DE69927050T2 - Biphenylverbindungen und biphenyl-analoge als intergrin-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenyl- und Biphenylanaloge Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzungen als Integrin-Antagonisten und insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe von Krebs, Arteriosklerose, Restenose und osteolytischer Störungen wie von Osteoporose, rheumatoider Arthritis und ophthalmischer Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Integrine sind heterodimere Transmembran-Proteine, die auf der Oberfläche von Zellen vorgefunden werden, die eine wichtige Rolle bei der Adhäsion der Zellen an eine extrazelluläre Matrix spielen. Sie erkennen extrazelluläre Glycoproteine wie Fibronektin oder Vitronektin auf der extrazellulären Matrix mittels der RGD-Sequenz, die in diesen Proteinen vorkommt (RGD ist der Einzel-Buchstabencode für die Aminosäure-Sequenz Arginin-Glycin-Aspartat).
  • Im Allgemeinen spielen Integrine wie z.B. der Vitronektin-Rezeptor, der auch als der ανβ3-Rezeptor oder alternativ als der ανβ5- oder GpIIb/IIIa-Rezeptor bezeichnet wird, eine wichtige Rolle in biologischen Prozessen wie der Zellmigration und Zell-Matrixadhäsion und somit bei Krankheiten, in denen diese Prozesse kritische Stufen darstellen. Krebsosteoporose, Arteriosklerose, Restenose (erneutes Auftreten von Stenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie) und Ophthalmie mögen als Beispiele genannt sein.
  • Der ανβ3-Rezeptor tritt, z.B. in großen Mengen auf wachsenden Endothelialzellen auf und ermöglicht dann die Adhäsion an eine extrazelluläre Matrix. Somit spielt der ανβ3-Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Angiogenese, d.h. der Bildung neuer Blutgefäße, welche eine entscheidende Vorbedingung für ein Tumorwachstum und eine Metastasenbildung in (arcinosen darstellt. Ferner ist sie ebenfalls für die Wechselwirkung zwischen Osteoklasten, d.h. von mineralisiertes Gewebe resorbierenden Zellen, und für die Knochenstruktur verantwortlich. Die erste Stufe beim Abbau von Knochengewebe besteht in der Adhäsion von Osteoklasten am Knochen. Diese Zell-Matrix-Wechselwirkung läuft über den ανβ3-Rezeptor ab, weil das entsprechende Integrin eine wichtige Rolle in diesem Prozess spielt. Osteolytische Krankheiten wie Osteoporose werden über ein Ungleichgewicht zwischen der Knochenbildung der Knochenzerstörung induziert, d.h., die durch Akkumulation von Osteoklasten verursachte Resorption von Knochenmaterial ist vorherrschend.
  • Es war möglich darzulegen, dass eine Blockierung der oben genannten Rezeptoren einen wichtigen Ausgangspunkt zur Behandlung von Störungen dieses Typs darstellt. Wird die Adhäsion von wachsenden Endothelialzellen an eine extrazelluläre Matrix durch deren entsprechende Integrin-Rezeptoren unterdrückt, z.B. durch ein cyclisches Peptid oder einen monoklonalen Antikörper, sterben die Endothelialzellen ab. Deshalb tritt eine Angiogenese nicht auf, was zu einem Abbruch oder einer Auflösung des Tumorwachstums führt (siehe z.B. Brooks et al., Cell, Band 79, 1157–1164, 1994).
  • Darüber hinaus werden die invasiven Eigenschaften von Tumorzellen und deren Befähigung zur Metastasenbildung deutlich abgesenkt, falls deren ανβ3-Rezeptor durch einen Antikörper blockiert wird (Brooks et al., J. Clin. Invest., Band 96, 1815, 1995).
  • Der Abbau von Knochengewebe durch Blockierung der ανβ3-Rezeptoren von Osteoklasten kann unterdrückt werden, da sie dann nicht mehr am Knochen angehäuft werden können, um dessen Substanz zu absorbieren (WO 98/18 461, S. 1, 1.29 bis S. 2, 1.13).
  • Mittels der Blockierung des ανβ3-Rezeptors auf Zellen der weichen Aorta-Gefäßmuskulator mit Hilfe von Integrin-Rezeptorantagonisten können die Migration/Wanderung dieser Zellen in die Neointima und somit eine zu Arteriosklerose und Restenose führende Angioplastie unterdrückt werden (Brown et al., Cardiovascular Res., Band 28, 1815, 1994).
  • In den letzten Jahren ist daher nach Verbindungen gesucht worden, die als Antagonisten von Integrin-Rezeptoren wirken. Beispielsweise ist in WO 98/00 395 das p-substituierte Phenylalanin-Derivat (I) offenbart, das einen IC50-Wert von 0,13 nM in einem ανβ3-Rezeptorassay und einen IC50-Wert von 0,16 nM in einem ανβ5-Rezeptorassay zeigt:
  • Figure 00030001
  • Die vorgenannte Verbindung (I) weist eine Guanidin-Einheit auf, mittels derer die bei oraler Verabreichung sich ergebende Verfügbarkeit wegen der relativ raschen Klärungsgeschwindigkeit der Verbindung im Verdauungstrakt begrenzt ist. Somit wird z.B. die Verbindung (II) vorzugsweise parenteral verabreicht (siehe WO 98/00 395, S. 25, 1.31–32).
  • Ferner sind in WO 98/18 961 z.B. Naphthylverbindungen wie (II) offenbart, die einen IC50-Wert im Bereich von 0,4 bis 110 nM gegen den ανβ3-Rezeptor in einem SPA-Assay aufweisen:
  • Figure 00030002
  • Biphenyl-Kerne liegen in zahlreichen Verbindungen pharmazeutischer Zusammensetzungen vor. Bisher durchgeführte Versuche zur Entwicklung von Integrin-Antagonisten mit einem Biphenyl-Kern haben allerdings nur zu Verbindungen mit relativ geringer Aktivität geführt. Somit sind, zusätzlich zu zahlreichen Substanzen, die in eine allgemeine Formel eingeschlossen sind, in WO 94/12 181 tatsächlich die Biphenylverbindungen (III) als Antagonisten des GpIIb/IIIa-Rezeptors beschrieben. Die Verwendung dieser Verbindungen als ανβ3- oder als ανβ3-Rezeptorantagonisten ist nicht beschrieben:
    Figure 00040001
    R = -CN, -CH2NH2,
    Figure 00040002
    R' = H, Me
  • Die Biphenylverbindungen wie (IV), hergestellt von B. R. Neustadt et al., zeigen Aktivität als ανβ3-Rezeptorantagonisten, welche weit unter derjenigen bekannter Integrin-Antagonisten liegt, weil sie sich nicht als entsprechende Leitstrukturen gemäß diesem Dokument eignen (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2395, 1998, insbesondere S. 2398, 2. Absatz):
  • Figure 00040003
  • Es war nun die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu entwickeln, die eine hohe Aktivität als Integrin-Antagonisten und insbesondere gegen den ανβ3- und/oder den ανβ5-Rezeptor zeigen und ergeben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die unten definierten substituierten Biphenylverbindungen gelöst worden. Insbesondere ist herausgefunden worden, dass die Biphenylverbindungen gemäß der Erfindung eine sehr hohe Aktivität als Integrin-Antagonisten, besonders gegen den ανβ3- und/oder den ανβ5-Rezeptor, aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00050001
    worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon;
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol, ein gegebenenfalls substituierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest,
    -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C2-6-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol, sind;
    U ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    V ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR2'CO- oder -NR2'SO2-;
    A und B sind, jeweils unabhängig von einander, eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, die jeweils gegebenenfalls zusätzliche Substituenten aufweisen können;
    W ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00060001
    R3 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann,
    in denen X CHNO2, CHCN, O, N oder S ist,
    Y eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkenylidengruppe ist,
    R5 abwesend oder Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin
    R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, und in denen
    R6 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Arylcarbonylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest ist oder an einen der Reste R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann,
    mit der Maßgabe, dass, falls A eine Phenylengruppe und V -NR2'CO- oder -NR2'SO2- sind, C keine direkte Bindung und X nicht N sind; sowie deren physiologisch zulässige Salze und Stereoisomeren.
  • Liegt ein variabler Substituent mehr als 1 Mal in der allgemeinen Formel vor, z.B. R2' in -NR2'COOR2'), kann die Bedeutung für jeden Substituent unabhängig von einander aus der in der jeweiligen Definition angegebenen Liste ausgewählt sein.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon;
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2RR2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon; wie z.B. 2-Chlorophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl; Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 00090001
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist eine gegebenenfalls substituierte C1-5-Alkylengruppe;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxy- oder Halogenrest aufweist;
    B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist;
    W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-4-Alkylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00090002
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcycophexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl,
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    worin Z Wasserstoff, -NO2 oder -NH2 ist; oder
    R3 ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopeptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, in denen X CHNO2, CHCN, O, N oder S ist,
    Y eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe ist, und
    R5 abwesend oder Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin
    R5' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon ist, und in denen
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethyleyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß dieser Ausführungsform sind diejenigen, worin
    R2 -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2 ist, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 00150001
    und worin die weiteren Substituenten wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, worin
    R2 -NR2'SO2R2'' oder -NR2'COOR2' ist, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Napththyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 00160001
    und worin gilt:
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einem Methoxy- oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    C ist eine direkteBindung oder
    Figure 00170001
    worin
    R5 abwesend oder -NO2, -CN ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome enthalten kann;
    und die weiteren Substituenten wie oben definiert sind.
  • Des Weiteren bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7- oder -CHR7(CH2)1-4-, worin
    R7 -NR7'SO2R7'', -NR7'COOR7', -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2 oder -NR7'CSNR7' 2 ist, in denen
    R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7-, worin
    R7 -NR7'SO2R7'' oder -NR7'COORH7' ist, worin
    R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxy- oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00190001
    worin
    X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind;
    W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Des Weiteren bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß der vorliegenden Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist eine C1-4-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R7 substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, einem substituiertem Derivat oder einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Analogon davon, einem gegebenenfalls substituierten Alkenylrest oder aus einem gegebenenfalls substituierten Alkinylrest;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7-, worin
    R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegegebenenfalls substituierter Alkinylrest ist;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00210001
    worin
    X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind;
    W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen gilt:
    R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon;
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, ein substituiertes Derivat oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Analogon davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe;
    V ist -NR8CO- oder -NR8SO2-, worin
    R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenoxyethyl oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Alkyl- oder Halogenrest aufweisen;
    B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist;
    W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe;
    C ist
    Figure 00220001
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R4, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome enthalten kann;
    X ist CHNO2, CHCN, O oder S;
    Y ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe;
    R5 ist abwesend;
    R6 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R4, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß dieser Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    U ist eine direkte Bindung oder -CHR7-, worin
    R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegegebenenfalls substituierter Alkinylrest oder Pyridyl ist;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxygrupppe oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe;
    C ist
    Figure 00240001
    worin
    X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Eine weitere Gruppe besonders bevorzugter Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß dieser Ausführungsform diejenigen, in denen
    A eine 2,4- oder 2,5-Brückenthienylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxyrest aufweist, und die weiteren Substituenten wie oben definiert sind.
  • Weitere Ausgestaltungen der Erfindung werden nun im Folgenden beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00240002
    worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest;
    R2 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' oder -NR2'CSNR2' 2, in denen
    R2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und
    R2'' ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sind;
    U ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    V ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR2'CO- oder -NR2'SO2-;
    A und B sind, jeweils unabhängig von einander, eine gegebenenfalls zusätzlich substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    W ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00250001
    R3 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gestätigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    X ist CHNO2, CHCN, O, N oder S;
    Y ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkenylidengruppe;
    R5 ist abwesend oder Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' oder ist an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems gebunden, das X einschließt, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin
    R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, und
    R6 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Aroylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest ist oder an einen der Reste R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    mit der Maßgabe, dass, falls V -NR2'CO- oder -NR2'SO2- ist, C keine direkte Bindung und X nicht N sind;
    sowie von deren physiologisch zulässigen Salzen und Stereoisomeren.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon;
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl sind;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist eine gegebenenfalls substituierte C1-5-Alkylengruppe;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxy- oder Halogenrest aufweist;
    B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist;
    W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-4-Alkylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 00280001
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcycophexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl,
    Figure 00280002
    Figure 00290001
    oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkyl-amino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a29) oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, in denen X CHNO2, CHCN, O, N oder S ist,
    Y eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe ist, und
    R5 abwesend oder Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin
    R5' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon ist, und in denen
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a29) ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß dieser Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    R2 -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2 ist, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    und die weiteren Substituenten sind, wie oben definiert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, in denen gilt:
    R2 -NR2'SO2R2'' oder -NR2'COOR2' ist, worin
    R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl,3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Napththyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe,
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    C ist
    Figure 00330001
    W ist eine direkte Bindung;
    X ist O oder S;
    Y ist eine direkte Bindung;
    R5 ist abwesend;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß der vorliegenden Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7- oder -CHR7(CH2)1-4-, worin
    R7 -NR7'SO2R7'', -NR7'COOR7', -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2 oder -NR7'CSNR7' 2 ist, in denen
    R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    und die weiteren Substituenten wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7-, worin
    R7 -NR7'SO2R7'' oder -NR7'COORH7' ist, worin
    R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und
    R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind;
    A ist eine gegebenenfalls Methoxy-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    C ist
    Figure 00360001
    worin
    X, O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind;
    W ist eine direkte Bindung;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß der vorliegenden Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist eine C1-5-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R7 substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, einem substituiertem Derivat oder einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Analogon davon, einem gegebenenfalls substituierten Alkenylrest oder aus einem gegebenenfalls substituierten Alkinylrest;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in diesem Fall diejenigen, in denen gilt:
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung;
    V ist -CHR7-, worin
    R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegegebenenfalls substituierter Alkinylrest ist;
    A ist ein gegebenenfalls Methoxy-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brückenphenylengruppe;
    C ist
    Figure 00370001
    worin
    X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind;
    W ist eine direkte Bindung;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon;
    R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, ein substituiertes Derivat oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Analogon davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest;
    U ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe;
    V ist -NR8CO- oder -NR8SO2-, worin
    R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenoxyethyl oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxyrest aufweist;
    B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist;
    W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe;
    C ist
    Figure 00380001
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, oder ein gegebenenfalls substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a29) oder ist an einen der Reste R4, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a29) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome enthalten kann;
    X ist CHNO2, CHCN, O oder S;
    Y ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe;
    R5 ist abwesend;
    R6 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a29) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R4, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind gemäß dieser Ausführungsform diejenigen, in denen gilt:
    U ist eine direkte Bindung oder -CHR7-, worin
    R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest ist;
    A ist eine gegebenenfalls Methoxy-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe;
    B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brückenphenylengruppe;
    W ist eine direkte Bindung;
    Y ist eine direkte Bindung;
    und die weiteren Substituenten sind wie oben definiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00400001
    welches die Stufen umfasst:
    • a) Reaktion eines Carbonsäure-Derivats der Formel (2):
      Figure 00400002
      worin gilt: P ist eine herkömmliche Schutzgruppe, eine feste Phase, die zur Durchführung einer Festphasen-Reaktion verwendet wird, oder R1, das wie in Anspruch 1 definiert ist; A ist eine bezüglich V und L 1,3- oder 1,4-substituierte Phenylgruppe oder eine bezüglich V und L 2,4- oder 2,5-substituierte Thienylengruppe, die gegebenenfalls weitere Reste aufweisen; L ist -H, -F, -Cl, -Br, -J, -SCN, -N2 + oder ein organometallischer Rest; und die weiteren Reste sind wie in Anspruch 1 definiert; mit einer Phenylverbindung der Formel (3): M-B-W-D (3),worin gilt: M ist -H, -J, -N2 +, -COOCOBNO2 oder ein organometallischer Rest; B ist eine Phenylengruppe, die bezüglich M und W-D 1, 3- oder 1,4-substituiert ist und gegebenenfalls weitere Reste aufweist; W ist wie in Anspruch 1 definiert; D ist -NO2, -NH2 oder -CHO; um eine Biphenyl- oder Thienylphenylverbindung der Formel (4) zu ergeben:
      Figure 00410001
      worin die Reste wie oben definiert sind;
    • b) Überführung des Restes D in die entsprechende Aminogruppe, falls D nicht -NH2 ist; und
    • c) falls geeignet, Derivatisierung von zu bevorzugten Zeitpunkten im Herstellverfahren vorliegenden Stickstoffatomen und/oder Überführung der erhaltenen Verbindung in die freie Säure und/oder Überführung der erhaltenen Verbindung in eines seiner physiologisch zulässigen Salze durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Base oder Säure.
  • Im Verfahren gemäß der Erfindung können alle Stufen während der Bindung des Carbonsäurederivats der Formel (2) an eine feste Phase durchgeführt werden.
  • Ferner wird gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Carbonsäure-Derivat der Formel (2), worin
    L -F, -Cl, -Br oder J
    und die weiteren Reste wie oben definiert sind,
    mit einer Phenylverbindung der Formel (3), worin
    M ein organometallischer Rest
    und die weiteren Reste wie oben definiert sind,
    in der Gegenwart einer Palladiumverbindung und eines Phosphans zur Reaktion gebracht.
  • Vorzugsweise wird im obigen Verfahren gemäß der Erfindung ein Carbonsäure-Derivat der Formel (2) eingesetzt, welches eine Sulfonamid- oder Carbamatgruppe enthält, die durch Reaktion einer Aminogruppe der entsprechenden Vorstufenverbindung des Carbonsäurederivats der Formel (2) mit einem Sulfonyl- oder Carbamoylhalogenid gebildet werden.
  • Es ist ferner bevorzugt, dass im obigen Verfahren gemäß der Erfindung im Fall, in welchem D -NO2 in der Verbindung der Formel (4) ist, die Überführung von D in eine Aminogruppe in der Gegenwart einer Zinn(II)-Verbindung durchgeführt wird.
  • Es ist ferner bevorzugt, dass im obigen Verfahren gemäß der Erfindung im Fall, in welchem D -CHO in der Verbindung der Formel (4) ist, die Überführung von D in eine Aminogruppe durch Reaktion mit einem Amin unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt wird.
  • Es ist darüber hinaus bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (4), in welcher D eine Aminogruppe ist, in eine Harnstoff- oder Thioharnstoff-Einheit durch Reaktion dieser Aminogruppe mit einem Carbon- oder Thiocarbonsäure-Derivat und durch anschließende Reaktion mit einem Amin der Formel NHR4R6 überführt wird, worin R4 und R6 wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der oben definierten Verbindungen enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine Integrin-antagonistische Wirkung aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00420001
    worin gilt:
    R1 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest;
    R2 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' oder -NR2'CSNR2' 2, in denen
    R2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und
    R2'' ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sind;
    U ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    V ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR2'CO- oder -NR2'SO2-;
    A und B sind, jeweils unabhängig von einander, eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, von denen eine jede gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen kann;
    W ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe;
    C ist eine direkte Bindung
    Figure 00430001
    R3 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gestätigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    R4 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    X ist CHNO2, CHCN, O, N oder S;
    Y ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkenylidengruppe;
    R5 ist abwesend oder Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' oder ist an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems gebunden, das X einschließt, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin
    R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, und
    R6 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Aroylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest ist oder an einen der Reste R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
    sowie von deren physiologisch zulässigen Salzen und Stereoisomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung einer Angiogenese und/oder zur Therapie und Prophylaxe von Krebs und osteolytischen Störungen, wie von Osteoporose, Arteriosklerose, Restenose und rheumatoider Arthritis, sowie von ophthalmischen Störungen. Es ist in diesem Fall besonders bevorzugt, dass zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung Verbindungen verwendet werden, wie sie in einem der beigefügten Ansprüche 1 bis 11 definiert sind.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die Erfindung wird nun noch detaillierter unter Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen erläutert und beschrieben, auf welche die Erfindung allerdings in keiner Weise eingeschränkt ist. In der nun folgenden Beschreibung sind zweiwertige Substituenten so angegeben, dass ihr jeweiliges linkes Ende an die angegebene Gruppe links vom entsprechenden Substituenten in Formel (1) und ihr jeweiliges rechtes Ende an die gegebene Gruppe rechts vom entsprechenden Substituenten in Formel (1) gebunden sind. Ist in Formel (1) z.B. der Rest V -NR8SO2-, sind das Stickstoffatom an den Rest U und das Schwefelatom an den Rest A gebunden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen, als Hauptstrukturelement, einen Biphenyl-Kern, der einen Rest, der eine endständige Carboxylgruppe aufweist und einen Rest überbrückt, der mindestens 1 Stickstoffatom in der Hauptkette einschließt, das ein Bestandteil einer Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder einer Guanidingruppe ist, die gegebenenfalls in ein cyclisches Ringsystem eingebaut ist. Im Biphenyl-Kern kann der Phenylring A, der näher an der endständigen Carboxylgruppe vorliegt, gegebenenfalls durch einen Thiophenring ersetzt sein. Zusätzlich zu einem der oben genannten Reste kann der Biphenyl-Kern außerdem weitere Substituenten aufweisen.
