WO2017128932A1 - 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 - Google Patents

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WO2017128932A1
WO2017128932A1 PCT/CN2017/000143 CN2017000143W WO2017128932A1 WO 2017128932 A1 WO2017128932 A1 WO 2017128932A1 CN 2017000143 W CN2017000143 W CN 2017000143W WO 2017128932 A1 WO2017128932 A1 WO 2017128932A1
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孟晓明
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one And its preparation method and use.
  • Compound 1, Flibanserin, [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzo Imidazol-2-one) is a drug approved by the US FDA to reduce serotonin, which inhibits libido, to improve stimulating dopamine levels and to show good efficacy and tolerance to pre-menopausal women with low sexual desire (HSDD).
  • Flubensin has affinity for 5-HT 1A and 5-HT 2 receptors, promising for the treatment of depression, schizophrenia, Parkinson's disease, anxiety and sleep disorders, mental disorders and age-related memory disorders
  • Flubensin has a molecular formula of C 20 H 21 F 3 N 4 O and a molecular weight of 390.40.
  • the chemical structural formula of flurbin is as follows:
  • Chemical raw materials must be prepared into a preparation, which must have good purity, stability, physical and chemical properties and operability. These properties are related to the crystalline form of the drug, and different crystal forms have different physical and chemical properties.
  • the stability of drug preservation and the purpose of improving the efficacy of the drug require a state in which the drug is made into a crystal.
  • a drug may exist in a plurality of crystalline forms, and different crystal forms of the same drug may have different dissolution and absorption in the body, thereby affecting the dissolution and release of the formulation.
  • the dominant crystalline form of the drug which is beneficial to the action of the drug can be found, and the formulation process is determined according to the characteristics of the crystalline form, thereby effectively ensuring the equivalence of the drug in the batch.
  • the polymorphs found in the class of flubanerin are described in the following, and the hydrochloride salt of flurbine is reported in European Patent Application EP-A-526,434.
  • the WO2003/014079 patent discloses two crystalline forms of the free base of flurbiner, including the free base Form A and Form B of flurbin.
  • Form A is characterized by a melting point of about 161 ° C (determined by DSC, heating rate 10 K / min)
  • Form B is characterized by a melting point of about 120 ° C (determined by DSC, heating rate 10 K / min).
  • Form B has low stability under pressure and mechanical stress conditions and is not suitable for formulation development.
  • the XRPD pattern of Form A shows that Form A has diffraction peaks at the following 2 theta angles: 15.46 ⁇ 0.01, 19.14 ⁇ 0.01, 19.82 ⁇ 0.01, 20.08 ⁇ 0.01, 22.63 ⁇ 0.01, and 24.61 ⁇ 0.01.
  • solubility of Flubensin crystal form A in water is very small, which is not conducive to the dissolution and release of the drug, resulting in reduced bioavailability and unstable absorption.
  • the main object of the present invention is to provide [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-2-
  • Form I of X-ray has an X-ray powder diffraction pattern with at least 2 ⁇ values of 6.3 ⁇ 0.2, 8.7 ⁇ 0.2, 12.6 ⁇ 0.2, 13.3 ⁇ 0.2, 14.4 ⁇ 0.2, 14.8 ⁇ 0.2, 15.3 ⁇ 0.2, 16.4 ⁇ Characteristic peaks at 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 18.1 ⁇ 0.2, 18.9 ⁇ 0.2, 19.7 ⁇ 0.2, 20.3 ⁇ 0.2, 21.7 ⁇ 0.2, 23.1 ⁇ 0.2, 24.6 ⁇ 0.2, 26.2 ⁇ 0.2, 27.2 ⁇ 0.2, and 27.7 ⁇ 0.2, It may also be included at 15.8 ⁇ 0.2, 22.3 ⁇ 0.2, 23.6 ⁇ 0.2,
  • the structural diagram shows that Form I is a trihydrate.
  • the crystal diffraction pattern of the crystal form I single crystal diffraction is simulated (as shown in Fig. 11), which shows that the simulated diffraction pattern completely coincides with the crystal form XRPD of the crystal form I, indicating that the crystal form I prepared in the test does not contain other crystals. type.
  • the single crystal preparation method is as shown in Example 33.
