PL210224B1 - Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające - Google Patents
Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierająceInfo
- Publication number
- PL210224B1 PL210224B1 PL364598A PL36459802A PL210224B1 PL 210224 B1 PL210224 B1 PL 210224B1 PL 364598 A PL364598 A PL 364598A PL 36459802 A PL36459802 A PL 36459802A PL 210224 B1 PL210224 B1 PL 210224B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- flibanserin
- polymorph
- group
- water
- sexual
- Prior art date
Links
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- -1 flibanserin compound Chemical class 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 208000017020 hypoactive sexual desire disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest odmiana polimorficzna A flibanseryny, techniczny sposób jej wytwarzania, a także jej zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające flibanserynę.
Związek 1-[2-(4-(3-trifluorometylo-fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (flibanseryna) został ujawniony w postaci jego chlorowodorku w zgłoszeniu patentowym EP-A-526434 i posiada następującą strukturę chemiczną :
Flibanseryna wykazuje powinowactwo do receptora 5-HT1A i 5-HT2. Jest zatem obiecującym środkiem terapeutycznym do leczenia różnych chorób, na przykład depresji, schizofrenii, choroby Parkinsona, niepokoju, zaburzeń snu, zaburzeń płciowych i psychicznych oraz związanego z wiekiem osłabienia pamięci.
Pewna aktywność farmaceutyczna jest oczywiście podstawowym warunkiem wstępnym, jaki musi spełnić środek czynny farmaceutycznie zanim zostanie zatwierdzony jako lek, który może trafić na rynek. Jednakże, istnieje wiele dodatkowych wymogów, jakim musi sprostać środek czynny farmaceutycznie. Wymogi te oparte są na wielu parametrach związanych z naturą substancji czynnej jako takiej. Przykłady takich parametrów, nie ograniczając się do nich, stanowią stabilność środka czynnego w różnych warunkach środowiska, jego stabilność w trakcie wytwarzania preparatu farmaceutycznego i stabilność środka czynnego w końcowych kompozycjach leku. Substancja farmaceutycznie czynna stosowana do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinna być tak czysta jak to tylko możliwe i jej długoterminowa przechowywalność musi być zagwarantowana w różnych warunkach środowiska. Absolutnie niezbędne jest zapobieganie stosowaniu kompozycji farmaceutycznych, które zawierają, oprócz rzeczywistej substancji czynnej, także na przykład produkty jej rozpadu. W takich wypadkach zawartość substancji czynnej w leku może być niższa niż to wskazano.
Jednorodny rozkład leku w preparacie jest czynnikiem krytycznym, szczególnie gdy lek powinien być podawany w niskich dawkach. Aby zapewnić jednorodny rozkład, wielkość cząsteczki substancji czynnej można zredukować do odpowiedniego poziomu, np. przez zmielenie. Ponieważ, jeśli to tylko możliwe, należy unikać rozkładu substancji farmaceutycznie czynnej jako ubocznego efektu mielenia (lub mikronizacji), pomimo trudnych warunków jakich wymaga proces, jest absolutnie konieczne, by substancja czynna była wysoce stabilna w czasie procesu mielenia. Dopiero gdy substancja czynna jest wystarczająco stabilna w czasie procesu mielenia, możliwe jest wytworzenie homogenicznego preparatu farmaceutycznego, który zawsze zawiera określoną ilość substancji czynnej, w sposób powtarzalny.
Inny problem, który może wyniknąć w procesie mielenia w celu wytworzenia pożądanego preparatu farmaceutycznego jest wkład energii wywołany przez ten proces i nacisk na powierzchnię kryształów. Może to w pewnych warunkach doprowadzić do zmian polimorficznych, do zmiany w konfiguracji amorficznej lub do zmiany w sieci krystalicznej. Ponieważ jakość farmaceutyczna preparatu farmaceutycznego wymaga, by substancja czynna posiadała zawsze tą samą krystaliczną morfologię, przedmiotem najostrzejszych wymagań z tego punktu widzenia jest także stabilność i właściwości krystalicznej substancji czynnej.
Stabilność substancji farmaceutycznie czynnej jest także ważna w kompozycjach farmaceutycznych w celu określenia czasu przechowalności poszczególnego leku; przechowalność określa okres czasu, w ciągu którego lek może być podawany bez żadnego ryzyka. Wysoka stabilność leku w wymienionych wyżej kompozycjach farmaceutycznych w różnych warunkach przechowywania jest zatem dodatkową korzyścią, zarówno dla pacjenta, jak i producenta.
Oprócz wskazanych wyżej wymagań, należy generalnie mieć na uwadze, że dowolna zmiana stanu stałego kompozycji farmaceutycznej, która może poprawić jej stabilność fizyczną i chemiczną przynosi znaczącą korzyść w stosunku do mniej stabilnych form tego samego leku.
