserina; en contraste con la técnica anterior, el modificador de pH de la presente invención no tiene influencia sobre la permeabilidad de ninguna capa externa. Los ácidos orgánicos, bases o tampones no están limitados de acuerdo con el marco de la presente invención sino que se puede emplear cualquier ácido, base o tampón utilizable en productos farmacéuticos. Por lo tanto, el modificador de pH se selecciona entre el grupo que consiste en uno o más ácidos orgánicos farmacológicamente aceptables, una o más bases farmacéuticamente aceptables, uno o más tampones farmacéuticamente aceptables, sus derivados y mezclas. Las expresiones "uno o más" o "por lo menos uno", tal como se emplean en la presente invención, equivalen a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 compuestos o incluso más. Las realizaciones preferidas comprenden 1 , 2 ó 3 de dichos compuestos. Las realizaciones más preferidas comprenden 1 ó 2 de dichos compuestos e incluso las más preferidas son realizaciones que comprenden uno de dichos compuestos. , .

El modificador de pH puede ser en forma sólida o líquida. El modificador de pH no necesariamente se utiliza en la forma de un sólido o mezcla de sólidos, sino que se puede emplear en la forma de un líquido o mezclas de líquidos, por ejemplo, adhiriendo o recubriendo en primer lugar el modificador de pH a un vehículo o partículas de vehículo y luego formando el núcleo que contiene el modificador de pH. Por ejemplo, la adhesión o el recubrimiento se puede llevar a cabo por el método de recubrimiento convencional que usualmente se utiliza en la fabricación de preparaciones farmacéuticas, como recubrimiento de lecho fluidizado, recubrimiento en plato giratorio o similares. El vehículo inerte puede incluir partículas de una sustancia portadora, como sacarosa, lactosa, almidones, celulosa cristalina, fosfatos de calcio, dióxido de silicio y sus derivados, y similares. Los ácidos orgánicos y/o bases farmacéuticamente aceptables que estarán contenidos en el núcleo preferiblemente se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, l-alanina, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, l-glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, Usina, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesilato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tirosina glutámico, valina y sus derivados y mezclas. La lista anterior no tiene como fin ser de carácter limitativo, la persona con experiencia en la técnica está familiarizada con otros ejemplos. Los ácidos orgánicos particularmente preferidos son ácido acético, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido adípico y ácido succínico o sus combinaciones. Como derivados, se pueden utilizar, p. ej., los hidratos o las sales de los ácidos tales como sales alcalinas y alcalinotérreas o sales de amonio. El tipo preferido depende del uso que se tenga como fin para el sistema de liberación controlada. Se prefieren particularmente las sales de ácidos orgánicos débiles tales como ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido láctico. Las sales particularmente adecuadas son succinato de sodio, citrato de sodio y acetato de sodio. El tampón preferiblemente se selecciona entre uno o más tampones farmacéuticamente aceptables o compatibles o agentes tampones, por ejemplo tampones Mcllvaine (por ejemplo, tampón de fosfato y ácido cítrico, pH 2.2-7.0), disolución de amoníaco, carbonato cálcico, fosfato de calcio tribásico, monohidrato de ácido cítrico, fosfato de sodio o potasio dibásico (por ejemplo, pH 5.0-8.0), dietanolamina, ácido málico, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, glutamato monosódico, ácido fosfórico, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio dihidratado, hidróxido de sodio, lactato de sodio, trietanolamina y sus derivados y mezclas. El material de núcleo utilizado es preferiblemente.un. modificador de pH farmacéuticamente aceptable al que se añade opcionalmente 0 a 50% en peso, preferiblemente 0.1 a 25% en peso, más preferiblemente 1 a 10% en peso, incluso más preferiblemente 2 a 8% en peso, y lo más preferiblemente 3 a 6% en peso de un aglutinante adecuado. El contenido del modificador o modificadores de pH está usualmente comprendido entre 30 y 100% en el material de núcleo. No obstante, también es posible usar un modificador de pH puro (100%) como el material de partida, en ese caso puede ser ventajoso usar un intervalo lo suficientemente estrecho de los tamaños de partícula. Se ha de observar que los intervalos de valores expuestos en el presente documento incluyen todos los valores numéricos, tanto números enteros como fracciones, dentro de los intervalos especificados. Las cifras expuestas son siempre los valores de porcentaje en peso. Valor de porcentaje en peso significa el porcentaje con respecto a una parte individual de la forma de administración como el núcleo o el recubrimiento. Como aglutinante, es posible usar cualquier aglutinante usualmente empleado en productos farmacéuticos. Los ejemplos mencionados son polímeros naturales o parcial o totalmente sintéticos seleccionados entre acacia, agar, goma arábica, ácido algínico, carbómeros, carragenina, ceratonia, quitosano, azúcar impalpable, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina dextrosa, polidextrosa maltodextrina, maltosa, celulosa y sus derivados tales como celulosa microcristalina, metilcelulosas, hidroxipropil metil celulosas, etilcelulosas, hidroxietil celulosas, hidroxietil metilcelulosas, hidroxipropil celulosas, carboximetilcelulosas, carmelosa sódica, hipromelosas (celulosa hidroxipropil metiléter), celulosa acetato ftalato, almidón y sus derivados,, tales como almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz, gelatina, gliceril behenato, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, lactosa, glucosa, silicato de aluminio y magnesio, poloxámero, policarbófilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, polimetacrilatos, alginatos tales como alginato de sodio, ácido esteárico, sacarosa, aceite de semilla de girasol, zeína, como también sus mezclas y derivados. El término "derivados" según la presente invención incluye cualquier compuesto derivado de los compuestos mencionados como sistema básico, por ejemplo, por sustitución con uno o más grupos funcionales. Esto pertenece al conocimiento general del experto en la técnica. Los aglutinantes particularmente preferidos son goma arábiga, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosas, metilcelulosas, hidroxietil celulosas, carboximetilcelulosas, carmelosa sódica, povidona, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, o combinaciones de estos polímeros. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Naturalmente, también pueden estar presentes otros aditivos, excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos adecuados en formulaciones farmacéuticas tales como lubricantes, deslizantes, agentes para mejorar la facilidad de deslizamiento, agentes de granulación, agentes antitorta, inhibidores de aglomeración, formadores de poros, antiadherentes, agentes antipegajosidad, agentes antiadhesivos, saporíferos, aromatizantes, tintes o colorantes, conservantes, plastificantes, diluyentes, agentes humectantes, edulcorantes, desintegrantes, agentes de tonicidad, agentes quelantes, estabilizadores, solubilizantes, antioxidantes, cargas, pigmentos y similares. Estos agentes de formulación farmacéuticamente aceptables están, p. ej., presentes con el fin de promover la elaboración, compresión, aspecto y/o gusto de la preparación.

También pueden incluirse otros aditivos convencionales conocidos en la técnica. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. El material de núcleo puede ser esférico, preferiblemente tiene un diámetro medio de 0.1-5 mm, más preferiblemente 0.2-2 mm y lo más preferiblemente 0.4-1.5 mm. En realidad, el núcleo que se ha de recubrir puede tener cualquier forma adecuada, como cristales, micropartículas, esferas, comprimidos, cápsulas, pildoras, pelets, gránulos o gránulos finos. El núcleo se puede fabricar por técnicas en general conocidas en el campo, como prensado directo, extrusión, seguidas de formación preferiblemente a forma redonda, granulación en húmedo o en seco o formación directa de pelets, por ejemplo en granuladores en rotor o placas, o por unión de polvos, como formación de capas de polvo sobre pequeñas esferas. El núcleo que está libre de flíbanserina puede ser homogéneo o puede tener una estructura de capas o cualquier conformación conocida por los expertos en la técnica, b) Capa opcional aislante / de disminución de movilidad Recubrir el material de núcleo antes de la aplicación de la otra capa(s) con una capa aislante / de disminución de movilidad en base a un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, puede ser ventajoso por dos razones: I) Aumentar la durabilidad del material de producto de núcleo terminado. II) Disminuir la movilidad del modificador de pH y controlar las interacciones entre el modificador de pH y la capa siguiente (primera capa), especialmente si la primera capa contiene Eudragit® RS. Los ejemplos de dichos polímeros solubles en agua incluyen goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado entre alquil celulosas y sus derivados, tales como metilcelulosas, hidroxialquil celulosas y sus derivados, tales como hidroxietil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxialquil alquílcelulosas y sus derivados, tales como hidroxipropilmetil celulosas, carboxialquil celulosas, tales como carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de dichos polímeros y sus derivados y mezclas. Preferiblemente, se utiliza goma arábiga o una hidroxialquil alquilcelulosa tal como hidroxipropil metilcelulosa. Si se desea, el recubrimiento con el polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo con la adición de excipientes, preferiblemente uno o más plastificantes adecuados, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos. Los plastificantes mencionados a modo ilustrativo son citratos tales como acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, tributil citrato, trietil citrato, bencil benzoato, aceite de ricino, ftalatos tales como dibutil ftalato, dietil ftalato, dimetil ftalato, dimeticona, aceite de coco fraccionado, clorbutanol, dextrina, sebacato tal como dibutil sebacato, glicerina, derivados de glicerina tales como glicerina monostearato, glicerol triacetato (triacetina), monoglicérido acetilado, manitol, aceite mineral, alcoholes lanolínicos, ácido palmítico, 2-pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, trietanolamina, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol, y sus derivados y mezclas. Los plastificantes preferidos que se pueden emplear son monoglicérido acetilado, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Se prefieren particularmente trietil citrato, tributil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Los agentes de separación que se mencionan a modo de ejemplo son talco, ácido salicílico y glicerol monostearato. Los ejemplos de pigmentos especialmente útiles son pigmentos de dióxido de titanio, óxido de hierro y algunas de las lacas de aluminio como pigmento negro, pigmento blanco, pigmento amarillo, amarillo sunset, laca amarilla sunset, laca amarilla quinolina y similares. Pueden estar presentes otros aditivos, excipientes, vehículos y adyuvantes tecnológicos, según se desee. La cantidad de aplicación de la capa aislante opcional (primera) basada en el área de superficie específica del núcleo inicial está para el caso I): en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2, preferiblemente 0.1 a 3.0 mg/cm2, más preferiblemente 0.15 a 2.5 mg/cm2, particularmente 0.2 a 2.0 mg/cm2 y más particularmente 0.2 a 1.5 mg/cm2, para el caso II): en el intervalo de 0.1 a 30.0 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 20 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 15 mg/cm2, particularmente 0.7 a 12 mg/cm2 y más particularmente 1 a 10 mg/cm2" c) Primera capa La primera capa se proporciona directamente en el núcleo o en la capa aislante opcional o en otra capa intermedia que se aplique al núcleo o la capa aislante y preferiblemente sirve como una capa de control con el fin de soportar la liberación controlada deseada. Además, la primera capa también sirve como