  • Die endständige Carboxylgruppe-Einheit kann als freie Carbonsäure oder als Ester vorliegen. Im Fall, dass die endständige Carboxyleinheit verestert ist, können im Prinzip alle Carbonsäureester, die gemäß herkömmlichen Verfahren erhältlich sind und im menschlichen Körper zur freien Carbonsäure metabolisiert werden können, wie die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylester und heterocyclische Analoga davon, gemäß der Erfindung verwendet werden, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylester bevorzugt sind und der alkoholische Rest weitere Substituenten aufweisen kann. C1-6-Alkylester wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylester oder Arylester wie Phenyl-, Benzyl- oder Tolylester sind besonders bevorzugt.
  • Die oben genannten Ester können als Proarzneien zur Inhibierung der Angiogenese und/oder der Behandlung der am Anfang genannten Krankheiten, wie von Krebs, Osteoporose, Arteriosklerose, Restenose, rheumatoider Arthritis oder von Ophthalmie, angewandt werden, da sie leicht in die entsprechende Carbonsäure in Tieren und Menschen überführt werden. Allerdings werden zur Behandlung der oben genannten Störungen die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung vorzugsweise in einer Form angewandt, in der die endständige Carboxyl-Einheit als freie Carbonsäure vorliegt.
  • Für medizinische Zwecke können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung auch in der Form ihrer physiologisch zulässigen Salze angewandt werden. Gemäß der Erfindung sind physiologisch zulässige Salze als nicht-toxische Salze zu verstehen, die im Allgemeinen durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung mit einer anorganischen oder organischen Base oder Säure zugänglich sind, die gewöhnlich für diesen Zweck herangezogen werden. Beispiele bevorzugter Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung sind die entsprechenden Alkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Kalium- oder Natriumsalze, die entsprechenden Erdalkalisalze wie das Magnesium- oder Calciumsalz, ein quartäres Ammoniumsalz wie z.B. das Triethylammoniumsalz, Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Dicarbonat, Disulfat, Ditartrat, Borat, Bromid, Carbonat, Chlorid, Zitrat, Dihydrochlorid, Fumarat, Gluconat, Glutamat, Hexylresorcinat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isothionat, Lactat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Suflat, Succinat, Tartrat, Tosylat und Valerat sowie weitere Salze, die für medizinische Zwecke verwendet werden.
  • Die endständige Carboxyl-Einheit ist an den Biphenyl- oder den Thiophen-Phenyl-Kern mittels einer Alkylenkette gebunden, die gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen kann. Innerhalb bestimmter Grenzen ist es möglich, die biologische Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung gegen Integrin-Rezeptoren wie insbesondere gegen den ανβ3- oder ανβ5-Rezeptor mittels des Abstands zwischen der endständigen Carboxyl-Einheit und dem Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe zu steuern, die in der Hauptkette des Restes angeordnet sind, der an den Phenylring B des Biphenyl- oder des Thiophenyl-Phenyl-Kerns gebunden ist, wobei im Fall, dass mehr als 1 Stickstoffatom in der Hauptkette des jeweiligen Restes vorliegen, dasjenige Stickstoffatom entscheidend ist, das näher am Phenylring B des Kerns angeordnet ist. Zusätzlich zum Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kern sollten vorzugsweise nicht mehr als 6 Atome in der Hauptkette zwischen diesen 2 Strukturelementen angeordnet sein. Allerdings sind Verbindungen, in denen, zusätzlich zum Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl- Kern weniger als 6 zusätzliche Atome in der Hauptkette zwischen der endständigen Carboxyl-Einheit und dem Stickstoff der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe angeordnet sind, die in der Hauptkette des an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns angeordnet sind, noch mehr bevorzugt. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen das oben genannte Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe direkt oder über eine -CH2-Gruppe an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns gebunden ist und gleichzeitig die endständige Carboxyl-Einheit vom Phenylring A des Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns um 2 bis 4 Atome in der Hauptkette getrennt vorliegen.
  • Die Alkylenkette, die die endständige Carboxylgruppe mit dem Phenylring A des Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns verbindet, kann alternativ zusätzliche Substituenten an einem der Kohlenstoffatome aufweisen, die die Alkylenkette bilden. Diese Substituenten können aus der Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus Wasserstoff, einem substituierten oder unsubstituiertne Alkyl- oder Cycloalkylrest, einem substituierten oder unsubstituierten Arylrest, einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, einem gegebenenfalls substituierten Alkenylrest, einem gegebenenfalls substituierten Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder aus -NR2'CSNR2' 2, worin R2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituiter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und R2'', ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sein können. Der Alkylrest kann vorzugsweise ein C1-6-Alkylrest wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl sein. Der Alkenylrest kann vorzugsweise ein C2-6-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindungen wie z.B. Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Isopropenyl, But-1-enyl, Buta-1,3-dienyl sein. Der Cycloalkylrest kann vorzugsweise ein C3-7-Cycloalkyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein. Der Arylrest kann vorzugsweise Phenyl, Benzyl oder Tolyl sein. Als Beispiel für einen substituierten Arylrest kann der p-Fluorbenzylrest genannt werden. Der heterocyclische Rest kann vorzugssweise Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol sein. Der Alkenylrest kann eine endständige oder innere E- oder Z-Alken-Einheit sein. Die oben genannten Reste können alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cyloalkylreste. wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl oder heterocyclische Reste wie Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Oxazol, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Ether-, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Benzufuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein.
  • Die bevorzugten Substituenten unter denjenigen, die gegebenenfalls an der Alkylenkette vorliegen, die die endständige Carboxylgruppe mit dem Phenylring A des Biphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns verbindet, sind -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin R2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und R2'' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstitutierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sein können. R2' ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie z.B. aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie z.B. aus Cylopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Phenyl, Benzyl, Tolyl oder aus einem substituierten Derivat davon, wie z.B. aus 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder aus 4-Trifluormethylphenyl, während R2'' vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C1-6-Alkyl wie z.B. aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus substituiertem C1-6-Alkyl wie z.B. aus 1,1,1-Trifluor-n-but-4-yl, aus C2-6-Alkenyl mit 1 Doppelbindung wie z.B. aus Allyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie z.B. aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Phenyl, Benzyl, Tolyl oder aus einem substituierten Derivat davon, wie aus p-Fluorpenzyl, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-y, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxylphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder aus einer Gruppe der Formel:
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Gemäß der Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) diejenigen, in denen eine Sulfonamid- oder Carbamatgruppe an der Alkylenkette vorliegt, die die endständige Carboxylgruppe mit dem Phenylring A des Bisphenyl- oder Thiophen-Phenyl-Kerns verbindet. Die Sulfonamid- oder Carbamatgruppe liegt vorzugsweise in der α- oder β-Position zur endständigen Carboxylgruppe vor. Allerdings können auch mehr als 2 Kohlenstoffatome zwischen dem Carboxyl-Kohlenstoff der endständigen Carboxylgruppe und dem Stickstoffatom der Sulfonamid- oder Carbamat-Einheit vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung weist die Sulfonamidgruppe, falls diese vorliegt, besonders bevorzugt einen Rest R2'' am Schwefelatom auf, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, Benzyl, Tolyl oder einem substituierten Derivat davon, wie aus p-Fluorbenzyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxylphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder aus einer Gruppe der Formel:
  • Figure 00510001
  • Falls vorliegend, weist die Carbamatgruppe besonders bevorzugt einen Rest R2' als alkoholische Komponente auf, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem C1-6-Alkylrest, wie aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus einem C3-7-Cycloalkylrest wie aus Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder aus Cycloheptyl, aus Phenyl, Benzyl, Tolyl oder aus einem Derivat davon, wie z.B. aus 2-Chlorphenyl, 2-Methoxylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-chlorphenyl oder aus 4-Trifluormethylphenyl, wobei der Benzylrest ganz besonders bevorzugt ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher die endständige Carboxylgruppe an den Phenyl/Thienylring A des Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kerns mittels einer Alkylensulfonamid- oder einer Alkylenamid-Einheit gebunden ist, d.h. eine -NR-SO2- oder -NR-CO-Gruppe ist zwischen der Alkylenkette und dem Phenyl/Thienylring A des Kerns eingebaut, der am Schwefelatom der Sulfonamid-Einheit oder am Carboxyl-Kohlenstoffatom der Amid-Einheit gebunden ist. Gemäß den obigen Details kann die Alkylenkette zwischen der endständigen Carboxylgruppe und der Sulfonamid- oder Amid-Einheit in diesem Fall gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen, wobei C1-6-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cycloalkyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl wie z.B. Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Tolyl, ein heterocyclischer Ring wie Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiopheny, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin oder Pyrimidin oder eine endständige oder innere E- oder Z-Alkylen-Einheit bevorzugt sind, welche alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cyloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl oder heterocyclische Reste wie Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Oxazol, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Ether-, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen können. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Benzufuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß dieser Ausführungsform sind diejenigen, in denen die Alkylenkette, die die endständige Carboxylgruppe mit der Brücken-Sulfonamid- oder -Amid-Einheit verbindet, einen Phenyl-, Aminophenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest in der α- oder β-Position zur endständigen Carboxyl-Einheit aufweist.
  • In den Verbindungen dieser Ausgestaltung, in denen eine Sulfonamid- oder Amid-Einheit zwischen der entsprechenden Alkylenkette und dem Phenyl/Thienyl-Ring A des Kerns eingebaut ist, sollte die Alkylenkette zwischen der endständigen Carboxylgruppe und der Brücken-Sulfonamid- oder -Amid-Einheit vorzugsweise nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome in ihrer Hauptkette umfassen, auf dass, wie oben bereits erwähnt, zusätzlich zum Biphenyl- oder Thiopheny-Phenyl-Kern vorzugsweise nicht mehr als 6 Atome zwischen der endständigen Carboxylgruppe und dem Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe vorhanden sind, die am nächsten zum Phenylring B in der Hauptkette des Restes vorliegen, der an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kerns gebunden ist.
  • Das Stickstoffatom der Brücken-Sulfonamid- oder -Amid-Einheit kann gegebenenfalls einen Rest aufweisen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wassrstoff, C1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl oder aus einem Derivat davon wie aus z.B. Phenylethyl, Phenylpropyl oder aus Phenoxyethyl.
  • Der Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kern ist das zentrale Strukturelement der Verbindungen gemäß der Erfindung. Er überbrückt den Rest am Phenyl/Thienylring A, der die endständige Carboxylgruppe einschließt, und den am Phenylring B vorliegenden Rest, welcher mindestens ein Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe in seiner Hauptkette umfasst. Vorzugsweise weist er außerdem keine weiteren Substituenten auf. Jeder der 2 Phenyl/Thienylringe kann allerdings zusätzliche Substituenten aufweisen. Vorzugsweise weist der Phenyl/Thienylring A, d.h. der Ring, der direkt mit dem Rest verbunden ist, der die endständige Carboxylgruppe einschließt, einen oder mehrere zusätzliche C1-6-Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Ethyl, Halogenreste, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise 1 oder 2 Fluorreste, Alkoxyreste, vorzugsweise einen C1-6-Alkoxyrest wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy, besonders bevorzugt einen oder mehrere Methoxyreste, auf, und der Phenylring B, d.h. der Ring, an den der Rest mit dem mindestens einen Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe in seiner Hauptkette gebunden ist, weist einen oder mehrere Alkylreste, vorzugsweise einen C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, einen C3-7-Cycloalkylrest wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und besonders bevorzugt eine oder mehrere Methylgruppen auf. In diesem Fall können die Ringe A und B unabhängig von einander einen oder mehrere der oben genannten zusätzlichen Substituenten aufweisen.
  • Die zwei Phenylringe können mit einander 1,3- oder 1,4- und an den Rest, der die endständige Carboxylgruppe einschließt, sowie an den Rest gebunden sein, der mindestens das eine Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe in seiner Hauptkette einschließt, d.h., der Rest, der die endständige Carboxylgrupep und den Phenylring B einschließt, kann in der m- oder p-Position zu einander am Phenylring A substituiert sein, und gleichzeitig können der Phenylring A und der Rest, der mindestens das eine Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe in seiner Hauptkette einschließt, kann in der m- oder p-Position zu einander am Phenylring B substituiert sein, wobei jede Kombination der oben genannten Substitutionsmuster für den Biphenyl-Kern der Verbindungen gemäß der Erfindung möglich ist. Im Fall, dass A ein Thiophenring ist, kann dieser demzufolge 2,5- oder 2,4- an den Ring B und an den die endständige Carboxylgruppe einschließenden Rest gebunden sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen besonders bevorzugt, deren Biphenyl-Kern gemäß der obigen Definition aus einem p-substituierten Phenylring A und einem p-substituierten Phenylring B, aus einem p-substitutierten Phenylring A und einem m-substitutierten Phenylring B, aus einem m-substituierten Phenylring A und einem p-substituierten Phenylring B oder aus einem m-substituierten Phenylring A und einem m-substituierten Phenylring B besteht. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen besonders bevorzugt, deren Biphenyl-Kern gemäß der obigen Definition aus einem p-substituierten Phenylring A und einem m-substituierten Phenylring B besteht. Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausgestaltung besteht der Kern aus einem 2,5-substituierten Thienylring A und einem m-substituierten oder p-substituierten Phenylring B.
  • Als drittes Strukturelement, zusätzlich zum Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kern und dem die endständige Carboxylgruppe einschließenden Rest, weisen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine Gruppe auf, die in ihrer Hauptkette mindestens das eine Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe umfasst. Dieses Stickstoffatom kann an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kerns direkt oder über eine Alkylenkette gebunden sein. Diese Alkylenkette besteht vorzugsweise aus höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, worin, aus den oben genannten Gründen, zusätzlich zum Biphenyl-Kern zwischen der endständigen Carboxylgruppe und dem Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe, die am nächsten zum Phenylring B vorliegen, nicht mehr als 6 weitere Atome vorhanden sein sollten. Als bevorzugtes Beispiel sind der Ring B und das Stickstoffatom der Amino-, Amid-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe über eine -CH2-Gruppe oder über eine direkte Bindung verbunden. Alternativ dazu, kann diese Alkylenkette ferner Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, aus einem heterocyclischen Rest wie aus Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahdrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin oder aus Pyrimidin, oder aus einer endständigen oder inneren E- oder Z-Alkylen-Einheit, und alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cycloproylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Reste wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thoxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin oder Pyrimidin, oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen können. Weiterhin können ein oder mehrere ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung einer z.B. Naphthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder einer Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein.
  • Das Stickstoffatom, das in der Hauptkette desjenigen Restes vorliegt, der an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kerns gebunden ist und am nächsten zum Phenylring B vorliegt, kann entweder Bestandteil einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe sein oder in direkter Nachbarschaft zu einer -C=O-, -CONR2-, -C=S-, -CSNR2-, -C=NR-, -C=CHNO2-, -C=CHCN- oder zu einer -CNRNR2-Einheit vorliegen, und es kann somit Bestandteil der Amid-, Harnstoff, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder der Guanidingruppe sein.
  • Im Fall, dass das Stickstoffatom, das in der Hauptkette desjenigen Restes vorliegt, der an den Phenylring B des Biphenyl-Kerns gebunden ist und am nächsten zum Phenylring B vorliegt, Bestandteil einer Aminogruppe ist, kann dieses unsubstituiert sein oder 1 oder 2 Substituenten aufweisen, d.h., es kann Bestandteil einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe sein. Diese Substituenten können, verschieden voneinander oder gleich, Wasserstoff, ein substiuierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder an einander gebunden sein und somit, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden. In diesem Fall sind Substituenten bevorzugt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C1-4-Perfluoralkyl wie aus z.B. CF3, aus C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder aus Cycloheptyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, aus Arylcarbonyl wie aus z.B. Benzoyl, aus einem heterocyclischen Rest wie aus z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder aus einer endständigen oder inneren E- oder Z-Alkylen-Einheit, und sie können alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl wie z.B. CF3, C3-7-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Reste wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benofuran, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder Xanthin, oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Indolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder einer Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein. Besonders bevorzugte Substituenten sind diejenigen wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, 2-Methylbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl,
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    worin Z Wasserstoff, CH3, -NO2 oder -NH2 ist.
  • Im Fall, dass die 2 Substituenten am Stickstoffatom, das am nächsten zum Phenylring B vorliegt, mit einander verbunden sind und somit ein heterocyclisches System mit dem Stickstoffatom bilden, kann das gebildete heterocyclische System z.B. aus der folgenden nicht-einschränkenden Beispielsliste ausgewählt sein:
    Figure 00600001
    worin die dargestellten Ringsysteme einen oder mehrere Reste aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, aus einem heterocyclischen Rest wie z.B. aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder aus einer endständigen oder inneren E- oder Z-Alkylen-Einheit, und sie können alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Reste wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether-, insbesondere eine C1-6-Alkoxygruppe wie z.B. eine Methoxygruppe, eine Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder einer Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein.
  • Unter den oben dargestellten Ringsystemen sind die 4- bis 6-gliedrigen Ringsysteme bevorzugt.
  • Wie oben bereits erwähnt, kann das Stickstoffatom in der Hauptkette desjenigen Restes, der an den Phenylring B des Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kerns gebunden ist und am nächsten zum Phenylring B vorliegt, auch Bestandteil einer der folgenden bevorzugten funktionellen Einheiten sein:
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    wobei die obige Liste keine abschließende Aufzählung aller möglichen Struktureinheiten darstellt.
  • Gemäß der Erfindung sind, zusätzlich den oben genannten bevorzugten strukturellen Einheiten, Analoga davon, in denen ein oder mehrere 4- bis 6-gliedrige Ringsysteme an den Heterocyclus kondensiert sind, wie z.B. die entsprechenden Benzo-kondensierten Analoga der obigen strukturellen Einheiten, ebenfalls eingeschlossen.
  • In den oben dargestellten strukturellen Einheiten können R2, R4 und R6 jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl wie z.B. CF3, C3-7-Cycloalkyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Aryl wie z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, C6-10-Arylcarbonyl wie z.B. Benzoyl, ein heterocyclischer Rest wie z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder eine endständige oder innere E- oder Z-Alkylen-Einheit sein und alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl wie z.B. CF3, C3-7-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Reste wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen, Hydroxyl-, Ether-, insbesondere eine C1-6-Alkoxygruppe wie z.B. eine Methoxygruppe, eine Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen. Besonders bevorzugte Substituenten sind diejenigen wie Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl oder einer der oben genannten Reste (a1) bis (a51).
  • In den obigen strukturellen Einheiten können R4 und R6 allerdings auch mit einander verbunden sein und ein heterocyclisches Ringsystem mit dem Stickstoffatom bilden, an das sie gebunden sind. Beispiele dieser Ringe, die diesbezüglich genannt werden können, sind:
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    worin die obige Aufzählung nicht abschließend ist und die aus der Verbindung von R4 mit R6 gebildeten Ringsysteme einen oder mehrere Reste aufweisen können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, aus C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, aus einem heterocyclischen Rest wie aus z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder aus Xanthin, oder aus einer endständigen oder inneren E- oder Z-Alkylen-Einheit und alternativ einen oder mehrere C1-6-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Arylrest wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Reste wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder Xanthin oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether-, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen können. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder eine Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein. Unter den durch Verbindung von R4 mit R6 gebildeten Ringsystemen sind die 4- bis 6-gliedrigen Ringsysteme bevorzugt. Gemäß der Erfindung sind Verbindungen, worin mindestens einer der Reste R3, R4 oder R6 H ist, besonders bevorzugt.
  • Ferner kann R5 in den obigen Struktureinheiten Wasserstoff, ein C1-6-Alkylrest wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, Ein C3-7-Cycloalkylrest wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, -NO2, -CN, -COR5' oder -COOR5' sein, worin R5' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sein kann, welche gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten können, und R5' ist vorzugsweise C1-6-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C3-7-Cycloalkyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl wie z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon. Darüber hinaus kann R5 mit einem der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems, das das Atom X einschließt, an das R5 gebunden ist, verbunden und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten.