PL 210 224 B1
Celem wynalazku jest zatem otrzymanie nowej, stabilnej krystalicznej postaci związku flibanseryny, która spełnia najostrzejsze wymagania stawiane substancjom farmaceutycznie czynnym jak opisano powyżej.
Niespodziewanie okazało się, że wolna zasada flibanseryny w specyficznej odmianie polimorficznej spełnia powyżej opisane wymagania.
Ponadto okazało się, że w zależności od wyboru warunków, które można stosować w czasie syntezy flibanseryny, wolna zasada występuje w różnych krystalicznych odmianach, postaciach polimorficznych A i B. Te różne modyfikacje można wytworzyć rozmyślnie poprzez odpowiedni wybór warunków procesu zastosowanych podczas procesu wytwarzania.
Niespodziewanie okazało się, że odmiana polimorficzna A, którą można otrzymać w postaci krystalicznej poprzez wybranie specyficznych warunków reakcji, spełnia surowe wymagania opisane powyżej i zatem rozwiązuje problem przedmiotowego wynalazku.
Odmiana polimorficzna A flibanseryny charakteryzuje się temperaturą topnienia około 161°C (określoną poprzez DSC; szybkość ogrzewania 10 K/min), natomiast odmiana polimorficzna B, mniej stabilna modyfikacja flibanseryny, wykazuje temperaturę topnienia około 120°C (określoną poprzez DSC; szybkość ogrzewania 10 K/min). Podczas gdy odmiana polimorficzna B wykazuje niską stabilność pod wpływem na przykład mechanicznego nacisku wytworzonego podczas mielenia, to odmiana polimorficzna A okazała się spełniać wymienione wymogi stabilności.
Zatem istotą wynalazku jest krystaliczna odmiana polimorficzna A flibanseryny o poniższym wzorze 1
posiadająca maksimum endotermiczne w temperaturze 161°C, które pojawia się w trakcie analizy termalnej z zastosowaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej DSC.
Ponadto, wynalazkiem jest też objęta flibanseryna 1 zawierająca formę polimorficzną A określoną powyżej.
Kolejnym aspektem wynalazku jest sposób technicznego wytwarzania flibanseryny o wzorze 1,
który według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie procesu, benzimidazolon o wzorze 2
w którym R oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się reakcji z piperazyną o wzorze 3
PL 210 224 B1
w którym X oznacza grupę opuszczają c ą wybraną z grupy obejmują cej chlor, brom, jod, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i para-toluenosulfonian, w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym spośród grupy obejmującej wodę, alkohole, mieszaniny wody z alkoholami, polarne rozpuszczalniki aprotyczne i ich mieszaniny z wodą, w obecności odpowiedniej zasady, a następnie, w drugim etapie procesu, odszczepia się grupę R zabezpieczającą grupę aminową w odpowiednich warunkach odszczepiania. Dla opisanego powyżej sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy, reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w temperaturze co najmniej 50°C, a ogrzewanie prowadzi się przez około 10 minut do około 12 godzin.
Inny aspekt przedmiotowego wynalazku dotyczy odmiany polimorficznej A flibanseryny otrzymywanej opisanym powyżej sposobem.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny o wzorze 1, które według wynalazku charakteryzuje się tym, że flibanseryna jest przeznaczona do stosowania jako lek. Szczególne zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny 1 według wynalazku jest wtedy, gdy służy ona do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej spośród depresji, schizofrenii, choroby Parkinsona, niepokoju, zaburzeń snu, zaburzeń płciowych i umysłowych, oraz związanego z wiekiem osłabienia pamięci. Szczególnie korzystne zastosowanie według wynalazku jest wtedy, gdy zaburzenie płciowe dotyczy obniżenia popędu płciowego.
Kolejnym aspektem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, które według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają jako składnik czynny odmianę polimorficzną A flibanseryny według wynalazku, ewentualnie w mieszaninie z jednym lub więcej farmaceutycznych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek.