capa protectora de la capa(s) subyacente, particularmente el material de núcleo. La primera capa se basa en un polímero insoluble en agua. El polímero insoluble en agua no está limitado según la presente invención. Se puede usar cualquier tipo de polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable. La expresión "insoluble en agua" se puede entender como que el compuesto tiene una solubilidad en agua inferior a 0.1 mg/ml a temperatura ambiente. Preferiblemente, el polímero insoluble en agua contenido en la primera capa se selecciona del grupo que consiste en un polímero acrílico y/o metacrílico que puede contener un bajo contenido de grupos amonio cuaternario en el resto alquilo, como grupos trimetilamonio, alquilcelulosas tales como etilcelulosas, metilcelulosas, acetato de celulosa y acetato de polivinilo, y sus derivados y mezclas. Preferiblemente, el polímero insoluble en agua puede comprender polímeros o copolímeros de ácido acrílico, metil acrilato, etil acrilato, ácido metacrílico, metil metacrilato, etil metacrilato y similares, que pueden contener grupos amonio cuaternario tales como copolímeros de amonio (met) acrilato. Los ejemplos preferidos son copolímeros de etil acrilato, metil acrilato y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato. Dicho polímero acrílico está disponible con el nombre Eudragit® RS que es un copolímero insoluble en agua (poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) 1 :2:0.1, fabricado por Rhom Pharma, Alemania), p. ej., en la forma de disoluciones poiiméricas o sus dispersiones poiiméricas acuosas que se pueden utilizar para recubrimiento, por ejemplo Eudragit® RS 30D. Otro polímero acrílico puede ser Eudragit® RL, que consiste en los mismos componentes que Eudragit® RS pero tiene una relación molar diferente (Eudragit® RL: poli (etilacrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato; 1:2:0.2) p. ej., en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo, Eudragit® RL 30D. La presencia de grupos amonio cuaternario parece aprovechar las interacciones iónicas para la liberación de flibanserina. Esta interacción puede además alterarse en un modo ventajoso, intercambiando el contracatión original (cloruro) de Eudragit® RS o RL contra aniones que exhiben una atracción mayor hacia el grupo amonio cuaternario que el cloruro (R. Grützmann, Thesis 2005, Universidad de Tübingen, Alemania, "Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitát kationischer Polymethacrylatüberzüge"). Este efecto se puede usar en un modo ventajoso en cualquier etapa en que se use poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) en esta invención sin mencionarse nuevamente. Sin estar influenciados por ninguna teoría, se asume que puede ocurrir un transporte inducido por iones en el que las interacciones iónicas entre los aniones liberen el núcleo y tengan lugar los iones de amonio cuaternario catiónicos de la primera capa. Este índice de liberación depende, entre otras cosas, de las especies aniónicas y de la relación de aniones/cationes presente. También se utilizan preferiblemente, por ejemplo, poli (etil acrilato, metil metacrilato) 2:1 (Eudragit® NE), p. ej., en forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Eudragit® NE 30D, Kollicoat® EM 30D; y etilcelulosas, p. ej., en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo, etilcelulosa N10, N20 o N45, Aquacoate® ECD y Surelease®. _ Además, se mencionan preferiblemente acetato de celulosa, p. ej., en la forma de sus disoluciones poliméricas orgánicas y/o acetato de polivinilo, p. ej., en la forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Kollicoat® SR 30D. Los polímeros mencionados se pueden usar solos o en una combinación de dos o más polímeros. La selección del (co-)polímero insoluble en agua o las mezclas de (co)polímeros tiene una influencia en la liberación de flibanserina con el fin de establecer el perfil de liberación deseado. Si bien la flibanserina tiene una solubilidad dependiente del pH, es posible ajustar un perfil de liberación que es independiente del valor de pH, lo que produce una mejor biodisponibilidad.

Dependiendo de la estructura del sistema de liberación, los perfiles se pueden ajustar adicionalmente. Por ejemplo, si se potencia la viscosidad del polímero insoluble en agua utilizado, el retraso de la liberación de flibanserina se puede aumentar (por ejemplo, la viscosidad se potencia a partir de etilcelulosa N10 -> N20 -> N40). Otros aditivos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, plastificantes, deslizantes, agentes antipegajosidad, tensioactivos, pigmentos y otros agentes colorantes y/o formadores de poros pueden estar presentes en una cantidad hasta 70% de toda la capa, dependiendo del polímero utilizado que pertenece al conocimiento general del experto en la técnica. Preferiblemente, uno o más plastificantes están presentes, particularmente aquellos ya descritos. Preferiblemente, los plastificantes utilizados se seleccionan entre el grupo que consiste en monoglicérido acetilado, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceité de ricino, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, aceite de coco fraccionado, glicerina, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Por lo tanto, la primera capa se puede obtener usando disoluciones poliméricas orgánicas o disoluciones poliméricas acuosas o dispersiones que se han de pulverizar en el núcleo inicial, que preferiblemente contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua como se describió anteriormente y preferiblemente excipientes, p. ej., con o sin plastificante(s), con o si agente(s) antipegajosidad, con o sin formador(es) de poros y/o disolvente(s) y/o vehículo(s).

El agente antipegajosidad, agente antiadhesivo, deslizante o agente para mejorar la facilidad de deslizamiento se puede usar para mejorar las propiedades de flujo de polvo antes y durante el procedimiento de fabricación y para reducir la formación de tortas. Puede utilizarse un lubricante o inhibidor de aglomeración para potenciar la liberación de la forma de administración del aparato en el que se forma, por ejemplo, evitando la adherencia a la superficie del punzón superior ("expulsión") o del punzón inferior ("adhesividad"). Entre este grupo de excipientes se pueden mencionar, a modo de ejemplo, ácido bórico, silicato de calcio, celulosa, particularmente celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal (p. ej., Aerosil®, Cab-O-Sil®), DL-leucina, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, dióxido de silicio, almidón, fosfato de calcio tribásico, gliceril behenato (p. ej., Compritol® 888), óxido de magnesio, aceite mineral, poloxámero, (poli)alcohol vinílico, aceites hidrogenados tales como aceites vegetales hidrogenados (p. ej., Sterotex®), aceite de ricino hidrogenado, caolina, aceite mineral (liviano), aceite de cañóla, triglicéridos, tales como triglicéridos de cadena media, ácido mirístico, ácido palmítico, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG),. benzoatos tales como benzoato de sodio o potasio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, acetato de sodio, benzoato de sodio, fumarato de sodio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, talco, ácido esteárico y sales que incluyen magnesio, calcio, sodio y estearato de zinc, glicerol monostearato, gliceril palmitostearato, macrogol, como macrogol 400 ó 6000, polioxil-40-estearato, ceras y similares. Los tensioactivos posibles son lecitina, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, poloxámeros, polietilenglicol, ésteres de ácido graso de sacarosa, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, éster de ácido graso de ácido graso de polioxietileno, polioxietilenglicol, éter de ácido graso de polioxietilensorbitano, alquilbencenosulfonato, sales de éster de sulfosuccinato, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de amonio y otras sales de alquilsulfato, lauret sulfato de sodio, bromuro de cetil trimetilamonio (CTAB), bromuro de hexadecil trimetil amonio y otras sales de alquiltrimetilamonio, cloruro de cetil piridinio, amina de amina de sebo polietoxilada (POEA) cloruro de. benzalconío, dodeeil betaína, óxido de dodeeil dimetilamina, cocamidopropübetaína, coco anfoglicinato; alquil poliglucósidos, incluyendo octilglucósido y deeilmaltósido. alcohol cetílico, alcohol oleílico y cocamida o sus mezclas. La cantidad de aplicación de los tensioactivos en base a la cantidad total de la primera capa está en el intervalo de 0 a 10% en peso, preferiblemente entre 0.5 y 5.0% en peso, y más preferiblemente entre 1 y 3% en peso. Los formadores de poros posibles son metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povídona (p. ej., Kollidon 17), Eudragit® E (Poli (butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metilmetacrilato) 1 :2:1), ácido algínico y sus sales, que incluyen calcio, potasio, propilenglicol y alginato de sodio, gelatina, povidona y (poli) alcohol vlníKco La cantidad de aplicación de la primera capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.5 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 1.0 a 10 mg/cm2, particularmente 1.5 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 2.0 a 6.0 mg/cm2. En una realización preferida de la presente invención, la primera capa comprende un polímero seleccionado entre el grupo que consiste en Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) y/o sus mezclas en una cantidad de 2.0 a 4.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímero), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietii ftalato, dimetil ftalato, glicerina triacetato (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia del polímero seco/mezcla de polímeros de la capa) y un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia seca del polímero/mezcla de polímeros de la capa). También es posible controlar la liberación de flibanserina en base a la cantidad de la capa aplicada. Por ejemplo, si la cantidad de aplicación aumenta, el efecto de retraso también aumentará. No obstante, no se desea el aumento del espesor de la capa, debido al mayor costo y mayor peso de la forma de aplicación. Además, la relación flibanserina/excipientes será desfavorable, produciendo un cumplimiento deficiente del paciente. Como consecuencia, es mejor controlar la liberación mediante la composición y estructura de las capas utilizadas. d) Segunda capa La segunda capa contiene flibanserina. El sistema de liberación controlada que contiene flibanserina se puede utilizar para el tratamiento de las mismas enfermedades ya descritas para el sistema de liberación extendida. Como para el sistema de liberación extendida, la flibanserina está contenida en una cantidad adecuada para exhibir las actividades farmacológicas deseadas. Además, el intervalo de dosis aplicable por día, como también el régimen de administración, son los mismos que para el sistema de liberación extendida. El contenido de flibanserina preferido no es más de 60%, preferiblemente no más de 50% de todo el sistema de liberación controlada. A menos que se indique de otra forma, los porcentajes especificados son siempre porcentajes en peso. La capa de la sustancia activa contiene flibanserina, como también preferiblemente uno o más aglutinantes y/u opcionalmente uno o más agentes de separación y/u otros excipientes. Los términos "excipientes" o "aditivos" o "adyuvantes", como se entienden para el sistema de liberación controlada, significan cualquier compuesto auxiliar adecuado que se puede utilizar en productos farmacéuticos con el fin de proporcionar una o más funcionalidades al sistema de liberación controlada según la presente invención. Por ejemplo, los aglutinantes adecuados pueden ser aquellos descritos en relación con el material de núcleo. Preferiblemente se utilizan celulosa y sus derivados, tales como hidroxipropil celulosas (p. ej., Klucel EF), hidroxipropilmetil celulosas, metilcelulosas, hidroxietil celulosas, carboximetilcelulosas, celulosa acetato ftalato, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinilpirrolidona, gelatina, goma laca, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo, HP 55 o HP 50 , polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros tales como polimetacrilatos, almidones y sus derivados, azúcares, vinilacetato o combinaciones de estos polímeros