  • Ferner kann Y in den obigen Struktureinheiten abwesend oder eine Alkylen- oder eine Alkenyl(id)en-Einheit sein, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome in ihrer Hauptkette aufweist. Gemäß der Erfindung weist Y, falls vorhanden, vorzugsweise eine Hauptkette, bestehend aus 1 Kohlenstoffatom, auf. Y kann darüber hinaus einen oder mehrere Reste aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder aus Hexyl, C3-7-Cycloalkyl wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder aus Cyclohexyl, aus Aryl wie aus z.B. Phenyl, Benzyl oder Tolyl, aus einem heterocyclischen Rest wie aus z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Thiazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder Xanthin, aus einer endständigen oder inneren E- oder Z-Alken-Einheit, und Y kann alternativ einen oder mehrere C1-4-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, C3-7-Cycloalkylreste wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Arylreste wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Naphthyl, Indolyl, heterocyclische Ringe wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Imidazolidin, Imidazol, Oxazolidin, Oxazol, Thiazolidin, Triazol, Thioxazol, Benzofuran, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Triazol, Tetrazol, Pyrimidin, Purin, Cytosin, Thymin, Uracil, Adenin, Guanin oder Xanthin, oder funktionelle Gruppen wie eine Doppelbindung an einem Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ein gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Ether-, Sulfid-, Mercaptan-, Cyano-, Isonitril-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aldehyd-, Keto-, Carboxyl-, Ester-, Amid-, Sulfoxid- oder eine Sulfongruppe aufweisen. Ferner können ein oder mehrere gesättigte oder ungesättigte zusätzliche Ringe an die oben genannten cyclischen Reste unter Bildung von z.B. einer Naphthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl- oder einer Isochinolinyl-Einheit oder eines teilweise oder vollständig hydrierten Analogs davon kondensiert sein. Darüber kann Y mit einem der Reste R3, R4, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems verbunden sein, das gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  • Gemäß der Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) diejenigen, in denen das Stickstoffatom, das in der Hauptkette des an dem Phenylring B gebundenen Restes und am nächsten zum Phenylring B vorliegt, Bestandteil der Harnstoff- oder Thioharnstoff-Einheit ist. In diesem Fall sind besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) diejenigen, in denen die Harnstoff- oder Thioharnstoff-Einheit direkt an den Phenylring B des Biphenyl-Kerns gebunden ist.
  • Ferner sind besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) diejenigen, in denen das Stickstoffatom, das in der Hauptkette des an den Phenylring B gebundenen Restes und am nächsten zum Phenylring B vorliegt, Bestandteil einer Aminogruppe ist, die über eine Methylengruppe an den Ring B gebunden ist. Die Aminogruppe kann vorzugsweise mit einem der Reste (a1) bis (a51) substituiert sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die individuellen Enantiomeren oder Diastereomeren als auch die entsprechenden Razemate, Diastereomerenmischungen und Salze der in Anspruch 1 definierten Verbindungen. Außerdem sind alle möglichen tautomeren Formen der oben beschriebenen Verbindungen ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner sowohl die reinen E- und Z-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als auch deren E/Z-Mischungen in allen Verhältnissen. Die diastereomeren Mischungen oder die E/Z-Mischungen können in die individuellen Isomeren durch chromatografische Verfahren aufgetrennt werden. Die Razemate können in die jeweiligen Enantiomeren durch chromatografische Verfahren an chiralen Phasen oder durch Auflösung der Razemate aufgetrennt werden.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen können aus im Handel verfügbaren Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Die wesentlichen Stufen des Herstellverfahrens gemäß der Erfindung beruhen auf der Reaktion einer Carbonsäure, deren Carboxylgruppe geschützt wird und die mindestens eine Aryl- oder Thienylgruppe aufweist, die mit einem Rest versehen ist, der einer Aryl-Aryl-Kupplungsreaktion zugänglich ist, mit einer Phenylverbindung mit mindestens einem Rest, der einer Aryl-Aryl-Kupplungsreaktion zugänglich ist und ferner einen Rest D aufweist, der eine Aminogruppe ist oder in eine Aminogruppe in einfacher Weise überführt werden kann, sowie auf der Überführung des Restes D in die entsprechende Aminogruppe, falls dieser nicht schon eine Aminogruppe ist. Die Derivatisierung von im Molekül vorhandenen Stickstoffatomen zu bevorzugten Zeitpunkten im Herstellverfahren und/oder bei der Überführung der erhaltenen Verbindung in die freie Säure und/oder bei der Überführung der erhaltenen Verbindung in eines ihrer physiologisch zulässigen Salze durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base können als weitere Verfahrensstufen eingeschlossen sein.
  • Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Carbonsäuren sind entweder im Handel verfügbar oder durch chemische Standardverfahren zugänglich, wie sie einem Fachmann im Stand der Technik bekannt und in Standard-Textbüchern wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, beschrieben sind.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung sind die Ausgangsmaterialien, die im Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) verwendet werden, die folgenden Carbonsäure-Derivate:
  • Figure 00680001
  • Analog wird für die Thienyl-Phenyl-Verbindungen das entsprechende Thienyl-Derivat verwendet.
  • Für das Herstellverfahren gemäß der Erfindung wird die Carboxylgruppe in diesem Fall mit einer herkömmlichen Schutzgruppe P blockiert. Schutzgruppen dieses Typs sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt und brauchen hier nicht ausdrücklich genannt zu werden. Die Carboxylgruppe wird besonders bevorzugt verestert, wobei P C1-6-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C3-7-Cycloaklyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl wie z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon ist. Das Herstellverfahren gemäß der Erfindung für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann an einer festen Phase durchgeführt werden, um eine Verfahrensführung zu bewerkstelligen, die so wirtschaftlich wie möglich abläuft. In diesem Fall kann der Carboxyl-Rest an eine feste Phase gebunden werden, die in herkömmlicher Weise für Reaktionen dieses Typs angewandt wird. Gemäß der Erfindung ist die angewandte feste Phase besonders bevorzugt ein Polystyrol-Harz und insbesondere ein im Handel erhältliches Wang-Polystyrol-Harz. Gemäß der derzeit bevorzugten Ausgestaltung können R2 ein oben beschriebener Rest und V eine gegebenenfalls substituierte C1-5-Alkylengruppe sein. Somit können die Ausgangsverbindungen dieser bevorzugten Ausgestaltung als Derivate von Propan-, Butan-, Pentan-, Hexan- oder von Heptansäure interpretiert werden. In der α-Position der Carboxylgruppe können diese Carbonsäure-Derivate einen Substituenten wie z.B. Wasserstoff, C1-6-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C3-7-Cycloalkyl wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl wie z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2'', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2 sein. Die Alkyl- und Cycloalkylreste und der Benzylrest können durch Reaktion des Esters der Ausgangsvebindungen mit den entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylhalogeniden in basischem Medium eingeführt werden, falls die entsprechenden Derivate nicht im Handel verfügbar sind. Der Alkinylrest kann z.B. durch Reaktion des α-Bromesters der vorliegenden Ausgangsverbindung mit einem entsprechenden Acetylid-Anion eingeführt werden. Im Fall eines Phenylrestes, eines Alkenylrestes und eines Stickstoff-haltigen Substituenten sind die eingesetzten. Ausgangsmaterialien vorzugsweise die entsprechenden α-Phenyl- oder α-Aminocarbonsäure-Derivate, und, falls nötig, werden die weiteren Substituenten am α-C-Atom zur endständigen Carboxylgruppe über das entsprechende Alkylhalogenid eingeführt. Die obigen Reaktionen und deren Durchführung sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt und sind im Detail in Standard-Textbüchern wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
  • Zur Einführung eines Substituent in die β-Position relativ zur Carboxylgruppe beruht die Möglichkeit, die sich von selbst ergibt, beispielsweise darauf, von den entsprechenden α,β-ungesättigten Carbonsäure-Derivaten auszugehen und diese mit den jeweiligen Alkyl- oder Cycloalkyl-Cupraten im Sinne einer Michael-Addition reagieren zu lassen. β-substituierte Derivate sind über die Kondensation eines Derivats von Malonsäure mit einem Aldehyd oder Keton ebenfalls zugänglich. Anschließend kann, falls erwünscht, ein weiterer Substituent in die α-Position relativ zur Carboxylgruppe eingeführt werden, wie oben beschrieben. Diese Reaktionen und deren Durchführung sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt und im Detail in Standard-Textbüchern wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
  • Die Reste -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, die in der α- oder β-Position relativ zur Carboxylgruppe vorliegen, werden vorzugsweise aus der jeweiligen α- oder β-Aminosäure hergestellt. Die gemäß der Erfindung verwendeten α-Aminosäuren sind im Handel z.B. von Novabiochem oder Bachem erhältlich. Die β-Aminosäuren können in einigen Fällen ebenso von diesen Firmen erhalten oder gemäß den Verfahren von T. B. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58 oder von V. A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601, hergestellt werden. Diese Aminosäuren können in das gewünschte Carboxyl-geschützte Aminosäure-Derivat z.B. durch Schutz der Aminogruppe, anschließenden Schutz der Carbonsäure-Einheit und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe von der Aminogruppe überführt werden. Schutzgruppen, die in diesem Fall für die Aminogruppe verwendet werden können, sind alle für diesen Zweck bekannten Gruppen. Gemäß der Erfindung ist die Verwendung einer 4-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (FMOC) als Schutzgruppe für die Amino-Einheit besonders bevorzugt. Die Carbonsäuregruppe wird wie oben beschrieben geschützt oder derivatisiert. Die so zugänglichen Carboxyl-geschützten α- oder β-Aminosäuren werden mit einem geeigneten Sulfonierungs-, Carbamoylierungs- oder Acylierungsreagens umgesetzt, um die entsprechenden Sulfonamid-, Carbamat- oder Amid-Derivate zu erhalten. Das Sulfonierungsreagens ist vorzugsweise ein Sulfonylchlorid der Formel R2''-SO2Cl oder ein Chlorformiat der Formel R2'-OCOCl, worin R2' vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, CT1-6-Alkyl wie aus z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C3-7-Cycloalkyl, wie aus z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, aus Phenyl, Benzyl, Tolyl oder einem substituierten Derivat davon, wie aus z.B. 2-chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl und aus 4-Trifluormethylphenyl, während R2'' C1-10-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Kampfer-10-yl, Aryl wie Phenyl, Benzyl, Tolyl, Mesityl oder ein substituiertes Derivat davon wie 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl oder ein heterocyclisches Analogon der vorgenannten cyclischen Reste ist. Besonders bevorzugt ist R2'' ein Mesityl-, Benzyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl-, ein Kampfer-10-yl-Rest oder eine Gruppe der Formel:
  • Figure 00710001
  • Anstatt der vorgenannten Sulfonyl- oder Carbamoylchloride können die entsprechenden Fluoride, Bromide oder Jodide ebenfalls verwendet werden. Die entsprechenden Carbonsäurehalogenide oder -anhydride werden als Acylierungsreagens mit der Aminogruppe zur Reaktion gebracht, wobei die entsprechenden C1-6-Alkyl- wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, C3-7-Cycloalkyl- wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, die Aryl- wie die Phenyl-, Benzyl- oder Tolylcarbonsäurechloride oder substituierte Derivate davon gemäß der Erfindung bevorzugt sind. Zur Herstellung der Harnstoff- oder Thioharnstoff-Reste wird die Aminogruppe zuerst mit einem Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Derivat, die mit einem Chlorameisensäureester oder mit Thiophosgen und dann mit einem geeigneten Amin NHR2' 2 umgesetzt. Die obigen Reaktionn und deren Durchführung sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt und im Detail in Standard-Textbüchern wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindungen, die gemäß der oben bevorzugten Ausführungsform herangezogen werden, weisen eine endständige Phenyl-Einheit auf, die mindestens 1 Substituent L aufweisen muss. Dieser Substituent L muss gegen eine weitere Phenylgruppe mittels eines der bekannten Aryl-Aryl- Kupplungsverfahren substituierbar sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann L -H, -F, -Cl, -Br, -J, -SCN, -N2 + oder ein organometallischer Rest sein. Bevorzugte organometallische Reste, die diesbezüglich genannt werden können, sind z.B. ein Magnesium-, Kupfer-, Bor-, Zinn- und Lithiumrest oder ein Lithiumcuprat-Rest.
  • Zusätzlich zu den Resten V und L kann die endständige Phenyl-Einheit einen oder mehrere weitere Substituenten, vorzugsweise einen oder mehrere Alkoxyreste und besonders bevorzugt einen oder mehrere Methoxyreste aufweisen.
  • Sind die entsprechenden Ausgangsverbindungen nicht im Handel verfügbar, kann die endständige Phenyl-Einheit mit dem entsprechenden Carbonsäure-Derivat durch Standardverfahren wie z.B. eine Friedel-Crafts-Alkylierung, Friedel-Crafts-Acylierung oder durch organometallische Syntheseverfahren, wie z.B. eine Palladium-gestützte Kupplung verbunden werden, worauf, geeignetenfalls, weitere Derivatisierungsstufen folgen, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt und im Detail in Standard-Textbüchern wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben sind.
  • Die endständige Phenyl-Einheit kann bezüglich der Reste V und L 1,3- oder 1,4- substituiert sein. Jedes dieser Isomeren ist, falls im Handel nicht verfügbar, auf dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Weise zugänglich.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausgestaltung sind Ausgangsmaterialien, die in Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) verwendet werden, die folgenden Carbonsäure-Derivate:
  • Figure 00720001
  • Zur Herstellung der Thienyl-Phenyl-Verbindungen werden die entsprechenden Thienyl-Derivate als Ausgangsmaterialien eingesetzt.
  • In diesem Fall sind P und R2 die oben beschriebenen Reste bzw. Einheiten und können in der oben erläuterten Weise eingeführt werden, falls sie nicht schon in der handelsüblichen Ausgangsverbindung enthalten sind. U stellt eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe und vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe dar. Bezüglich der möglichen Substituenten an U wird auf die obigen Erläuterungen für die Verbindungen gemäß der Erfindung hingewiesen.
  • Beispielsweise wird im Fall, dass U eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe ist, die gegebenenfalls zusätzlich substituierte 3-Aminopropansäure als Ausgangsmaterial zur Herstellung der oben dargestellten Verbindung verwendet, und diese wird mit einem Arylsulfonylhalogenid, vorzugsweise mit einem Arylsulfonylchlorid, umgesetzt. Das Arylsulfonylchlorid wird gemäß dem gewünschten Vorliegen und der Position des Restes L und von OAlk ausgewählt, wobei L die gleiche oben beschriebene Bedeutung hat und OAlk einen oder mehrere Alkoxyreste und vorzugsweise einen oder mehrere Methoxyreste, darstellt. Die gemäß der Erfindung bevorzugten Arylsulfonylhalogenide sind im Handel verfügbar oder können durch Standardreaktionen hergestellt werden, mit denen der Fachmann im Stand der Technik vertraut ist. Die obigen Reaktionen und deren Durchführung sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt und im Detail in Standard-Textbücher wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
  • In allen Ausgestaltungen gemäß der Erfindung werden der Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kern mittels einer Aryl-Aryl-Kupplung erzeugt. Formal, wird in diesem Fall der Rest L an der endständigen Phenyl/Thienyl-Gruppe des als Ausgangsverbindung dienenden Carbonsäure-Derivats durch eine Phenylverbindung der folgenden Formel ersetzt: M-B-W-D (3),worin gilt:
    • M
    ist -H, -J, -N2 +, -COOCOBNO2 oder ein organometallischer Rest;
    B
    ist eine Phenylengruppe, die bezüglich M und W-D 1,3- oder 1,4-substituiert ist und gegebenenfalls zusätzliche Reste aufweist;
    W
    ist wie in Anspruch 1 definiert;
    D
    ist -NO2, -NH2 oder -CHO
  • Mögliche Kupplungsreaktionen sind z.B. die Reaktion von 2 unsubstituierten Phenylgruppen (d.h. L und M sind Wasserstoff) in der Gegenwart von AlCl3 und einer Säure (Scholl-Reaktion), die Kupplung von 2 Phenyljodiden in der Gegenwart von Kupfer (Ullmann-Reaktion), die Reaktion des unsubstituierten Carbonsäure-Derivats mit einer Phenyldiazoniumverbindung unter basischen Verbindungen (Gomberg-Bachmann-Reaktion) oder eine Kupplung unter Beteiligung organometallischer Reagenzien. In diesem Zusammenhang sollten die Kupplung von 2 Phenyl-Grignard-Verbindungen in der Gegenwart von Thalliumbromid, die Kupplung von 2 Organoborverbindungen in der Gegenwart von Silbernitrat und Natriumhydroxid, die Reaktion eines Diphenyllithiumcuprats in der Gegenwart von Sauerstoff sowie Palladium-gestützte Kupplungen eines Phenylhalogenids mit einer organometallischen Phenylverbindung genannt sein. Die Durchführung dieser Reaktionen ist im Detail in Standard-Textbüchern wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben. Die Auswahl der Kupplungsreaktion hängt vom Vorliegen möglicherweise störender oder empfindlicher Substituenten in den Reaktionsteilnehmern ab. Für die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung hat es sich allerdings als besonders vorteilhaft erwiesen, den Biphenyl-Kern durch Kupplung eines Phenylhalogenids mit einer organometallischen Phenylverbindung in Gegenwart einer Palladiumverbindung z.B. einer Pd(0)-, einer Pd(II)- oder einer Pd(IV)-Verbindung und eines Phosphans wie von Triphenylphosphan zu erzeugen.
  • Die Thienyl-Phenyl-Verbindungen können in analoger Weise gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Das in diesem Fall verwendete Phenyl/Thienylhalogenid kann das entsprechende Phenyl/Thienylfluorid, -chlorid, -bromid oder -jodid sein, wobei das entsprechende Bromid besonders bevorzugt ist. Die verwendete organometallische Phenylverbindung ist vorzugsweise eine Substanz, in welcher ein metallisches Element wie z.B. Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer, Zink oder ein weiteres, für diesen Zweck herkömmlich verwendetes Element direkt an den Arylring gebunden ist. Gemäß der Erfindung sind Organoborverbindungen besonders bevorzugt. Weitere Substituenten können am Arylring zusätzlich zum Rest -W-D und dem metallischen Element gebunden sein. Vorzugsweise sind diese Substituenten ein oder mehrere Alkylreste, vorzugsweise ein C1-6-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C3-7-Cycloalkylrest wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und besonders bevorzugt eine oder mehrere Methylgruppen. Ist W vorhanden, d.h., ist der Rest D an den Phenylring B über eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe gebunden, muss die Länge der Hauptkette dieser Alkylengruppe aus den oben beschriebenen Gründen so ausgewählt sein, dass nicht mehr als 6 Atome zusätzlich zum Biphenyl- oder Thienyl-Phenyl-Kern in der entstandenen Verbindung der Formel (4) zwischen der endständigen Carboxyl-Einheit und dem Rest D vorhanden sind.
  • Besonders bevorzugte Aryl-Reagenzien sind gemäß der Erfindung 3-Nitrobenzolborsäure, 3-Formylbenzolborsäure oder 3-Aminobenzolborsäure.
  • Der so in die Verbindung eingeführte Rest D wird, falls er nicht schon eine Aminogruppe ist, in eine Aminogruppe überführt. Im Fall, dass D eine Nitrogruppe ist, wird diese zur entsprechenden Aminogruppe mit herkömmlichen Reduktionsmitteln wie z.B. mit Zinnchlorid reduziert. Im Fall, dass D eine Aldehydgruppe ist, wird die Überführung in die Aminogruppe durch Reaktion mit einem Amin unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in der Gegenwart eines Orthoesters und eines Reduktionsmittels wie eines Metallhydrids, z.B. eines Borhydrids, durchgeführt. Die so gebildete Aminogruppe kann anschließend z.B. durch Reaktion mit z.B. Alkyl- oder Cycloalkylhalogeniden derivatisiert werden. Bezüglich der bevorzugten Substituenten am Stickstoffatom, welche auf diese Weise eingeführt werden können, sei auf die obige Beschreibung der Verbindungen gemäß der Erfindung hingewiesen.
  • Die Amine können in die Quadratsäuremonoamide überführt werden, die ihrerseits zu den entsprechenden Quadratsäurediamiden durch Behandlung mit Aminen funktionalisiert werden können. Die Amine können ferner in die 1,1-Diaminonitroethylene durch Behandlung mit einem entsprechend geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit 1,1-Dithiomethyl-2-nitroethylen, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden.
  • Die Amine können ferner in die 2,3-Diaminothiadiazole durch Behandlung mit einem entsprechend geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit 3,4-Bismethylthio-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden.
  • Schließlich können die Amine in die Diaminocyanoguanidine durch Behandlung mit einem entsprechend geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit Cyanimidodithiocarbonatdimethylester, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden.
  • Die Thioharnstoffe können in Heterocyclen wie in Benzimidazole durch Zyklisierung eines geeigneten Thioharnstoffs mit einem Entschwefelungsmittel wie mit HgO überführt werden.
  • Die Thiazole können durch Alkylierung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, vorzugswseise mit 1,2-Dichlorethylethylether oder mit 2-Chlor-1,1-bisethoxyethan, erzeugt werden. Die Imidazole sind aus den Thioharnstoffen durch Alkylierung mit Methyljodid, anschließende Behandlung mit 1,1-Diethoxy-2-aminoethan und durch anschließenden Säure-mediierten Ringschluss erhältlich.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Synthese der Verbindungen gemäß der Erfindung an einer festen Phase wie an einem Polystyrol-Harz, besonders bevorzugt an einem im Handel erhältlichen Wang-Polystyrol-Harz durchgeführt. In diesem Fall wird das Harz zuerst in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) gequollen. Die als Ausgangsverbindung dienende Carbonsäure wird dann an das Harz mit Standardverfahren gebunden. Beispielsweise kann die Bindung der Carbonsäure an das Harz in der Gegenwart einer Base wie von Pyridin und eines Reagens, das die Carboxyl-Einheit aktiviert, wie eines Säurehalogenids, z.B. von Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) durchgeführt werden. Allerdings können auch weitere Reagenzien, die gewöhnlich für diesen Zweck eingesetzt werden, zur Anwendung gelangen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mindestens 2, vorzugsweise 12 und besonders bevorzugt ca. 24 h lang gerührt, wobei die Carbonsäure in einem Überschuss, vorzugsweise in 2- bis 3-fachem Überschuss, bezogen auf die Beladungsmenge der festen Phase, angewandt wird.
