JP4336196B2 - メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
各pは、独立に、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
R1は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CHR7)n−C3〜6シクロアルキル、
(CHR7)q−O(CHR7)アリール、
(CHR7)n−アリール、および
(CHR7)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
R2は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、および
(CH2)n−アリール
から成る群より選択され;
R3およびR4は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
COC(R7)2NH2、
COR7、
(CH2)nOR7、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
CH2C≡CH、
CO2R7、
CH2CHF2、
CONR7R7、および
SO2R7
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
各R6は、
水素、
C1〜6−アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R7、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR7C(O)R7、
(CH2)nNR7CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、および
OCH2CF3
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;ならびにR6における一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;
各R7は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにR7における一切のメチレン(CH2)炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つのR7基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、SおよびNC1〜4アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており;
各R8は、
水素、
(CH2)nC1〜7アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび(CH2)nは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;もしくは二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;または
二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S、NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成しており;
Xは、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R8R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nCOR8、
(CH2)nNR8CO2R8、
(CH2)nNR8C(O)N(R8)2、
(CH2)nNR8SO2R8、
(CH2)nS(O)pR8、
(CH2)nSO2N(R8)(R8)、
(CH2)nOR8、
(CH2)nOC(O)R8、
(CH2)nOC(O)OR8、
(CH2)nOC(O)N(R8)2、
(CH2)nN(R8)(R8)、および
(CH2)nNR8SO2N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにこの場合、Xにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;ならびに
Yは、
水素、
C1〜8アルキル、
C2〜6アルケニル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)n−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびにこの場合、Yにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されている)
によって説明される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩である。
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている。
下記式II:
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
R2は、水素またはメチルである;
R3は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり;
各R6は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
Yは、
C5〜7シクロアルキル、および
C1〜6アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびに
Xは、下記:
上で述べたアルキル基は、直鎖構造か分枝鎖構造で指定の長のアルキル基を包含するものとする。こうしたアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびこれらに類するものである。
構造式Iの化合物は、一つ以上の不斉中心を有し、それ故、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。本発明は、構造式Iの化合物のこうした異性体形すべてを包含することになろう。それ故、本発明は、以下の構造式:
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチレンピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの、第一、第二および第三アミン、置換アミン(天然置換アミンを含む)、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
式Iの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬であり、それ故、MC−1、MC−2、MC−3、MC−4またはMC−5を含む(しかし、これらに限定されない)一つ以上のメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾病、疾患または状態の治療、制御または予防に有用である。そうした疾病、疾患または状態には、肥満(食欲を低下させること、代謝率を上昇させること、脂肪摂取量を減少させること、または炭水化物欲求を低下させることによる)、糖尿病(グルコース耐性を強化すること、インスリン抵抗性を低下させることによる)、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸症、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全(インポテンス、性欲喪失および勃起機能不全を含む)、発熱、炎症、免疫修飾、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護ならびに認識および記憶強化が挙げられるが、それらに限定されない。式Iに包含される一部の化合物は、MC−1R、MC−2R、MC−3RおよびMC−5Rに比べ、メラノコルチン−4−受容体に対して非常に選択的な親和性を示し、これが、それらを肥満ならびに男性および/または女性性的機能不全(勃起機能不全を含む)の予防および治療に特に有用にする。
哺乳動物、特に人間に、有効用量の本発明の化合物を提供するために適するあらゆる投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経目経路、肺経路、経鼻経路およびこれらに類するものを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルおよびこれらに類するものが挙げられる。好ましくは、式Iの化合物は、経口投与または局所投与される。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾病または状態の治療/予防/抑制または緩和に用いられる他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらのために一般に用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Iの化合物が、一つ以上の他の薬物と同時に用いられる際には、式Iの化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて一つ以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