y sus derivados. Los más preferiblemente utilizados son hidroxipropil celulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato. La adición de agentes de separación tales como, p. ej., talco, estearato de magnesio o ácido salicílico sirve para evitar que se agreguen partículas durante el procedimiento de fabricación. Además de agentes aglutinantes y agentes de separación, la segunda capa puede también incorporar diversos otros aditivos convencionales, excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos tales como cargas, diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes para mejorar la facilidad de deslizamiento, formadores de poros, antiadherentes, agentes antipegajosidad, saporíferos, conservantes, agentes edulcorantes, desintegrantes, colorantes y similares. La lista anterior no tiene como fin ser de carácter limitativo, se pueden incluir también otros aditivos convencionales conocidos en la técnica. Como otros aditivos que pueden estar presentes, se exponen los siguientes grupos no limitativos: conservantes, preferiblemente conservantes antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato. benzoato de sodio y ácido sórbico; agentes edulcorantes tales como acelsulfamo de potasio, alitamo, aspartamo, azúcar comprimida, azúcar impalpable, dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, inulina, isomalta, lactitol, glucosa líquida, maltitol, , maltosa,. _ manitol, neohesperidina dihidrocalcona, polidextrosa, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sorbitol, sucralosa, sacarosa, taumatina, trehalosa, xilitol;; y desintegrantes tales como ácido algínico y sus sales que incluyen calcio, sodio, magnesio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa, particularmente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropil almidón, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, povidona, almidón glicolato sódico, almidón, particularmente almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Las cargas adecuadas se pueden seleccionar entre, por ejemplo, lactosa, en particular lactosa monohidratada, talco, aceite de girasol, tragacanto, almidones y derivados tales como almidón pregelatinizado o maíz esterilizable, alginatos tales como alginato de amonio, alginato de sodio, cloruro de sodio, carbonato cálcico, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio o tricalcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, celulosa y derivados tales como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, etilcelulosa, azúcares y derivados tales como azúcar impalpable, fructosa, sacarosa, dextrato, dextrina, sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, ácido fumárico, gliceril palmitostearato, tablettose, aceite vegetal hidrogenado, isomalta, caolina, lactitol, triglicéridos, particularmente triglicéridos de cadena media, polimetacrilato y simeticona, como también sus derivados o mezclas.

Desde ya que un aditivo puede tener más de una funcionalidad, de modo que se pueden categorizar entre más de un tipo de aditivo. Por ejemplo, el almidón de maíz o el almidón pregelatinizado pueden impartir diversas funciones al mismo tiempo, como polímero expansible, carga, deslizante y similares. No obstante, el experto en la técnica conoce las distintas funciones y es capaz de seleccionar el aditivo de acuerdo con el uso que se tenga como fin. La selección de aditivos depende de una diversidad de factores tales como el campo de aplicación deseado, la forma de administración y similares. Dichos requerimientos se conocen en la técnica. La cantidad de aplicación de la segunda capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2, preferiblemente 1.0 a 18 mg/cm2, más preferiblemente 5.0 a 15 mg/cm2, particularmente 7.0 a 13 mg/cm2 y más particularmente 8.0 a 12.0 mg/cm2. De acuerdo con una realización alternativa del sistema de liberación controlada de la presente invención, también es posible proporcionar una capa aislante opcional aplicada a la segunda capa que contiene flibanserina. Dicha capa aislante se puede proporcionar adicional o alternativamente a la primera capa aislante b) anteriormente descrita. La segunda capa aislante puede tener la misma estructura y composición anteriormente descrita para la primera capa aislante. La cantidad de aplicación de la capa aislante opcional (segunda) en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2, preferiblemente 0.1 a 3.0 mg/cm2, más preferiblemente 0.15 a 2.5 mg/cm2, particularmente 0.2 a 2.0 mg/cm2 y más particularmente 0.2 a 1.5 mg/cm2. . e) Tercera capa La tercera capa que puede ser una capa de recubrimiento externo de liberación controlada que comprende o consiste en uno o más polímeros que tienen grupos aniónicos o no iónicos. Este polímero no está limitado según la presente invención. Se puede emplear cualquier tipo de polímero farmacéuticamente aceptable que tenga grupos aniónicos o no iónicos. El polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos en la tercera capa se puede seleccionar entre polímeros y/o copolímeros que comprenden ácidos acrílicos y/o metacrílicos o sus derivados (que tienen grupos no catiónicos como grupos amonio cuaternario, particularmente grupos no trimetilamonio-etilo), alquilcelulosas y sus derivados, como etilcelulosas, hidroxialquil celulosas y sus derivados, hidroxialquil alquilcelulosas, como hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., Hipromelosa E5) y sus derivados tales como hidroxipropilmetil celulosa ftalatos (p. ej., HP 55® o HP 50®), hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, acetatos de celulosa y sus derivados tales como celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, polivinilacetatos y sus derivados tales como polivinilacetato ftalato, goma laca, sus derivados y mezclas. Los polímeros particularmente preferidos son etilcelulosas en diferentes grados tales como contenido y peso molecular de etoxilo variable, p. ej. en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o disoluciones poliméricas acuosas, por ejemplo, etilcelulosa N10, N20 o N45, Aquacoat® ECD, Surelease®, quitosano, goma laca y zeína. También se utilizan preferiblemente, por ejemplo, poli(etil acrilato, metil metacrilato) 2:1 (Eudragit® NE), p. ej., en forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Eudragit® NE 30D, Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ác¡do metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; celulosa acetato trimelitato, por ejemplo, sus disoluciones poliméricas orgánicas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo HP 55® o HP 50®, celulosa acetato ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas tales como Aquacoat® CPD; polivinil acetato ftalato, por ejemplo sus dispersiones poliméricas acuosas, tales como Sureteric® y goma laca, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas. Además, se mencionan preferiblemente acetato de celulosa y sus derivados, tales como sus disoluciones poliméricas orgánicas y/o acetato de poliviniio, tales como sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Kollicoat® SR 30D. Los polímeros mencionados se pueden usar solos o en una combinación de dos o más polímeros. Eudragit® RS o Eudragit RL® que tienen grupos catiónicos, se excluyen de la tercera capa. De acuerdo con una realización preferida, el polímero(s) presente en la tercera capa es idéntico o diferente del o de los polímeros presentes en la primera capa. Por ejemplo, el o los polímeros de la primera y la segunda capa pueden ser el mismo. Preferiblemente, están presentes uno o más plastificantes en la tercera capa. Los plastificantes se pueden seleccionar entre los plastificantes ya descritos en relación con la capa aislante opcional. Más preferiblemente, el plastificante se selecciona del grupo que consiste en monoglicérido acetilado, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), y propilengücol. Preferiblemente, están presentes uno o más formadores de poros en la tercera capa. Los formadores de poros posibles son metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosas (p. ej., hipromelosa E5), hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ), ácido algínico y sus sales que incluyen calcio, potasio, propilengücol y alginato sódico, gelatina, povidona (p. ej., Kollidon 17) y (poli)alcohol vinílico. Se pueden usar otros aditivos tales como lubricantes, antiadherentes, agentes antitorta, cargas y similares. En una realización preferida del sistema de liberación controlada de la presente invención, la tercera capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 3.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un formador de poros seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17) y Eudragit® E (poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ) en una cantidad de 30. a 300% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa), un plastificante seleccionado del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimeti ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monoestearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la matera de polímero/mezcla polimérica seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, la tercera capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) Kollicoat® EMM 30D; poIi(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 3.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa). Preferiblemente, los. polímeros utilizados en la tercera capa se seleccionan del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato y ácido poli (metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, más preferiblemente del grupo que consiste en etilcelulosa y poli (ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas. La cantidad de aplicación de la tercera capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 10 mg/cm2, particularmente 0.7 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 0.8 a 5.0 mg/cm2. f) Cuarta capa opcional La cuarta capa opcional puede preferiblemente ser una capa de recubrimiento externa. Dicha capa externa opcional, que puede servir para reducir cualquier aumento de abrasión durante el envasado, p. ej., en cápsulas y/o aumentar la semivida y/o como otra barrera de difusión, comprende o consiste en uno o más agentes formadores de película farmacéuticamente convencionales y opcionalmente excipientes, prefiriéndose particularmente los plastificantes y pigmentos. Los agentes formadores de película adecuados para reducir el aumento de abrasión y/o que pueden servir como otra barrera de difusión incluyen, por ejemplo alginato de amonio, quitosano, maleato de clorfeniramina, copovidona, ftalato tal como dibutil ftalato, dietil ftalato, dimetil ftalato, celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, dibutil sebacato, etil lactato, alquilcelulosas y sus derivados tales como etilcelulosas, metilcelulosas, gelatina, hidroxialquil celulosas y sus derivados tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxialquil alquilcelulosa y sus derivados tales como hipromelosas (hidroxipropil metilcelulosa), hidroxipropil metilceluiosa acetato succinato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato, celulosa acetato ftalato, maltodextrina, carbonato de calcio, polidextrosa, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), óxido de polietileno, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros tales como polimetacrilatos, poli(metilvinil éter/anhídrido maleico), polivinil acetato ftalato, trietil citrato, vainillina, goma laca, zeína, como también sus derivados y mezclas. Los agentes formadores de película particularmente preferidos son hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros, por ejemplo utilizadas en forma de sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas. Además, ios polímeros preferidos son poli(ácido metacrílico, etiiacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); po!i(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:2 (Eudragit® S); hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; celulosa acetato trimelitato, por ejemplo, sus disoluciones poliméricas orgánicas; celulosa acetato ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas tales como Aquacoate® CPD; polivinil acetato ftalato, por ejemplo sus dispersiones poliméricas acuosas, tales como Sureteric® y goma laca, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas.