  • Nach der Beseitigung von möglicherweise unreagierten Reagenzien kann, falls gewünscht, eine Derivatisierung der an das Harz gebundenen Carbonsäure durchgeführt werden, ohne dass vorab die Abtrennung vom Harz erfolgen muss. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird eine Aminosäure, deren Aminogruppe geschützt ist, an der festen Phase, z.B. wie oben beschrieben, gebunden, worauf nach Freisetzung der Aminogruppe ein Substituent in die letztere eingeführt wird. Vorzugsweise wird die Aminogruppe sulfonyliert oder carbamoyliert. Zu diesem Zweck wird die an die feste Phase gebundene Aminosäure mit einem Überschuss einer Lösung des entsprechenden Sulfonylierungs- oder Carbamoylierungsagens, vorzugsweise in 2- bis 4-fachem und besonders bevorzugt in ca. 3-fachem Überschuss, in einem Lösungsmittel, wie z.B. in Tetrahydrofuran (THF), in der Gegenwart einer Hilfsbase wie von Diisopropylethylamin, behandelt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mindestens 2, vorzugsweise 12 und besonders bevorzugt ca. 24 h lang gerüht. Das erhaltene Sulfonamid oder Carbamat braucht nicht vom Harz entfernt zu werden, sondern kann sofort nach Entfernung möglicherweise vorhandener unreagierter Reaktionsteilnehmer weiter zur Reaktion gebracht werden.
  • Die Aryl-Aryl-Kupplung wird vorzugsweise gemäß der Erfindung durch Behandlung der an die feste Phase gebundenen Carbonsäure, die gegebenenfalls, wie oben beschrieben, derivatisiert, z.B. sulfonyliert oder carbamoyliert ist, in wässrigem Medium in der Gegenwart einer Base wie von Natriumcarbonat mit dem entsprechend geeigneten Aryl-Kupplungsreagens der Formel (3) und mit einem gewöhnlich für diesen Zweck verwendeten Katalysator, z.B. mit einem Palladium(II)salz, vorzugsweise mit Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid, in Kombination mit Triphenylphosphan, durchgeführt. Ein ca. 3- bis 8- und vorzugsweise ein ca. 4- bis 6-facher Überschuss des Aryl-Kupplungsreagens, das gemäß der Erfindung insbesondere 3-Nitro-, 3-Formyl- oder 3-Aminobenzolsäure ist, sowie ein katalytisch wirksame Menge der Palladiumverbindung, welche z.B. um das ca. 10-Fache niedriger als die Menge der Carbonsäure ist, werden vorzugsweise in diesem Fall angewandt, und nach kurzem Rühren bei Raumtemperatur über z.B. 5 bis 10 min wird die Reaktionsmischung ca. 2 bis 24, vorzugsweise 6 bis 24 und besonders bevorzugt 12 bis 24 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 110, vorzugsweise von 50 bis 100 und besonders bevorzugt von 60 bis 90°C erwärmt. Die erhaltene Biphenylverbindung kann unmittelbar ohne Reinigung weiter zur Reaktion gebracht werden, nachdem unreagierte Reaktionsteilnehmer, die vorhanden sein können, durch Waschen mit einer sauren Lösung, z.B. mit einer Salzsäure-Lösung, entfernt worden sind.
  • Ist der Rest D eine Nitrogruppe, wird dessen Überführung in eine Aminogruppe vorzugsweise gemäß der Erfindung durch Zugabe eines üblichen Reduktionsmittels wie von Zinn(II)chlorid zur an die feste Phase gebundenen und wie oben erhaltenen Zwischenproduktverbindung, falls geeignet in der Gegenwart von Lösungsmitteln, wie von N-Methylpyrrolidon (NMP), unter Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur und Normaldruck mindestens 2, vorzugsweise 12 und besonders bevorzugt ca. 24 h lang durchgeführt.
  • Ist der Rest D eine Aldehydgruppe, wird dessen Überführung in eine Aminogruppe mit reduktiver Aminierung durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die an die feste Phase gebundene und wie oben erhaltene Zwischenproduktverbindung mit einem ca. 3- bis 6-, und vorzugsweise mit einem ca. 4- bis 5-fachen Überschuss eines Amins, gegebenenfalls in der Gegenwart von Diisopropylethylamin, und mit einem ca. 6- bis 10-Überschuss eines Orthoesters behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einige h, vorzugsweise 1 bis 3 h lang, wird ein ca. 3- bis 6- und vorzugsweise 4- bis 5-facher Überschuss einer Essigsäure-Lösung eines Metallhydrids, wie z.B. von Tetrabutylammoniumborhydrid, zur Reaktionsmischung gegeben, und es wird das Ganze erneut über einige h, vorzugsweise 12 bis 24 h lang, bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das oben erhaltene Produkt kann gegebenenfalls durch Derivatisierung des Restes D der Verbindung der Formel (4), die eine Aminogruppe darstellt, oder unter Einführung weiterer Substituenten an die Stickstoffatome im Molekül weiter zur Reaktion gebracht oder direkt aus dem Harz entfernt werden. Die Entfernung aus dem Harz wird in herkömmlicher Weise in einem sauren Medium durchgeführt. Nach Entfernung des möglicherweise vorliegenden Lösungsmittels kann das vom Harz abgetrennte Produkt mit bekannten Reinigungsverfahren, wie z.B. mit chromatografischen Verfahren, gereinigt werden.
  • Der Rest D der Verbindung der Formel (4), welcher eine Aminogruppe darstellt, kann ferner in eine Amid-, Harnstoff-, Thioamid-, Thioharnstoff-, Amidin-, Enamin- oder eine Guanidingruppe überführt werden. Diese strukturellen Einheiten können durch Standardreaktionen hergestellt werden, mit denen der Fachmann im Stand der Technik vertraut ist, wie z.B. beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  • Es ist gemäß der Erfindung besonders bevorzugt, den Rest D der Verbindung der Formel (4), der der Aminogruppe entspricht, in eine Harnstoff- oder Thioharnstoff-Einheit zu überführen. Zu diesem Zweck wird die obige Aminogruppe der an die feste Phase gebundenen Carbonsäure zuerst vorzugsweise mit einem 2- bis 5- und vorzugsweise mit einem 3- bis 4-fachen Überschuss eines Carbon- oder Thiocarbonsäureester-Derivats in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder einer Mischung der beiden (vorzugsweise einer 1:1-Mischung) bei Raumtemperatur und unter Rühren über ca. 1 h und vorzugsweise ca. 45 min lang umgesetzt. Das verwendete Carbon- oder Thiocarbonsäureester-Derivat ist vorzugsweise Phosgen, Triphosgen, Thiophosgen oder ein Chlorameisensäureester, wobei im Handel erhältliche Chlorameisensäureester zur Herstellung der Harnstoff-Derivate und Thiophosgen zur Herstellung der Thioharnstoff-Derivate bevorzugt sind.
  • Die auf diese Weise als Zwischenprodukte gebildeten Carbamate oder Isothiocyanate sind in die entsprechenden Harnstoff- und Thioharnstoff-Derivate durch Reaktion mit geeigneten Aminen überführbar. Die Amine, die verwendet werden können, sind Substanzen der Formel HNRR', worin R und R', verschieden voneinander oder gleich, Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest sind oder mit einander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Ringsystem bilden können, das gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann. Bezüglich der bevorzugten Reste am Amin sei auf die obige Beschreibung der Verbindungen gemäß der Erfindung hingewiesen. Gemäß der Erfindung werden das an eine feste Phase gebundene Carbamat oder Isothiocyanat vorzugsweise mit einem bestimmten Überschuss an Amin, vorzugsweise mit einem 3- bis 10- und besonders bevorzugt mit einem 5- bis 10-fachen Überschuss, bei Raumtemperatur unter Rühren ca. 1 bis 5 und vorzugsweise ca. 2 bis 3 h lang in der Gegenwart einer Hilfsbase wie von Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) umgesetzt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Synthese der Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem im Handel verfügbaren Amino-funktionalisierten Ester, der als geschützte Carboxyl-Ausgangsverbindung dient, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Aminogruppe sulfonyliert oder carbamoyliert. Zu diesem Zweck werden der Aminoester und das entsprechende Sulfonylierungs- oder Carbamoylierungsagens in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, gelöst, und es werden eine Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei 0°C zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 1 h lang und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Säure wie z.B. mit aq 1 N HCl, mit Salzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungen werden in einem Lösungsmittel wie z.B. in Essigsäureethylester/Petrolether umkristallisiert oder, falls nötig, durch Chromatografie über Silika mit Cyclohexan/Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt.
  • Die Aryl-Aryl-Kupplung wird gemäß der Erfindung vorzugsweise durch Behandlung des Esters, der gegebenenfalls, wie oben beschrieben, derivatisiert, z.B. sulfonyliert oder carbamoyliert, ist, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. in 1,2-Dimethoxyethan in der Gegenwart einer Base wie von wässrigem Natriumcarbonat mit dem entsprechend geeigneten Aryl-Kupplungsreagens der Formel (3) wie z.B. mit 3-Amino- oder 3-Formylbenzolborsäure und mit einem für diesen Zweck gewöhnlich verwendeten Katalysator, z.B. mit einem Palladium(II)salz, vorzugsweise mit Bis(triphenylphosphan)-palladium(II)chlorid, durchgeführt. Die Mischung wird am Rückfluss 3 h lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über Silika mit Cyclohexan/Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt.
  • Ist der Rest D eine Aldehydgruppe, wird seine Überführung in eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die wie oben erhaltene Zwischenproduktverbindung mit einem Amin in der Gegenwart von Essigsäure und Methanol behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 5 h wird ein Metallhydrid wie z.B. Natriumcyanborhydrid zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann mit wässriger 2 M Salzsäure behandelt. Nach Entfernung des meisten Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 M wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das Rohprodukt wird über Silika mit Dichlormethan/Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird der Rest D der Verbindung der Formel (4), welcher eine Aminogruppe darstellt, in das Quadratsäuremonoamid überführt, das seinerseits zum entsprechenden Quadratsäurediamid durch Behandeln mit Aminen funktionalisiert werden kann. Die Aminogruppe kann weiter in die 1,1-Diaminonitroethylene durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit 1,1-Dithiomethyl-2-nitroethylen, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden. Die Aminogruppe kann ferner in die 2,3-Diaminothiadiazole durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit 3,4-Bismethylthio-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden. Die Aminogruppe kann auch in die Diaminocyanoguanidine durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit Cyanimidodithiocarbonatdimethylester, und anschließende Überführung mit einem weiteren Amin überführt werden. Die Thioharnstoffe können in Heterocyclen wie in Benzimidazole durch Zyklisierung eines geeigneten Thioharnstoffs mit einem Entschwefelungsmittel wie mit HgO überführt werden. Thiazole können durch Alkylierung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, vorzugsweise mit 1,2-Dichlorethylethylether oder mit 2-Chlor-1,1-bisethoxyethan, erzeugt werden. Die Imidazole können aus den Thioharnstoffen durch Alkylierung mit Jodmethan, anschließende Behandlung mit 1,1-Diethoxy-2-aminoethan und durch anschließende Säure-mediierte Ringschlussreaktion erhalten werden.
  • Die Verbindungen, die gemäß den oben erläuterten Verfahren erhalten werden, können ferner durch kontinuierliche Substitution an den Stickstoffatomen, die an bevorzugten Positionen im Herstellverfahren vorliegen und/oder durch Überführung der erhaltenen Verbindung in die freie Säure und/oder in ihre physiologisch zulässigen Salze derivatisiert werden. Geeignete Alkylierungsmittel sind in dieser Stufe Reagenzien, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, mit denen z.B. ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest an das entsprechende Stickstoffatom gebunden werden kann. Bezüglich der Substituenten, die bevorzugt an die jeweiligen Stickstoffatome gebunden werden, sei auf die obige Beschreibung der Verbindungen gemäß der Erfindung hingewiesen. Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt und im Detail in Standard-Textbüchern wie z.B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
  • Die Esterderivate können gemäß der Erfindung in die entsprechenden freien Carbonsäuren in herkömmlicher Weise, wie z.B. durch basische Hydrolyse mit einer Lösung von wässrigem Natrium- oder Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethoxyethan, und anschließende Ansäuerung mit Essigsäure oder wässriger HCl überführt werden.
  • Falls gewünscht, können die Verbindungen gemäß der Erfindung in ihre physiologisch zulässigen Salze überführt werden. Dies kann entweder durch Reaktion mit einer organischen oder anorganischen Base wie z.B. mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie mit KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2 oder mit Ca(OH)2, wodurch die endständige Carboxylgruppe entprotoniert und das entsprechende Carboxylat gebildet werden, oder durch Reaktion mit einer organischen oder anorganischen Säure wie z.B. mit Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Mandel-, Öl-, Linolen- oder mit p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden, wodurch ein oder mehrere der vorliegenden Stickstoffatome protoniert werden.
  • Die Stufen des oben beschriebenen Herstellverfahrens gemäß der Erfindung können in einer Normalatmosphäre, d.h. in Luft, und ohne die Verwendung absoluter, d.h. im Wesentlichen wasserfreier, Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen und ergeben eine sehr gute antagonistische Wirkung gegen Integrin-Rezeptoren, insbesondere gegen den ανβ3- oder den ανβ5-Rezeptor. Dies macht sie zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose, Restenose, osteolytischer Störungen wie von Osteoporose, von Krebs sowie von ophthalmischen Krankheiten geeignet. Ferner sind sie zur Verringerung und Inhibierung von Angiogenese und infolgedessen zur Prophylaxe und Behandlung von Bedingungen und Krankheiten wie von Krebs oder rheumatoider Arthritis geeignet.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als Wirkverbindungskomponenten zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen gegen die oben genannten Krankheiten verwendet werden. Zu diesem Zweck können sie in die üblichen Formulierungen wie in Tabletten, überzogene Tabletten, Aerosole, Pillen, Körner, Sirup-Produkte, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Exzipienten oder Lösungsmittel überführt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen gemäß der Erfindung in diesem Fall in einer solchen Menge angewandt, dass ihre Konzentration in der Gesamtmischung ca. 0,5 bis ca. 90 Gew.-% beträgt, wobei die Konzentration u.a. von der entsprechenden Indikation der pharmazeutischen Zusammensetzung abhängt.
  • Die vorgenannten Formulierungen werden z.B. durch Strecken der Wirkverbindungen mit Lösungsmittel und/oder Exzipienten, die die obigen Eigenschaften aufweisen, hergestellt, wobei, falls geeignet, Emulgatoren oder Dispergiermittel und im Fall von Wasser als Lösungsmittel alternativ ein organisches Lösungsmittel zusätzlich zuzugeben sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in üblicher Weise verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mittels nicht-einschränkender Beispiele und Vergleichsbeispiele noch weiter erläutert.
  • Beispiele
  • In den nun folgenden Beispielen sind alle quantitativen Daten, falls nichts Anderes ausgesagt ist, auf die Gewichtsprozentsätze bezogen.
  • Alle Retentionszeiten sind in min angegeben und wurden durch Hochleistungs-Flüssigchromatografie (HPLC) an einer RP-Säule (Eurospher 100, C18, ID 4 mm) mittels UV-Absorption bestimmt. Eine Eluensmischung aus 0,1%igem Acetonitril/Wasser wurde mit der folgenden Vorgehensweise angewandt: 0 min = 10% Acetonitril, 13 min = 80% Acetonitril, 15 min = 80% Acetonitril, 17 min = 10% Acetonitril.
  • Die Masse-Bestimmungen wurden mit Hochleistungs-Flüssigchromatografie-Massenspektrometrie (HPLC-MS) mit dem Elektronsprüh-Ionisations(ESI)-Verfahren durchgeführt.
  • Beispiel 1: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 1:
    Figure 00830001
  • Beispiel 1.1: (2R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-[2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino]propansäure
    Figure 00840001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen, Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und eine Lösung von 1,088 g (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure (Säure-Reagens) in 20 mL Dimethylformamid (DMF) wird zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Sie wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min geschüttelt. Es wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL 20%ige Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird es mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 1,2 mL Isopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 1,53 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid (Sulfonylierungsreagens) in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure ((Borsäure-Reagens) und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser = 1:1, 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird dann mit einer Lösung von 564 μL Diisopropylethylamin in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) und mit einer Lösung von 3,13 g 4-Nitrophenylchlorameisensäureester in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) behandelt. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 45 min wird es mit Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF) gewaschen, worauf eine Lösung von 1,07 g Propylamin (Amin-Reagens) und 3,16 mL Diisopropylethylamin in 23 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben wird. Nach Schütteln über 2 h wird das Harz mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung und Gewinnung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und an Kieselgel gereinigt wird. 210 mg der Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 524
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,67 (s, 1H), 7,32–7,22 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, JU = 10,0 Hz, H-2), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J 0 7,2 Hz)
  • Beispiel 1.2: (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00850001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 572
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 11,0
  • Beispiel 1.3: (2R,S)-3-[3'-(3-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)ureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00860001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)ureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Pyrrolidin-1-ylethylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 579
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,3
  • Beispiel 1.4: (2R,S)-3-[3'-(3-(Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00860002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-(Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Aminomethylpyridin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 573
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,0
  • Beispiel 1.5: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00870001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure werden gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Aminomethylpyridin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 573
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38–7,25 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H)
  • Beispiel 1.6: (2R,S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00870002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ES): 496
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,4
  • Beispiel 1.7: (2R,S)-3-[3'-(3-(2-Methylbutyl)ureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00880001
  • (2R,S)-3-(3'-(3-(2-Methylbutyl)ureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure werden gemäß dem Verfahrens des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Methylbutylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 552
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 11,5
  • Beispiel 1.8: (2R,S)-3-[3'-(3-sec-Butylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00880002
  • (2R,S)-3-(3'-(3-sec-Butylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt mit der Ausnahme, dass sec-Butylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 538
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,9
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6, J = 10,4, H-2), 3,74 (dq, 1H, J = 6,6 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz)
  • Beispiel 1.9: (2R,S)-3-[3'-(3-Isobutylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00890001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Isobutylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isobutylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 538
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 11,0
  • Beispiel 1.10: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00890002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Aminopyridin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 559
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,48 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H)
  • Beispiel 1.11: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00900001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Aminopyridin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 559
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,37 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42–7,26 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,03 (s, 3H)
  • Beispiel 1.12: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00910001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Aminopyridin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI): 559
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,31 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H)
  • Beispiel 1.13: (2S)-3-[3'-(3-Cyclopropylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00910002
  • (2S)-3-[3'-(3-Cyclopropylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und Cyclopropylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 522
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,72 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J) 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 0,76 (m, 2H), 0,54 (m, 2H)
  • Beispiel 1.14: (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]ureido}biphenyl-4-yl)-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00920001
  • (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]ureido}biphenyl-4-yl)-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsmittel anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-(Imidazol-4-yl)ethylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 569
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,0
  • Beispiel 1.15: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00930001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungs-Reagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 4-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwenden werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,0
  • Beispiel 1.16: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-Chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00930002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwenden werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82–7,74 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,37–7,23 (m, 7H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b)
  • Beispiel 1.17: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00940001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 552
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,7
  • Beispiel 1.18: (2R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino]propansäure
    Figure 00950001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 517
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,5
  • Beispiel 1.19: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Dimethylaminoethyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00950002
  • (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Dimethylaminoethyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und N,N-Dimethylethylendiamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwende t werden.