(a)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653およびこれらに類するもの)および国際公開公報第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号および同第97/27847号に開示されている化合物などのPPARγ作動薬、
(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
を含むインスリン増感剤;
(b)インスリンまたはインスリン様作用薬;
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素;
(d)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなど);
(e)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、
(ii)封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、
(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、
(iii)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)などの増殖薬活性化受容体α作動薬、
(vi)コレステロール吸収抑制剤、例えば、β−シトステロール、および(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えば、メリナミド、
(v)プロブコール、
(vi)ビタミンE、ならびに
(vii)甲状腺ホルモン様作用薬
などのコレステロール低下薬;
(f)国際公開公報第97/28149号に開示されているものなどのPPARδ作動薬;
(g)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬;
(h)β3−アドレナリン受容体作動薬;
(i)オルリスタットなどの膵臓リパーゼ阻害剤;
(j)国際公開公報第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号、同第97/20823号、同第01/14376号および米国特許第6,191,160号に開示されているもののような、神経ペプチドY Y1およびY5拮抗薬などの摂食行動修正薬;
(k)オレキシン−1受容体拮抗薬;
(l)Glaxoによる国際公開公報第97/36589号に記載されているようなPPARα作動薬;
(m)国際公開公報第97/10813号に記載されているようなPPARγ拮抗薬;
(n)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み抑制剤;
(o)MK−0677などの成長ホルモン分泌促進薬;
(p)カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド;および
(q)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤。
本発明のもう一つの側面は、式Iの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物、またはその医薬適合性の塩を含み、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分を含有することもできる。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用い、下記の図式および実施例の手順に従って調製することができ、また、下記の特定の実施例によりさらに例示される。さらに、本明細書に含まれている開示とともに、PCT国際出願公開公報第99/64002号(1999年12月16日)および同第00/74679号(2000年12月14日)(これらは、全文、本明細書に参照して組み込まれる)に詳細に記載されている手順を用いることにより、当業者は、本願で特許請求する本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で説明する化合物が、本発明として考えられる唯一の種類となるとは、解釈しないでいただきたい。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。下記の調製手順の条件および工程の既知変形を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されよう。本化合物は、本明細書中、上文に記載したものなどのそれらの医薬適合性の塩の形態で一般には単離される。単離される塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適する塩基で中和して、その遊離アミンの遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、その後、蒸発させることによって生じることができる。このようにして単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解し、続いて適切な酸を添加し、その後の蒸発させ、沈殿または結晶させることによって、別の医薬適合性の塩へとさらに転化させることができる。すべての温度は、別様に述べられていない限り、摂氏度である。質量スペクトル(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
BOC(boc) t−ブチルオキシカルボニル
BOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
Bu ブチル
clac. 計算された
CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル
c−hex シクロヘキシル
c−pen シクロペンチル
c−pro シクロプロピル
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド・HCl
eq. 当量
ES−MS 電子スプレーイオン質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MC−xR メラノコルチン受容体(xは、数である)
Me メチル
MF 分子式
MS 質量スペクトル
Ms メタンスルホニル
OTf トリフルオロメタンスルホニル
Ph フェニル
Phe フェニルアラニン
Pr プロピル
prep. 調製された
PyBrop ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
r.t. 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
反応図式AおよびBは、構造式Iの本発明の化合物の合成に用いられる方法を図示するものである。特に他の指示がない限り、置換基は、すべて、上で定義したとおりである。
図式Aの場合のような一般式3のペプチドとのカップリングのための一般式4のN−保護架橋ピペリジン中間体は、市場の供給源から入手することができ、または出版されている化学文献に記載されている手順、もしくは有機化学合成の技術分野の当業者の範囲内であるそれらの変形に従って調製することができる。
図式A中の一般構造2の適切なカルボン酸中間体とのカップリングのための、図式A中の一般構造1の4−置換ピペリジン中間体の調製は、PCT国際出願公開公報第00/74679号(2000年12月14日)に開示されている。この公報は、その全文を本明細書に参照して組み込まれる。本発明の化合物の調製に必要なさらなる4−置換ピペリジン中間体の合成を以下に提供する。
メタノール50mL中の化合物1−1(10g、41mmol、Mabridge,BTBG 0121)の溶液に、炭素担持パラジウム(0.41g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、1−1を無色の油として得た(6.3g)。
THF 50mL中の化合物1−1’(6.3g、41mmol)の溶液に、TEA(6.8mL、49mmol)およびクロロギ酸ベンジル(7.6g、45mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、1NのHClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物1−2を濃厚な油として得た(11g)。