Los compuestos se encuentran parcialmente disponibles en el mercado en la forma de disoluciones o dispersiones orgánicas o de disoluciones o dispersiones acuosas. También es posible producir dichas disoluciones o dispersiones. Las expresiones sistemas "orgánicos" y "acuosos" se refieren a los disolventes o dispersantes principalmente presentes en el sistema líquido que se ha de utilizar. También se pueden incluir mezclas de disolventes y/o dispersantes. Los plastificantes adecuados ya descritos que preferiblemente se utilizan incluyen, entre otros, trietil citrato, tributil citrato, triacetina o polietilenglicoles. Los pigmentos preferidos utilizados pueden ser, p. ej., pigmentos de óxido de titanio u óxido de hierro. También se pueden contener cargas, las cargas posibles son las anteriormente descritas. Pueden estar presentes otros aditivos conocidos, si se desea. Se prefiere particularmente que se omita la cuarta capa opcional en el sistema de liberación controlada según la presente invención. No obstante, el sistema de liberación controlada de la invención puede comprender esta cuarta capa como un tipo de recubrimiento no funcional en caso que se destine a ser una capa protectora de abrasión, o un recubrimiento funcional en caso de que la capa se destine a ser una barrera de difusión. La expresión "no funcional" en el presente contexto significa que no tiene efecto sustancial sobre las propiedades de liberación del sistema de liberación controlada, y el recubrimiento sirve con otro fin útil. Por ejemplo, este recubrimiento puede impartir un aspecto distintivo a la forma de administración, proporcionar protección contra los roces durante el envasado y transporte, mejorar la facilidad de deglución y/o tener otros beneficios. Un recubrimiento no funcional deberá aplicarse en una cantidad suficiente para proporcionar la cobertura completa del sistema de liberación controlada. De forma típica, una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, de forma más típica una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso del sistema de liberación controlada, como un todo, resulta adecuada. En un.a realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada a proteger el producto fármaco de la abrasión, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 1.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada como barrera de difusión adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45), Kollicoat® EMM 30D, poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.5 a 2.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros). Adicionalmente la cuarta capa comprende un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia de poiímero/mezcla de polímeros seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada a barrera de difusión adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45), Koliicoat® E M 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 1.0 a 5.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un formador de poros seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17) y Eudragit® E (Poliíbutil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ) en una cantidad de 30 a 300% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa), un plastificante seleccionado del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato,. dibutiL ftaíato, _dibutil . sebacato, dietil ftalato, dimeti ftalato, trlacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polletllenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monoestearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la matera de polímero/mezcla polimérica seca de la capa). Preferiblemente, si la cuarta capa está destinada a una difusión de barrera adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa ftalato y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, y más preferiblemente el polímero es poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); La cantidad de aplicación de la cuarta capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 10 mg/cm2, particularmente 0.7 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 0.8 a 5.0 mg/cm2. De acuerdo con una realización preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.1 mg/cm2 a 3.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.5 a 12 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 1 a 18 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.15 mg/cm2 a 2.5 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1 a 10 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 5 a 15 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en e! intervalo de 0.2 mg/cm2 a 2.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1.5 a 8 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 7 a 13 mg/cm2; tercera capa: en e! intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2. De acuerdo con una realización -más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 2 a 6 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 8 a 12 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.05 a 30.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.1 mg/cm2 a 20.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.5 a 12 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 1 a 18 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.15 mg/cm2 a 15 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1 a 10 mg/cm2; segunda capa: .. . en el intervalo de 5 a 15 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 12 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1.5 a 8 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 7 a 13 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 10 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 2 a 6 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 8 a 12 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilceíulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 -48.5% (p/p) hidroxipropil metilceíulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; _ _ - cuarta capa: 86 - 88% (p/p) Eudragit® L 100-55, 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) de hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 86 - 88% (p/p) Eudragit® L 100-55, 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5.0 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: . . . - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) de hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 1 1 - 3% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 -48.5% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - cuarta capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el \nterva\o de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50 % (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica deLnúcleo inicial; . - primera capa: 82 a 84 % (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18 % (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) de hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), 8 - 0% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18 % (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) de hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y .11 - 13% (p/p) talco aplicados en el ¡ntervalp_de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 - 48.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - cuarta capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) de hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hípromelosa E5), aplicados en el intervalo de .0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 95 a 100% (p/p) hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 0 a 5 (p/p) aplicada en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 10.0 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 62 a 86% (p/p) Eudragit RS, 5 a 20% (p/p) trietil citrato, 5 a 10% glicerol monostearato y 4 a 8% sulfato de sodio aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) flibanserina y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 63 - 72% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa ftalato (p. ej., HP 50®), 20 - 25% (p/p) povidona (p. ej., Kollidon 17), 4 - 6% glicerol monostearato y 4 - 6% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. El sistema de liberación controlada de la presente invención se puede preparar de acuerdo con métodos convencionalmente conocidos. El sistema de liberación controlada se puede preparar por el método descrito a continuación: El material de núcleo que contiene el modificador de pH puede, por ejemplo, comprender cristales del modificador o modificadores de pH en particular utilizados o, más ventajosamente, partículas apenas esféricas del tamaño deseado que contienen una cantidad definida de modificador o modificadores de pH, que se pueden producir por métodos conocidos y consolidados en la tecnología farmacéutica. El material de núcleo se puede producir, en particular, por métodos de recubrimiento en plato giratorio, en placas de formación de pelets o por extrusión/esferonización. Luego ei material de núcleo así obtenido se puede dividir en fracciones del diámetro deseado por tamizaje. El material de núcleo adecuado preferiblemente tiene un diámetro promedio de 0.4 a 1.5 mm, preferiblemente 0.6 a 0.8 mm. Posteriormente, la capa aislante opcional puede aplicarse al material de núcleo. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una disolución o dispersión acuosa del polímero(s) soluble en agua farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con la adición de plastificantes, agentes de separación y/o pigmentos y/u otros aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. Después de ello, puede aplicarse la primera capa. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una disolución o dispersión (acuosa u orgánica) del polímero(s) insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con la. adición de_ aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. Luego, puede aplicarse la flibanserina desde una disolución o dispersión que preferiblemente contiene aglutinante y opcionalmente un agente de separación y/u otros aditivos. El disolvente o dispersante volátil se extrae durante o después del procedimiento de secado. Los disolventes o dispersantes utilizados en el procedimiento de acuerdo con la presente invención pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, acetona o mezclas de estos disolventes entre sí. Pueden estar presentes emulsionantes o estabilizadores tales como alcohol cetílico, Nonoxynol 100, ácido oleico, polisorbatos (ésteres de ácido graso polietilen sorbitano), hidróxido de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido sórbico y similares. La aplicación de flibanserina al material de núcleo se puede llevar a cabo por métodos consolidados conocidos en la tecnología farmacéutica, p. ej. en platos giratorios de recubrimiento, aparatos convencionales para recubrimiento de capas o por el método de lecho fluidizado. Luego se puede llevar a cabo otro procedimiento de tamizaje. Posteriormente, se puede proporcionar una (segunda) capa aislante opcional en la segunda capa. Dicha capa aislante se compone tal como ya se describió. Esta capa aislante puede estar presente adicional o alternativamente a la primera capa aislante. Después de ello, la tercera capa se puede producir por métodos conocidos y consolidados en la técnica farmacéutica. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una dispersión del _ po.límero(s). farmacéuticamente aceptable, que tiene grupos aniónicos o no iónicos, opcionalmente con la adición de plastificantes y/u otros aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. Para reducir cualquier aumento de abrasión durante la transferencia a cápsulas y/o para aumentar la semivida o con el fin de añadir otra barrera de difusión más, el sistema de liberación controlada puede finalmente recubrirse con un recubrimiento (es decir, la cuarta capa opcional) preferiblemente de un agente formador de película farmacéutica convencional, plastificante y opcionalmente pigmento. Esto se puede hacer por métodos convencionales. El sistema de liberación extendida de la presente invención puede ser de cualquier tamaño y forma adecuados, por ejemplo, redondo, oval, poligonal o en forma de almohada, y, opcionalmente, tener marcas no funcionales sobre la superficie. Cuando se use el material de núcleo con un diámetro promedio de 0,4-1,5 mm, el procedimiento anteriormente descrito producirá, por ejemplo, pelets que contienen flibanserina, que pueden envasarse a cápsulas. Para esto, se puede envasar en cápsulas una serie de estas unidades que correspondan a la dosis requerida en una máquina de relleno de cápsulas convencional. Las cápsulas duras adecuadas incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o cápsulas duras de hidroxípropil metilcelulosa (HPMC). Alternativamente, estas unidades se pueden comprimir junto con otros aglutinantes en comprimidos que se desintegran en el estómago, liberando los pelets recubiertos. En el caso de que se._pcoye.an. comprimidos o cápsulas, se pueden envasar en frascos o blísters conocidos en la técnica. Entre dichos blísters se encuentran aquellos fabricados a partir de cloruro de polivinilo o cloruro de polivinilideno. Los blísters de aluminio también son posibles. Los frascos pueden ser de polipropileno o polietileno, por ejemplo. Otros materiales de embalaje convencional también son posibles. Los sistemas de liberación extendida de la invención, por ejemplo presentes en cápsulas o en otras formas de administración adecuadas, se pueden envasar en un recipiente, acompañados de un prospecto que proporciona la información pertinente, tal como por ejemplo, información de la dosificación y administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones con fármacos y reacciones adversas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibujos La Fig. 1 muestra una ilustración esquemática de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención; Las Figs. 2a y 2b muestran la función de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención en forma esquemática; La Fig. 3 representa un diagrama de flujo que ilustra un método preferido para la fabricación de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención; Las Figs. 4 y 5 muestran perfiles de disolución in vitro de las formulaciones de liberación extendida según la presente invención; La Fig. 6 muestra un esquema en corte y una vista ampliada de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención; Las Figs. 7 a 18 representan diagramas de flujo que ilustran un método preferido para la fabricación del sistema de liberación controlada según la presente invención; y La Fig. 19 muestra los resultados de los perfiles disolución in vitro de las tres formulaciones diferentes de liberación modificada según la invención, en comparación con una formulación de liberación no modificada, como se describe en detalle en el Ejemplo 2.4. La Fig. 1 muestra una ilustración esquemática de una realización preferida del sistema de liberación extendida de la presente invención, en donde la forma de administración comprende o esencialmente consiste en la sustancia activa en la forma de ffibanserina 20, por lo menos un polímero dependiente del pH 10, uno o más modificadores del pH en la forma de por lo menos un ácido orgánico 30 y por lo menos un polímero independiente del pH 40. Para asegurar claridad, los aditivos se omiten en la Fig. 1. El sistema de liberación extendida según la presente invención se puede considerar un sistema de tipo matriz que se puede definir como material compuesto de ingredientes bien mezclados que se fija en una forma definida, preferiblemente por formación de comprimidos. Esta mezcla íntima de ingredientes proporciona liberación extendida de la flibanserina de agente activo 20 contenida allí, aunque el valor del pH del entorno cambia después de la administración. Las Figs. 2a y 2b muestran la función de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención en forma esquemática después de la administración oral. La Fig. 2a ilustra un medio de bajo pH tal como el entorno en el estómago (pH aproximadamente 1.2) y la Fig. 2b ilustra un medio de pH más alto tal como en el intestino delgado (pH 5-8), duodeno (pH 4-6.4), yeyuno (pH 4-6.5) íleon (pH 6.5-8) y colon (pH 6-7.5). "D" representa la capa de difusión y "DS" la sustancia del fármaco, en este caso flibanserina. Usualmente, existen solo dos direcciones de flujo general, por un lado aquella del medio líquido, es decir el jugo gastrointestinal, que se disemina en el sistema de liberación extendida de la presente invención y por el otro lado aquella de la sustancia del fármaco que se disemina fuera del sistema de liberación extendida. La disolución de la sustancia del fármaco es por lo general una función de la porosidad de la matriz (e) y de la solubilidad de la sustancia del fármaco (L). Si la porosidad de la matriz y la solubilidad de la sustancia del fármaco se elevan, la disolución de la sustancia del fármaco también aumentará. En un medio de pH bajo o ácido como se muestra en la Fig. 2a (p. ej., el estómago) existe una alta solubilidad de la sustancia del fármaco presente, de modo que se desea una baja porosidad. El polímero dependiente del pH es insoluble en un pH bajo y representa una barrera de difusión para los medios acuosos y la sustancia del fármaco. El modificador de pH presente tiene menos eficacia en un medio de pH ácido. Un medio de pH más alto, como el que se muestra en la Fig 2b (p. ej., el intestino), proporciona una baja solubilidad de la sustancia del fármaco, flibanserina. Por lo tanto, el polímero dependiente del pH que es soluble en el medio de pH más alto conduce a una gran porosidad del sistema de matriz, de modo que aumenta la liberación de la sustancia del fármaco. Además, el ácido presente soporta la disolución de la sustancia del fármaco.

En consecuencia, la capacidad de liberación usual del sistema de matriz de liberación extendida antes mencionado cambia de modo tal de llegar a una liberación de pH prácticamente independiente de la sustancia del fármaco soluble dependiente del pH. La Figura 3 se describirá en detalle en los Ejemplos. La Figura 4 muestra ensayos de disolución in vltro del ejemplo 1b realizados de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (United States Pharmacopeia o USP) 28, capítulo 711, usando las mismas condiciones y escenarios excepto que la composición y el medio de disolución se cambiaron entre pH 1 y 4. Las muestras se tomaron después de 0,5, 1 , 2, 3, 6, 9, 12, 15 y 18 horas. Los resultados muestran que la cantidad promedio de fármaco liberado fue comparable en ambos medios de disolución en todos los puntos de tiempo. La Figura 5 muestra ensayos de disolución in vitro del ejemplo 1e realizados de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 28, capítulo 711 , usando las mismas condiciones y escenarios excepto que la composición y el medio de disolución se cambiaron entre pH 1 y 4. Las muestras se tomaron después de 0,5, 1 , 2, 3, 6, 9, 12, 15 y 18 horas. Los resultados muestran que la cantidad promedio de fármaco liberado fue comparable en ambos medios de disolución en todos los puntos de tiempo. La Fig. 6 muestra un esquema en corte y una vista ampliada de una realización preferida del sistema de liberación controlada según la presente invención; La porción del núcleo preferiblemente con forma de microesfera/esfera 10 contiene o consiste en uno o más ácidos orgánicos y/o bases y/o tampones farmacéuticamente aceptables y opcionalmente excipientes adecuados. A esto le sigue opcionalmente una capa que separa el .núcleo 10 de las capas subsiguientes, la llamada capa aislante 20. La capa aislante 20 a su vez, o el material de núcleo 10 en ausencia de una capa aislante 20, está rodeada de una primera capa 30 que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua y excipientes opcionales, a la que se aplica la capa de la sustancia activa 40, ambas preferiblemente también esféricas, que está rodeada por una tercera capa 50 que contiene o consiste en uno o más polímeros que tienen grupos no catiónicos en las moléculas y excipientes opcionales, en la cual se pueden proporcionar uno o más recubrimientos 60 para aumentar la resistencia a la abrasión y la semivida del sistema de liberación controlada de la presente invención o controlar la liberación del principio activo a valores de bajo pH (p. ej., PH 1 ). Además, la liberación del sistema de liberación controlada de la presente invención se representa esquemáticamente en la Fig. 6 por líquido gástrico (pH aproximadamente 1 ), por ejemplo el fluido penetra en la formulación (a) disolviendo la sustancia activa que podría, por ejemplo, ser una base débil. El índice de liberación de la sustancia activa es controlado luego por la cuarta capa (60) que se mueve hacia el intestino delgado, el pH se eleva a 6, por lo tanto para este ejemplo la cuarta capa se disolvería. El líquido entérico penetrará entonces en el núcleo, el modificador de pH disuelto penetra la capa 1 (30) potenciando la disolución de la sustancia activa a pH controlado (B). Finalmente, la tercera capa controla la liberación del fármaco. Las Figuras 7 a 19 se describirán en detalle en los Ejemplos. La invención descrita será ahora ilustrada mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se indica expresamente que se pretende que los ejemplos y la descripción son sólo una ilustración y no deben considerarse_como restricción de la invención. EJEMPLO 1 (SISTEMAS DE LIBERACIÓN EXTENDIDA SEGÚN LA INVENCIÓN) En el siguiente ejemplo, se describe ilustrativamente un procedimiento preferido para la elaboración del sistema de liberación extendida de la presente invención. No obstante, las etapas del procedimiento no tienen como fin ser de carácter limitativo en absoluto. Las siguientes etapas del procedimiento se ilustran en el diagrama de flujo que se muestra en la Fig. 3. La preparación del sistema de liberación extendida de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 7 etapas: etapa 1): preparación de la pre-mezcla; etapa 2): preparación de la mezcla para compactación; etapa 3): compactación con rodillo; etapa 4): preparación de la mezcla; etapa 5): preparación de la mezcla principal; etapa 6): preparación de la mezcla final; y etapa 7): preparación de los comprimidos; Las etapas se describirán en detalle a continuación: 1. Pre-mezcla A la sustancia activa de flibanserina (200.00 g) pre-tamizada (tamaño de tamiz 0.5 mm) se le añaden ácido succínico (100.00 g), hipromelosa (200.00 g) y celulosa microcristalina (215.00 g), y se mezcla en una mezcladora o batidora usual durante 5 minutos. 2. Mezcla para compactación . : A la pre-mezcla obtenida en la etapa 1 anterior, se le añade estearato de magnesio de origen herbal pre-tamizado (tamaño de tamiz 0.5 mm) (5.00 g) y se mezcla en una mezcladora o batidora usual durante 3 minutos. 3. Compactación con rodillo La mezcla obtenida en la etapa 2 anterior se somete a la etapa del procedimiento de compactación con rodillo como se conoce en la técnica. 4. Mezcla A la mezcla compactada obtenida en (a etapa 3 se le añaden celulosa microcristalina (215.00 g), Eudragit® L 100-55 (50.00 g) y dióxido de silicio altamente dispersado (pre-tamizado, tamaño de tamiz 0.5 mm; 5.00 g) y se mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, la mezcla obtenida se tamiza (tamaño de tamiz 0.8 mm). 5. Mezcla principal La mezcla obtenida en la etapa 4 se mezcla nuevamente durante otros 5 minutos. 6. Mezcla final A la mezcla principal obtenida anteriormente en la etapa 5 pre-tamizada (tamaño de tamiz 0.5 mm) se le añade estearato de magnesio de origen herbal (10.00 g) y se mezcla durante 3 minutos. 7. Comprimidos En un aparato prensador de comprimidos adecuado, la mezcla final obtenida anteriormente en la etapa 6 se prensa para obtener los comprimidos deseados. Los Controles de Procesamiento Internos (IPC) se emplean en el modo usual. De acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, se pueden preparar los siguientes comprimidos: Ejemplo 1a: Ejemplo 1 b: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hipromelosa 2208 100.000 Celulosa microcristalina 215.000 Ácido succínico 50.000 Ácido metacrílico - copolímero de 25.000 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo 1 c: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hipromelosa 2208 100.000 Celulosa microcristalina 115.000 Ácido tartárico 100.000 Ácido fumárico 50.000 Ácido metacrílico - copolímero de 25.000 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 1d: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hidroxipropilcelulosa 100.000 Celulosa microcristalina 115.000 Ácido tartárico 100.000 Ácido fumárico 50.000 Ácido metacrílico - copolímero de 25.000 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo 1 lee:: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hidroxipropilcelulosa 100.000 Hipromelosa 2208 50.000 Celulosa microcristalina 165.000 Ingrediente [mg/comprimido] Acido succínico 50.000 Acido metacrílíco - copolímero de 25.000 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo lf: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hipromelosa 2208 100.000 Celulosa microcristalina 115.000 Lactosa monohidratada 100.000 Acido succínico 50.000 Acido metacrílíco - copolímero de 25.000 etilacrilato (1 :1 ) Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo 1g: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hipromelosa 2910 200.000 Celulosa microcristalina 90.000 Acido succínico 50.000 Carbómero 941 50.000 Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo 1 : Ejemplo Ejemplo 1j: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Ingrediente [mg/comprimido] Hipromelosa 2208 100.000 Celulosa microcristalina 215.000 Acido succínico 50.000 Alginato de sodio 25.000 Sílice, coloidal anhidra 2.500 Estearato de magnesio 7.500 Total 500.000 Ejemplo 1 k: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hidroxipropilcelulosa 85.000 Hipromelosa 2208 42.500 Celulosa microcristalina 117.750 Acido succínico 50.000 Acido metacrílico - copolímero de 21.250 etilacrilato (1:1 ) Sílice, coloidal anhidra 2.125 Estearato de magnesio 6.375 Total 425.000 Ejemplo I I: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 100.000 Hidroxipropilcelulosa 85.000 Metilcelulosa 42.500 Celulosa microcristalina 117.750 Acido succínico 50.000 Acido metacrílico - copolímero de 21.250 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra . 2.125 Ingrediente [mg/comprimido] Estearato de magnesio 6.375 Total 425.000 Ejemplo 1 m: Ejemplo 1 Ejemplo 1o: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 75.000 Hipromelosa 2208 75.000 Celulosa microcristalina 161.250 Acido succínico 37.500 Acido metacrílico - copolímero de 18.750 etilacrilato (1:1) Sílice, coloidal anhidra 1.875 Estearato de magnesio 5.625 Primera capa 375.000 Flibanserina micronizada 25.000 Lactosa finamente tamizada 71.720 Celulosa microcristalina 23.905 Hipromelosa 2910 1.250 Croscarmelosa de sodio 2.500 Estearato de magnesio 0.625 segunda capa 125.000 Total 500.000 Ejemplo 1 1pp: Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina, micronizada 75.000 Hidroxipropilcelulosa 75.000 Hipromelosa 2208 37.500 Celulosa microcristalina 123.750 Ácido succínico 37.500 Ácido metacrílico - copolímero de 18.750 ????a?? naiu Sílice, coloidal anhidra 1.875 Estearato de magnesio 5.625 Primera capa 375.000 Ingrediente [mg/comprimido] Flibanserina micronizada 25.000 Lactosa finamente tamizada 71.720 Celulosa microcristalina 23.905 Hipromelosa 2910 1.250 Croscarmelosa de sodio 2.500 Estearato de magnesio 0.625 segunda capa 125.000 Total 500.000 Ejemplo 2 (sistemas de liberación controlada según la invención) Ejemplo 2.1 En el siguiente ejemplo, se describe ilustrativamente un procedimiento preferido para la elaboración del sistema de liberación controlada de la presente invención. No obstante, las etapas del procedimiento no tienen como fin ser de carácter limitativo en absoluto. La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa; etapa d): preparación de la tercera capa; etapa e): preparación de la cuarta capa; y etapa f): envasado en cápsulas. Las etapas se describirán en detalle a continuación: Etapa a) Preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH a1) Se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga con 4 partes en peso agitadas de agua purificada a 50° C, luego se disuelven con agitación 5 partes en peso de ácido tartárico en esta disolución. Se disponen 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño de partícula promedio de 0.4 a 0.6 mm en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con una entrada y salida de aire, y el recipiente se fija girando. A una temperatura de entrada de aire de 60° -80° C. Los cristales de ácido tartárico se pulverizan con la disolución de ácido tartárico-goma arábiga en una operación intermitente y se rocían con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, como para producir partículas apenas esféricas. El material de núcleo de ácido tartárico esférico se seca luego en el recipiente giratorio a una temperatura de entrada de aire de 60°-80° C. El material de núcleo se fracciona usando una máquina fraccionadora a tambor con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 0.6 y 0.8 mm. La fracción de producto entre 0.6 y 0.8 mm se usa en el procedimiento subsiguiente. a2) Aislamiento del material de núcleo que contiene ácido tartárico Se disuelven 0.5 partes de hipromelosa en 10.1 partes de etanol al 96%. Se dispersan agitando otras 0.5 partes de talco junto con 0.01 partes de polidimetilsiloxano en la disolución de hipromelosa/etanol. Esta dispersión aislante se pulveriza en los núcleos de ácido tartárico (a1) en una planta de procesamiento de lecho fluidizado, 21 partes en peso del material de núcleo que contiene ácido tartárico se pulverizan con la dispersión de hipromelosa/talco a una temperatura de entrada de aire de 35°-40° C por el método de pulverización bajo el lecho. El material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado se seca luego en una secadora de aire circulante a 40° C durante 8 horas. Para quitar los grumos, el material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado seco se tamiza en un tamiz con un tamaño de malla nominal de 1.0 mm. La fracción de material (tamaño de partícula inferior a 1 mm) se procesa adicionalmente. Las otras etapas b) a f) se ilustran en los diagramas de flujo que se muestran en las Figuras 7 a 11. Etapa b) Preparación de la primera capa Como se ilustra en la Fig. 7, se puede comenzar con un material de núcleo preparado como se describió anteriormente, por ejemplo, un material de núcleo que contiene ácido tartárico, luego se prepara la primera capa de la siguiente manera: 1. Preparación de disolución de laca Se cargó alcohol isopropílico (4730.00 g) a un recipiente de reacción adecuado y se añadieron en porciones trietil citrato (45.00 g) y etiiceluíosa tipo N10 (225.00 g), y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca obtenida se pulverizó en 1500 g de pelets iniciales tartáricos (aislados). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 45°C, los pelets tartáricos se pulverizaron con la disolución de laca en una operación continua como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m3/h índice de pulverización 2 - 18 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 7 h temperatura del producto 30 - 40°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.0 mm. Etapa c) Preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fíg. 8, se cargó alcohol isopropílico (1360.00 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego lucel EF (aglutinante; 50.00 g), y flibanserina (250.00 g) añadidos en porciones y talco (40.00 g) se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 778 g del producto obtenido en la etapa b). Con este fin, el producto se dispuso en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 25°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m3/h índice de pulverización 1 - 10 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 5 h temperatura del producto 20 - 25°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa d) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 9, se cargó alcohol isopropílico (421.70 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron agua purificada (74.42 g), trietil citrato (1.65 g), etilcelulosa tipo N10 (16.50 g) e hipromelosa (Methocel E5, 16.50 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 1100 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla .2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 4 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1,25 mm. Etapa e) Preparación de la cuarta capa . Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 10, se cargó alcohol isopropílico (341.36 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (1.25 g), Eudragit® L 100-55 (25.00 g) y agua purificada (46.550 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego se suspendió talco (2.50 g) en la disolución de laca que posteriormente se pulverizó en 1000,0 g del producto obtenido en la etapa d). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla .2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 25°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1,25 mm. Etapa f) Envasado en cápsulas. Como se ilustra en la Fig. 11 , se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (Interna! Process Control o IPC).