    Masenspektrometrie (ESI) = 546
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,3
  • Beispiel 1.20: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Pyridin-2-ylethyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00960001
  • (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Pyridin-2-ylethyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-(Pyridin-4-yl)ethylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 580
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,70 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 3,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b)
  • Beispiel 1.21: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00970001
  • (2R,S)-3-(3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 4-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,3
  • Beispiel 1.22: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00970002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massesnspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7, 2
  • Beispiel 1.23: (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-4-yl]-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00980001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-4-yl)-2-(4-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahrens des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Benzylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 565
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,4
  • Beispiel 1.24: (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 00990001
  • (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsregens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 551
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,2
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37–7,11 (m, 9H), 4,16 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,4 Hz, H-3a), 2,84 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 14,0 HJz, H-3b), 1,58 (tq, 2H, J 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • Beispiel 1.25: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 00990002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylchlorformiat als Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens und 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 525
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
  • Beispiel 1.26: (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01000001
  • (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens und 2-Aminobenzimidazol als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 550
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,3
  • Beispiel 1.27: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Acetylaminoethyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01010001
  • (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Acetylaminoethyl)ureido]biphenyl-4-yl)-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergesellt, mit der Ausnahme, dass Benzylchlorformiat als Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsagens und N-Acetylethylendiamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 519
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,1
  • Beispiel 1.28: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01010002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säurereagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Benzylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 511
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,48 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48–7,20 (m, 12H), 5,07 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b)
  • Beispiel 1.29: (2S)-3-[3'-(3-Cyclopropylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01020001
  • (2S)-3-[3'-(3-Cyclopropylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säurereagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Cyclopropylamid als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ES) = 554
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,1
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,78–7,18 (m, 8H), 4,32 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,03 (m, 1H, J = 15,2 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz,), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 4,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,52 (m, 2H)
  • Beispiel 1.30: (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(2S)-kampfer-10-yl-sulfonylamino]propansäure
    Figure 01030001
  • (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(2S)-kampfer-10-yl-sulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säurereagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und (S)-(+)Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylmbenzolsulfonylchlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 556
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,6
    1H-NMR (40 MHz, Methanol) δ = 7,63–7,18 (m, 8H), 4,31 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (m, 1H, J = 15,2 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,55 (tq, 2H, J = 7,8 Hz, J = 7,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,95 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,67 (s, 3H)
  • Beispiel 1.31: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01040001
  • (2S)-3-(3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säurereagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,39–7,26 (m, 7H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz7, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b)
  • Beispiel 1.32: (2R,S)-3-(3'-Ureidobiphenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01040002
  • (2R,S)-3-(3'-Ureidobiphenyl-4-yl)-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,4-Dimethoxybenzylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 482
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,8
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,87 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 8,8 Hz, H-3b), 2,47 (s, 6H), 2,06 (s, 3H)
  • Beispiel 1.33: (3R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-yl]-3-(4-toluolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01050001
  • (3R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-yl]-3-(4-toluolsulfonylamina)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (3R,S)-3-(4-Bromphenyl)-3-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säurereagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, 4-Toluolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-aminomethylpridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 545
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,9
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 4,60 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H, J 0 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,70 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b), 2,18 (s, 3H)
  • Beispiel 1.34: (2R,S)-3-[3'-(3-Isopropylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01060001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Isoprppylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isopropylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 524
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,20 (d, 6H)
  • Beispiel 1.35: (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01060002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 510
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,8
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H9, 7,05 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, HZ-3b), 2,42 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
  • Beispiel 1.36: (2R,S)-3-(3'-(3-Cyclopropylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01070001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Cyclopropylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methyl-3-nitrobenzolborsäure anstatt Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure und Cyclopropylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Masenspektrometrie (ESI) = 536
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ) 7,79–7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,78 (dd, 1H, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H)
  • Beispiel 1.37: (2R,S)-3-[3'-(3-Cyclopenylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01080001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Cyclopentylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methyl-3-nitrobenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure und Cyclopentylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI): 564
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 11,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,93 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,08 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H)
  • Beispiel 1.38: (2R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01080002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methyl-3-nitrobenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 538
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,87 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,58 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz)
  • Beispiel 1.39: (2R,S)-3-[3'-(3-Isopropylureido)biphenyl-3-yl]-2-(4-ethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01090001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Isopropylureido)biphenyl-3-yl]-2-(4-ethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Ethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Isopropylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 510
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,1
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,97–7,12 (m, 12H), 4,03 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,91 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,54 (q, 2H, J = 7,8 Hz, 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,8 Hz)
  • Beispiel 1.40: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01100001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 4-Methyl-3-nitrobenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 566
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,48 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,33–7,27 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,38 (s, 3H)
  • Beispiel 1.41: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01100002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methyl-3-nitrobenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure und 3-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 573
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H; J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)
  • Beispiel 1.42: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01110001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)-4'-methylbiphenyl-4-yl]-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 4-Methyl-3-nitrobenzolsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Nitrobenzolborsäure und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 580
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7, 38–7,22 (m, 7H), 7,13 (d, 2H), 4, 58 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,14 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,29 (s, 3H)
  • Beispiel 1.43: (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,5-dimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01120001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,5-dimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Ethylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 496
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,70–6,95 (m, 11H), 3,95 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,25 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,82 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,4 Hz)
  • Beispiel 1.44: (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,6-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01130001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Benzylureido)biphenyl-3-yl]-2-(2,6-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Benzylamin als Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 599
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,69–7,07 (m, 16H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,9 Hz, H-3b)
  • Beispiel 1.45: (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-3-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01130002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-3-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Ethylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 406
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,8
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,23 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 8dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
  • Beispiel 1.46: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Methylbutyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(2,6-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01140001
  • (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Methylbutyl)ureido]biphenyl-4-yl}-2-(2,6-dichlorbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Methylbuylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,64 (s, 1H), 7,35–7,09 (m, 10H), 4,29 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,18 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,4 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (t, 3H), J = 7,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz)
  • Beispiel 1.47: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-Kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01150001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-Kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-8+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlor und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 577
    Retentionszeit (HPLC): R = 7,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ 7,49 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48–7,32 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, H-3a), 3,06 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H)
  • Beispiel 1.48: (2S)-3-[3'-(3-Isobutylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01160001
  • (2S)-3-[3'-(3-Isobutylureido)biphenyl-4-yl)-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Isobutylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 570
    Retentionszeit (HZPLC): Rt = 10,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (d, 2H, 2H'), 7,29 (m, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H'), 3,24 (d, 1H), 3,23 (d, 1H'), 3,15 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 3,093 (d, 2H, 2H'), 2,95 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H'), 2,66 (d, 1H), 2,46 (d, 1H'), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1H'), 1,78 (m, 1H, 1H'), 1,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H'), 1,35 (2H, 2H'), 0,95 (d, 6H, 6H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H')
  • Beispiel 1.49: (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01170001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Ethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Beispiel des Verfahrens des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Ethylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 542
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (d, 2H, 2H'), 7,29 (d, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H'), 4,32 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H'), 3,23 (m, 3H, 3H'), 3,15 (d, 1H), 3,04 (d, 1H'), 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H'), 2,66 (d, 1H), 2,47 (d, 1H'), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1H'), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H'), 1,34 (m, 1H, 1H'), 1,15 (t, 3H, 3H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H')
  • Beispiel 1.50: (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01170002
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, das Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI): 449, Rt = 6,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,47 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, H-2), 4,03 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
  • Beispiel 1.51: (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-ureidopropansäure
    Figure 01180001
  • (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-ureidopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiel 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Nitrophenylchlorformiat und 2,4-Dimethoxybenzylamin als Harnstoff- Bildungsreagenzien anstatt des als Sulfonylierungsreagens eingesetzten 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorids verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 385
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,4
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,54 (m, 1H, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,16 (m, 1H, H-3a), 3,06 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,0 Hz)
  • Beispiel 1.52: (2R,S)-3-[3'-(3-Cyclohexylureido)biphenyl-4-yl]-2-(3-cyclohexylureido)propansäure
    Figure 01190001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Cyclohexylureido)biphenyl-4-yl]-2-(3-cyclohexylureido)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Nitrophenylchlorformiat und Cyclohexylamin als Harnstoff-Bildungsreagenzien anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens und Cyclohexylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 507
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 7,4 Hz, H-2), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,02 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,02–1,05 (m, 20H)
  • Beispiel 1.53: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01190002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 4-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 605
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,74 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,68 (s, 3H)
  • Beispiel 1.54: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01200001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 591
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,2
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,29 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42–7,29 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2, 28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H)
  • Beispiel 1.55: (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01210001
  • (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Methylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 528
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,77 (s, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,67 (s, 3H)
  • Beispiel 1.56: (2R,S)-3-[3'-(3-Phenylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01220001
  • (2R,S)-3-[3'-(3-Phenylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Anilin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 590
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,72 (s, 1H, 1H'), 7,59 (d, 2H, 2H'), 7,47–7,22 (m, 9H, 9H'), 7,01 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H, H-2), 4,32 (dd, 1H', H'-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,22 (dd, 1H', H'-3a), 3,16 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 2,97 (dd, 1H, H-3b) 1,94 (dd, 1H', H'-3b), 2,67 (d, 1H), 2,48 (d, 1H'), 2,29 (m, 1H, 1H'), 2,21 (m, 1H), 1H'), 2,00 (m, 1H, 1H'), 1,94 (m, 1H, 1H'), 1,85 (d, 1H), 1,84 (d, 1H'), 1,60 (ddd, 1H), 1,50 (ddd, 1H'), 1,37 (m, 1H, 1H'), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H'), 0,68 (s, 3H), 0,66 (s, 3H')
  • Beispiel 1.57: (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01220002
  • (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und Methylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 392
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,8
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,68 (Is, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)
  • Beispiel 1.58: (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01230001
  • (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 920
    Retentionszeit (HPLC): Rt) 7,1
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 428 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
  • Beispiel 159: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01240001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycyarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 449
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,0
    1H-NMRF (400 MHz, Methanol) δ = 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,31 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H)
  • Beispiel 1.60: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01240002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 4-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 449
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,34–7,21 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,20 (t, 3H)
  • Beispiel 1.61: (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01250001
  • (2S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 414
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,57 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 3H)
  • Beispiel 1.62: (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01260001
  • (2S)-3-[3'-(3-Methylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Triemthylbenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens und Methylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 386
    Retentionszeit (HPLC: Rt = 6,7
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H), H-3b), 2,78 (s, 3H), 1,18 (t, 3H)
  • Beispiel 1.63: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01260002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(2S)-Kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 605
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H)
  • Beispiel 1.64: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01270001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 605
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,7
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,67 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H), H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (ddd, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H)
  • Beispiel 1.65: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01280001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-4-ylureido)biphenyl-4-yl)-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 4-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Masenspektrometrie (ESI) = 449
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,49 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7, 55 (d, 2H), 7,48–7,31 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H, H-2), 4,01 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H)
  • Beispiel 1.66: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01290001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 3-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 449
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 9,18 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45–7,29 (m, 5H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H)
  • Beispiel 1.67: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01290002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 2-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI = 449
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,43–7,28 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,24 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H)
  • Beispiel 1.68: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopiopansäure
    Figure 01300001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-ethyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Ethylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 2-Aminoethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 463
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,1
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,68 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,33–7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (q, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H)
  • Beispiel 1.69: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01310001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminomethylpyridin als das Aminreagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 469
    Retentionszeit (HPLC): Rt) 4,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, 7,96 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38–7,22 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H)
  • Beispiel 1.70: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01320001
  • 2(2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlroid und 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 469
    Retentionszeit (HPLC): Rt) 4,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,37–7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (s, 3H)
  • Beispiel 1.71: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01320002
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 455
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,0
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42–7,30 (m, 5H), 4,29 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H)
  • Beispiel 1.72: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure
    Figure 01330001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-methylsulfonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycrbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Methylsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 455
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,31 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42–7,23 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H)
  • Beispiel 1.73: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure
    Figure 01340001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-3-ylureido)biphenyl-4-yl]-2-[(S)-kampfer-10-ylsulfonylamino]propansäure wird gemäß dem Verfahrens des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(5-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 3-Aminopyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 591
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,1
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 9,21 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42–7,31 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,07 8d, 1H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,69 (s, 3H)
  • Beispiel 1.74: (2S)-3-[3'-(3-sec-Butylureido)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01350001
  • (2S)-3-[3'-(3-sec-Butylureido)biphenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure und sec-Butylamin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 538
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 10,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,67 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,74 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,79 (dd, 1H, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 3H)
  • Beispiel 1.75: (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01360001
  • (2S)-3-[3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure als das Säure-Reagens anstatt (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure, Benzylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Propylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 525
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,9
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,49 (d, 1H), 7,84–7,18 (m, 16H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 1H, H-2), 3,25 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b)
  • Beispiel 2: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 2:
    Figure 01370001
  • Beispiel 2.1: (2R,S)-3-[3'-{2-[2-(1A-Imidazol-4-yl)ethylamino]acetylamino}biphenyl-4-yl)-2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01380001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen, Beladung: 1,08 mmol/g) wurden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 1,088 g (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure (Säure-Reagens) in 20 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird dann mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL 20%ige Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 1,2 mL Diisopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 1,48 g 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid (Sulfonylierungs-/Carbamoylierungsreagens) in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und mit Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 1,80 g Bromessigsäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) und mit einer Lösung von 2,12 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) in 5 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Das Ganze wird bei Raumtemperatur 3 h lang geschüttelt und dann über Absaugen abfiltriert und mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen. Das Harz wird erneut mit einer Lösung von 1,80 g Bromessigsäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) und mit einer Lösung von 2,12 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) in 5 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 3 h lang geschüttelt. Es wird unter Absaugen abfiltriert und mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann mit einer Lösung von 2,02 g 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin (Amin-Reagens) und mit 1,13 g Diisopropylethylamin und 18 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Das Ganze wird über Nacht gerührt, worauf mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen wird. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan (1:1) 1 h lang geschüttelt und abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Silikagel gereinigt werden. 210 mg der Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 583
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,1
  • Beispiel 2.2: (2R,S)-3-{3'-[2-(2-Pyridin-2-ylethylamino)acetylamino]biphenyl-4-yl}-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01400001
  • (2R,S)-3-{3'-[2-(2-Pyridin-2-ylethylamino)acetylamino]biphenyl-4-yl}-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid und 2-(Pyridin-2-yl)ethylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 627
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,3
  • Beispiel 2.3: (2R,S)-3-[3'-(2-Propylaminoacetylamino)biphenyl-4-yl]-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01400002
  • (2R,S)-3-[3'-(2-Propylaminoacetylamino)biphenyl-4-yl]-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)propansäure wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid und Propylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 564
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,2
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,48–7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 4,00 (s, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,08 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,78 (tq, 2H, J = 7,8 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • Beispiel 2.4: (2R,S)-3-[3'-(2-Cyclopropylaminoacetylamino)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01410001
  • (2R,S)-3-[3'-(2-Cyclopropylaminoacetylamino)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylchlorformiat als das Carbamoylierungsreagens anstatt 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und Cyclopropylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 488
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
  • Beispiel 2.5: (2R,S)-3-[3'-(2-Pyrrolidin-1-ylacetylamino)biphenyl-4-yl)-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure
    Figure 01420001
  • (2R,S)-3-[3'-(2-Pyrrolidin-l-ylacetylamino)biphenyl-4-yl]-2-benzyloxycarbonylaminopropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylchlorformiat als Carbamoylierungsreagens anstatt 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens und Pyrrolidin als das Amin-Reagens anstatt 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 502
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,7
  • Beispiel 3: Allgemeines Synthese für Verfahren 3:
    Figure 01430001
  • Beispiel 3.1: (2R,S)-3-(3'-Guanidinobiphenyl-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01430002
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 1,088 g (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird danach bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 1,2 mL Diisopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 1,53 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid (Sulfonylierungs-/Carbamoylierungsreagens) in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 900 μL Diisopropylethylamin in 9 mL Dimethylformamid (DMF), 1,5 g 1,3-Bis-t-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff in 15 mL Dimethylformamid (DMF) und mit 1,77 g Quecksilber(II)chlorid behandelt. Die Mischung wird über Nacht geschüttelt, und das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und dann abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Silikagel gereinigt werden. 52 mg Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 481
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
  • Beispiel 4: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 4:
    Figure 01450001
  • Verbindungen, worin A ein Thienyl-Ring ist, können in Analogie zum obigen Syntheseschema für Verfahren 4, aber mit 5-Bromthienyl-2-sulfonylchlorid anstatt des als Ausgangsmaterial eingesetzten 3-Brombenzolsulfonylchlorid hergestellt werden.
  • Beispiel 4.1: [3'-(3-Pyridin-2-ylmethylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]essigsäure
    Figure 01460001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 771 mg Fmoc-Glycin (Aminosäure-Reagens) in 10 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 452 mL Diisopropylethylamin in 5 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 431 mg 3-Brombenzolsulfonylchlorid in 5 mL Tetraydrofuran (THF) behandelt. Dies wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzoborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 564 μL Diisopropylethylamin in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) und mit einer Lösung von 3,13 g 4-Nitrophenylchlorformiat in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) behandelt. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 45 min wird mit Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF) gewaschen und es wird eine Lösung von 1,96 g 2-Aminomethylpyridin (Amin-Reagens) und von 3,16 g mL Diisopropylethylamin in 23 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 2 h wird das Harz mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Silikagel gereinigt werden. 210 mg Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 441
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,59 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
  • Beispiel 4.2: [3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]essigsäure
    Figure 01470001
  • [3'-(3-Pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]essigsäure wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt 3-Aminomethylpyridin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 441
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,3
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
  • Beispiel 4.3: (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure
    Figure 01480001
  • (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin und 2-Aminobenzimidazol als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 556
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,9
  • Beispiel 4.4: (3R,S)-3-[4-Methoxy-3'-(3-propylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01480002
  • (3R,S)-3-[4-Methoxy-3'-(3-propylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin, 5-Brom-2-methoxybenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 3-Brombenzolsulfonylchlorid und Propylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 512
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,7
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,83 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3) 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2b), 1,57 (dq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • Beispiel 4.5: (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureidobiphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure
    Figure 01490001
  • (3R,S)-3-{3'-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-β-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin und 1H-Benzimidazol-2-ylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 556
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,4
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,88–7,00 (m, 17H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,68 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b)
  • Beispiel 4.6: (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-4-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure
    Figure 01500001
  • (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-4-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-β-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin, 4-Brombenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 3-Brombenzolsulfonylchlorid und 1H-Benzimidazol-2-ylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 556
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,4
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,78–7,06 (m, 17H), 4,81 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 2,80 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,69 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b)
  • Beispiel 4.7: (3R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01500002
  • (3R,S)-3-[3'-(3-Propylureido)biphenyl-4-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-β-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin, 4-Brombenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 3-Brombenzolsulfonylchlorid und Propylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 482
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,7
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 5H), 4,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,4 Hz, H-2a), dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,4 Hz, H-2b), 1,57 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • Beispiel 4.8: (2R,S)-2-{4-Methoxy-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureidobiphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure
    Figure 01510001
  • (2R,S)-2-{4-Methoxy-3'-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)ureido]biphenyl-3-sulfonylamino}-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin, 5-Brom-2-methoxybenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 3-Brombenzolsulfonylchlorid und 1H-Benzimidazol-2-ylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 586
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,6
    1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ = 8,00–7,10 (m, 16H), 4,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 15,0 Hz, H-3b)
  • Beispiel 4.9: (2R,S)-2-[4-Methoxy-3'-(3-pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01520001
  • (2R,S)-2-[4-Methoxy-3'-(3-pyridin-3-ylmethylureido)biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 4.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-β-phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Glycin, 4-Brombenzolsulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt 5-Brom-2-methoxybenzolsulfonylchlorid und 3-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylpyridin verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 561
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,5
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (s, 5H), 6,86 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 16,0 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 16,0 Hz, H-2b)
  • Beispiel 5: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 5:
    Figure 01530001
  • Beispiel 5.1: (3R,S)-3-[3'-(2-Imidazol-3-ylacetylamino)biphenyl-3-yl]-3-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propansäure
    Figure 01540001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 1,088 g (3R,S)-3-(4-Bromphenyl)-3-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und 543 mg mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Es wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird das Ganze mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 1,2 mL Diisopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 1,53 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid (Sulfonylierungs-/Carbamoylierungsreagens) in 1 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Dies wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 1,80 g Bromessigsäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) und mit einer Lösung von 2,12 g Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Dies wird dann bei Raumtemperatur 3 h lang geschüttelt und dann abgesaugt und mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen. Das Harz wird erneut mit der Lösung von 1,80 g Bromessigsäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) und mit der Lösung von 2,12 g Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt unter Raumtemperatur 3 h lang geschüttelt. Das Ganze wird dann abgesaugt und mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann mit einer Lösung von 1,24 g Imidazol und mit 1,13 g Diisopropylethylamin in 18 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Dies wird über Nacht gerührt und dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan (1:1) 1 h lang geschüttelt und abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und an Silikagel gereinigt wird. 210 mg der Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 547
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,8
  • Beispiel 6: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 6:
    Figure 01560001
  • Beispiel 6.1: N-(1-Methyl-3-phenylpropyl)-{3'-[3-(2-methoxyethyl)ureido]biphenyl-1-methyl-3-carbonylamino}essigsäure
    Figure 01560002
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 360 mg Bromessigsäure (Säure-Reagens) in 8 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und mit 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird bei Raumtemperatur geschüttelt. Dies wird dann abgesaugt, worauf das Harz mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen wird. Weitere 360 mg Bromessigsäure (Säure-Reagens) in 8 mL Dimethylformamid (DMF) werden zugegeben, die Mischung 15 min lang geschüttelt und die Suspension mit 345 μL Pyridin und mit 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 2,24 g 1-Phenyl-3-butylamin (Amin-Reagens) in 7,5 mL Dimethylsulfoxid (DMSO) behandelt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 2,6 mL Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Dimethylformamid (DMF) und mit einer Lösung von 2,79 g 3-Brom-4-methylbenzoesäure (Acylierungs/Sulfonylierungsreagens) in 18 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Dies wird bei Raumtemperatur 3 h lang geschüttelt. Das Harz wird dann abgesaugt, mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen und erneut mit der Lösung von 2,6 mL Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Diemthylformamid (DMF) und mit der Lösung von 2,79 g 3-Brom-4-methylbenzoesäure in 18 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 3 h wird das Harz mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird in 8 mL Xylol suspendiert, mit 1,73 g 3-Nitrobenzolborsäure (Borsäure-Reagens) und mit einer Lösung von 2,2 g Natriumcarbonat in 9 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger. Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methyl pyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 564 μL Diisopropylethylamin in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) und mit einer Lösung von 3,13 g 4-Nitrophenylchlorformiat in 13 mL Tetrahydrofuran (THF)/Dichlormethan (1:1) behandelt. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 45 min wird das Ganze mit Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es wird eine Lösung von 1,17 g 2-Methoxyethylamin (Amin-Reagens zur Harnstoff-Bildung) und 2,7 mL Diisopropylethylamin in 20 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 2 h wird das Harz mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und dann abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und an Silikagel gereinigt wird. 200 mg der Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 518
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,8
  • Beispiel 7: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 7:
    Figure 01590001
  • Beispiel 7.1: (2R,S)-3-[3'-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)biphenyl-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamin)propansäure
    Figure 01600001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 1,088 g (2R,S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propansäure (Säure-Reagens) in 20 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und mit 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 1,2 mL Diisopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 1,53 g 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid (Sulfonylierungs-/Carbamoylierungsreagens) in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Dies wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttel. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (TFH)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II) chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttel. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 1,13 mL Diisopropylethylamin in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 400 μL Thiophosgen in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h lang geschüttelt. Das Harz wird dann abgesaugt und mit Tetrahydrofuran (THF) gewaschen, worauf eine Lösung von 1,5 mL Ethanol in 14 mL Dioxan zugegeben und die Mischung 4 h lang bei 70°C gerührt werden. Das Harz wird dann abgesaugt, mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen und mit einer Lösung von 1,17 g Ethylendiamin in 20 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Die Suspension wird über Nacht bei 70°C gerührt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und dann abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und an Silikagel gereinigt wird. 70 mg Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 507
    Retentionszeit (HPLC) Rf = 8, 0 Beispiel 8: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren B:
    Figure 01620001
    • x = 0,1
    • y = 0,1
  • Beispiel 8.1: (3R,S)-3-(3'-{[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01620002
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung: 1,08 mmol/g) werden in Dimethylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es wird eine Lösung von 904 mg (3R,S)-3- (9-Fluorenylmethoxycarbonylamini)-3-phenylpropansäure (Aminosäure-Reagens) in 9 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und mit 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 452 mL Diisopropylethylamin in 5 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 431 mg 3-Brombenzolsulfonylchlorid in 5 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Dies wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 9 mL Xylol suspendiert, mit 1,55 g 3-Formylbenzolborsäure (Borsäure-Reagens) und mit einer Lösung von 2,2 g Natriumcarbonat in 9 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 170 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure und dann mit Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit einer Lösung von 2,16 g 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid (Amin-Reagens), 5,1 mL Diisopropylethylamin (zur Neutralisation) und mit 2,68 mL Trimethylorthoformiat in 8 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 2 h wird eine Lösung von 3,14 g Tetrabutylammoniumborhydrid und von 2,8 mL Essigsäure in 18 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird dann abgesaugt und mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan 1 h lang geschüttelt und dann abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt und an Silikagel gereinigt wird. 190 mg der Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 541
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,1
  • Beispiel 8.2: (3R,S)-3-(3'-{[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01640001
  • (3R,S)-3-(3'-{[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Aminomethyltetrahydrofuran als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 495
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,0
  • Beispiel 8.3: (3R,S)-3-(4'-{[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01640002
  • (3R,S)-3-(4'-{[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahrens des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Formylbenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Formylbenzolborsäure. verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 451
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 6,9
  • Beispiel 8.4: (3R,S)-3-(4'-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01650001
  • (3R,S)-3-(4'-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)biphenyl-3-sulfonylamino)3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Formylbenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Formylbenzolborsäure und 2-(Imidazol-5-yl)ethylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 505
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,4
  • Beispiel 8.5: (3R,S)-3-(4'-{[(1-Methyl-2-morpholin-4-ylethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01650002
  • (3R,S)-3-(4'-{[(1-Methyl-2-morpholin-4-ylethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Formylbenzolborsäure als das Borsäure-Reagens anstatt 3-Formylbenzolborsäure und 1-Morpholino-2-propylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 538
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,9
  • Beispiel 8.6: (2R,S)-2-(3'-Propylaminomethylbiphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01660001
  • (2R,S)-2-(3'-Propylaminomethylbiphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Fmoc-Phenylalanin als das Aminsäure-Reagens anstatt (3R,S)-3-(9-(Fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropansäure und Propylamin als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid verwendet werden.