  • Crystalline II of X-ray has an X-ray powder diffraction pattern with at least 2 ⁇ values of 13.3 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0.2, 15.9 ⁇ 0.2, 16.8 ⁇ 0.2, 17.2 ⁇ 0.2, 18.0 ⁇ 0.2, 18.6 ⁇ Characteristic peaks at 0.2, 19.1 ⁇ 0.2, 19.7 ⁇ 0.2, 20.5 ⁇ 0.2, 21.1 ⁇ 0.2, 21.7 ⁇ 0.2, 22.1 ⁇ 0.2, 22.7 ⁇ 0.2, 22.9 ⁇ 0.2, 24.7 ⁇ 0.2, 25.3 ⁇ 0.2, and 28.4 ⁇ 0.2, It may also be included at 8.3 ⁇ 0.2, 10.4 ⁇ 0.2, 12.6 ⁇ 0.2, 14.0 ⁇ 0.2, 23.5 ⁇ 0.2, 23.9 ⁇ 0.2, 29.1 ⁇ 0.2, 30.4 ⁇ 0.2, 3
  • Form C of X-ray has an X-ray powder diffraction pattern with at least 2 ⁇ values of 11.9 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 14.4 ⁇ 0.2, 14.8 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 17.9 ⁇ 0.2, 19.4 ⁇ 0.2, 21.6 ⁇ 0.2, 22.7 ⁇ 0.2, 23.0 ⁇ 0.2, 23.5 ⁇ 0.2, 23.9 ⁇ 0.2, and 25.7 ⁇ 0.2 have characteristic peaks, and may also include 5.9 ⁇ 0.2, 9.6 ⁇ 0.2, 11.5 ⁇ 0.2, 15.3 ⁇ 0.2, 20.5 ⁇ 0.2, Characteristic peaks at 25.5 ⁇ 0.2, 26.6 ⁇ 0.2, 27.4 ⁇ 0.2, 28.6 ⁇ 0.2, 29.0 ⁇ 0.2, and 32.1 ⁇ 0.2.
  • the crystal form V of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one is Hydrate.
  • Figure 1 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one I X-ray powder diffraction pattern
  • Figure 2 is X of II of 2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one Ray powder diffraction pattern
  • Figure 3 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one X-ray powder diffraction pattern of V
  • Figure 4 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one I DSC chart
  • Figure 5 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one II DSC chart
  • Figure 6 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one V DSC chart
  • Figure 7 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one I's TGA map
  • Figure 8 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one II TGA map
  • Figure 9 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one V TGA map
  • Figure 10 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one Cell stacking diagram of I
  • Figure 11 is a crystal form of [2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one Powder diffraction pattern of I (simulated by single crystal data).
  • the Rigaku Ultima IV powder diffractometer was used, which was irradiated with Cu-K ⁇ (40 kV, 40 mA) at room temperature using a D/tex Ultra detector.
  • the scanning range is from 3° to 45° in the 2 ⁇ range, and the scanning speed is 20°/min.
  • Measurement differences (a) errors in sample preparations (eg sample height), (b) instrument errors, (c) calibration differences, (d) operator error (including errors in determining peak positions), and (e) Properties of the substance (eg preferred orientation error). Calibration errors and sample height errors often result in displacement of all peaks in the same direction. When a flat stent is used, a small difference in sample height will result in a large displacement of the XRPD peak position. Systematic studies have shown that a 1 mm sample height difference can result in a 2[Theta] peak shift of up to 1[deg.].
  • displacements can be identified from the X-ray diffraction pattern and can be eliminated by compensating for the displacement (using a system calibration factor for all peak position values) or recalibrating the instrument. As described above, measurement errors from different instruments can be corrected by applying a system calibration factor to make the peak positions consistent.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the DSC chart of Form I is shown in Figure 4, in which the first stage is the heating dehydration process and the second stage is the melting process after the water loss.
  • Example 1 The crystal form I in Example 1 was subjected to thermogravimetric (TGA) analysis using a TA Q500 thermogravimetric analyzer using a N 2 atmosphere at a temperature increase rate of 10 ° C/min.
  • TGA thermogravimetric
  • the TGA pattern of Form I is shown in Figure 7.
  • the weight loss before the 60 °C is 11.8% for the heating and dehydration process.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) analysis was performed on the crystal form II in Example 2.
  • the DSC pattern of the crystal form II is shown in Fig. 5, wherein the first stage is the crystal form II heating crystal transformation process, and the second stage is the rotation. The melting process after the crystal.