THF 80mL中の化合物1−2(11g、39mmol)の溶液に、H2O 20mL中の水酸化リチウム(2.8g、119mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、H2Oを添加し、その後、pHが約4になるまで1NのHCl水溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をEtOAcで抽出して、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物1−3をオフホワイトの固体として得た(7.2g)。
酸1−3(0.59g、2.1mmol)を10mLのDMFに溶解し、その後、4−F−D−Phe−4−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸t−ブチルアミド(1.0g、2.1mmol)、DIEA(0.83g、6.4mmol)、EDC(0.49g、2.6mmol)およびHOBt(0.35g、2.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、1NのHCl溶液、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー(溶離剤として、1:1 酢酸エチル−塩化メチレン)によって異性体を分離して、1−4A(ジアステレオマー1、0.52g)および1−4B(ジアステレオマー2、0.51g)を得た。
メタノール10mL中の化合物1−4A(ジアステレオマー1、0.52g、0.76mmol)の溶液に、炭素担持パラジウム(0.01g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、1−4A(ジアステレオマー1、0.41g)を得た。
メタノール5mL中の化合物1−4A(ジアステレオマー1、0.11g、0.20mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.20mL、水中37%、2.0mmol)を添加した。その混合物を30分間攪拌した後、NaCNBH3の溶液(1.0mL、1.0M、1.0mmol)を添加した。その後、その混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、1−5A(ジアステレオマー1、0.097g)を得た。
メタノール10mL中の化合物2−1(1.0、3.6mmol)[2−1の調製については、Tetrahedron,48:8751(1992)およびJ.Med.Chem.,33:2690(1990)参照]の溶液に炭素担持パラジウム(0.035g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、2−2を無色の油として得た(0.95g)。
THF 15mL中の化合物2−2(0.95g、3.5mmol)の溶液に、H2O 5mL中の水酸化リチウム(0.5g、23mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、H2Oを添加し、その後、pHが約4になるまで1NのHCl溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をEtOAcで抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物2−3を白色の固体として得た(0.78g)。
酸2−3(0.55g、2.1mmol)を塩化メチレン30mLに溶解し、その後、4−F−D−Phe−4−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸t−ブチルアミド(1.0g、2.1mmol)、DIEA(0.37g、2.1mmol)、EDC(0.82g、4.1mmol)およびHOBt(0.29g、2.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、塩化メチレンで希釈して、1NのHCl溶液、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc−ヘキサン)によって異性体を分離して、2−4A(ジアステレオマー1、0.55g)および2−4B(ジアステレオマー2、0.62g)を得た。
化合物2−4A(ジアステレオマー1、0.52g、0.78mmol)を、ジオキサン中4NのHCl 10mLに溶解した。この溶液を室温で60分間攪拌し、その後、濃縮して、2−4Aを白色の固体として生じた(ジアステレオマー1、0.48g)。
塩化メチレン2mL中の化合物2−4A(ジアステレオマー1、0.11g、0.18mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.15mL、水中37%、1.8mmol)、DIEA(0.032mL、0.18mmol)およびモレキュラーシーブ(700mg、4Aパウダー)を添加した。その混合物を5分間攪拌した後、Na(OAc)3BH(0.37g、1.8mmol)を添加し、その後、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、2−5A(ジアステレオマー1、0.11g)を得た。
A.結合測定法。膜結合測定法を用いて、L−またはCHO−細胞において発現されたクローン化ヒトMCRへの競合的125I−NDP−α−MSH阻害剤結合を確認した。
1)オバーナイト摂食量。夜サイクル(12時間)開始の1時間前、Sprague Dawleyラットに400nLの50%プロピレングリコール/人工髄液中の試験化合物を脳室内注射する。各ラットの餌をコンピュータ監視秤上に配置するコンピュータ化システムを用いて、摂食量を判定する。化合物投与後16時間の累積摂食量を測定する。
この無交尾評価の間にペニスが収縮してペニス鞘に戻ることを防止するために堤靭帯を外科手術で除去した性的に成熟した雄無菌Sprague Dawley(CD)ラット(日齢60日より上)を用いた。動物は、食餌および水を自由に摂取した。動物を正常な昼/夜サイクルで動物を維持した。研究は、昼サイクルの間に行った。
この調整には、〜4日かかる。1日目、動物を、暗くした拘束装置内に置き、15分から30分間放置する。2日目、動物を、15分から30分間、拘束装置に仰臥位で拘束する。3日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、15分から30分間、仰臥位で拘束する。4日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、ペニスの反応が観察されるまで、仰臥位で拘束する。一部の動物は、この手順に完全に慣れるまでにさらなる調整日数が必要である。反応しない動物は、後続の評価から外す。どの処理または評価後も、動物は、確実に陽性強化されるという満足が得られる。
女性性的感受性に関連した齧歯動物アッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交尾活性の観察が挙げられる。雄および雌、両方のラットにおけるオルガスムを測定するために、麻酔して脊椎を横に切開したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。女性性的機能不全のこれらおよび他の確立されたモデルは、McKenna KEら,「麻酔した雄および雌ラットにおける性的機能の研究用モデル(A Model For Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats)」,Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30):R1276−R1285,1991;McKenna KEら,「雌ラットにおける性反射に対する閾値の抹消性セロトニンによるモジュレーション(Modulation by Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats)」,Pharm.Bioch.Behav.,40:151−156,1991;およびTakahashi LKら,「間脳における二重エストラジオール作用および雌ゴールデンハムスターにおける社会的性挙動の調節(Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters)」,Brain Res.,359:194−207,1985に記載されている。
本発明の組成物のうちの経口組成物の特定の実施形態として、合計量580mgから590mgを提供するために足りる超微粒子ラクトースと5mgの実施例2を調合して、サイズO硬質ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (14)
- 下記構造式I:
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
各pは、独立に、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