Ejemplo 2.2 La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de PH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene flibanserina; etapa d): preparación de una capa aislante; etapa e): preparación de la tercera capa; y etapa f): envasado en cápsulas. Se realizó el mismo procedimiento que para las etapas a), b) y c) como se describió anteriormente en el Ejemplo 1. Luego el procedimiento continuó de la siguiente manera: etapa d) Capa aislante 1. Preparación de la disolución de laca Como se ¡lustra en la Fig. 12, se cargó agua purificada (466.88 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadió hipromelosa (Methocel E5) (22.00 g) a una temperatura de 70 a 75°C en porciones y se dispersó en esta disolución con agitación. La solución se enfrió y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 1100.0 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aire aproximadamente 40°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 1 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa e) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 13, se cargó alcohol ¡sopropílico (341.36 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (1.25 g), Eudragit® L 100-55 (25.00 g) y agua purificada (46.55 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego se suspendió talco (2.50 g) en la disolución de laca que posteriormente se pulverizó en 1000.0 g .del producto obtenido, en la etapa d).

Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 25°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa f) Envasado en cápsulas Como se ilustra en la Fig. 14, se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (IPC). Ejemplo 2.3 . .

En el siguiente ejemplo, se describe ilustrativamente un procedimiento preferido para la elaboración del sistema de liberación controlada de la presente invención. No obstante, las etapas del procedimiento no tienen como fin ser de carácter limitativo en absoluto. La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene ¡a sustancia activa; etapa d): preparación de la tercera capa; etapa e): envasado en cápsulas. Las etapas se describirán en detalle a continuación: Etapa a) Preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH a1) Se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga con 4 partes en peso de agua purificada con agitación a 50° C, luego se disuelven agitando 5 partes en peso de ácido tartárico en esta disolución. Se disponen 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño de partícula promedio de 0.4 a 0.6 mm en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con una entrada y salida de aire, y el recipiente se fija girando. A una temperatura de entrada de aire de 60° -80° C, los cristales de ácido tartárico se pulverizan con la disolución de ácido tartárico-goma arábiga en una operación intermitente y se rocían con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, como para producir partículas apenas esféricas.

El material de núcleo de ácido tartárico esférico se seca luego en el recipiente giratorio a una temperatura de entrada de aire de 60°-80° C. El material de núcleo se fracciona usando una máquina fraccionadora a tambor con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 0.6 y 0.8 mm. La fracción de producto entre 0.6 y 0.8 mm se usa en el procedimiento subsiguiente. a2) Aislamiento del material de núcleo que contiene ácido tartárico Se dispersa 1 parte de hipromelosa en 9 partes de agua a 90 °C y se disuelve más agitando la dispersión para enfriarla hasta 20 °C. Esta disolución aislante se pulveriza en los núcleos de ácido tartárico (a1) en una planta de procesamiento de lecho fluidizado, 1 parte en peso del material de núcleo que contiene ácido tartárico se pulveriza con la dispersión de hipromelosa a una temperatura de entrada de aire de 45°-49° C por el método de pulverización Wurster. El material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado se seca luego en una secadora de aire circulante a 40° C durante 12 horas. Para quitar los grumos, el material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado seco se tamiza en un tamiz con un tamaño de malla nominal de 1.0 mm. La fracción de material (tamaño de partícula inferior a 1 mm) se procesa adicionalmente. Las otras etapas b) a e) se ilustran en los diagramas de flujo que se muestran en las Figuras 15 a 19. Etapa b) Preparación de la primera capa Como se ilustra en la Fig. 15, se puede comenzar con un material de núcleo preparado como se describió anteriormente, por ejemplo, un material de núcleo que contiene ácido tartárico, luego se prepara la primera capa de la siguiente manera: . Preparación de la disolución de laca Se cargó agua purificada (1385.71 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (10.00 g), glicerol monostearato 5 (10.00 g), sulfato de sodio (8.83) y Eudragit RS 30 D (666.67 g) en porciones y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca obtenida se pulverizó en 1000 g de 0 pelets iniciales tartáricos (aislados). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 40-48 °C, los pelets tartáricos se pulverizaron con la disolución de laca en una operación continua como para producir partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: _ 5 cantidad de aire de entrada 90 m3/h índice de pulverización 2 - 10 g/min presión de pulverización 1.2 bar, diámetro de boquilla 1.0 mm tiempo de pulverización aproximadamente 7 h o temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 24 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.0 mm. Etapa c) Preparación de ia segunda capa que contiene la sustancia activa 1. Preparación de ia disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 12, se cargó alcohol isopropílico (1360.00 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego Klucel EF (aglutinante; 50.00 g), y flibanserina (250.00 g) añadidos en porciones y talco (40.00 g) se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 778 g del producto obtenido en la etapa b). Con este fin, el producto se dispuso en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 25°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m3/h índice de pulverización 1 - 10 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 5 h temperatura del producto 20 - 25°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm.

Etapa d) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 17, se cargó alcohol isopropílico (33.09 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron agua purificada (7.79 g), trietil citrato (0.12 g), glicerol monostearato (0.12 g), HP 50® (1.80 g) y Kollidon 17® (0.60 g) en porciones y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 30 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 500 mbar índice de pulverización 0.3 - 0.5 g/min presión de pulverización 0.8 bar, diámetro de boquilla 0.3 mm tiempo de pulverización aproximadamente 2 h temperatura del producto 22 - 28°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1,25 mm. Etapa e) Envasado en cápsulas. Como se ilustra en la Fig. 11 , se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (IPC). Ejemplo 3 Los perfiles de disolución de las formulaciones de liberación modificada de cada uno de los ejemplos 1a, 1 k, 2.1 , 2.2, 2.3 se evaluaron y compararon con una formulación de liberación inmediata según lo descrito, p. ej., en el documento WO 03/097058 (Ejemplo 3). Los ensayos de disolución se realizaron en un aparato 2 (USP 30) equipado con un sensor de pH y un aparato de titulación. El producto del fármaco se dispuso en un medio de disolución bifásico con una fase acuosa tamponada con fosfato inferior a 550 mi que se cubrió con una fase lipófila superior a 100 mi n-octanol, facilitando las condiciones de hundimiento en la fase lipófila en todo el ensayo de disolución. La liberación del fármaco en el aparato de ensayo se realiza a 37°C y 50 rpm durante 24 horas en un recipiente de disolución del aparato 2. La cuantificación de la liberación del fármaco se realiza en línea, usando un espectrofotómetro UV-DAD para cada fase. Durante el ensayo de disolución, los valores de pH se ajustan en 3 etapas, usando un sistema de titulación adecuado: etapa 1 pH 2 (1 h), etapa 2 pH 5.5 (2 + 2 h), etapa 3 pH 6.8 (19 h). El ajuste de pH se realiza usando disolución de hidróxido de sodio 5 . Con el fin de ensayar la capacidad de los productos del fármaco de liberar los ingredientes activos a pH 5.5 en combinación con el modificador de pH incorporado, un valor de pH disminuido en la etapa 2 (pH < 5.5) se reajusta al valor inicial después de 2 horas. Todos los perfiles de disolución exhiben el fármaco total disuelto en fase acuosa y orgánica juntas. Los datos se muestran en la Fig. 19. Durante la primera hora en pH 2 en la que el principio activo exhibe buena solubilidad, todos los ejemplos comprobaron prevenir la absorción rápida. En contraste, el comprimido IR liberó toda la dosis dentro de los 20 min en la primera etapa de pH 2 durante 1 hora. Al comienzo de la segunda etapa (pH 5.5), la absorción del principio activo disuelta en la fase acuosa a pH 2 (etapa 1 ) en la fase de octanol no está completa, por lo tanto, la fracción disuelta de principio activo en la fase acuosa es susceptible a precipitarse en el cambio de pH de 2 a 5.5. Este fenómeno es altamente marcado para el comprimido IR en el ensayo combinado de disolución / absorción, no obstante, no tiene relevancia in vivo para el comprimido IR, ya que el AUC del comprimido IR se determina por liberación temprana del fármaco a bajo pH en el estómago. En contraste, las ventajosas formulaciones de liberación modificada demostraron diversos índices de liberación del fármaco controlados por los prototipos especialmente a valores de pH (5.5 - 6.8) en los que la solubilidad acuosa del principio activo es deficiente. EJEMPLO 4 Se efectuó un estudio in vivo en voluntarios humanos sanos para evaluar la bíodisponibilidad de flibanserina formulada como los sistemas de liberación controlada o extendida de los ejemplos 1b, 2.1 y 2.2 en estado de ayunas, y en los ejemplos 1 y 2.1 después de una comida calórica rica en grasas/rica en calorías por comparación con un tratamiento de referencia con los comprimidos de flibanserina de liberación inmediata (comprimido IR de flibanserina de 100 mg) como se describe en el documento WO 03/097058 (Ejemplo 3). El estudio siguió un diseño de grupos cruzados, aleatorizado de 6 tratamientos, abierto y se llevó a cabo en hombres y mujeres sanos entre 21 y 50 años de edad. Los sujetos recibieron cada uno de los seis tratamientos durante el curso del estudio, que se realizó en un solo centro. Se inscribieron un total de 24 sujetos. Los sujetos habían ayunado durante la noche y luego se les administró una dosis oral de 100 mg de flibanserina o habían recibido una única dosis oral de 100 mg de flibanserina directamente después de la ingesta de un desayuno convencional rico en grasas/rico en calorías. Se tomaron muestras de sangre en serie durante un período de 72 horas para descripción de los perfiles de liberación controlada. Se registraron los eventos adversos durante el mismo período de 72 horas. Las concentraciones de flibanserina en plasma se cuantificaron por un método HPLC-MS/MS, se validaron en el mismo intervalo de ensayo de 1 a 1000 ng/ml. Todas las series cumplieron con los criterios de aceptación bionalítica para estándares de calibración y control de la calidad. Los parámetros de farmacocinética para flibanserina se estimaron por métodos no compartimentales, usando el programa de regresión no lineal WinNonlin™ (Professional, versión 5.0.1, Pharsight Corporation, Mountain View, California). Los datos de concentración en plasma individuales y los puntos de tiempo reales de las muestras de sangre para cada sujeto se utilizaron en el análisis. Las concentraciones en plasma por debajo del límite inferior de cuantificación en puntos de tiempo tempranos se fijaron en cero, mientras que aquellas en la fase terminal se excluyeron del análisis. Resultados: Después de una sola administración de 100 mg flibanserina con el ejemplo 1 b a voluntarios masculinos y femeninos sanos en el estado de ayunas (N=24) y directamente después de una comida (N=24), se alcanzaron concentraciones en plasma de flibanserina máximas de 70 ng/mL y 189 ng/mL. La exposición sistémica correspondiente después de la administración en ayunas o no en ayunas fue de 1540 ng«h/mL y 2380 ng'h/mL, respectivamente. Los eventos adversos sedantes notificados se redujeron significativamente en comparación con la administración en ayunas de 100 mg de flibanserina con un comprimido de liberación inmediata, donde las concentraciones en plasma máximas fueron de 425 ng/mL y la exposición sistémica total fue de 2130 ng«h/mL. Se obtuvieron resultados similares después de una sola administración de 100 mg flibanserina con el ejemplo 2.2 a voluntarios masculinos y femeninos sanos en el estado de ayunas (N=23), donde se alcanzaron concentraciones en plasma de flibanserina máximas de 121 ng/mL. La exposición sistémica correspondiente fue de 1670 ngeh/mL. De nuevo, los eventos adversos sedantes notificados se redujeron significativamente en comparación con la administración en ayunas de 100 mg de flibanserina. Además, después de una sola administración de 100 mg flibanserina con el ejemplo 2.1 a voluntarios masculinos y femeninos sanos en el estado de ayunas (N=24) y directamente _ después de uña comida (N=24), se alcanzaron concentraciones en plasma de flibanserina máximas de 53 ng/mL La exposición sistémica correspondiente después de la administración en ayunas y no en ayunas fue de 546 ng»h/ml_ y 629 ng»h/mL, respectivamente, lo que condujo a una reducción significativa de los eventos adversos sedantes notificados, en comparación con la administración en ayunas de 100 mg de flibanserina con un comprimido de liberación inmediata.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Sistema de liberación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque dicha composición exhibe un perfil de farmacocinética que se caracteriza por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida.
2. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado por una concentración en plasma de flibanserina máxima promedio Cmax inferior a 300 ng/mL y una exposición sistémica total promedio entre 500 y 5000 ng*h/ml_ después de la administración de una sola dosis a voluntarios sanos en estado de ayunas o directamente después de una comida.
3. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende o esencialmente consiste en: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; b) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos.
4. - Sistema de liberación farmacéutica, particularmente para administración oral, de una sustancia activa soluble en agua, que comprende o esencialmente consiste en: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable como sustancia activa; b) uno o más polímeros dependientes del pH farmacéuticamente aceptables; c) uno o más polímeros independientes del pH farmacéuticamente aceptables; d) uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables; y e) opcionalmente uno o más aditivos.
5. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque se seleccionan el o los polímeros dependientes del pH del grupo que consiste en polimerizado de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, alginatos, carrageninas, goma arábiga, goma xantano, derivados de quitina tales como quitosano, carmelosa sódica, carmelosa cálcica, ftalato, como hidroxipropil metilcelulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, trimelitato tal como celulosa acetato trimelitato, goma laca, y sus derivados y mezclas, preferiblemente copolímeros de ácido metacrílico tales como poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55), poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100), poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:2 (Eudragit® S) y alginatos (tales como Protanal®) y sus derivados y mezclas.
6. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3, 4 ó 5, caracterizado porque el o los polímeros dependientes del pH están presentes en una cantidad de 0.25 - 25% en peso, más preferiblemente 1 - 20% en peso, lo más preferiblemente 2 - 15% en peso, particularmente 3 - 10% en peso.
7. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el polímero independiente del pH se selecciona del grupo que consiste en alquilcelulosas, tales como metilcelulosa, etilcelulosas; hidroxialquil celulosas, por ejemplo, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxibutil celulosa; hidroxialquil alquilcelulosas, tales como hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; ésteres de carboxialquilcelulosa; otros di-, oligo- y polisacáridos naturales, semisintéticos o sintéticos, como galactomananos, tragacanto, agar, goma guar y polifructanos; copolímeros de metracrilato de amonio; poli(alcohol vinílico); polivinilpirrolidona; copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo; combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; óxidos de polialquileno, tales como óxidos de polietileno y óxido de polipropileno; copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y sus derivados y mezclas, preferiblemente derivados de éter de celulosa tales como hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa, más preferiblemente hidroxipropil metilcelulosa, por ejemplo éteres de Methocel y sus derivados y mezclas.
8. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el o los polímeros independientes del pH están presentes en una cantidad de 0.5 - 75% en peso, más preferiblemente 1 - 70% en peso, incluso más preferiblemente 2 - 65% en peso, particularmente 5 - 50% en peso y lo más preferiblemente 15 - 30% en peso.
9. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque los ácidos orgánicos se seleccionan del grupo que consiste en ácido acético, l-alanina, arginina, asparginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido giutámico, ácido glutárico, l-glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesilato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tirosina glutámico, valina y sus derivados y mezclas.
10. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizado porque los ácidos orgánicos se seleccionan del grupo que consiste en ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y ácido glutárico.
11. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque el o los ácidos orgánicos están presentes en una cantidad de 0.25 - 40% en peso, más preferiblemente 0.5 -35% en peso, lo más preferiblemente 1 - 30% en peso, particularmente 5 - 30% en peso.
12. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el sistema de liberación consiste en flibanserina 5 - 50% en peso polímero(s) dependiente(s) del pH 0.25 - 25% en peso polímero(s) independiente(s) del pH 0.5 - 75% en peso ácido(s) orgánico(s) 0.5 - 40% en peso lubricante(s) 0.1 - 4% en peso; y aditivos adicionales 100% en peso
13. - Procedimiento para preparar un sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, particularmente para administración oral, que contiene flibanserina o su derivado farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre granulación húmeda, compresión directa o compactacion con rodillo, preferiblemente el procedimiento de compactacion con rodillo.
14. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende a) un material de núcleo que comprende uno o más modificadores de pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa que comprende uno o más polímeros insolubles en 5 agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que comprende flibanserina; e) una tercera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa.
15. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 14, 0 caracterizado porque el o los modificadores del pH se seleccionan del grupo que consiste en uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, una o más bases farmacéuticamente aceptables, uno o más tampones farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
16. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 14 ó 5 15, caracterizado porque los ácidos orgánicos y/o bases contenidos en el núcleo se seleccionan del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, l-alanina, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, o cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, I- glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesiiato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tirosina glutámico, valina y sus derivados y mezclas.
17. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque el o los polímeros insolubles en agua contenidos en la primera capa se seleccionan entre (co-)polímero(s) acrílico y/o metacrílico que contiene grupos amonio cuaternario, alquilcelulosas tales como etilcelulosas, acetato de celulosa, acetato de polivinilo y sus mezclas y derivados.
18. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque la tercera capa comprende uno o más polímeros que tienen grupos aniónicos o no iónicos y uno o más plastificantes y opcionalmente uno o más agentes de separación y/u otros excipientes.
19. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado porque el polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos contenido en la tercera capa se selecciona del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa, Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas.
20. - Sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque la tercera capa comprende además un formador de poros.
21. - Sistema deliberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 14 a 20, caracterizado porque el sistema de liberación controlada comprende una cuarta capa.
22.- Procedimiento para preparar un sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones 14 a 20, particularmente para administración oral, que comprende las etapas de: etapa a) producir el material de núcleo a partir de uno o más modificadores de pH farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con la adición de uno o más aglutinantes y/u otros excipientes, por métodos en platos giratorios, en placas de formación de pelets o por extrusión/esferonización; etapa b) opcionalmente aplicar una capa aislante que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos, y/u otros excipientes; etapa c) aplicar una primera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables insolubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, y/o uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; etapa d) aplicar una segunda capa que comprende por lo menos una sustancia activa a partir de una disolución o dispersión que opcionalmente contiene uno o más aglutinantes y/o uno o más agentes de separación y/u otros excipientes, y simultánea o posteriormente secar para eliminar el disolvente o el agente dispersante; etapa e) opcionalmente aplicar una capa aislante que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes y/o uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos, y/u otros excipientes; etapa f) aplicar una tercera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; etapa g) opcionalmente aplicar una cuarta capa, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; y etapa h) opcionalmente envasar el sistema de liberación controlada que contiene la sustancia activa así obtenida en cápsulas.
23.- Uso de un sistema de liberación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 21 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos afectivos, ansiedad, trastornos del sueño y sexuales (trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual; trastorno de aversión sexual, trastorno de despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una afección médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), psicosis, esquizofrenia, trastornos de personalidad, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales en la infancia, agresividad, deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento, neuroprotección, enfermedades neurodegenerativas, isquemia cerebral de diversos orígenes, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD), obesidad, incontinencia urinaria, dolor crónico y cardiopatía valvular.