Zastosowana w sposobie według wynalazku grupa zabezpieczająca może być dowolną z grup powszechnie stosowanych do zabezpieczania grupy aminowej. Przykłady obejmują grupy wybrane spośród takich jak alkil, podstawiony alkil, heteropodstawiony alkil, nienasycony alkil, heteroatomy podstawione alkilem, podstawiony lub niepodstawiony fenyl, podstawiony lub niepodstawiony benzyl, grupy alkiloksykarbonylowe i grupy aryloksykarbonylowe. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są wybrane spośród grupy obejmującej butyl, 1,1-difenylometyl, metoksymetyl, benzyloksymetyl, trichloroetoksymetyl, pirolidynometyl, cyjanometyl, piwaloiloksymetyl, allil, 2-propenyl, t-butylodimetylosilyl, metoksy, tiometyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-chloro-fenoksykarbonyl, 4-nitro-fenoksykarbonyl, metoksykarbonyl i etoksykarbonyl. Spośród nich korzystnymi grupami zabezpieczającymi są wybrane spośród grupy obejmującej t-butoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl i 2-propenyl, przy czym najbardziej korzystny jest ostatni z wymienionych. Korzystne rozpuszczalniki mogą być wybrane spośród grupy obejmującej dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol izopropanol i mieszaniny jednego lub kilku wyżej wymienionych rozpuszczalników z wodą. Korzystnymi rozpuszczalnikami są łatwo mieszające się z wodą. Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę wody z jednym z alkoholi: metanolem, etanolem lub izopropanolem. W korzystnym przykładzie wykonania jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu. Stosowana zasada może być węglanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych jak litu, sodu, potasu, wapnia, taką jak węglan sodu, węglan litu, węglan potasu, węglan wapnia i korzystnie węglan potasu. Możliwe jest także stosowanie wodorowęglanów litu, sodu i potasu. Korzystnie, stosowane mogą być także wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych jak litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, a korzystnie wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i wodorotlenek wapnia w alkoholach lub wodzie. Najbardziej korzystną zasadą jest wodorotlenek sodu. Zasadę korzystnie dodaje się w postaci roztworu wodnego, korzystnie w postaci stężonych roztworów wodnych, na przykład w stężeniach pomiędzy
PL 210 224 B1
30-50% wag./obj. W korzystnym przykładzie wykonania stosuje się wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu okoł o 45% wag./obj.
Związki 2 i 3 wprowadza się do reakcji w stosunku molowym pomiędzy 1:1 do 1:2, korzystnie w stosunku molowym pomię dzy 1:1,1 do 1:1,5.
Jak wspomniano powyżej jako korzystną mieszaninę rozpuszczalnika do prowadzenia procesu według wynalazku stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu. W tej mieszaninie rozpuszczalnika stosunek wagowy wody do izopropanolu w korzystnej mieszaninie rozpuszczalnika wynosi pomiędzy 10:1 i 1:1, bardziej korzystnie pomiędzy 8:1 i 3:1, szczególnie korzystnie pomiędzy 7:1 i 5:1. Na mol związku 2 stosuje się około 2 - 10 kg, korzystnie 3 - 8 kg, bardziej korzystnie 4 - 7 kg wyżej wymienionej mieszaniny rozpuszczalnikowej. W korzystnym przykładzie wykonania reakcję prowadzi się stosując jako zasadę wodny roztwór wodorotlenku sodu w stężeniu około 45% wag./obj. Na mol związku 2 stosuje się około 0,1 - 1,5 kg, korzystnie 0,2 - 1,0 kg, szczególnie korzystnie 0,3 - 0,6 kg wymienionego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną zawierającą 2, 3 i zasadę w wymienionym odpowiednim rozpuszczalniku korzystnie ogrzewa się do co najmniej 50°C. W korzystnym przykładzie wykonania temperatura reakcji mieści się w zakresie pomiędzy 60°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Szczególnie korzystna jest temperatura pomiędzy 70 - 90°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w wyżej wymienionej temperaturze przez około 10 minut do około 12 godzin, korzystnie przez około 15 minut do około 6 godzin, bardziej korzystnie przez około 30 minut do około 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się w wyżej wymienionej temperaturze przez około 45 do 60 minut.
Następnie odszczepia się grupę zabezpieczającą R. Warunki odszczepienia zależą od wyboru grupy R. Jeśli R oznacza na przykład benzyl, odszczepienie prowadzi się poprzez uwodornienie w kwasie octowym w obecności odpowiedniego katalizatora (np. Pd na wę glu) lub moż na ją odszczepić w wodnym HBr. Gdy R oznacza metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, może być odszczepiony na przykład przez zastosowanie wodnych roztworów alkalicznych takich jak NaOH(aq) lub KOH(aq). Gdy R oznacza t-butoksykarbonyl, może być odszczepiony na przykład w wodnym HCl lub HBr. Gdy R oznacza 2-propenyl, szczególnie korzystną grupę zabezpieczającą według wynalazku, odszczepienie R prowadzi się stosując kwasowe warunki reakcji. W szczególnie korzystnym sposobie wedł ug wynalazku grupę 2-propenylową odszczepia się stosują c silny kwas nieorganiczny, korzystnie kwas wybrany spośród grupy obejmującej kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy, bardziej korzystnie kwas chlorowodorowy. Kwas chlorowodorowy można dodać w postaci gazowej lub w postaci jego roztworu wodnego, korzystniejsze jest dodanie roztworów wodnych. Szczególnie korzystnie jest dodanie kwasu chlorowodorowego (solnego) w postaci jego stężonego roztworu (okoł o 36% wag./obj.). Na mol 2 należ y dodać co najmniej mol kwasu chlorowodorowego. Korzystnie, ilość dodanego stężonego kwasu chlorowodorowego (36% wag./obj.) na mol 2 wynosi pomiędzy 50 - 500 g, bardziej korzystnie pomiędzy 80 - 250 g. Szczególnie korzystnie dodawano około 120 - 160 g stężonego (36% wag./obj.) wodnego kwasu chlorowodorowego na mol 2. Ewentualnie można dodać dodatkową wodę. W temperaturze około 70 - 90°C przez destylację usunięto około 30 - 70%, korzystnie około 35 - 60% rozpuszczalnika. W temperaturze około 60 - 80°C pH pozostałości doprowadzono do około 5 - 9, korzystnie do około 6 - 8 przez dodanie wodnego wodorotlenku sodu (45% wag./obj.). W temperaturze około 40 - 55°C pH doprowadzono do około 8 - 9 przez dodanie wodnego wodorotlenku sodu (45% wag./obj.). Następnie mieszaninę schłodzono do około 20 - 40°C, korzystnie około 30 - 35°C i zwirowano. Tak otrzymaną pozostałość przemyto około 100 do 750 ml wody na mol wprowadzonego 2, korzystnie około 200 do 500 ml, szczególnie korzystnie około 300 do 400 ml wody na mol wprowadzonego 2 i izopropanolem (około 50 do 250 g na mol 2, korzystnie około 100 do 200 g na mol 2) i następnie wodą do usunięcia chlorków. Ewentualnie tak otrzymany produkt można poddać kolejnemu etapowi oczyszczania. Korzystnie, oczyszczanie prowadzi się poprzez krystalizację 1 z, na przykład, acetonu.