R1は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CHR7)n−C3〜6シクロアルキル、
(CHR7)q−O(CHR7)アリール、
(CHR7)n−アリール、および
(CHR7)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;
R2は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、および
(CH2)n−アリール
から成る群より選択され;
R3およびR4は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
COC(R7)2NH2、
COR7、
(CH2)nOR7、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
CH2C≡CH、
CO2R7、
CH2CHF2、
CONR7R7、および
SO2R7
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;
各R6は、
水素、
C1〜6−アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R7、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR7C(O)R7、
(CH2)nNR7CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、および
OCH2CF3
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されており;ならびにR6における一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個〜2個の基で置換されており;または二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;
各R7は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の置換基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにR7における一切のメチレン(CH2)炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個〜2個の基で置換されており;または二つのR7基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、SおよびNC1〜4アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており;
各R8は、
水素、
(CH2)nC1〜7アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび(CH2)nは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;もしくは二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;または
二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S、NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成しており;
Xは、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R8R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nCOR8、
(CH2)nNR8C(O)R8、
(CH2)nNR8CO2R8、
(CH2)nNR8C(O)N(R8)2、
(CH2)nNR8SO2R8、
(CH2)nS(O)pR8、
(CH2)nSO2N(R8)(R8)、
(CH2)nOR8、
(CH2)nOC(O)R8、
(CH2)nOC(O)OR8、
(CH2)nOC(O)N(R8)2、
(CH2)nN(R8)(R8)、および
(CH2)nNR8SO2N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにXにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個〜2個の基で置換されており;ならびに
Yは、
水素、
C1〜8アルキル、
C2〜6アルケニル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)n−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ならびにYにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個〜2個の基で置換されている]
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1が、CHR7−アリール、CHR7OCHR7−アリールまたはCHR7−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜2個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、CF3およびOCF3から独立に選択される1または2個の基で場合によっては置換されているベンジルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、2−シアノ−4−フルオロベンジルまたは4−メトキシベンジルである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Xが、
C1〜6アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nCON(R8)(R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nOR8、
(CH2)nS(O)0〜2R8、
(CH2)nNHC(O)R8、
(CH2)nOC(O)NR8R8、および
(CH2)nNR8SO2R8、
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;(CH2)n基は、R7、ハロゲン、S(O)0〜2R7、N(R7)2、およびOR7から独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されるか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項6に記載の化合物。 - Xが、
C1〜6アルキル、
(CH2)0〜1−ヘテロアリール、
CH2−ヘテロシクリル、
CO2R8、
CH2OR8、
CH2S(O)0〜2R8、
NHC(O)R8、
CH2NR8SO2R8、
CH2OC(O)NR8R8、
CH2NR8SO2R8、および
C(O)N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、ヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されているか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項7に記載の化合物。 - Yが、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されており;ならびに(CH2)n、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で場合によっては置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが、
シクロヘキシル、
シクロヘプチル、
シクロペンチル、または
C1〜6アルキル
であり、
この場合、アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されている、請求項9に記載の化合物。 - Yが、シクロヘキシルまたはC1〜6アルキルであり、この場合、シクロヘキシルおよびアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- 下記式II:
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり;
各R6は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;
Yは、
C5〜7シクロアルキル、および
C1〜6アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個〜3個の基で置換されており;ならびに
Xは、下記:
の、請求項1に記載の化合物。 - *印の付いた炭素原子が、立体配置Rを有する、請求項12に記載の化合物。
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