    Masenspektrometrie (ESI) = 453
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,28–7,13 (m, 5H), 3,97 (dd, 1H, H-2), 3,03 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H)
  • Beispiel 8.7: (2R,S)-2-(3'-{[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 01660002
  • (2R,S)-2-(3'-{[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]methyl}biphenyl-3-sulfonylamino)-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt (3R,S)-3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropansäure und 2-Aminomethyltetrahydrofuran als das Amin-Reagens anstatt 2-Aminomethylbenzimidazol-Dihydrochlorid verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 495
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 4,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,18 (dddd, 1H, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, J = 10,0 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 12,8 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,01 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 12,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,61 (m, 1H)
  • Beispiel 9: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 9:
    Figure 01680001
  • Beispiel 9.1: (2R,S)-2-[3'-(Furan-2-ylcarbonylamino)biphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01690001
  • 1,2 g Wang-Polystyrol-Harz (Rapp-Polymere, Tübingen; Ladung: 1,08 mmol/g) werden in Diemthylformamid (DMF) zur Quellung gebracht. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und es eine Lösung von 1005 mg Fmoc-Phenylalanin (Aminosäure-Reagens) in 10 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln bei Raumtemperatur über 15 min wird die Suspension mit 345 μL Pyridin und mit 543 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit dimethylformamid (DMF), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird mit 15 mL 20%iger Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) behandelt und bei Raumtemperatur 10 min lang. geschüttelt. Dies wird dann 3 Mal mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen, und es werden weitere 15 mL der 20%igen Piperidin-Lösung in Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Nach Schütteln über 20 min wird mit Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 452 mL Diisopropylethylamin in 5 mL Tetrahydrofuran (THF) und mit einer Lösung von 431 mg 3-Brombenzolsulfonylchlorid in 5 mL Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Das Ganze wird dann über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF), Methanol und Tetrahydrofuran (THF) gewaschen.
  • Das Harz wird in 7 mL Xylol suspendiert, mit 1,08 g 3-Nitrobenzolborsäure und mit einer Lösung von 1,37 g Natriumcarbonat in 6 mL Wasser behandelt und 5 min lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 227 mg Bis(triphenylphosphan)palladium(II)chlorid und 1709 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird mit Tetrahydrofuran (THF)/Wasser (1:1), 0,25 M wässriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 5,4 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 12 mL N-Methylpyrrolidon (NMP) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidon (NMP), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Das Harz wird dann mit einer Lösung von 1,45 g 2-Furanylcarbonsäure (Säure-Reagens) in 20 mL Diemthylformamid (DMF) behandelt. Nach Schütteln über 1 min wird eine Lösung von 2,64 mL Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Dimethylformamid (DMF) zugegeben, worauf die Mischung 3 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt wird. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid (DMF) gewaschen und mit 1,45 g 2-Furanylcarbonsäure in 20 mL Dimethylformamid (DMF) und erneut mit 2,64 mL Diisopropylcarbodiimid in 5 mL Dimethylformamid (DMF) behandelt. Nach Schütteln über 3 h wird das Harz mit Dimethylformamid (DMF), Methanol, Tetrahydrofuran (THF) und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Zur Abtrennung des Produkts wird das Harz mit 10 mL Trifluoressigsäure (TFA)/Dichlormethan (1:1) 1 h lang geschüttelt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand an Silikagel gereinigt wird. 201 mg Titelverbindung werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 491
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52–7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7, 11 (s, 5H), 7,68 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b)
  • Beispiel 9.2: (3R,S)-3-[3'-(2-Benzamidoacetylamino)-4-methoxybiphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01700001
  • (3R,S)-3-[3'-(2-Benzamidoacetylamino)-4-methoxybiphenyl-3-sulfonylamino]-3-phenylpropansäure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 9.1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass D,L-Fmoc-β-Phenylalanin als das Aminosäure-Reagens anstatt Fmoc-Phenylalanin und Benzoesäure als das Säure-Reagens anstatt 2-Furanylcarbonsäure verwendet werden.
    Massenspektrometrie (ESI) = 588
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,6
    1H-NMR (400 MHz, Methanol) δ = 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63–7,53 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 5H), 6,87 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b)
  • Beispiel 10: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 10:
    Figure 01720001
  • Beispiel 10.1.1: Ethyl-3-{[(3-bromphenyl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01730001
  • Ethyl-3-amino-3-phenylpropanoat (27 g, 117 mmol) und 3-Brombenzolsulfonylchlorid (33 g, 129 mmol) werden in Dichlormethan (660 mL) bei 0°C gelöst, und es werden 65 mL Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 1 h lang und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit aq 1 N HCl, Salzlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die eingeengten organischen Lösungen werden umkristallisiert (Essigsäureethylester/Petrolether), um 33 g (68%) des Titelmaterials zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 412
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,6 (Dichlormethan/Methanol, 10 + 1)
  • Beispiel 10.1.2: Ethyl-3-{[(3'-amino[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01730002
  • 23,5 g (57 mmol) Ethyl-3-{[(3-bromphenyl)sulfonyl]amino}3-phenylpropanoat 10.1.1 werden in 1,2-Dimethoxcyethan (270 mL) gelöst, und es werden 12,72 g (68 mmol) 3-Aminobenzolborsäure-Hemisulfat zusammen mit 63 mL 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 1,2 g Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid zugegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur am Rückfluss gehalten. Es wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt, und es wird der Rückstand über zweifache Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 10 + 1; Petrolether/Essigsäureethylester, 2 + 1).
    Massenspektrometrie (ESI) = 424
    Retentionszeit (HPLC) = 7,46 min (Kromasil C18; H3PO4-Acetonitril-Gradient)
  • Beispiel 10.1.3: Ethyl-3-{[(3'-{[(cyanimino)(methylsulfanyl)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01740001
  • 1,5 g Ethyl-3-{[(3'-amino[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 10.1.2 werden in 20 mL Ethanol gelöst, und es werden 5,17 g Cyanimidodithiocarbonatdimethylester zugegeben. Nach 72 h am Rückfluss wird die Reaktionsmsichung durch Blitzchromatografie (Dichlormethan/Methanol, 50 + 1) und anschließend durch Mitteldruck-Flüssigchromatografie (MPLC) (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 2+1) aufgetrennt. 1 g (54,2%) der Titelverbindung werden erhalten.
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,6 (Dichlormethan/Methanol, 10 + 1)
  • Beispiel 10.1.4: Ethyl-3-[(3'-{[(benzylamino)(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01740002
  • 0,3 g (0,57 mmol) Ethyl-3-{[(3'-{[(cyanimino)(methylsulfanyl)methyl)-amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 10.1.3 werden in 10 mL Ethanol gelöst, und es 0,37 g (3,4 mmol) Benzylamin (Amin-Reagens) zugegeben. Die Mischung wird 20 h lang am Rückfluss gehalten, eingeengt und über Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 5 + 1). 0,296 g (80%) werden erhalten:
    Massenspektrometrie (ESI) = 582
    Retentionszeit (TLC): RF = 0,3 (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 4 + 1)
    F.: 80°C
  • Beispiel 10.15: 3-[(3'-{[(Benzylamino)(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01750001
  • 0,21 g (0,36 mmol) Ethyl-3-[(3'-{[(benzylamino)(cyanimino)methyl]amino}[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat 10.1.4 werden in 4 mL 1,2-Dimethoxyethan und 2 mL Wasser gelöst. 0,21 g Lithiumhydroxid werden zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gemäß Dünnschichtchromatografie) wird die Mischung mit Ether (2 × 20 mL) extrahiert, und die Wasser-Phase wird angesäuert (mit Essigsäure) und mit 3 × 50 mL Essigsäureethylester gerührt. Das sich ergebende Rohmaterial verfestigt sich mit Ether.
    Massenspektrometrie (ESI) = 553
    Retentionszeit (TLC) = 0,4 (Dichlormethan/Methanol, 4 + 1)
    F.: 90°C
  • Beispiel 10.2.4: Ethyl-3-[(3'-{[(o-pyridylmethylamino(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01750002
  • Ethyl-3-[(3'-{[(o-pyridylmethylamino)(cyanimino)methyl)amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 10.1.4 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Aminomethylpyridin als das Amin-Reagens anstatt Benzylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI): 583
    F.: 82°C
  • Beispiel 10.2.5: 3-[(3'-{[(o-Pyridylmethylamino)(cyanimino)methyl]amino}-(1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01760001
  • 3-[(3'-{[(o-Pyridylmethylamino)(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropansäure wird aus der Verbindung des Beispiels 10.2.4 gemäß dem Verfahren des Beispiels 10.1.5 hergestellt.
    Massenspektrometrie (ESI) = 555
    F.: 90°C
  • Beispiel 10.3.4: Ethyl-3-[(3'-{[(cyclopropylamino)(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01760002
  • Ethyl-3-[(3'-{[(cyclopropylamino)(cyanimino)methyl)amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino)-3-phenylpropanoat wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 10.1.4 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Cyclopropylamin als das Amin-Reagens anstatt Benzylamin verwendet wird.
    Massenspektrometrie (ESI) = 532
    F.: 82°C
  • Beispiel 10.3.5: 3-[(3'-{[(Cyclopropylamino)(cyanimino)metyhl]amino}-1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropansäure
    Figure 01770001
  • 3-[(3'-{[(Cyclopropylamino)(cyanimino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropansäüure wird aus der Verbindung des Beispiels 10.3.4 gemäß dem Verfahren des Beispiels 10.1.5 hergestellt.
    Massenspektrometrie (ESI) = 504
    F.: 120°C
  • Beispiel 11: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 11:
    Figure 01780001
  • Beispiel 11.1.1: ethyl-3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01790001
  • 31,84 g (75 mmol) Ethyl-3-{[(3'-amino[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 10.1.2 werden in 600 mL Toluol gelöst, und es werden 8,62 g Thiophosgen zugegeben. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluss gehalten und eingedampft, worauf der Rückstand in 200 mL Toluol gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von o-Phenylendiamin (12,2 g, 113 mmol) in 500 mL Tetrahydrofuran/Toluol (1/1) bei 40°C getropft. Die Mischung wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt, worauf der Rückstand gereinigt wird (Blitzchromatografie: Dichlormethan/Essigsäureethylester, 10 + 1), um 43 g (100%) zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 574
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,08 min (Kromasil C18, aq HClO4 (1%) in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
  • Beispiel 11.1.2: Ethyl-3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonylamino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01790002
  • 43 g (75 mmol) Ethyl-3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 11.1.2 und 16,24 g (75 mmol) gelbes Quecksilberoxid werden mit 1,5 L CHCl3 vermischt und 6 h lang am Rückfluss gehalten. Das sich ergebende Material wird durch Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 3+1). Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergibt 27,8 g (68%).
    F.: 83°C
  • Beispiel 11.1.3: 3-{[3'-(1H-Henzimidazol-2-ylamino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonylamino}-3-phenylpropansäure
    Figure 01800001
  • 200 mg (0,37 mmol) Ethyl-3-{[3'-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonylamino}-3-phenylpropanoat 11.1.2 werden in 20 mL 1,2-Dimethoxyethan und 18 mL Wasser gelöst. 0,2 g LiOH werden zugegeben, worauf nach 2 h bei Raumtemperatur die Lösung mit Ether extrahiert und die wässrige Phase mit Essigsäure angesäuert werden. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, 0,163 mg (86%).
    Massenspektrometrie (ESI) = 512
    F.: 180°C
  • Beispiel 12: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 12:
    Figure 01810001
  • Beispiel 12.1.1: Methyl-(2S)-3-(4-bromphenyl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat
    Figure 01820001
  • Bei 0°C werden 9,35 g (42,77 mmol, 1,05 Äquiv.) Mesitylensulfonylchlorid (Sulfonylierungsreagens) zu einer Lösung von 12,0 g (40,47 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(4-bromphenyl)-2-aminopropanoat-Hydrochlorid in 100 mL trockenem Pyridin gegeben. Das Kühl-Bad wird weggenommen und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Pyridin unter verringertem Druck verdampft und das halb-feste Rohprodukt zwischen 2 M wässriger Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird nach einander mit 2 M wässriger Salzsäure, Wasser und mit Salzlösung gewaschen, worauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Produkt wird über eine Schicht aus Silika unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel filtriert. 15,5 g (35,20 mmol, 86% Ausbeute) werden als weißer, kristalliner Feststoff erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 462/464 (M + Na+), 440/442 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,70 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:2)
    1H-NMR (400 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,31 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,87 (2H, s), 3,82 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,39 (6H, s), 2,27 (3H, s)
  • Beispiel 12.1.2: Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat
    Figure 01830001
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wird eine kräftig gerührte Suspension von 25,0 g (56,77 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(4-bromphenyl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.1, 12,67 g (34,06 mmol, 1,2 Äquiv.) 3-Aminophenylborsäure-Hemisulfat und von 1,2 g (1,70 mmol, 0,03 Äquiv.) Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium in 350 mL Dimethoxyethan mit 62,5 mL (125 mmol) einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat in Wasser behandelt. Die Mischung wird am Rückfluss erwärmt. Nach 3 h ist die Reaktion beendet, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Saugfiltration über Silika unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel gereinigt. 20,65 g (45,63 mmol, 80% Ausbeute) weißer amorpher Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 905 (2M + H+), 453 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf) 0,45 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:2)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6) δ = 8,29 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,07 (2H, d), 6,84 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,40 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,10 (3H, s)
  • Beispiel 12.1.3: Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}-1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
    Figure 01840001
  • 9,13 g (55,24 mmol) 2-Nitro-1,1-di(thiomethyl)ethylen und 2,50 g (5,52 mmol) Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.2 werden in 450 mL n-Propanol 4 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und über Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 5+1). Das Produkt kristallisiert aus Dichlormethan/Ether, um 2,85 g (91%) zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 569
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 9,77 min (Kormasil C18, H3PO4) in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,60 (Dichlormethan/Essigsäureethylester = 10 + 1)
  • Beispiel 12.1.4: Methyl-(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat
    Figure 01840002
  • 2,5 g (4,38 mmol) Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl)-4-yl)propanoat 12.1.3 werden in 60 mL Propanol gelöst, worauf 0,75 g Cyclopropylamin (Amin-Reagens) zugegeben werden. Die Mischung wird 1 h lang am Rückfluss erwärmt, eingeengt und über Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Methanol, 10 + 1), um 2,2 g (86%) zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 578
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,67 min (Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
  • Beispiel 12.1.5: (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(Cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl)-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propansäure
    Figure 01850001
  • 2 g (3,456 mmol) Methyl-(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.4 werden in 90 mL 1,2-Dimethoxyethan und 80 mL Wasser gelöst. Dann werden 2 g LiOH zugegeben und die Lösung über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird 2 Mal mit Ether extrahiert, worauf die verbleibende wässrige Phase angesäuert wird (mit Essigsäure). Der Niederschlag wird aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert, um 1,3 g (66,6%) zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 564
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,82 min (Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
    F.: 149°C
  • Beispiel 12.2.3: Methyl-(2S)-2-[((S)-Kampfer-10-ylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
    Figure 01860001
  • Methyl-(2S)-2-[((S)-Kampfer-10-ylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(methylsulfanyl)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 12.1.1 bis 12.1.3 hergestellt, mit der Ausnahme, dass (S)-(+)-Kampfer-10-sulfonylchlorid als das Sulfonylierungsreagens anstatt Mesitylensulfonylchlorid verwendet wird.
  • Beispiel 12.2.4: Methyl(2)-3-(3'-{[(E)-1-(cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[((S)-kampfer-10-ylsulfonyl)amino]propanoat
    Figure 01860002
  • Methyl-(2S)-3-(3'-{[(E)-1-cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl-2-[((S)-kampfer-10-ylsulfonyl)amino]propanoat wird aus der Verbindung des Beispiels 12.2.3 gemäß dem Verfahren des Beispiel 12.1.4 hergestellt.
