CS249149B2

CS249149B2 - Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů

Info

Publication number: CS249149B2
Application number: CS854952A
Authority: CS
Inventors: Aldo A Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-09-21
Filing date: 1985-07-02
Publication date: 1987-03-12
Also published as: CS249150B2

Abstract

Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4- (3H)-pyrimidonů obecného vzorce I ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo 0' hodnotě 2 nebo 3, Z představuje atom kyslíku nebo síry a A znamená fenylovou, furylovou nebo thlenylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinou, a jejich inetoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se aminosloučenina obecného vzorce II ve kterém m, n, A a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s fenyl-formiátem, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou. Vyráběné látky jsou účinnými antagonisty H2-receptorů histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů vyvolaných nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny.

Description

{54 j Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů

2

Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů obecného vzorce I ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo 0' hodnotě 2 nebo 3,

Z představuje atom kyslíku nebo síry a A znamená fenylovou, furylovou nebo thlenylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinou, a jejich inetoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se aminosloučenina obecného vzorce II ve kterém m, n, A a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s fenyl-formiátem, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.

Vyráběné látky jsou účinnými antagonisty H2-receptorů histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů vyvolaných nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny.

Vynález popisuje nové 2^'5-dlsubstituované 4(3H)-pyrimidony obecného vzorce I

A-tCt-l_z>_mZ (αΐ-ΙίΙηΜΗ-'Η ve kterém A, m, Z a n mají níže uvedený význam, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli. Tyto sloučeniny jsou účinnými antagonisty H2-receptorů histaminu, inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů vyvolaných patologickou nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny.

Prvním klinicky účinným antagonistou H2-receptorů byl burinamid (Ila). Tato látka inhibuje žaludeční sekreci živočichů, včetně člověka, velmi špatně se však vstřebává při orálním podání.

Metiamid (lib), který byl dále hodnocen coⁱ do účinnosti jako H2-antagonista, je co do účinnosti silnější než burinamid a je u člověka účinný při orálním podání. Klinická využitelnost této látky je však omezena vzhledem k projevům toxicity (agranulocytosaj. Cimetidin (líc) je jako H2-antagonista stejně účinný jako metiamid, nevyvolává však agranuíocytosu a v poslední době se vyskytuje na trhu jako antiulcerační léčivo.

N - — !>

ó'

H

A .j

Ila; R=H, Z=CH2, X—S burinamid lib; R=CH3, Z=S, X=S metiamid líc; R=CH3, Z=S, X=NCN cimetidin

Přehled vývoje v oblasti H2-antagonistů, včetně látek diskutovaných v předcházejícím odstavci, je možno nalézt v práci C. R. Ganellina a spol., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), v práci Drugs of the Future, 1, 13 (1976) a v literárních odkazech citovaných v těchto pracích.

V daném oboru je znám velký počet antagonistů H2-receptorů histaminu na bázi 2,5-disubstituovaných pyrimidonů, odpovídajících obecnému vzorci

HN'

A .

N 0

Tak v evropské přihlášce vynálezu číslo 4 793, zveřejněné 17. října 1979, v evropské přihlášce vynálezu č. 3 677, zveřejněné 22. srpna 1979, v evropské přihlášce vynálezu č. 15 138, zveřejněné 3. září 1980, v evropské přihlášce vynálezu č. 24 873, zveřejněné 11. března 1981, v evropské přihlášce vynálezu čís. 49 173, zveřejněné 7. dubna 1982 a ve světové přihlášce vynálezu číslo 8 000 966, zveřejněné 15. května 1980 jsou popsány ty shora uvedené sloučeniny, v nichž R může představovat skupinu analogickou zbytku navázanému na 2-aminoskupinu sloučenin podle tohoto vynálezu a R¹může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu nebo· substituovanou alkylovou skupinu. Žádná z těchto přihlášek však nepopisuje výše zmíněné sloučeniny substituované v poloze 5 nitroskupinou nebo substituovanou aminoskupinou, jako je tomu v případě sloučenin podle tohoto· vynálezu a podle našich souvisejících československých patentových spisů číslo 249147 a 249 150.

Vynález se tedy týká antagonistů H2-receptorů histaminu, které jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u savců, včetně člověka, a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I ^A ^{( Z} ( Cl·^ )_n

ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 2 nebo· 3,

Z představuje atom kyslíku nebo síry a A znamená fenylovou, furylovou nebo thienyiovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinu, a zahrnují i příslušné netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.

fi

Vynález rovněž popisuje způsob výroby meziproduktů použitelných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné tautomerní formy, geometrické isomery, optické isomery a obojetné ionty sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi. I když sloučeniny obecného vzorce I jsou kresleny jako 4-pyrimidony je pochopitelné, že jak tyto látky, tak i meziprodukty pro jejich přípravu mohou existovat ve formě tautomerních 4-hydroxypyrimidinů, tedy· například látek odpovídajících obecnému vzorci

OH

Výrazem „netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli“ se označují soli sloučenin obecného· vzorce I s libovolnými netoxickými, farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Tyto kyseliny jsou dobře známé a náležejí k nim kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina kafrsulfomová, kyselina levulová apod. Zmíněné soli se připravují známými metodami.

Jako nejvýhodnější sloučenina obecného vzorce I se v současné- době jeví 5-formamido-2- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy j propylamino]-4(3HJ-pyrimidon a jeho netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

V souladu s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli připravit tak, že se aminosloučenina obecného vzorce II

HN

V/OJ Z^HD ) Jnh ve kterém m, n, A a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s fenyl-formiátem, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji ad^:ční sůl s kyselinou.

Reakce podle vynálezu se účelně provádí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, přičemž se s výhodou pracuje při teplotě místnosti.

Výchozí látky obecného vzorce II lze připravit postupem podle našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 249 147, který probíhá podle následujícího reakčního schématu, v němž mají m, n, A a Z shora uvedený význam.

Schéma

A (CH^_mZ (Chf,)_nNHp+

Jj

R* ^N

NQ<, nereaktivní rozpouštědlo

O „ X A¹⁰?

_λ L JJ

A - ( CH^ )_m Z (CH_z)_n NU redukce [H]

un

Symbol R⁸ znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako atom fluoru, chloru, bromu či jodu, alkylthioskupinu, nitroaminoskupinu, fenoxyskupinu, substituovanou fenoxyskupinu, alkoxyskupinu apod. Vhodné odštěpitelné skupiny jsou v daném oboru známé.

Shora uvedené reakce se provádějí v inertním rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu. Zahajovací reakce se s výhodou uskutečňuje záhrevem reakčních složek k varu pod zpětným chladičem. Redukci je možno provádět působením plynného vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako Raney-niklu, nebo redukujícího katalyzátoru, jako* dithioničitamu sodného.

K terapeutickému použití se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní účinnou složku alespoň jednu z těchto sloučenin ve formě volné báze nebo· ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.

Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. K těmto aplikacím je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče může být farmaceutickým preparátem tableta, prášek nebo peletky určené jako náplň tvrdých želatinových kapslí, dále trocheje nebo kosočtverečné pastilky. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatinová kapsle, sterilní roztok pro injekce nebo vodná či nevodná kapalná suspenze. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.

Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádaném stupni inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o. příslušném dávkování a o* počtu dávek, které se budou aplikovat za den je věcí ošetřujícího lékaře. Tyto dávky a četnost jejich aplikace se pochopitelně mohou měnit přizpůsobením dávkování dainým okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin podle vynálezu obsahuje každá jednotková dávkovači forma pro orální podání zhruba 2 mg až 300 mg účinné látky, nejvýhodněji pak zhruba od 4 mg do· 100 mg účinné látky. Účinná složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.

Bylo zjištěno, že antagonisty Hž-receptorů histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí [viz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975) |. Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je antagonistou Hz-receptorů histaminu, bylo zjištěno, že tato látka je účinným terapeutickým činidlem při léčbě peptických vředů [Gray a spol., Lancet, 1, 8 001 (1977)].

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v '9 žádném směru neomezuje. Vlastní reakci podle vynálezu ilustruje příklad 1, následující příklady pak popisují přípravu výchozích látek.

Příklad 1

5-formamido-2-(3-(3-piperidincmethylf enoxy) propylamino ] -4 (3H ] -pyr i midon

K suspenzi 1,51 g (3,23 mmol) 5-amino-2- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino] -4 (3H j -pyrimidiom-trihydrochloridu (připraven v příkladu 3) v 10 ml acetonitrilu a 2 ml methanolu se přidá 6 ml (43,3 mmiol) triethylaminu. Výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonitrílu a k roztoku se přidá 2,17 g (16,0 mmol) fenýl-formiátu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se nanese na sloupec 120 g silikagelu (230 až 400 mesh) a podrobí se velmi rychlé chromatografií za použití gradientově eluce směsí methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru od 5 :

: 95 : 0,4 do 10 : 90 : 0,7. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. Získá se 1,04 g produktu, který po překrystalování z absolutního ethanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 173 až 174 °C.

Analýza: pro C20H27N5O3 vypočteno

62,32 % C, 7,06 % H, 18,17 % N; nalezeno

62,19 % C, 6,93 % H, 18,56 % N (korigováno na obsah 3,0% H2O). Příklad 2

5-nitro-2- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -4 (3H) -pyrimidon

Roztok 8,20 g (33,0 mmol] 3-(3-piperidinomethylfenoxy jpropylaminu a 6,20 g (32,5 mmol] 2-methylth^;o-5 mitro-4-hydroxypyr midinu (připraven postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 241056) ve 35 ml ethanolu se 18 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se nanese na sloupec 250 g silikagelu (230 až 400 mesh) a podrobí se velmi rychlé chromatcgrafii za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. Produkt poskytne po překrystalování z tetrahydrofuranu sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 161 až 164 °C.

NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu při 90 MHz svěd10 čí o přítomnosti zhruba 0,25 mol! tétrahydrofuranu.

Analýza: pro C19H28N5O4 . 0,25 CáHsO vypočteno

59,19 %· C,, 6,71 % Η, 17,27'%_;·Ν;

Μ λΊ Ρ7Ρ1ΊΩ

59,22 % C, 6,70 % H, 17,54 % N (korigováno na obsah 0,19% H2Q).

Příklad 3

5-amino-2- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy ] propylamino ] -4 (3H) -pyrimidon

Suspenze 0,50 g (1,29 mmol) 5-nítro-2- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino]-4 (3H)-pyrimidonu a katalytického množství Raney-niklu (cca 0,7 ml) v 50 ml methanolu se v Parrově aparatuře 2,75 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. ; Reakční směs se zfiitruje a odpaří se. Odparek se nanese na sloupec 90 g silikagelu (230 až 400 mesh) a podrobí se velmi rychlé chromiatografii za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného. Příslušné frakce se spojí, odpaří se, polotuhý produkt se okyselí methanolickcu kyselinou chlorovodíkovou a z roztoku se etherem vysráží sloučenina uvedená v názvu, ve formě dihydrochloridu tajícího při 182 až 184 stupních Celsia.

Analýza: pro C19H27N5O2 . 2 HC1 vypočteno

50,87 % C, 6,63 % H, 15,61 % N,

19,76 % Cl; nalezeno

49,89 % C, 6,56 % H, 15,48 % N,

19,52 % Cl (korigováno na obsah 1,3 % H2O).

V odděleně prováděném pokusu se na produkt získaný po· velmi rychlé chromatografli působí 20 ml 3,1 N methanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří za sníženého tlaku a produkt se vysuší, čímž se získá 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrochloridu.

Analýza: pro C19H27N5O2 . 3 HC1 . 0,3 CHtO vypočteno·

48,65 % C, 6,60 % H, 14,70 % N,

22,33 % Cl;

nalezeno

47,54 %· C, 6,50 % H, '14,54 % N,

21,93 % Cl (korigováno na obsah 1,22 % H2O).

Analogickým postupem jako v příkladech 2 a 3 je možno připravit rovněž následující výchozí látky obecného vzorce II: 5-amino-2-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl j methylthio ] ethylaminoj-4 (3H) -pyrimidon.

NMR (100 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty á j:

8,88 (multiplet, 6H),

8,18 (multiplet, lHj,

7.82 (singlet, 1H),

7,56 (singlet, 1H),

7,40 (singlet, lHj,

4.50 (singlet, 2H),

3.82 (singlet, 2H),

3.50 (multiplet, 2H],

2.73 (multiplet, 8H).

Analýza: pro C14H2ÍN5OS2 . 3,5 HC1 vypočteno'

38,00 % C, 5,29 % H, 14,99 % N,

13.73 % S, 26,57 % Cl;

nalezeno

36,12 % C, 4,77 % H, 14,57 % N,

13,90 % S, 25,16 % Cl.

5-amino-2-{2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylaminoJ-4 (3H) -pyrimidon, jehož trihydrochlorid taje při 150 až 155 °C.

5-amino-2-{2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio ] ethy lamino] -4 (3 H) -pyrimidon, jehož trihydrochlorid taje při 127 až 132 °C.

Analýza: pro C14H21N5O2S . 3 FICI vypočteno

38,85 % C, 5,59 % H, 16,18 % N,

7,41 % S, 24,58 % Cl;

nalezeno

38,97 % C, 5,59 % H, 16,14 % N,

7,72 % S, 23,70 % Cl.

VYNALEZU

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby 2,5-disubstituováných 4(3H)-pyrimidonů obecného vzorce I

Á ( CH £ )|T>

NHCHO (!) ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo¹1, n je číslo o hodnotě 2 nebo 3,

Z představuje atom kyslíku nebo· síry a A znamená fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinou, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičiních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amlnosloučenlna 0becného vzorce II

A ( CH_z)_mZ (

NH_Z (!/) ve kterém m, n, A a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s fenyl-formiátem, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, při teplotě místnosti.