Następujący teraz przykład syntezy ma na celu zilustrowanie sposobu wytwarzania odmiany polimorficznej A flibanseryny. Należy go uważać jedynie jako możliwy przykładowy sposób, nie ograniczając wynalazku do jego zawartości.
P r z y k ł a d:
375 kg 1-[(3-trifluorometylo)fenylo]-4-(2-chloroetylo)-piperazyny załadowano do reaktora z 2500 kg wody i 200 kg wodnego 45% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszając dodawano 169,2 kg 1-(2-propenylo)-1,3-dihydro-benzimidazol-2H-onu, 780 kg izopropanolu, 2000 kg wody i 220 kg wodnego 45% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 75 - 85°C i dodano 160 kg
PL 210 224 B1 stężonego kwasu solnego i 200 kg wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w stałej temperaturze przez około 45 minut. Po destylacji mieszaniny wody i izopropanolu (około 3000 kg) pozostałość schłodzono do około 65 - 75°C i pH doprowadzono do 6,5 - 7,5 przez dodanie 125 kg wodnego 45% roztworu wodorotlenku sodu. Po schłodzeniu do temperatury 45 - 50°C, wartość pH doprowadzono do 8 - 9 przez dodanie około 4 kg wodnego 45% roztworu wodorotlenku sodu. Następnie mieszaninę schłodzono do 30 - 35°C i zwirowano. Tak otrzymaną pozostałość przemyto 340 l wody i 126 l izopropanolu i następnie wodą do usunięcia chlorków. Wilgotny produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 45 - 55°C, do otrzymania 358 kg surowej odmiany polimorficznej A flibanseryny. Surowy produkt tak otrzymany załadowano do reaktora z 1750 kg acetonu i powstałą mieszaninę mieszając ogrzewano do temperatury wrzenia. Powstały roztwór przesączono i przesącz zatężono przez destylację. Temperaturę utrzymywano przez około 1 godzinę w przedziale 0 - 5°C, następnie wytrącony osad oddzielono przez filtrację i suszono w 55°C przez co najmniej 12 godzin. Ostateczna wydajność wynosi 280 kg czystej odmiany polimorficznej A flibanseryny.
Jak wspomniano powyżej odmiana polimorficzna A flibanseryny została scharakteryzowana przez DSC (Różnicową Kalorymetrię Skaningową - Differantial Scanning Calorimetry). Szczyt temperatury określony dla odmiany polimorficznej A występuje około 161°C. Do przeprowadzenia charakterystyki DSC stosowano aparat Mettler TA 3000 System wyposażony w procesor TC 10-A i komórkę DSC 20. Szybkość ogrzewania wynosiła 10 K/min.
Odmiana polimorficzna A flibanseryny została dodatkowo scharakteryzowana przez proszkową dyfrakcję promieni rentgenowskich. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy odmiany polimorficznej A uzyskano w następujących warunkach:
Wyposażenie: dyfraktometr Philips PW 1800/10 wyposażony w cyfrowy mikrovax 2000.
Wybór parametrów: promienie rentgenowskie
Typ rurki: Cu (długa precyzyjna ogniskowa)
Długości fali (λ): Κα1 = 1,54060 A
Κα2 = 1,54439 A
Współczynnik intensywności (α2/α1): 0,500
Kąt początkowy [°2Θ]: 2,000
Kąt końcowy [°2Θ]: 60,000
Wielkość kroku [°2Θ]: 0,020
Maksimum intensywności [s]: 7310,250
Typ przeszukiwania: ciągły
Minimalna szerokość wierzchołka piku: 0,00
Maksymalna szerokość wierzchołka piku: 1,00
Szerokość podstawy piku: 2,00
Minimalna istotność: 0,75
Liczba pików: 69
Generator: wysokie napięcie: 50 KV prąd: 30 mA
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski otrzymany dla odmiany polimorficznej A przedstawiono na fig. 1. Odpowiadające wartości zebrano w tabeli 1.