  • Thermogravimetric (TGA) analysis was performed on Form II in Example 2, using a TA Q500 thermogravimetric analyzer using a N 2 atmosphere at a heating rate of 10 ° C/min.
  • the TGA pattern of Form II is shown in Figure 8, and there is substantially no weight loss before 200 °C.
  • Example 2 The pattern V in Example 2 was subjected to differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the DSC chart of Form V is shown in Fig. 6, and a melting peak was obtained at about 161 °C.
  • the crystal form V in Example 2 was subjected to thermogravimetric (TGA) analysis using a TA Q500 thermogravimetric analyzer using a N 2 atmosphere at a temperature increase rate of 10 ° C/min.
  • TGA thermogravimetric
  • the TGA pattern of the crystal form V is shown in Fig. 9, and there is substantially no weight loss before 200 °C.
  • Crystalline I single crystal culture weigh about 15mg of flubanerin in 4-mL clean glass vial, then add 0.4mL n-propanol / water mixed solution (1 part by volume of n-propanol, water 2 Proportional formulation).
  • the fluoride was dissolved by heating, filtered by a hot needle filter (tetrafluoroethylene membrane having a pore size of 0.2 ⁇ m), and then naturally cooled and then stored at 4 ° C to precipitate a single crystal.

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Abstract

本发明公开了[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的新多晶型I，II，V，及其制备方法和药用用途。晶型I为三水合物晶型，晶型II为无水晶型，晶型V为无水晶型，与现有晶型相比，新晶型在溶解度和制备工艺方面具有明显优势。

Description

氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的新型晶体及其制备方法和用途。
背景技术
化合物式1，氟班色林(Flibanserin，[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮)是美国FDA已经批准的药物，能减少抑制性欲的5-羟色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平，对绝经前妇女性欲低下(HSDD)显示出良好疗效和耐受性。氟班色林对5-HT1A与5-HT2受体具有亲和力，有希望治疗抑郁症、精神分裂症、帕金森症、焦虑症及睡眠障碍，精神异常以及年龄相关的记忆障碍
氟班色林的分子式为C20H21F3N4O，其分子量为390.40。氟班色林的化学结构式如下所示：
Figure PCTCN2017000143-appb-000001
化学原料药要成制剂，必须具备良好的纯度、稳定性、理化性质以及可操作性。而这些性质都与药物的结晶形态相关，不同晶型具有不同的理化性质。药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
氟班色林发现的多晶型有以下几种，欧洲专利申请EP-A-526434中报导了氟班色林的盐酸盐。WO2003/014079专利揭示了氟班色林的游离碱的两种晶型，包括氟班色林的游离碱晶型A和晶型B。晶型A以其熔点约161℃特点(由DSC测定，加热速率10K/min)，晶型B以其熔点约120℃特点(由DSC测定，加热速率10K/min)。晶型B在压力和机械应力条件下稳定性比较低，不适合制剂开发。晶型A的XRPD图显示晶型A在如下2θ角度具有衍射峰：15.46±0.01，19.14±0.01，19.82±0.01，20.08±0.01，22.63±0.01和24.61±0.01。然而，现有技术中氟班色林晶型A的水中溶解度十分小，不利于药物的溶解和释放，造成生物利用度降低和吸收不稳定。
发明内容
本发明的主要目的在于提供[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的新晶型及其制备方法和药用用途。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型I，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为6.3±0.2、8.7±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、24.6±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2和27.7±0.2处具有特征峰，还可以包括位于15.8±0.2、22.3±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、32.9±0.2、34.6±0.2、35.1±0.2和37.4±0.2处的特征峰。晶型I的熔点为76℃和161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
在Bruker APEX-II单晶衍射仪上收集晶型I的单晶数据。收集到的单晶数据经解析得到晶胞数据如下：
Figure PCTCN2017000143-appb-000002
Figure PCTCN2017000143-appb-000003
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I单晶结构图(如图10所示)显示晶型I为三水合物。通过晶型I单晶衍射数据模拟粉晶衍射图(如图11所示)，显示模拟衍射图与晶型I粉晶XRPD实测图完全重合，说明试验中制备得到的晶型I不含其它晶型。单晶制备方法如实施例33所示。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型II，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.3±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、22.9±0.2、24.7±0.2、25.3±0.2和28.4±0.2处具有特征峰，还可以包括位于8.3±0.2、10.4±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2、29.1±0.2、30.4±0.2、31.9±0.2、32.6±0.2、32.9±0.2、36.3±0.2和38.4±0.2处的特征峰。晶型II的熔点为161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢，1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II为无水合物。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型V，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为11.9±0.2、13.9±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、17.0±0.2、17.9±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2和25.7±0.2处具有特征峰，还可以包括位于5.9±0.2、9.6±0.2、11.5±0.2、15.3±0.2、20.5±0.2、25.5±0.2、26.6±0.2、27.4±0.2、28.6±0.2、29.0±0.2和32.1±0.2处的特征峰。晶型V的熔点为161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V为无水合物。
医药组合物中包含[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I、II或V作为有效成分。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，向[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐的水溶液中加入碳酸钠溶液，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于良溶剂中，向此溶液中加入水，析出固 体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于良溶剂中，将此溶液加入水中，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮刚好溶解于加热的良溶剂和水中，将此溶液冷却，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I室温真空干燥可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于2-甲基四氢呋喃溶液中，将此溶液加入到不良溶剂中，析出固体后过滤可得。
与现有技术相比本发明的有益效果为：[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I，II，V在生理溶液中的溶解度和溶解速度均大于现有的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型A的溶解度。因此在溶解度方面，无水合物相对水合物有明显优势。
附图说明
图1为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的X射线粉末衍射图
图2为2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的II的X射线粉末衍射图
图3为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的X射线粉末衍射图
图4为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的DSC图
图5为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II的DSC图
图6为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的DSC图
图7为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的TGA图
图8为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II的TGA图
图9为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的TGA图
图10为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的晶胞堆积图
图11为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的粉末衍射图(由单晶数据模拟)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1.0g[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐溶于400ml水中，向其中加入2mg/ml的碳酸钠溶液，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
本专利中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关 的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I，其X射线粉末衍射图中在2θ值为6.3±0.2、8.7±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、27.7±0.2、28.1±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、32.9±0.2、34.6±0.2、35.1±0.2和37.4±0.2处具有特征峰，衍射图如图1所示，晶型I的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000143-appb-000004
Figure PCTCN2017000143-appb-000005
对实施例1中的晶型I做差示扫描量热(DSC)分析，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型I的DSC图如图4所示，其中第一段为加热失水过程，第二段为失水后的熔融过程。
对实施例1中的晶型I做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型I的TGA图如图7所示，60℃前失重11.8％为加热失水过程。
实施例2
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml乙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例3
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml正丙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例4
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-]-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml异丙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -2-酮晶型I。
实施例5
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙腈中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例6
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml甲醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例7
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2，2，2-三氟乙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例8
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml丙酮中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例9
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例10
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例11
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml1，4-二氧六环中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例12
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml四氢呋喃中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例13
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml吡啶中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例14
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml乙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例15
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml正丙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例16
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml异丙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例17
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙腈中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H- 苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例18
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml甲醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例19
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2，2，2-三氟乙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例20
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml丙酮中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例21
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例22
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例23
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml1，4-二氧六环中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例24
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例25
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml吡啶中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例26
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃ 1ml乙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例27
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃ 1ml正丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例28
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃ 1ml异丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例29
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃ 1ml乙腈和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例30
将实施例1中所制得的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I室温真空干燥，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II，其X射线粉末衍射图中在2θ值为8.3±0.2、10.4±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、22.9±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2、24.7±0.2、25.3±0.2、28.4±0.2、29.1±0.2、30.4±0.2、31.9±0.2、32.6±0.2、32.9±0.2、36.3±0.2、和38.4±0.2处具有特征峰，衍射图如图2所示，晶型II的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000143-appb-000006
Figure PCTCN2017000143-appb-000007
对实施例2中的晶型II做差势扫描量热(DSC)分析，晶型II的DSC图如图5所示，其中第一段为晶型II加热转晶过程，第二段为转晶后的熔融过程。
对实施例2中的晶型II做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型II的TGA图如图8所示，200℃前基本无失重。
实施例31
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2-甲基四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 0℃正庚烷中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V，其X射线粉末衍射图中在2θ值为13.9±0.2、11.9±0.2、17.9±0.2、23.9±0.2、21.6±0.2、22.7±0.2、23.5±0.2、19.4±0.2、25.7±0.2、14.8±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、23.0±0.2、11.5±0.2，衍射图如图3所示，晶型V的XRPD图的衍射峰列于下表：
Figure PCTCN2017000143-appb-000008
Figure PCTCN2017000143-appb-000009
对实施例2中的晶型V做差势扫描量热(DSC)分析，晶型V的DSC图如图6所示，161℃左右为熔融峰。
对实施例2中的晶型V做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型V的TGA图如图9所示，200℃前基本无失重。
实施例32
测定上述实施例中制备得到的几种新晶型与晶型A(按照WO2003/014079专利方法制备)在pH缓冲溶液(pH 6.8)中的溶解度。精密称取20mg晶型I、晶型II、晶型V和晶型A置于2-mL玻璃小瓶中，分别加入1mL pH6.8缓冲液，加盖密闭后，在旋转混悬仪上混匀1小时平衡。混悬液平衡后，用0.45微米针式过滤器过滤，用HPLC分析滤液中氟班色林浓度，得到氟班色林不同晶型的溶解度。
Figure PCTCN2017000143-appb-000010
实施例33
晶型I单晶培养，称量氟班色林约15mg置于4-mL洁净的玻璃小瓶中，再加入0.4mL正丙醇/水的混合溶液(按体积比正丙醇1份，水2分比例配制)。加热使氟班色林溶解，乘热用针式过滤器(孔径0.2微米的四氟乙烯膜)过滤，自然冷却后再置于4摄氏度下保存，至析出单晶。

Claims (9)

  1. [2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为23.1±0.2、21.7±0.2、26.2±0.2、20.3±0.2、19.7±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为16.4±0.2、18.9±0.2、6.3±0.2、8.7±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为14.8±0.2、27.7±0.2、15.3±0.2、17.4±0.2、12.6±0.2、27.2±0.2、24.2±0.2、30.9±0.2、18.1±0.2和13.3±0.2处具有特征峰。
  2. [2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为24.7±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、19.7±0.2、25.3±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为15.6±0.2、15.2±0.2、19.1±0.2、18.6±0.2、13.3±0.2、22.1±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为15.9±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、20.5±0.2、22.7±0.2、22.9±0.2和28.4±0.2处具有特征峰。
  3. [2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.9±0.2、11.9±0.2、17.9±0.2、23.9±0.2、21.6±0.2处具有特征峰。优选的，还可以在2θ值为22.7±0.2、23.5±0.2、19.4±0.2、25.7±0.2、14.8±0.2处具有特征峰。更优选的，还可以在2θ值为14.4±0.2、17.0±0.2、23.0±0.2、11.5±0.2处具有特征峰。
  4. 医药组合物，其含有权利要求1～3任一项所述的晶体作为有效成分。
  5. 制备权利要求1所述的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，其特征在于，
    (i)将2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮游离碱或其盐溶解于酸性水溶液中。
    (ii)向步骤(i)中得到的溶液中加入可溶性碱性物质，使化合物从溶液中析出。
    (iii)固液分离后得到[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
  6. 制备权利要求2所述的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II的方法，其特征在于，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I干燥可得。
  7. 制备权利要求2所述的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II的方法，其特征在于，
    (i)将2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮游离碱或其盐溶解于酸性水溶液中。
    (ii)向步骤(i)中得到的溶液中，将晶型II作为晶种加入。再加入可溶性碱性物质，使化合物从溶液中析出。
    (iii)固液分离后得到[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II。
  8. 制备权利要求3所述的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V的方法，其特征在于，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的2-甲基四氢呋喃溶液滴加到不良溶剂中，析出固体。经过后过滤后可得晶型V。
  9. 如权利要求1～4任一项所述的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I、II或V及其医药组合物的用途：用于治疗或延缓绝经前妇女性欲低下(HSDD)。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551879A (zh) * 2001-08-02 2004-12-01 ���������ﻯѧ���޹�˾ 氟立班丝氨(flibanserin)的稳定多晶体,其制备的技术法及其在药物制备的用途
CN1655789A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物
WO2010079045A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
TWI695831B (zh) * 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551879A (zh) * 2001-08-02 2004-12-01 ���������ﻯѧ���޹�˾ 氟立班丝氨(flibanserin)的稳定多晶体,其制备的技术法及其在药物制备的用途
CN1655789A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物
WO2010079045A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride

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