  • Beispiel 12.2.5: (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(Cyclopropylamino)-2-nitroethenyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[((S)-kampfer-10-ylsulfonyl)amino]propansäure
    Figure 01870001
  • 0,25 g Methyl-(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(cyclopropylamino)-2-nitroethenyl] amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[((S)-kampfer-10-ylsulfonyl)amino]propanoat 12.2.4 werden mit LiOH wie oben verseift, um 0,175 g (71%) zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 597
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,42 min (Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nM)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,4 (Dichlormethan/Methanol, 4 + 1)
  • Beispiel 13: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 13:
    Figure 01880001
  • Beispiel 13.1.1: Methyl-(2S)-3-[3'-[(2S-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-ylamino]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}-2-mesitylsulfonylaminopropanat
    Figure 01890001
  • 2 g Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.2 werden mit 0,75 g 3,4-Diethoxy-3-cyelobuten-1,2-dion in 40 mL 1-Propanol vermischt und 20 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reinigung durch Blitzchromatografie (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 10 + 1) ergibt 1,5 g der Titelverbindung.
  • Biespiel 13.1.2: Methyl-(2S)-3-(3'-{[2-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat
    Figure 01890002
  • 0,1 g Methyl-(2S)-3-{3'-[(2-ethoxy-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 13.1.1 werden in 10 mL Isopropanol gelöst, worauf 0,24 mL Cyclopropylamin zugegeben werden. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluss erwärmt, eingeengt und über Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Methan, 10 + 1), um 0,2 g des Titelmaterials zu erhalten.
  • Beispiel 13.1.3: (2S)-3-(3'-{[2-(Cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propansäure
    Figure 01900001
  • 70 g Methyl-(2S)-3-(3'-{[2-(Cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat 13.1.2 werden in 1,6 mL Dimethoxyethan und 0,8 mL Wasser gelöst, worauf 70 mg LiOH zugegeben werden. Der nach Ansäuern erhaltene Niederschlag wird gesammelt und durch Blitzchromatografie gereinigt (Dichlormethan/Methanol, 25 + 1), um 50 mg zu ergeben.
    Massenspektrometrie (ESI) = 573
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,3 (Dichlormethan/Methanol, 4 + 1)
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,27 min (Kromasil C18, HClO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss 0,5 mL/min, 210 nm)
    F.: 164°C
  • Beispiel 14: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 14:
    Figure 01910001
  • Beispiel 14.1.1: Ethyl-3-[({3'-[(aminocarbothioyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01920001
  • 4,25 g Ethyl-3-{[(3'-amino[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 10.1.2 und 1,26 g Thiophosgen werden in 50 mL Toluol gelöst und 1,5 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, worauf 50 mL Tetrahydrofuran zugegeben werden. NH3 werden in die Lösung 30 min lang eingeleitet. Reinigung über Blitzchromatografie (Petrolether/Essigsäureethylester, 1 + 1) und Kristallisation (Dichlormethan) ergeben 3,9 g des Titelmaterials.
  • Beispiel 14.1.2: Ethyl-3-{[(3'-{[imino(methylsulfanyl)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 01920002
  • 2,42 g Ethyl-3-[({3'-[(aminocarbothioyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-phenylpropanoat 14.1.1 werden in 80 mL Methanol gelöst, worauf 0,89 g Jodmethan zugegeben werden. Nach Rückfluss über 2 h wird die Reaktionsmischung eingeengt und aus Ether kristallisiert, um 3,1 g zu erhalten.
  • Beispiel 14.1.3: Ethyl-3-[(3'-{[[(2,2-diethoxyethyl)amino](imino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat
    Figure 01930001
  • 1,25 g Ethyl-3-{[(3'-{[imino(methylsulfanyl)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 14.1.2 werden in 20 mL n-Propanol gelöst, worauf 0,32 g Aminoacetaldehyddiethylacetal zur siedenden Lösung in 6 h zugetropft werden. Blitzchromatografie (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 4 + 1) ergibt 1,1 g.
  • Beispiel 14.1.4: 3-{[3'-(1H-Imidazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonyl}-3-phenylpropansäure Beispiel 14.1.5: 3-{[3'-(2-Amino-1H-imidazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonyl}-3-phenylpropansäure
    Figure 01930002
  • 1 g Ethyl-3-[(3'-{[[(2,2-diethoxyethyl)amino](imino)methyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonylamino]-3-phenylpropanoat 14.1.3 werden in 100 mL 6 N aq HCl am Rückfluss 1 h lang erhitzt. Danach wird die Lösung basisch gestellt (NaOH), mit Dichlormethan extrahiert und angesäuert (mit Essigsäure). Das abgetrennte kristalline Material (230 mg) wurde über HPLC aufgetrennt, um 94 mg 3-{[3'-(1H-Imidazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfonyl}-3-phenylpropansäure 14.1.4:
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,09 min; Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
    und 38 mg 3-{[3'-(2-Amino-1H-imidazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonyl}-3-phenylpropansäure 14.1.5:
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 8,77 min; Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
    zu ergeben.
  • Beispiel 15: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 15:
    Figure 01940001
  • Beispiel 15.1.1: Ethyl-3-phenyl-3-{[3'-(1,3-thiazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonylamino}propanoat
    Figure 01950001
  • 0,97 g Ethyl-3-[({3'-[(aminocarbothioyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-phenylpropanoat 14.1.1 und 0,48 g 1,2-Dichlorethylether werden in Wasser erwärmt, worauf i-Propanol zugegeben wird, dass eine klare Lösung entsteht. Nach 1 h werden weitere 100 mg 1,2-Dichlorethylether zugegeben, und es wird das Erhitzen am Rückfluss 1 h lang fortgesetzt.
  • Nach wässriger Aufarbeitung und Blitzchromatografie werden 0,62 g der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 15.1.2: 3-Phenyl-3-{[3'-(1,3-thiazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]sulfonylamino}propansäure
    Figure 01950002
  • 0,2 g Ethyl-3-phenyl-3-{[[3'-(1,3-thiazol-2-ylamino)-[1,1'biphenyl]sulfonylamino}propanoat 15.1.1 werden in 15 mL Dimethoxyethan und 12 mL Wasser mit 0,2 g LiOH verseift. Nach wässriger Aufarbeitung und Blitzchromatografie (Dichlormethan/Methanol, 10 + 1) werden 65 mg erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 480
    F.: 130°C (Zersetzung)
  • Beispiel 16: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 16:
    Figure 01960001
  • Beispiel 16.1.1: Methyl-(2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)aminopropanoat
    Figure 01970001
  • 0,91 g Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat 12.1.2 werden in 20 mL Toluol gelöst, worauf 0,23 g Thiophosgen zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang am Rückfluss gehalten, eingeengt und erneut in 20 mL Toluol gelöst, worauf diese Lösung zu einer Lösung von o-Phenylendiamin in Toluol bei 40°C getropft wird. Rühren über 2 h ergibt einen Niederschlag, der gesammelt wird, um 0,73 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 16.1.2: Methyl-(2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat
    Figure 01970002
  • 0,4 g Methyl-(2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfony)amino]propanoat 16.1.1 werden in CHCl3 (30 mL) gelöst, worauf gelbes HgO (0,14 g) zugegeben wird. Nach 8 h am Rückfluss ergibt die Reinigung durch Blitzchromatografie (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 10 + 1) 336 mg der Titelverbindung.
  • Beispiel 16.1.3: (2S)-3-[3'-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propansäure
    Figure 01980001
  • 0,19 g Methyl-(2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propionat 16.1.2 werden in 15 mL Dimethoxyethan und 12 mL Wasser mit 0,19 g LiOH verseift. Wässrige Aufarbeitung und Umkristallisation (Methanol) ergeben 0,13 g.
    Massenspektrometrie (ESI) = 554
    Retentionszeit (HPLC): Rt = 7,1 min (Kromasil C18, H3PO4 in Acetonitril-Gradient, Fluss: 0,5 mL/min, 210 nm)
    F.: 190°C (Zers.)
  • Beispiel 17: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 17:
    Figure 01990001
  • Beispiel 17.1.1: Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-(methylsulfanyl)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
    Figure 02000001
  • 0,50 g Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat 12.1.2 und 0,64 g 3,4-Bis(methylthio)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (J. Am. Chem. Soc. 1982, 1375–80) werden in 10 mL n-Propanol gelöst und über Nacht am Rückfluss erwärmt. Reinigung durch Blitzchromatografie (Dichlormethan/Essigsäureethylester, 10 + 1) ergibt 0,258 g der Titelverbindung.
  • Beispiel 17.1.2: Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-(cyclopropylamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat
    Figure 02000002
  • 0,24 g Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-methylsulfanyl)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat 17.1.1 werden in n-Propanol gelöst und bei 50°C zusammen mit 0,23 g Cyclopropylamin 2 h lang erwärmt. Blitzchromatografie (Dichlormethan/Essigsäureethylester) ergibt 214 mg der Titelverbindung.
  • Beispiel 17.1.3: (2S)-2-[(Mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-cyclopropylamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propansäure
    Figure 02010001
  • 190 mg Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-(3'-{[4-(cyclopropylamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-thiadiazol-3-yl]amino}-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propanoat 17.1.2 werden in 20 mL Dimethoxyethan und 20 mL Wasser verseift. Durch Zugabe von 0,19 mg LiOH, Ansäuern (mit Essigsäure) und durch Kristallisation (Essigsäureethylester) ergeben sich 97 mg gelbe Kristalle.
    Massenspektrometrie: 594
    F.: 180°C (Zersetzung)
  • Beispiel 18: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 18:
    Figure 02020001
  • Beispiel 18.1.1: Methyl-(2S)-3-(3'-formyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat
    Figure 02030001
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wird eine kräftig gerührte Suspension von 10,0 g (22,71 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(4-bromphenyl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.1, 3,75 g (24,98 mmol, 1,1 Äquiv.) 3-Formylphenylborsäure und von 0,48 g (0,68 mmol, 0,03 Äquiv.) Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium in 120 mL Dimethoxyethan mit 13,67 mL (27,34 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wird am Rückfluss erwärmt. Nach 5 h ist die Reaktion beendet, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Saugfiltration über Silika unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat (4:1) als Lösungsmittel gereinigt. 9,6 g (20,62 mmol, 91% Ausbeute) farbloser glasartiger Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 488 (M + Na+), 466 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf) 0,20 (Cyclohexan/Ethylacetat, 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 10,11 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,15 (1H, psuedo-t), 7,98 (1H, pseudo-td), 7,89 (1H, pseudo-td), 7,69 (1H, pseudo-t), 7,50 (2H-d), 7,18 (2H, d), 6,81 (2H, s), 3,91 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,00 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,03 (3H, s)
  • Beispiel 18.1.2: Methyl-(2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(2-pyridinylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoat
    Figure 02040001
  • Eine Lösung von 9,20 g (19,76 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(3'-formyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 18.1.1 und von 3,72 g (39,52 mmol, 2,0 Äquiv.) 2-Aminopyridin in einer Mischung aus 18 mL Essigsäure und 250 mL Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h werden 4,97 g (79,04 mmol, 4,0 Äquiv.) Natriumcyanborhydrid zugegeben, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Vorsichtig (HCN !) werden 100 mL wässriges 2 M Salzsäure zugegeben. Das meiste Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 80°C entfernt. Der Rückstand wird mit 2 M wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Saugfiltration über Silika mit Dichlormethan/Ethylacetat (4:1) als Lösungsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird weiter durch Umkristallisation aus Diethylether mit einer Minimalmenge von Ethylacetat gereinigt. 5,4 g (9,93 mmol, 50% Ausbeute) eines gräulich weißen Feststoffes werden erhalten.
    Massenspektrometrie (DCI/NH3) = 544 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,11 (Dichlormethan/Ethylacetat, 5:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,30 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,41–7,29 (5H, m), 7,11 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,78 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,54 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,38 (6H, s), 2,01 (3H, s)
  • Beispiel 18.1.3: (2S)-2-Mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(2-pyridinylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}propansäure
    Figure 02050001
  • Eine Lösung von 100 mg (0,184 mmol) Methyl-(2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(2-pyridinylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoat 18.1.2 wird in einer Mischung aus 5 mL Tetrahydrofuran und 2 M wässrigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wird verdünnte Salzsäure zugegeben, bis der pH-Wert 3 bis 4 beträgt. Das Produkt fällt aus und wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen. 86 mg (0,162 mmol, 88% Ausbeute) eines weißen Feststoffs werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 530 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf 0,20 (Ethylacetat/Methanol, 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 7,97 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,40–7,27 (6H, m), 7,12 (2H, d), 7,02 (1H, t), 6,81 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,53 (2H, d), 3,52 (1H, m), 2,97–2,82 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,06 (3H, s)
  • Beispiel 18.2.2: Methyl-(2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}propanoat
    Figure 02050002
  • Eine Lösung von 500 mg (1,074 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(3'-formyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat 18.1.1, 118,3 mg (1,181 mmol, 1,1 Äquiv.) 2-Aminothiazol und von 100 mg Piperidin in 5 mL Tetrahydrofuran werden bei 90°C in einem Öl-Bad erwärmt. Bei Erreichen dieser Temperatur werden das Lösungsmittel sorgfältig unter Vakuum (14 Torr) entfernt und die Reaktionsmischung 4 h lang bei 90°C und 14 Torr gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Material in 50 mL Methanol gelöst, und es werden 675 mg (10,74 mmol, 10,0 Äquiv.) Natriumcyanborhdrid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen und nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat und mit Salzlösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatografie (Silika, Cyclohexan/Ethylacetat (1:1)) gereinigt. 240 mg (0,437 mmol, 41% Ausbeute) weißer Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 550 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,20 (Dichlormethan/Ethylacetat, 7:3)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, t), 7,60 (1H, s), 7,48 (1H, d); 7,41 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,79 (2H, s), 6,61 (1H, d), 4,52 (2H, d), 3,88 (81H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 2,02 (3H, s)
  • Beispiel 18.2.3: (2S)-2-Mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}propansäure
    Figure 02060001
  • Zu einer Lösung von 125 mg (0,227 mmol) Methyl-(2S)-2-mesitylsulfonylamino-3-{3'-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-[1,1'-biphenyl)-4-yl}propanoat 18.2.2 in 8 mL Tetrahydrofuran werden 8 mL wässriges 2 M Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wird der pH-Wert auf 3 durch Zugabe von 6 M wässriger Salzsäure eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. 110 mg (0,205 mmol, 90% Ausbeute) weißer Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 536 (M + H+), 558 (M + Na+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,16 (Ethylacetat/Methanol, 3:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,04 (1H, t), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,92 (2H, s), 6,89 (1H, breit), 6,60 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,30 (1H, m, verdeckt durch das Wasser-Signal), 3,02 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 2,51 (6H, s, verdeckt durch das Dimethylsulfoxid-Signal), 2,16 (3H, s)
  • Beispiel 19: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 19:
    Figure 02070001
  • Beispiel 19.1.1: Methyl-(2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-ylcarbonyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propanoat
    Figure 02080001
  • Zu einer Lösung von 200 mg (0,44 mmol, 1.0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(3'-amino[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 12.1.2 in 10 mL trockenem Tetrahydrofuran werden 140 μL (1,77 mmol, 4,0 Äquiv.) Pyridin und eine Suspension von 46 mg (0,24 mmol, 1,1 Äquiv.) 5H,10H-Diimidazo[1,2-a:1,2-d]piperazin-5,10-dion in einer Mischung aus 5 mL Tetrahydrofuran und 1 mL N,N-Dimethylformamid gegeben. Die entstandene Suspension wird bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und dann in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatografie gereinigt (Silika, Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1)). 181 mg (0,33 mmol, 74% Ausbeute) gräulich weißer Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI): 1093 (2M + H+), 547 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf 0,53 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:2)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 13,21 (1H, s breit), 10,40 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,45–7,32 (5H, m), 7,16 (2H, d), 7,11 (1H, s), 6,82 (2H, s), 3,89 (1H, m), 3,44 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,03 (3H, s)
  • Beispiel 19.1.2: (2S)-3-{3'-[(1H-Imidazol-2-ylcarbonyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}-2-[(mesitylsulfonyl)amino]propansäure
    Figure 02090001
  • 8 mL 2 M wässriges Natriumhydroxid werden zu einer Lösung von 130 mg (0,24 mmol) Methyl-(2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-ylcrbonyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-4-yl}-2-mesitylsulfonylaminopropanoat 19.1.1 in 8 mL Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 20 h wird die Mischung unter verringertem Druck eingeengt. Der pH-Wert wird auf 5 durch Zugabe von 2 M wässriger Salzsäure eingestellt. Das Produkt fällt bei Ansäuern aus und wird abfiltriert. Es wird mit Wasser und einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. 101 mg (0,19 mmol, 80% Ausbeute) gräulich weißer Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 533 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,10 (Dichlormethan/Methanol, 10:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 13,27 (1H, s breit), 12,70 (1H, sehr breit), 10,47 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,45–7,32 (5H, m), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 6,78 (2H, s), 3,79 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 1,98 (3H, s)
  • Beispiel 20: Allgemeines Syntheseschema für Verfahren 20:
    Figure 02100001
  • Beispiel 20.1.1: 3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure
    Figure 02110001
  • Eine Mischung von 2,0 g (5,377 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Aminophenylborsäure-Hemisulfat, 1,7 g (10,75 mmol, 1,0 Äquiv.) 2-Chlor-5-nitropyridin und von 2,28 g (21,51 mmol) Natriumcarbonat in 20 mL trockenem N-Methylpyrrolidinon wird bei 100°C unter einer Argon-Atmosphäre erhitzt. Nach 5 h lässt man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. 5%iges wässriges Natriumdihydrogenphosphat und Ether werden zugegeben und die heterogene Mischung eine Weile gerührt. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert. Es wird mit Wasser und Ether gewaschen. 2,0 g (7,721 mmol, 72% Ausbeute) gelber Feststoff werden erhalten, der zu ca. 90% rein ist und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
    Retentionszeit (TLC): Rf 0,24 (Dichlormethan/Methanol, 100:5)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 10,05 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,02 (2H, s breit), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,89 (1H, d)
  • Beispiel 20.1.2: 3-[(5-Amino-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure
    Figure 02110002
  • Eine Lösung von 1,50 g (5,791 mmol) 3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure 20.1.1 und 50 mL Ethanol wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck in der Gegenwart von 70 mg Palladium auf Kohle (10%) hydriert. Nach 20 h werden die Mischung über eine Celite-Schicht filtriert und die Lösung zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird durch Blitzchromatografie gereinigt (Silika, Ethylacetat, Methanol 9:1), um 0,85 g (3,711 mmol, 64% Ausbeute) grauweißen Feststoff zu ergeben.
    Retentionszeit (TLC): RTf = 0,30 (Ethylacetat/Methanl, 9:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,21 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,66 (1H, dd), 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 4,61 (2H, s breit)
  • Beispiel 20.1.3: 3-(2-Pyridinylamino)phenylborsäure
    Figure 02120001
  • Eine Mischung von 219 mg (3,165 mmol, 1,45 Äquiv.) Natriumnitrit und 5 mL Wasser wird zu einer Lösung von 500 mg 3-[(5-Amino-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure 20.1.2 in 10 mL 18%iger wässriger Salzsäure bei 0°C getropft. Nach 15 min bei 0°C werden 10 mL Phosphinsäure zugegeben, und es wird das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt. Dann wird der pH-Wert der Mischung auf 5 bis 6 durch die Zugabe von 45%igem wässrigen Natriumhydroxid eingestellt. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt durch Kristallisation aus Ether und einer Minimalmenge Ethylacetat gereinigt. 165 mg (0,771 mmol, 35% Ausbeute) weißer Feststoff werden erhalten.
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,57 (Ethylacetat/Methanol, 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,85 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,88 (2H, s), 7,83 81H, d), 7,80 (1H, s), 7,52 (1H, dt), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, t), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, dd)
  • Beispiel 20.1.4: Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino]-3-[3'-(2-pyridinylamino]-[1,1'-biphenyl)-4-yl]propanoat
    Figure 02120002
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wird eine kräftig gerührte Suspension aus 417 mg (0,946 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-(2S)-3-(4-bromphenyl)-2-[(mesitylsulfonyl)aminojpropanoat, 243 mg (1,135 mmol, 1,2 Äquiv.) 3-(2-Pyridinylamino)phenylborsäure 20.1.3 und aus 33 mg (0,047 mmol, 0.,05 Äquiv.) Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium in 15 mL Dimethoxyethan mit 0,62 mL (1,25 mmol) einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat in Wasser behandelt. Die Mischung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 6 h ist die Reaktion beendet, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung nach einander mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Blitzchromatografie gereinigt (Silika, Cyclohexan/Ethylacetat, 3:1). 84 mg (0,159 mmol, 14% Ausbeute) gelber Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI) = 530 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,54 (Ethylacetat/Methanol, 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): 9,06 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,33 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,83 (2H, s), 6,74 (1H, dd), 3,89 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,04 (3H, s)
  • Beispiel 20.1.5: (2S)-2-[(Mesitylsulfonyl)amino]-3-[3'-(2-pyridinylamino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]propansäure
    Figure 02130001
  • Eine Lösung von 84 mg (0,159 mmol9 Methyl-(2S)-2-[(mesitylsulfonyl)amino)-3-(3'-(2-pyridinylamino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]propanoat 20.1.4 in einer Mischung aus 3,5 mL Tetrahydrofuran und aus 3,5 mL 2 M wässrigem Natriumhydroxid wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wird die Mischung mit Salzsäure auf pH = 4 bis 5 angesäuert. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert. Es wird mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen.
  • Ein blaß gelblicher Feststoff wird erhalten: 53 mg (0,103 mmol, 65% Ausbeute).
    Massenspektrometrie (ESI) = 516 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,20 (Ethylacetat/Methanol, 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 12,70 (1H, s breit), 9,07 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,32 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,87 (1H, d), 6,80 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 3,80 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,00 (3H, s)
  • Beispiel 20.2.1: Methyl-3-{[(5-Brom-2-methoxyphenyl(sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat
    Figure 02140001
  • Bei 0°C wird eine Lösung von 10,73 g (37,59 mmol, 1 Äquiv.) (5-Brom-2-methoxyphenyl)sulfonylchlorid in 20 mL trockenem Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 8,51 g (39,47 mmol, 1,05 Äquiv.) Methyl-3-amino-3-phenylpropionat-Hydrochlorid und von 30,4 mL (375,9 mmol, 10 Äquiv.) Pyridin in 40 mL trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühl-Bad weggenommen, und es wird über Nacht weiter gerührt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Das meiste Lösungsmittel und Pyridin werden am Rotationsverdampfer beseitigt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das Produkt mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Schicht wird nach einander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, um 13,33 g (31,12 mmol, 78% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
    Massenspektrometrie (Dcl/NH3): 445/447 (M + NH4 +)
    Retentionszeit (TLC): Rf) 0,48 (Dichlormethan/Methanol, 100:2)
    1H-NMR (400 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 8,15 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,09 (5H, m), 6,81 (1H, d), 4,62 (1H, Quart.) 3,71 (3H, s), 3,48 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,68 (1H, dd)
  • Beispiel 20.2.2: 3-[(3-Nitro-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure
    Figure 02150001
  • Eine Mischung aus 2,0 g (11,53 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Aminophenylborsäure-Hydrochlorid, 1,83 g (11,53 mmol, 1,0 Äquiv.) 2-Chlor-3-nitropyridin und aus 2,44 g (23,07 mmol, 2,0 Äquiv.) Natriumcarbonat in 20 mL trockenem N-Methylpyrrolidinon wird bei 100°C unter einer Argon-Atmosphäre erhitzt. Nach 5 h ist die Reaktion beendet, und die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Sie wird in eine Mischung aus Diethylether und 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat gegossen. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert. Es wird mit einer kleinen Menge Wasser und Ether gewaschen. 2,25 g (8,686 mmol, 75% Ausbeute) eines gelben Feststoffs werden erhalten, welcher zu ca. 90% rein ist und in der nächsten Stufe als solcher eingesetzt wird.
    Retentionszeit (TLC): Rf 0,39 (Dichlormethan/Methanol, 100:5)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 9,96 (1H, s), 8,55–8,50 (2H, m), 8,03 (2H, s), 7,87 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,98 (1H, dd)
  • Beispiel 20.2.3: Methyl-3-[({4-methoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-phenylpropanoat
    Figure 02150002
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wird eine kräftig gerührte Suspension aus 100 mg (0,386 mmol, 1.0 Äquiv.) 3-[(3-Nitro-2-pyridinyl)amino]phenylborsäure 20.2.2, 165 mg (0,386 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-{[(5-brom-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-phenylpropanoat 20.2.1 und aus 14 mg (0,019 mmol, 0,05 Äquiv.) Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium in 5 mL Dimethoxyethan mit 0,24 mL (0,48 mmol) 2 M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser behandelt. Die Mischung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 h ist die Reaktion beendet, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnung mit Ethylacetat wird die Mischung nach einander mit 5%igem wässrigen Natriumdihydrogenphosphat, Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. 85 mg (0,151 mmol, 39% Ausbeute) gelber Feststoff werden erhalten.
    Massenspektrometrie (ESI): 585 (M + Na+), 563 (M + H+)
    Retentionszeit (TLC): Rf = 0,47 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:2)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 10,04 (1H, s), 8,57 bis 8,51 (2H, m), 7,98 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71 bis 7,66 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,12 bis 7,00 (6H, m), 6,92 (1H, d), 4,68 (1H, Quart.), 3,77 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,89 (1H, dd), 2,70 (1H, dd)
  • Beispiel 20.2.4: 3-({4-Methoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonylamino)-3-phenylpropansäure
    Figure 02160001
  • Eine Lösung von 75 mg (0,133 mmol) Methyl-3-[({4-methoxy-3'-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}sulfonyl)amino]-3-phenylpropanoat 20.2.3 in einer Mischung aus 5 mL Tetrahydrofuran und 5 mL 2 M wässrigem Natriumhydroxid wird bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Verdünnte Salzsäure wird bis zu einem pH-Wert von 3 bis 4 zugegeben. Das Produkt fällt aus, wird abfiltriert und mit Wasser und mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. 40 mg (0,073 mmol, 52% Ausbeute) eines blaß geblichen Feststoffs werden erhalten.
    Massenspektrometrie (DCI/NH3) = 549 (M + H+)
    1H-NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid-d6): δ = 12,15 (1H, s breit), 10,02 (1H, s), 8,56–8,50 (2H, m), 7,92 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,70–7,61 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,11–7,00 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,63 (1H, Quart.), 3,77 (3H, s), 2,79 (1H, dd), 2,61 (1H, dd)
  • Gemäß den verschiedenen oben beschriebenen Verfahren können die Verbindungen der folgenden weiteren Beispiele hergestellt werden:
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • Figure 02300001
  • Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Figure 02330001
  • Figure 02340001
  • Figure 02350001
  • Figure 02360001
  • Figure 02370001
  • Figure 02380001
  • Figure 02390001
  • Figure 02400001
  • Figure 02410001
  • Figure 02420001
  • Figure 02430001
  • Figure 02440001
  • Figure 02450001
  • Figure 02460001
  • Figure 02470001
  • Figure 02480001
  • Figure 02490001
  • Figure 02500001
  • Figure 02510001
  • Figure 02520001
  • Figure 02530001
  • Figure 02540001
  • Figure 02550001
  • Figure 02560001
  • Figure 02570001
  • Figure 02580001
  • Figure 02590001
  • Figure 02600001
  • Figure 02610001
  • Figure 02620001
  • Figure 02630001
  • Figure 02640001
  • Figure 02650001
  • Figure 02660001
  • Figure 02670001
  • Figure 02680001
  • Figure 02690001
  • Figure 02700001
  • Figure 02710001
  • Figure 02720001
  • Figure 02730001
  • Figure 02740001
  • Figure 02750001
  • Figure 02760001
  • Figure 02770001
  • Figure 02780001
  • Figure 02790001
  • Figure 02800001
  • Figure 02810001
  • Figure 02820001
  • Figure 02830001
  • Figure 02840001
  • Figure 02850001
  • Figure 02860001
  • Figure 02870001
  • TLC-Verfahren
    • A: Dichlormethan/Methanol 10:2
    • B: Dichlormethan/Methanol 10:1
    • C: Essigsäureethylester/Methanol 4:1
    • D: Essigsäureethylester/Methanol 3:1
    • E: Essigsäureethylester/Methanol 2:1
    • F: Essigsäureethylester/Methanol 1:1
    • G: Dichlormethan/Methanol 10:1
    • H: Dichlormethan/Methanol 4:1
  • Biologische Untersuchungen
  • a) Bindung an den ανβ3-Rezeptor
  • ανβ3 aus menschlichen A375-Zellen wurden gemäß dem von Wong et al. (Molecular Pharmacology, 50, 529–537, 1996) gereinigt. 10 μL ανβ3 (5 ng) in TBS, pH = 7,6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% n-Octylglucopyranosid, 10 μL der getesteten Substanz in TBS, pH = 7,6, 0,1% Dimethylsulfoxid (DMSO) und 45 μL TBS, pH = 7,6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2 wurden jeweils 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden 25 μL WGA-SPA-Perlen (Amersham, 4 mg/mL) und 10 μL Echistatin (0,1 μCi, Amersham, markiert mit Chloramin-T) pro Vertiefung zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurden die Sonden mittels einer Szintillationsmessanordnung (Wallac 1450) gemessen. Die Testergebnisse ausgewählter Verbindungen sind unten in Tabelle 1 angegeben.
  • b) Weichmuskelzellen- (smooth muscle cell = SMC)-Migrationstest
  • Weichmuskelzellen von Menschen oder Ratten wurden herangezogen. Die Migration bzw. Wanderung der Zellen wurden in einer Horizontal-Messanordnung (Falcon) ermittelt.
  • Die Horizontalmigration wurde in mit Vitronectin (1 μg/cm2) überzogenen Platten von 6 Vertiefungen ermittelt. Die Zellen wurden in einem Medium (DMEM:F12/0, 12% BSA-Ratten-Weichmuskelzellen oder MCDB 131 mit 0,2% BSA-Menschen-Weichmuskelzellen) suspendiert, inokuliert und bis zur Konfluenz gezüchtet. Die Hälfte des Weichmuskelzellenrasens wurde dann abgekratzt, und die Zellen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindungen behandelt. Die Mischungen wurden 24 h lang bei 37°C in der Gegenwart von 5% CO2 inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Weichmuskelzellenmigration durch Messung des Wanderungsabstands und der Zelldichte der gewanderten Zellen ermittelt. Die Testergebnisse ausgewählter Verbindungen sind unten in Tabelle 1 angegeben.
  • c) Ratten-Karotid-Ballon-Verletzungsmodell
  • Die rechte allgemeine Karotid- und äußere Karotidarterie betäubter männlicher Wistar-Ratten werden chirurgisch freigelegt. Nach Arteriotomie wird ein 2F-Fogarty-Embolectomie-Katheter über das äußere Karotid in die allgemeine Karotidarterie eingeführt und zum Aortabogen vorgetrieben. Der Ballon wird mit physiologischer Kochsalzlösung aufgeblasen und mit mildem Widerstand herausgezogen, um das Endothelium zu entfernen. Nach 3-facher Wiederholung dieses Vorgangs werden der Ballon-Katheter entfernt, die äußere Karotidarterie ligiert, der Blutfluss in der allgemeinen Karotidarterie wieder aufgenommen und die Halswunde chirurgisch verschlossen. Die Tiere erholen sich, bis sie geopfert werden, was gewöhnlich 14 Tage nach der Verletzung erfolgt. Während dieser Zeitdauer werden die Tiere mit Testverbindungen oral, subkutan oder intraperitoneal als Einzelinjektionen oder als intraperitoneale Infusion über osmotische Minipumpen behandelt. Bei der Opferung werden die verletzten Gefäße herausgeschnitten und histologisch zur morphometrischen Bewertung von Lumen, Neointima und Medien verarbeitet. Der primäre Parameter ist die neointimale Querschnittsfläche (Lit.: C. Gerdes, V. Faber-Steinfeld, Ö. Yalkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Band 16, Nr. 10, 1996, 1306–1311).
  • Tabelle 1
    Figure 02890001

Claims (22)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 02900001
    worin gilt: R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon; R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol, ein gegebenenfalls substituierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol und R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C2-6-Alkenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest der Gruppe, enthaltend Pyrrol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thioxazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol und Benzthiadiazol, sind; U ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe; V ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR2'CO- oder -NR2'SO2-; A und B sind, jeweils unabhängig von einander, eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, die jeweils gegebenenfalls zusätzliche Substituenten aufweisen können; W ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 02910001
    R3 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; R4 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, in denen X CHNO2, CHCN, O, N oder S ist, Y eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkenylidengruppe ist, R5 abwesend oder Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, und in denen R6 Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Arylcarbonylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest ist oder an einen der Reste R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, mit der Maßgabe, dass, falls A eine Phenylengruppe und V -NR2'CO- oder -NR2'SO2- sind, C keine direkte Bindung und X nicht N sind; sowie deren physiologisch zulässige Salze und Stereoisomeren.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon; R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2, worin R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 02940001
    U ist eine direkte Bindung; V ist eine gegebenenfalls substituierte C1-5-Alkylengruppe; A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxy- oder Halogenrest aufweist; B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist; W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-4-Alkylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 02940002
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcycophexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl,
    Figure 02950001
    Figure 02960001
    Figure 02970001
    worin Z Wasserstoff, -NO2 oder -NH2 ist; oder R3 ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, in denen X CHNO2, CHCN, O, N oder S ist, Y eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe ist, und R5 abwesend oder Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin R5' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon ist, und in denen R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2 oder -NR2'CSNR2' 2 ist, worin R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 03000001
    und worin die weiteren Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R2 -NR2'SO2R2'' oder -NR2'COOR2' ist, worin R2' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und R2'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 1,1,1-Trifluorbutyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, 4-Ethylphenyl, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Napththyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluorphenyl, 2-Trifluormethoxy-4-bromphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 8-Chinolinyl oder eine Gruppe der Formel sind:
    Figure 03010001
    und worin gilt: A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einem Methoxy- oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist; B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 03020001
    worin R5 abwesend oder -NO2, -CN ist oder an einen der Reste R3, Y, R4 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden ist, das X einschließt und gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome enthalten kann; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 2 definiert.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin gilt: R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest; U ist eine direkte Bindung; V ist -CHR7- oder -CHR7(CH2)1-4-, worin R7 -NR7'SO2R7'', -NR7'COOR7', -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2 oder -NR7'CSNR7' 2 ist, in denen R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 2 definiert.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin gilt: R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest; U ist eine direkte Bindung; V ist -CHR7-, worin R7 -NR7'SO2R7'' oder -NR7'COORH7' ist, worin R7' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, und R7'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, -C6H2(CH3)3, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, Kampfer-10-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,3,5,6-Tetramethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Alkylsulfonylphenyl, 2-Arylsulfonylphenyl, 3-(N-Acetyl-6-methoxy)anilino, 2-Methoxycarbonylphenyl, 4-N-Acetylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl oder 8-Chinolinyl sind; A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxy- oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist; B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 03040001
    worin X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind; W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 2 definiert.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin gilt: R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest; U ist eine direkte Bindung; V ist eine C1-5-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R7 substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, einem substituiertem Derivat oder einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Analogon davon, einem gegebenenfalls substituierten Alkenylrest oder aus einem gegebenenfalls substituierten Alkinylrest; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 2 definiert.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin gilt; R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest; U ist eine direkte Bindung; V ist -CHR7-, worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegegebenenfalls substituierter Alkinylrest ist; A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxygruppe oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist; B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 03060001
    worin X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind; W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 2 definiert.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin gilt: R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon; R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, ein substituiertes Derivat oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Analogon davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest; U ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe; V ist -NR8CO- oder -NR8SO2-, worin R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenoxyethyl oder ein substituiertes Derivat davon ist; A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Alkyl- oder Halogenrest aufweisen; B ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkylrest aufweist; W ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylengruppe; C ist
    Figure 03070001
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R4, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; R4 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome enthalten kann; X ist CHNO2, CHCN, O oder S; Y ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Methylen- oder Methenylidengruppe; R5 ist abwesend; R6 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, C1-4-Perfluoralkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 5-Methyl-2-hexyl, Allyl, Propinyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl, Benzoyl oder ein substituiertes Derivat davon, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Dialkylamino-C1-4-alkyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-2-Perfluoralkyl-C1-4-alkyl, einer der Reste (a1) bis (a51) oder ist an einen der Reste R3, Y oder R4, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 4- bis 6-gliedrigen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin gilt: U ist eine direkte Bindung oder -CHR7, worin R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegegebenenfalls substituierter Alkinylrest oder Pyridyl ist; A ist eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer Methoxygrupppe oder mit bis zu 2 Fluorresten substituiert ist; B ist eine gegebenenfalls Methyl-substituierte 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe; W ist eine direkte Bindung oder eine -CH2-Gruppe; C ist
    Figure 03090001
    worin X O oder S, Y eine direkte Bindung und R5 abwesend sind; und die weiteren Substituenten sind wie in Anspruch 9 definiert.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin A eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Alkoxyrest aufweist, und die weiteren Substituenten wie oben definiert sind.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (1):
    Figure 03090002
    welches die Stufen umfasst: a) Reaktion eines Carbonsäure-Derivats der Formel (2):
    Figure 03090003
    worin gilt: P ist eine herkömmliche Schutzgruppe, eine feste Phase, die zur Durchführung einer Festphasen-Reaktion verwendet wird, oder R1, das wie in Anspruch 1 definiert ist; A ist eine bezüglich V und L 1,3- oder 1,4-substituierte Phenylgruppe oder eine bezüglich V und L 2,4- oder 2,5-substituierte Thienylengruppe, die gegebenenfalls weitere Reste aufweisen; L ist -H, -F, -Cl, -Br, -J, -SCN, -N2 + oder ein organometallischer Rest; und die weiteren Reste sind wie in Anspruch 1 definiert; mit einer Phenylverbindung der Formel (3): M-B-W-D (3),worin gilt: M ist -H, -J, -N2 +, -COOCOBNO2 oder ein organometallischer Rest; B ist eine Phenylengruppe, die bezüglich M und W-D 1,3- oder 1,4-substituiert ist und gegebenenfalls weitere Reste aufweist; W ist wie in Anspruch 1 definiert; D ist -NO2, -NH2 oder -CHO; um eine Biphenyl- oder Thienylphenylverbindung der Formel (4) zu ergeben:
    Figure 03100001
    worin die Reste wie oben definiert sind; b) Überführung des Restes D in die entsprechende Aminogruppe, falls D nicht -NH2 ist; und c) falls geeignet, Derivatisierung von zu bevorzugten Zeitpunkten im Herstellverfahren vorliegenden Stickstoffatomen und/oder Überführung der erhaltenen Verbindung in die freie Säure und/oder Überführung der erhaltenen Verbindung in eines seiner physiologisch zulässigen Salze durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Base oder Säure.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin alle Stufen während der Bindung des Carbonsäure-Derivats der Formel (2) an eine feste Phase durchgeführt werden.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das Carbonsäure-Derivat der Formel (2), worin L -F, -Cl, -Br oder -J und die weiteren Reste wie in Anspruch 12 definiert sind, mit einer Phenylverbindung der Formel (3), worin M ein organometallischer Rest und die weiteren Reste wie in Anspruch 12 definiert sind, in der Gegenwart einer Palladiumverbindung und eines Phosphans zur Reaktion gebracht wird.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das Carbonsäure-Derivat der Formel (2) eine Sulfonamid- oder Carbamatgruppe enthält, welche durch Reaktion einer Aminogruppe der entsprechenden Vorstufenverbindung des Carbonsäure-Derivats der Formel (2) mit einem Sulfonyl- oder Carbamoylhalogenid gebildet werden.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin, falls D -NO2 in der Verbindung der Formel (4) ist, die Überführung von D in eine Aminogruppe in der Gegenwart einer Zinn(II)-Verbindung durchgeführt wird.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin, falls D -CHO in der Verbindung der Formel (4) ist, die Überführung von D in eine Aminogruppe durch Reaktion mit einem Amin unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt wird.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Verbindung der Formel (4), worin D eine Aminogruppe ist, in eine Harnstoff- oder Thioharnstoff-Einheit, in denen R4 und R6 wie in Anspruch 12 definiert sind, durch Reaktion dieser Aminogruppe mit einem Carbon- oder Thiocarbonsäure-Derivat und durch dessen anschließende Reaktion mit einem Amin der Formel NHR4R6 überführt wird.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11.
  20. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Integrinantagonistischer Wirkung.
  21. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
    Figure 03110001
    worin gilt: R1 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest; R2 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR2'SO2R2'', -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' oder -NR2'CSNR2' 2, in denen R2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest und R2'' ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest sind; U ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe; V ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR2'CO- oder -NR2'SO2-; A und B sind, jeweils unabhängig von einander, eine 1,3- oder 1,4-Brücken-Phenylengruppe oder eine 2,4- oder 2,5-Brücken-Thienylengruppe, von denen eine jede gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen kann; W ist eine direkte Bindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe; C ist eine direkte Bindung oder
    Figure 03120001
    R3 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gestätigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R4, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R3 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; R4 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder ist an einen der Reste R3, Y, R5 oder R6, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden, das das Stickstoffatom einschließt, an das R4 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; X ist CHNO2, CHCN, O, N oder S; Y ist eine direkte Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkenylidengruppe; R5 ist abwesend oder Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5' oder ist an einen der Reste R3, Y, R4 oder R4, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems gebunden, das X einschließt, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, worin R5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann, und R6 ist Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Aroylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest ist oder an einen der Reste R3, R4, Y oder R5, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems gebunden ist, das das Stickstoffatom einschließt, an das R6 gebunden ist, und gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann; sowie von deren physiologisch zulässigen Salzen und Stereoisomeren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung einer Angiogenese und/oder zur Therapie und Prophylaxe von Krebs, und osteolytischen Krankheiten, wie von Osteoporose, Arteriosklerose, Restenose und rheumatoider Arthritis, sowie von ophthalmischen Störungen.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, worin eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung einer Angiogenese und zur Therapie und Prophylaxe von Krebs und osteolytischen Krankheiten wie von Osteoporose, Arteriosklerose, und Restenose sowie von ophthalmischen Störungen.
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