T a b e l a 1:
| Kąt [°2Θ] | wartość d α1 [A] | Wartość d α2 [A] | Szerokość piku [°2Θ] | Int. piku [zlicz.] | Int. tła [zlicz.] | Int. Wzgl. [%] | Istotność |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 5,195 | 16,9967 | 17,0390 | 0,960 | 8 | 69 | 0,1 | 1,05 |
| 9,045 | 9,7689 | 9,7931 | 0,100 | 92 | 96 | 1,3 | 0,97 |
| 9,335 | 9,4660 | 9,4896 | 0,080 | 114 | 98 | 1,6 | 0,88 |
| 10,025 | 8,8160 | 8,8379 | 0,140 | 400 | 100 | 5,5 | 7,18 |
| 10,595 | 8,3430 | 8,3637 | 0,140 | 204 | 102 | 2,8 | 3,46 |
| 11,290 | 7,8309 | 7,8503 | 0,140 | 467 | 104 | 6,4 | 6,91 |
| 13,225 | 6,6891 | 6,7058 | 0,180 | 548 | 112 | 7,5 | 13,10 |
PL 210 224 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 14,595 | 6,0642 | 6,0793 | 0,180 | 404 | 121 | 5,5 | 9,17 |
| 15,460 | 5,7268 | 5,7410 | 0,140 | 4186 | 125 | 57,3 | 23,20 |
| 16,655 | 5,3185 | 5,3317 | 0,200 | 515 | 130 | 7,0 | 12,38 |
| 17,085 | 5,1856 | 5,1985 | 0,100 | 1347 | 132 | 18,4 | 2,78 |
| 17,285 | 5,1260 | 5,1388 | 0,060 | 1399 | 135 | 19,1 | 2,26 |
| 17,420 | 5,0866 | 5,0992 | 0,100 | 1204 | 135 | 16,5 | 4,71 |
| 18,140 | 4,8863 | 4,8984 | 0,180 | 1043 | 139 | 14,3 | 13,14 |
| 18,650 | 4,7538 | 4,7656 | 0,120 | 1063 | 142 | 14,5 | 0,91 |
| 19,140 | 4,6332 | 4,6447 | 0,140 | 7310 | 144 | 100,0 | 32,77 |
| 19,820 | 4,4757 | 4,4869 | 0,160 | 3624 | 146 | 49,6 | 9,02 |
| 20,080 | 4,4184 | 4,4294 | 0,140 | 5402 | 149 | 73,9 | 21,06 |
| 20,385 | 4,3530 | 4,3638 | 0,160 | 2652 | 149 | 36,3 | 23,25 |
| 21,215 | 4,1845 | 4,1949 | 0,160 | 369 | 154 | 5,0 | 5,78 |
| 21,890 | 4,0570 | 4,0670 | 0,200 | 773 | 156 | 10,6 | 3,09 |
| 22,630 | 3,9259 | 3,9357 | 0,280 | 4277 | 161 | 58,5 | 74,66 |
| 23,210 | 3,8291 | 3,8386 | 0,120 | 484 | 164 | 6,6 | 3,33 |
| 24,355 | 3,6516 | 3,6607 | 0,060 | 2725 | 169 | 37,3 | 1,16 |
| 24,610 | 3,6144 | 3,6234 | 0,140 | 3540 | 172 | 48,4 | 17,08 |
| 24,995 | 3,5596 | 3,5684 | 0,100 | 529 | 174 | 7,2 | 1,01 |
| 25,260 | 3,5228 | 3,5316 | 0,120 | 557 | 174 | 7,6 | 3,02 |
| 26,575 | 3,3514 | 3,3597 | 0,240 | 2421 | 182 | 33,1 | 42,58 |
| 27,155 | 3,2811 | 3,2893 | 0,140 | 676 | 185 | 9,2 | 1,32 |
| 27,310 | 3,2629 | 3,2710 | 0,100 | 767 | 185 | 10,5 | 2,75 |
| 27,865 | 3,1991 | 3,2071 | 0,120 | 420 | 188 | 5,7 | 1,08 |
| 28,210 | 3,1608 | 3,1686 | 0,100 | 1467 | 190 | 20,1 | 0,79 |
| 28,325 | 3,1482 | 3,1560 | 0,140 | 1789 | 190 | 24,5 | 4,41 |
| 28,650 | 3,1132 | 3,1210 | 0,180 | 1204 | 190 | 16,5 | 11,65 |
| 29,520 | 3,0234 | 3,0309 | 0,220 | 1011 | 196 | 13,8 | 15,74 |
| 30,250 | 2,9521 | 2,9594 | 0,120 | 159 | 199 | 2,2 | 1,22 |
| 31,105 | 2,8729 | 2,8800 | 0,360 | 282 | 204 | 3,9 | 8,14 |
| 31,905 | 2,8026 | 2,8096 | 0,100 | 339 | 207 | 4,6 | 0,96 |
| 32,350 | 2,7651 | 2,7720 | 0,120 | 237 | 210 | 3,2 | 3,01 |
| 33,300 | 2,6884 | 2,6950 | 0,180 | 1347 | 216 | 18,4 | 14,06 |
| 33,640 | 2,6620 | 2,6686 | 0,100 | 404 | 216 | 5,5 | 1,45 |
| 34,880 | 2,5701 | 2,5765 | 0,200 | 202 | 222 | 2,8 | 1,04 |
| 35,275 | 2,5422 | 2,5486 | 0,240 | 299 | 225 | 4,1 | 4,84 |
| 36,055 | 2,4890 | 2,4952 | 0,280 | 202 | 228 | 2,8 | 3,78 |
| 36,910 | 2,4333 | 2,4393 | 0,320 | 169 | 234 | 2,3 | 0,90 |
PL 210 224 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 37,160 | 2,4175 | 2,4235 | 0,120 | 216 | 234 | 3,0 | 2,14 |
| 37,680 | 2,3853 | 2,3912 | 0,240 | 240 | 237 | 3,3 | 1,58 |
| 39,435 | 2,2831 | 2,2888 | 0,280 | 449 | 246 | 6,1 | 2,67 |
| 39,675 | 2,2698 | 2,2755 | 0,080 | 396 | 246 | 5,4 | 0,82 |
| 40,325 | 2,2347 | 2,2403 | 0,160 | 520 | 250 | 7,1 | 0,95 |
| 40,930 | 2,2031 | 2,2086 | 0,120 | 480 | 253 | 6,6 | 2,66 |
| 41,445 | 2,1769 | 2,1823 | 0,240 | 372 | 256 | 5,1 | 2,65 |
| 41,990 | 2,1499 | 2,1552 | 0,120 | 538 | 259 | 7,4 | 1,31 |
| 42,670 | 2,1172 | 2,1225 | 0,160 | 428 | 262 | 5,9 | 1,45 |
| 43,145 | 2,0950 | 2,1002 | 0,120 | 433 | 266 | 5,9 | 1,50 |
| 44,190 | 2,0478 | 2,0529 | 0,160 | 376 | 269 | 5,1 | 0,89 |
| 46,095 | 1,9675 | 1,9724 | 0,160 | 279 | 279 | 3,8 | 0,86 |
| 46,510 | 1,9509 | 1,9558 | 0,240 | 310 | 282 | 4,2 | 0,87 |
| 48,305 | 1,8826 | 1,8872 | 0,200 | 506 | 292 | 6,9 | 2,06 |
| 48,900 | 1,8610 | 1,8657 | 0,240 | 615 | 296 | 8,4 | 1,67 |
| 50,330 | 1,8115 | 1,8160 | 0,160 | 437 | 303 | 6,0 | 1,73 |
| 51,035 | 1,7881 | 1,7925 | 0,080 | 416 | 306 | 5,7 | 0,93 |
| 53,550 | 1,7099 | 1,7141 | 0,480 | 177 | 317 | 2,4 | 2,84 |
| 54,500 | 1,6823 | 1,6865 | 0,400 | 130 | 324 | 1,8 | 1,37 |
| 55,420 | 1,6565 | 1,6606 | 0,320 | 130 | 328 | 1,8 | 1,72 |
| 56,220 | 1,6348 | 1,6389 | 0,320 | 121 | 331 | 1,7 | 0,87 |
| 56,770 | 1,6203 | 1,6243 | 0,240 | 142 | 335 | 1,9 | 1,59 |
| 57,405 | 1,6039 | 1,6079 | 0,240 | 112 | 339 | 1,5 | 1,19 |
| 58,500 | 1,5764 | 1,5804 | 0,240 | 67 | 342 | 0,9 | 1,57 |
W świetle farmaceutycznej skuteczności flibanseryny, korzystne jest zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób, w których zastosowanie związków wykazujących powinowactwo do receptora 5-HT1A i 5-HT2 może przynieść korzyść terapeutyczną.
W szczególności, korzystnym jest zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń wybranych spośród grupy obejmującej zaburzenie obniżenia pociągu płciowego (Hypoactive Sexual Desire Disorder), utratę pociągu płciowego, brak pociągu płciowego, obniżony pociąg płciowy, hamowany pociąg płciowy, utratę popędu płciowego (libido), zakłócenia popędu płciowego i oziębłości. A szczególnie korzystnym jest zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń wybranych spośród grupy obejmującej zaburzenie obniżenia pociągu płciowego (Hypoactive Sexual Desire Disorder) i utratę pociągu płciowego.
Wymienione efekty terapeutyczne odmiany polimorficznej A flibanseryny są uzyskiwane u mężczyzn i kobiet. Jednakże, w dalszym aspekcie wynalazku korzystne jest zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń płciowych u kobiet.
Korzystne skutki odmiany polimorficznej A flibanseryny można zaobserwować bez względu na to, czy zakłócenie istniało przez długi okres czasu, czy było nabyte, i niezależnie od podłoża przyczynowego (organicznego - zarówno fizycznego jak i wywołanego lekami, psychogenicznego, połączenia organicznego - zarówno fizycznego i wywołanego lekami - i psychogenicznego, lub nieznanego).
Jak już wcześniej wspomniano, jednym z aspektów wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny odmianę polimorficzną A flibanseryny z dodatkiem jednego lub więPL 210 224 B1 cej farmaceutycznych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek. Do podawania farmaceutycznego odmiana polimorficzna A flibanseryny może być włączona do konwencjonalnego preparatu farmaceutycznego w postaci stałej, płynnej lub w spraju. Kompozycja może, na przykład, występować w postaci odpowiedniej do podawania doustnie, odbytnicze, pozajelitowo lub do inhalacji nosowo. Korzystne formy obejmują na przykład, kapsułki, tabletki, tabletki powlekane, ampułki, czopki i spraj nosowy.
Składnik czynny może być wprowadzony do zaróbek lub nośników stosowanych konwencjonalnie w kompozycjach farmaceutycznych takich jak, na przykład, talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, podłoża wodne lub niewodne, poliwinylopirolidon, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, chlorek benzalkonium, fosforan sodu, EDTA, polisorbat 80. Z kompozycji korzystnie tworzy się preparaty w jednostkowych dawkach, każ da jednostka dawkowania jest dostosowana do dostarczenia pojedynczej dawki składnika czynnego. Każda jednostka dawkowania może korzystnie zawierać od 0,01 mg do 100 mg, korzystniej od 0,1 do 50 mg.
Claims (10)
1. Krystaliczna odmiana polimorficzna A (forma A) flibanseryny 1 posiadająca maksimum endotermiczne w temperaturze 161°C, które pojawia się w trakcie analizy termalnej z zastosowaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej DSC.
2. Flibanseryna 1 zawierająca formę A, określona w zastrz. 1.
3. Sposób technicznego wytwarzania flibanseryny 1 określonej w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie procesu benzimidazolon o wzorze 2 H w którym R oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się reakcji z piperazyną o wzorze 3
PL 210 224 B1 w którym X oznacza grupę opuszczającą wybraną spoś ród grupy obejmują cej chlor, brom, jod, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i para-toluenosulfonian, w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole, mieszaniny wody z alkoholami, polarne rozpuszczalniki aprotyczne i ich mieszaniny z wodą, w obecności odpowiedniej zasady, i w drugim etapie procesu odszczepia się grupę R zabezpieczającą grupę aminową w odpowiednich warunkach odszczepiania.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję 2 z 3 prowadzi się w temperaturze co najmniej 50°C.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że ogrzewanie prowadzi się przez około 10 minut do około 12 godzin.
6. Odmiana polimorficzna A flibanseryny 1 wytworzona sposobem określonym w jednym z zastrz. 3-5.
7. Odmiana polimorficzna A flibanseryny 1 określona w jednym z zastrz. 1, 2, lub 6, do zastosowania jako lek.
8. Zastosowanie odmiany polimorficznej A flibanseryny 1 określonej w jednym z zastrz. 1, 2, lub 6, do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej spośród depresji, schizofrenii, choroby Parkinsona, niepokoju, zaburzeń snu, zaburzeń płciowych i umysłowych, oraz związanego z wiekiem osłabienia pamięci.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że zaburzeniem płciowym jest obniżenie popędu płciowego.
10. Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny odmianę polimorficzną A flibanseryny 1 określonej w jednym z zastrz. 1,2, lub 6, ewentualnie w mieszaninie z jednym lub więcej farmaceutycznych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01118593 | 2001-08-02 | ||
| EP01130180 | 2001-12-19 | ||
| PCT/EP2002/008466 WO2003014079A1 (en) | 2001-08-02 | 2002-07-30 | Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364598A1 PL364598A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL210224B1 true PL210224B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=26076670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364598A PL210224B1 (pl) | 2001-08-02 | 2002-07-30 | Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1518858A1 (pl) |
| JP (1) | JP3822601B2 (pl) |
| KR (1) | KR100899297B1 (pl) |
| CN (1) | CN1288147C (pl) |
| AR (2) | AR036208A1 (pl) |
| AT (1) | ATE288911T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002331361B2 (pl) |
| BR (1) | BR0211601A (pl) |
| CA (1) | CA2450093C (pl) |
| CO (1) | CO5560572A2 (pl) |
| DE (1) | DE60202958T2 (pl) |
| DK (1) | DK1414816T3 (pl) |
| EA (1) | EA006400B1 (pl) |
| ES (1) | ES2237694T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20040107B1 (pl) |
| HU (1) | HU228666B1 (pl) |
| IL (2) | IL159151A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000913A (pl) |
| MY (1) | MY127294A (pl) |
| NZ (1) | NZ530510A (pl) |
| PL (1) | PL210224B1 (pl) |
| PT (1) | PT1414816E (pl) |
| RS (1) | RS50742B (pl) |
| SI (1) | SI1414816T1 (pl) |
| UA (1) | UA76767C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003014079A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7183410B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| DE10138273A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| HRP20041092B1 (hr) * | 2002-05-22 | 2013-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Novi farmaceutski pripravci flibanserina |
| WO2006119884A2 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| CA2626134C (en) | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| JP2009528322A (ja) * | 2006-02-28 | 2009-08-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンによる弁膜性心疾患の治療又は予防 |
| EA200802208A1 (ru) * | 2006-05-09 | 2009-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период |
| EP2037927B1 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| AR062320A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| WO2008022932A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| WO2008061966A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New use of flibanserin |
| US8722682B2 (en) | 2006-12-20 | 2014-05-13 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonin receptor affinity |
| EP1955699A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of flibanserin for the treatment of insomnia |
| CL2008002693A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| EP2090297A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
| WO2017076356A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 氟班色林的新晶型及其制备方法 |
| WO2017128932A1 (zh) * | 2016-01-31 | 2017-08-03 | 孟晓明 | 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 |
| CN111303043A (zh) * | 2019-04-19 | 2020-06-19 | 武汉万知化工医药有限公司 | 一种氟班色林盐酸盐的制备方法 |
| CN115919860B (zh) | 2022-12-05 | 2023-11-10 | 中国药科大学 | 氟班色林在制备治疗雄激素脱发药物中的用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
-
2002
- 2002-07-30 RS YUP-78/04A patent/RS50742B/sr unknown
- 2002-07-30 EP EP04026410A patent/EP1518858A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-30 JP JP2003519029A patent/JP3822601B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 HU HU0401201A patent/HU228666B1/hu unknown
- 2002-07-30 ES ES02767277T patent/ES2237694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-30 KR KR1020047001497A patent/KR100899297B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 DE DE60202958T patent/DE60202958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-30 DK DK02767277T patent/DK1414816T3/da active
- 2002-07-30 AT AT02767277T patent/ATE288911T1/de active
- 2002-07-30 AU AU2002331361A patent/AU2002331361B2/en not_active Expired
- 2002-07-30 WO PCT/EP2002/008466 patent/WO2003014079A1/en not_active Ceased
- 2002-07-30 SI SI200230104T patent/SI1414816T1/xx unknown
- 2002-07-30 UA UA2004031505A patent/UA76767C2/uk unknown
- 2002-07-30 CN CNB028152263A patent/CN1288147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 IL IL15915102A patent/IL159151A0/xx unknown
- 2002-07-30 CA CA002450093A patent/CA2450093C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 EP EP02767277A patent/EP1414816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-30 EA EA200400252A patent/EA006400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 PL PL364598A patent/PL210224B1/pl unknown
- 2002-07-30 NZ NZ530510A patent/NZ530510A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 HR HR20040107A patent/HRP20040107B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 MX MXPA04000913A patent/MXPA04000913A/es active IP Right Grant
- 2002-07-30 BR BR0211601-4A patent/BR0211601A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 PT PT02767277T patent/PT1414816E/pt unknown
- 2002-07-31 MY MYPI20022876A patent/MY127294A/en unknown
- 2002-08-02 AR ARP020102942A patent/AR036208A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-02 IL IL159151A patent/IL159151A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-25 CO CO04016766A patent/CO5560572A2/es unknown
-
2010
- 2010-07-15 AR ARP100102577A patent/AR077416A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210224B1 (pl) | Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające | |
| US7420057B2 (en) | Stable polymorph of flibanserin | |
| AU2002331361A1 (en) | Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| JP2767321B2 (ja) | ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| JP6868089B2 (ja) | 医薬 | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| HU191505B (en) | Process for preparing spiro-cyclopentyl-thiazolidinyl-piperazine derivatives | |
| ZA200309586B (en) | Stable polymorph of flibanserin technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| EP0236931B1 (en) | Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-Thiazin-6-one derivatives | |
| HK1070063B (en) | Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| BR122012029907B1 (pt) | A crystal polymorphine (form a) of flibanserin 1, its use, process for the preparation of flibanserin 1, and pharmaceutical compositions | |
| NO326098B1 (no) | Stabil polymorf av flibanserin, teknisk fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstlling av medikamenter | |
| CA1087199A (en) | 1-(naphthylethyl)imidazole derivatives | |
| MXPA99001797A (en) | Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect | |
| GB1588533A (en) | Phenylamidine derivatives | |
| CS249149B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů |