JP2003528088A - メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種の新規置換ピペリジン化合物は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病、勃起機能不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性の疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体
（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノ
コルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで、肥満、糖尿病
、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答し
た障害の治療において有用である。

【０００２】 （背景技術） プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響す
ることが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ
−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容
体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチド
の標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具
体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達
が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo
et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 rec
eptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。

【０００３】 肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、Ｍ
Ｃ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａ^ｖｙ）マウスが肥満であ
り、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得るこ
とを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al.
, Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それら
のマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した
環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−
５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ
、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよ
び４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食
症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ
−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ
および−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させ
ることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist
of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and dia
betes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 67
3 (1997)）などがある。

【０００４】 そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発
現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンから
オイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座
での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として
、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を
代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生
の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引
き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for
the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feedi
ng rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５
Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低
レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産
生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。

【０００５】 勃起機能不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学
的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するの
に用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生
研究所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツまたは勃起機能
不全を患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている
可能性があると推定されている。勃起機能不全は、器官的または心因的原因によ
って生じ得るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発
端となっている。勃起機能不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加
し、５０歳を超えた男性の７５％強を占める。この状態は頻繁に発生するにも関
わらず。注入療法、陰茎補綴具埋込およびポンプなどの既存の治療選択肢が一様
に不愉快なものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である
［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction,″Brit. Me d. J. 318 : 387-390 (1999)参照）。最近になってやっとより実行可能性の高い
治療法が利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名で
ファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）な
どの経口活性薬剤がある。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホス
ホジエステラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の
選択的阻害薬である［R. B. Moreland et al., ″Sildenafil : A Novel Inhibi
tor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle
Cells,″Life Sci., 62 : 309-318 (1998)参照）。バイアグラが市場に導入さ
れる以前では、勃起機能不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であ
った。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価を受けつ
つある。

【０００６】 勃起機能不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認
によって、さらに有効な勃起機能不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がか
かった。いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１
１４５４２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備
薬剤である。ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルよりＰＤＥ−ＶＩ
と比較したＰＤＥ−Ｖに関する選択性が高いと訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ
阻害薬には、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエ
ーザイからのＥ−４０１０などがある。

【０００７】 勃起機能不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、
″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction
,″Drug News & Perspectives, 9 : 572-575 (1996) ; ″Oral Pharmacotherapy
in Erectile Dysfunction,″Current Opinion in Urology, 7 : 349-353 (1997
)参照］。ゾナゲン社（Zonagen）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Vasoma
x；登録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミ
ンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性の性的機能
不全の治療についても評価を受けつつある。

【０００８】 勃起機能不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。そ
の薬剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進す
る」かに従っても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of
Treatments for Erectile Dysfunction : An Evolutionary Imperative,″Int.
J. Impotence Res., 9 : 115-121 (1997)参照］。シルデナフィルおよびフェン
トラミンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「
促進剤」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器官性および心因性の両方の
勃起機能不全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与
から３０〜６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラ
ミンは開始までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは
大多数の患者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的
長い時間を要する。シルデナフィルと比較して相対的に速効性のフェントラミン
は効果が低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィ
ルは、それを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な
応答が認められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も
、効力を発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の
平滑筋弛緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させる
ことから、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のため
にニトログリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌で
ある。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消
化不良および「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリ
ック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイ
ソ酵素（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度
かつ一過性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進また
はかすみ目もある。

【０００９】 合成メラノコルチン受容体作働薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチ
ド）は、心因性勃起機能不全の男性において勃起を生じさせることが認められて
いる［H. Wessells et al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erec
tions in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction : Double-Blind, Place
bo Controlled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ; Fifteen th American Peptide Symposium , June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳
のメラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思わ
れる。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体である
メラノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起機能不全の男性
に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同
様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡ
ｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ _２ であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を
有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的Ｍ
Ｃ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬である（Dorr et al., Life Scie
nces, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（
エレクチド（Erectide；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチ
ン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（Ther
aTech, Inc.）によって臨床開発中である。それは性的刺激の「開始剤」である
と考えられている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２
０分）、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には
、吐き気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−
２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある
。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与した場合に、全身循環中に吸収されないことか
ら、皮下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければなら
ない。

【００１０】 ＭＴ−ＩＩの勃起誘発特性は、各種器官的危険因子を有する男性がその化合物
の皮下注射を受けて陰茎勃起を生じたという点で、心因性勃起機能不全の症例に
限定されるものではないように思われる。さらに、プラシーボ投与後と比較して
、ＭＴ−ＩＩ投与後の方が、性欲のレベルが有意に高かった［H. Wessells,″Ef
fect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erectio
n and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction,″Urology,
56 : 641-646 (2000)参照］。

【００１１】 心因性勃起機能不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および
方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲
渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプ
チドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号
に開示されている。

【００１２】 スピロピペリジンおよびピペリジン誘導体が、メラノコルチン受容体の作働薬
として、それぞれＷＯ ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）およびＷ
Ｏ ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）に開示されており、それによ
り、肥満、糖尿病ならびに、勃起機能不全および女性性的機能不全などの性的機
能不全のような疾患および障害の治療において有用である。

【００１３】 上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性および／または器官性の勃起機
能不全を患う個人を治療するための改善された方法および組成物が、医薬業界で
は現在もなお必要とされている。そのような方法および組成物は、現在利用可能
な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、短い
作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない最小限の副作用を有す
るものでなければならない。

【００１４】 従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作働薬として有用であることで
、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全の治療において有用であ
る新規なピペリジン誘導体を提供することにある。

【００１５】 本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働
薬である新規なピペリジン誘導体を提供することにある。

【００１６】 本発明のさらに別の目的は、製薬上許容される担体とともに本発明のメラノコ
ルチン受容体作働薬を含む医薬組成物を提供することにある。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与すること
による、処置を必要とする患者においてメラノコルチン受容体の活性化に応答す
る障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。

【００１８】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする患者に対して本発明の化合物お
よび医薬組成物を投与することによる、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および
女性性的機能不全の治療または予防方法を提供することにある。

【００１９】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする患者に対して本発明の化合物お
よび医薬組成物を投与することによる、勃起機能不全の治療方法を提供すること
にある。

【００２０】 上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。

【００２１】 （発明の開示） 本発明は、下記構造式（Ｉ）の新規な置換ピペリジンに関する。

【００２２】

【化７】

【００２３】 これらのピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり
、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬として特に有効である
。従ってこれらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全、特に
男性の勃起機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／ま
たは予防において有用である。

【００２４】 本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成
物に関する。

【００２５】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要
とする哺乳動物でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状
態の治療または予防方法に関する。

【００２６】 本発明はさらに、本発明化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿病
、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療または予防方法に関する。

【００２７】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起機能不全
の治療方法に関する。

【００２８】 本発明はさらに、勃起機能不全状態の治療に有用であることが知られている治
療上有効量の別の薬剤との併用で、本発明の化合物を投与することによる、勃起
機能不全の治療方法に関する。

【００２９】 本発明はさらに、肥満状態の治療に有用であることが知られている治療上有効
量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療また
は予防方法に関する。

【００３０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として有用な置換ピペリジンに関する
。代表的な本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）によって表されるか、それの製
薬上許容される塩である。

【００３１】

【化８】 式中、 Ｑは

【００３２】

【化９】 であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^４ｂであり； 各ｐは独立に１または２であり； 各ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ^１は 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｏ（ＣＨＲ^７）アリール、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−アリールおよび （ＣＨＲ^７）_ｎ−ヘテロアリール からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ^６から独立に
選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、
未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換され
ており； Ｒ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキルおよび （ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび （ＣＨ_２）_ｎ−複素環 からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
複素環は未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で
置換されており； あるいはＲ^３およびＲ^５ａとそれらが結合している炭素が、Ｏ、ＳおよびＮＲ ^７ から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を形成しており
； Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環、 ＣＯＣ（Ｒ^７）_２ＮＨ_２、 ＣＯＲ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^７、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 ＣＨ_２ＣＨＦ_２、 ＣＯＮＲ^７Ｒ^７および ＳＯ_２Ｒ^７ からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
複素環は未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で
置換されており； あるいはＲ^４ａおよびＲ^２とそれらが結合している炭素が、Ｏ、ＳおよびＮＲ ^７ から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を形成しており
； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子が５〜７員環を形成
しており； Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび Ｃ_３−８シクロアルキル からなる群から選択され； 上記においてアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ^６およびオキ
ソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アリールは未置換であ
るかＲ^６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており； あるいはＲ^５ａおよびＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって
、５〜７員環を形成しており； Ｒ^６は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロゲン、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、 ＣＦ_３および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； あるいは、２個のＲ^６置換基が、同一炭素原子上にある場合に、それらが結合
している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を形成していることができ
； 各Ｒ^７は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^８は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素
環および（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択され
る１〜３個の基で置換されており； あるいは２個のＲ^８基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ
、ＮＲ^７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していて
も良い５〜８員の単環式または２環式環系を形成しており； 各Ｒ^９は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロゲン、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、 ＣＦ_３および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｘは、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^８Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^８）（Ｒ^８）および （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８） からなる群から選択され； アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択される１〜３
個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキルおよび複素
環は、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置
換されており； Ｙは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎ複素環および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
ルおよび複素環はＲ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されてい
ても良い。

【００３３】 式Ｉの化合物の１実施形態において、Ｑは

【００３４】

【化１０】 であり； ＺはＯまたはＮＲ^４ｂであり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^９は上記で定義の通り
である。

【００３５】 式Ｉの化合物の第２の実施形態では、 Ｑは

【００３６】

【化１１】 であり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは上記で定義の通りである
。

【００３７】 この第２の実施形態の１群では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、 ＣＯＣ（Ｒ^７）ＮＨ_２、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび ＣＨ_２ＣＨＦ_２ からなる群から選択され； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子とが、６員環を形成
しており； Ｒ^３、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキルまたはアリールであり；アリールは未置換であるかＲ^６から
独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいはＲ^３およびＲ^５ａと
それらが結合している炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテ
ロ原子を有していても良い６員環を形成している。

【００３８】 この群の小群では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 ＣＨ_２−アリール、 ＣＨ_２−ヘテロアリール、 ＣＨ_２−複素環、 （ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキル、 ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^７、 （ＣＨ_２）_２ＯＲ^７、 ＣＯＣ（Ｒ^７）ＮＨ_２、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび ＣＨ_２ＣＨＦ_２ からなる群から選択され； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子とが、６員環を形成
しており； Ｒ^３、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキルまたはフェニルであり；その場合にフェニルは未置換である
かＲ^６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいはＲ^３およ
びＲ^５ａとそれらが結合している炭素とが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される
別のヘテロ原子を有していても良い６員環を形成している。

【００３９】 式Ｉの化合物の第３の実施形態において、Ｒ^１はＣＨＲ^７−アリール、ＣＨＲ ^７ ＯＣＨＲ^７−アリールまたはＣＨＲ^７−ヘテロアリールであり、その場合にア
リールおよびヘテロアリールは１個もしくは２個のＲ^６基で置換されていても良
い。この実施形態の１群では、Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される１個もしくは２個の基で
置換されていても良いベンジルである。Ｒ^１は４−クロロベンジル；４−フルオ
ロベンジル；３，４−ジフルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２−
シアノ−４−フルオロベンジル；または４−メトキシベンジルである。

【００４０】 式Ｉの化合物の第４の実施形態において、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３である。

【００４１】 式Ｉの化合物の第５の実施形態において、ＸはＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２） _ｎ −アリール、（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−複素環、（ＣＨ _２ ）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＯ
Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＳ（０）_０−２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８であり；ア
リールおよびヘテロアリールはＲ^６から選択される１〜３個の基で置換されてい
ても良く；複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され
ていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ基は、Ｒ^７、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、Ｎ（
Ｒ^７）_２およびＯＲ^７から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ ^８ はそれぞれ独立に、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され
ていても良いＨ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され
；あるいは２個のＲ^８基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ^７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても
良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成している。

【００４２】 この実施形態の１群では、ＸはＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロ
アリール、ＣＨ_２−複素環、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＨ_２ＯＲ^８、ＣＨ_２Ｓ（０）_０−２ Ｒ^８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、ＣＨ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ ^８ 、ＣＨ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）であり；ヘテロ
アリールは、Ｒ^６から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；複素環
は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ ^８ はそれぞれ独立に、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され
ていても良いＨ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され
；あるいは２個のＲ^８基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ^７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても
良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成している。

【００４３】 式Ｉの化合物の第６の実施形態では、ＹはＣ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ _３−７ シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、（ＣＨ_２）_ｎ−複素環または
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールであり；アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^６ から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキル
、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の
基で置換されていても良い。この実施形態の１群では、Ｙはシクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロペンチルまたはＣ_１−６アルキルであり、それらは未置換
であるかＲ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この
群の１小群では、ＹはシクロヘキシルまたはＣ_１−６アルキルであり、そのシク
ロヘキシル基およびアルキル基は、未置換であるかＲ^６およびオキソから選択さ
れる１〜３個の基で置換されている。

【００４４】 式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、^＊印を施した炭素原子はＲ配置を有
する。

【００４５】 式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、Ｘは下記のものからなる群から選択
される。

【００４６】

【化１２】

【００４７】 ^＊＊印を施した立体（stereogenic）中心の指定された立体化学を有する構造
式ＩａまたはＩｂの本発明の代表的化合物は以下の通りである。

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】 メラノコルチン受容体作働薬として有用な本発明の化合物のさらに別の例とし
て以下のものまたはこれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定される
ものではない。

【００５１】

【化１３】

【００５２】 本発明の化合物のさらに別の例は、下記のものからなる群から選択される^＊＊ 印を施した立体中心で指定の立体化学を有する構造式Ｉｃの化合物がある。

【００５３】

【表６】

【００５４】 構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、ＭＣ−
４Ｒの選択的作働薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖
尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起機能不全、さら
に詳細には男性勃起機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療お
よび／または予防に有用である。

【００５５】 本発明の別の態様は、哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防方
法であって、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法
を提供する。

【００５６】 本発明の別の態様は、勃起機能不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治
療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対し
て、有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

【００５７】 本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む
医薬組成物を提供する。

【００５８】 本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。

【００５９】 上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基
を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。

【００６０】 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素および要
素を含むものである。

【００６１】 「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。

【００６２】 「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員また
は６員ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香環であり、その例にはチアゾー
ル、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサ
ゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジ
アゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘ
テロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、
キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、
フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００６３】 「５員または６員炭素環」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。

【００６４】 「５員および６員複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしく
は６員複素環の例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリ
ジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。

【００６５】 上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくること
があるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする
。そこで例えば、ＮＲ^７Ｒ^７はＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３ などを表すことができる。

【００６６】 医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、いずれか２種類以上の
成分の組み合わせ、錯形成または凝集から、あるいは１以上の成分の他の種類の
反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含す
るものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許
容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。

【００６７】 「勃起機能不全」とは、雄哺乳動物において勃起、射精または両方がない状態
が関与する障害である。勃起機能不全の症状には、勃起の達成または維持の不能
、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起機能不全の増加
は加齢に伴う場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用と
して生じる。

【００６８】 メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、
メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤
物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別
の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬
剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載
の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受
容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。

【００６９】 「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し
、本願の場合には式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。
本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定した
ものであり、ＩＣ_５０として表している。

【００７０】 「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であ
っても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。
効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特
性は、２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合
アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は
、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるものである。受容体の作働薬が
全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結
合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連
の事象からの効率によって決まる。

【００７１】 特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ_５０として表現される機能的活性お
よび「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。

【００７２】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体 式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混
合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレ
オマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての
異性体を包含するものである。

【００７３】 本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りが
ない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。

【００７４】 本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体と
して存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの
化合物に包含される。

【００７５】 式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物
などの好適な溶媒からの分別結晶化あるは光学活性固定相を用いるキラルクロマ
トグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。

【００７６】 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のジアステレオマーは、配置が既知
である光学的に純粋な材料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ること
ができる。

【００７７】 塩 「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もし
くは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩
基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含
む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、
例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル
アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩
がある。

【００７８】 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上
許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸
、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンス
ルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イ
セチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マ
ロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特
に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸お
よび酒石酸である。

【００７９】 本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容され
る塩をも含むことは明らかであろう。

【００８０】 用途 式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であり、それ自体で、ＭＣ−１、
ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるもので
はない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または
状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または
状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低
下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高
脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症（ne
uroses）、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（
インポテンツ、性欲減退および勃起機能不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢
性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、神経保護および認識およ
びアルツハイマー病治療などの記憶促進などがあるが、それらに限定されるもの
ではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、
ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体に対して高選
択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起機能不全などの男性および
／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。

【００８１】 「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲減退および勃起機能不全など
がある。

【００８２】 「勃起機能障害」は、雄哺乳動物の勃起、射精またはその両方が得られない状
態が関与する障害である。勃起機能不全の症状には、勃起の達成または維持の不
能、射精不首尾、またはオルガスム達成不能などがある。勃起機能不全および性
的機能不全の増加には多くの基礎原因があり得るものであり、それには（１）加
齢、（ｂ）外傷、手術および末梢血管疾患などの基礎身体機能不全、ならびに（
３）薬剤投与によって生じる副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害などがあるが、
これらに限定されるものではない。

【００８３】 「女性性的機能不全」は、欲求、性的刺激、性的受容力ならびにクリトリス、
膣、尿道周囲腺（glans）および他の性的機能誘発箇所での障害に関係するオル
ガスムにおける機能不全などの複数の要素から生じるのが認められる場合がある
。詳細には、そのような誘発箇所の解剖学的および機能的変化によって、乳癌患
者および婦人科癌患者でのオルガスム能力が消失する場合がある。女性性的機能
不全をＭＣ−４受容体作働薬で治療することで、血流の改善、潤滑の改善、感覚
改善、オルガスム到達の促進、オルガスム間の不応期の短縮ならびに刺激および
欲望における改善を生じさせることができる。比較的広い意味で、「女性性的機
能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難症も含まれる。

【００８４】 投与および用量範囲 哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか
好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与
、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤に
は、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロ
ゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口もしくは局所投与する。

【００８５】 使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対
象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、
当業者であれば容易に確定することができる。

【００８６】 糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本
発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投
与した場合、好ましくは単回用量または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐
放剤の形で投与した場合に、満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の
場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節
して、至適な治療応答を得ることができる。

【００８７】 糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患ま
たは障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／
ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回用量または１日２〜６
回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、満足できる結果が得ら
れる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍ
ｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。

【００８８】 性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として
投与する。

【００８９】 併用療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑
制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他
薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時
または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用す
る場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従
って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含
むものが含まれる。別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて式Ｉの化合物と併
用することができる他の有効成分の例としては、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリ
タゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７
、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物
などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビ
グアニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン
類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋
デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコ
ールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフ
ィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート
（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α、（ｉｖ）例えばβ−
シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの
（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、および（
ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyr
omimetics）のようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
ミン、スルビトラミン、オルリスタットまたはβ３アドレナリン受容体作働薬な
どの抗肥満薬； （ｈ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１
、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示のものなどの神経ペ
プチドＹ拮抗薬（例：神経ペプチドＹ５）などの摂食行動調節剤； （ｉ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰ
ＡＲα作働薬； （ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬； （ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再
取り込み阻害薬； （ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤； （ｍ）シルデナフィルおよびＩＣ−３５１などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特
異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；フェントラミンおよびヨヒン
ビンおよびそれらの製薬上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬； ならびにアポモルヒネなどのドーパミン受容体作働薬のような男性および／また
は女性の性的機能障害の治療で有用な薬剤などがあるが、これらに限定されるも
のではない。

【００９０】 男性または女性の性的機能不全の治療用の併用の１実施形態では、式Ｉの化合
物と併用する第２の成分は、シルデナフィルおよびＩＣ−３５１またはそれらの
製薬上許容される塩などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラー
ゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの製薬
上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；あるいはアポモルヒネま
たはそれの製薬上許容される塩などのドーパミン受容体作働薬であることができ
る。

【００９１】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組
成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または
それの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって
他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機
塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基も
しくは酸から製造される塩を指す。

【００９２】 その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋
肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸
入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に
最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よ
って決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知
の方法によって製造することができる。

【００９３】 実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と直接
混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば
経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。
経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体
製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保
存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬およ
び軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類
、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用
いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。

【００９４】 投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を
代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応
じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることがで
きる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含む
ものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパ
ーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％である
ことができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用
量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤と
して鼻腔内投与することもできる。

【００９５】 錠剤、丸薬、カプセルなども、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ
またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むことも
できる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪
油などの液体担体を含むことができる。

【００９６】 他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的
形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその
両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成
分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピ
ルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味としての香味剤を
含有することができる。

【００９７】 式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤
または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合
した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレング
リコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保
管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を
含有する。

【００９８】 注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注
射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合
も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を
有するものでなければならない。それは、製造および保存条件下で安定でなけれ
ばならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければな
らない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例：グリセリンプロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物およ
び植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。

【００９９】 以下の図式および実施例においては、各種試薬記号および略称は以下の意味を
有する。

【０１００】 ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、 Ｂｕ：ブチル、 ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル、 ＤＣＭ：塩化メチレン、 ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、 ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノ−ピリジン、 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣ
ｌ、 ｅｑ．：当量、 ＥＳＩ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、 Ｅｔ：エチル、 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、 ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、 ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、 ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析、 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、 ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、 Ｍｅ：メチル、 ＭＦ：分子式、 Ｍｓ：メタンスルホニル、 ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、 ＯＩＣ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、 Ｐｈ：フェニル、 Ｐｈｅ：フェニルアラニン、 Ｐｒ：プロピル、 ｐｒｅｐ．：分取、 ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロ
ホスホネート、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

【０１０１】 本発明の化合物の製造 本発明の新規化合物は、適切な原料を用いて以下の図式および実施例の手順に
従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。
しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形
成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造につ
いての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条
件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であること
は明らかであろう。別段の断りがない限り、温度は全て℃である。

【０１０２】 以下の図式および実施例は、本発明の代表的化合物の製造手順について説明す
るものである。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際特許
出願ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）およびＷＯ００／７４６
７９（２０００年１２月１４日）（これらは参照によってその全体が本明細書に
組み込まれる）に詳細に記載されている手順を用いることで、当業者であれば、
本明細書で特許請求された本発明の別の化合物を容易に製造することができる。

【０１０３】 「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存
在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの
酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味してい
る。アミンおよびカルボン酸用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましく
ない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標
準的な教科書に記載されている（Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective
Groups in Orgaizic Syntlzesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 19
91）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であ
り、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、エタノールな
どのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存
在下に、水素で接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であ
る可能性のある官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基
の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルス
ルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は
、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化
メチレンもしくはメタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。

【０１０４】 場合により、以下の反応図式を実施する順序を変えて、反応を促進したり、望
ましくない反応生成物を回避することができることは明らかである。

【０１０５】 ４−置換ピペリジン中間体の製造 適切なカルボン酸中間体とのカップリング用の４−置換ピペリジン中間体の製
造は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ００/７４６７９（２０００年１２月１４日）（引用
によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に開示されている。
本発明の化合物の製造に必要な別の４−置換ピペリジン中間体の合成について、
以下に説明する。

【０１０６】 ピペリジン中間体１：

【０１０７】

【化１４】

【０１０８】 ４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶
液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．
０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いることで１
１時間還流した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶かし
、水素ガスの風船雰囲気下で酸化白金（５００ｍｇ）存在下で終夜水素化した。
触媒を濾去し、溶媒を除去して無色油状物を得た。それをメタノールに溶かし、
ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）を加えることで塩基性とし、濃縮した。残留物を水と
ＣＨ_２Ｃｌ_２の間で分配し、２層を分液し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合
わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、標題化
合物を無色油状物として得た（２．１ｇ）。

【０１０９】 ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１
）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。

【０１１０】 ピペリジン中間体２

【０１１１】

【化１５】

【０１１２】 中間体１（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に
０℃で、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ
、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を
ゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷水浴を外し、反応混合物
の撹拌を室温で終夜続けた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ）
。 ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_４の計算値：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（
Ｍ＋Ｎａ）。

【０１１３】 ピペリジン中間体３

【０１１４】

【化１６】

【０１１５】 中間体２（１．２ｇ）に、塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た（
１．２ｇ）。 ＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ
＋Ｈ）。

【０１１６】 ピペリジン中間体４

【０１１７】

【化１７】

【０１１８】 中間体１の製造について記載の方法と同様にして、（Ｓ）−（＋）−２−アミ
ノ−１−プロパノールから中間体４を製造した。 ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１９】 ピペリジン中間体５

【０１２０】

【化１８】

【０１２１】 中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体４から中間体５を製
造した。 ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４の計算値：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ
）。

【０１２２】 ピペリジン中間体６

【０１２３】

【化１９】

【０１２４】 中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体５から中間体６を製
造した。 ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ
）。

【０１２５】 ピペリジン中間体７

【０１２６】

【化２０】

【０１２７】 １−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素下室温でボラン−テトラヒドロフラン錯体
（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）ゆっくりを加えた。反応混合物を７０℃で終夜
撹拌し、冷却して０℃とした。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を
加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（
３．０ｇ）。 ピペリジン中間体８

【０１２８】

【化２１】

【０１２９】 中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体７から中間体８を製
造した。 ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ
）。

【０１３０】 ピペリジン中間体９

【０１３１】

【化２２】

【０１３２】 中間体８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に
０℃で、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍ
Ｌ、８．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷水浴を外し、反応混合物を室
温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合
物を無色油状物（０．１３ｇ）として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ
＋１）。

【０１３３】 ピペリジン中間体１０

【０１３４】

【化２３】

【０１３５】 中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体９から中間体１０を
製造した。 ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：２９２．２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ
）。

【０１３６】 ピペリジン中間体１１

【０１３７】

【化２４】

【０１３８】 モレキュラーシーブス（２ｇ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（
ＮＭＭＯ）（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含む上記アルコール（９．
４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＰ
ＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時
間撹拌後、反応混合物を室温まで昇温し、さらに５時間撹拌した。反応混合物を
濃縮して半量とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過し、
濃縮して純粋な標題化合物（９．４ｇ）を得た。

【０１３９】 ピペリジン中間体１２

【０１４０】

【化２５】

【０１４１】 上記アルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に酢酸
（５００μＬ）を加えた。反応混合物をディーンスターク装置を用いて還流温度
で８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。その混合
物に、ＰｔＯ_２（５００ｍｇ）を加え、それをＨ_２雰囲気下に終夜撹拌した。反
応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（２ｇ）。

【０１４２】 ピペリジン中間体１３

【０１４３】

【化２６】

【０１４４】 ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．
４７ｍｍｏｌ）を含むアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７
ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌
後、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で
希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、純粋な
生成物（３．９５ｇ）を得た。

【０１４５】 ピペリジン中間体１４

【０１４６】

【化２７】

【０１４７】 中間体１３（３．９５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、飽和ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡ
ｃ溶液５ｍＬを加えた。室温で反応混合物を３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残
留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥して、標題化合物を得た（３．８
５ｇ）。

【０１４８】 ピペリジン中間体１５

【０１４９】

【化２８】

【０１５０】 上記アルコール（２９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−
オキサイド（１５．８ｇ、１３４．６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（
１５．０ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）懸濁液に、を加え過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１．０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で少量
ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌したところ、ＴＬＣで反応完結が示さ
れた。混合物をシリカゲル層で濾過し、ＤＣＭおよび２：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。次に、混合物を濃縮して、アルデヒドを明黄色油状物（２８．５
ｇ、９９％）として得た。

【０１５１】

【化２９】

【０１５２】 ジエチルホスホノ酢酸メチル（２４．８ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｎ、５８．９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）
を０℃で加えた。３０分後、前段階からのアルデヒド（２８．５ｇ、９８．２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２日間撹拌し、次
に還流温度として終夜経過させた。溶媒をロータリーエバポレータ留去によって
除去した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮し、中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して、不飽和エステル（３１．３ｇ、９０．７％）を得た。

【０１５３】

【化３０】

【０１５４】 上記不飽和エステル（２０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）
溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６．０５ｇ）を加え、懸濁液を水素ガス雰囲気下（
約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））で振盪機に終夜入れた。固体を濾過し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄し、溶媒を除去して生成物を得た（１９．３ｇ、９６％）。

【０１５５】

【化３１】

【０１５６】 上記エステル（２．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液
に、−７８℃でＭｅＬｉ（１．４Ｎ ＴＨＦ溶液、２９．３ｍＬ、４１．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、ＨＣｌ（４．０Ｎジオキサ
ン溶液、１０．０ｍＬ）で反応停止した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗
浄した。エーテル溶液を濃縮して生成物（２．８５ｇ、９８％）を油状物として
得た。

【０１５７】

【化３２】

【０１５８】 ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１４．１ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−
Ｂｏｃ−保護アルコール（２．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合
物を１時間撹拌し、溶液を溶媒留去して、中間体１５（１．３４ｇ、８１．７％
）を白色固体として得た。

【０１５９】 ピペリジン中間体１６

【０１６０】

【化３３】

【０１６１】 乾燥フラスコにＮａＨ（６０％オイル中分散品、９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）
および脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。アルコール原料（５．９５ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に２方針を用いて加えた
。室温で約６０分間すなわち発泡が停止するまで撹拌し、２−ブロモイソプロピ
オン酸エチルを加えた（３．１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）。混合物を窒素雰囲気下
に室温で終夜撹拌した。反応混合物を、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）
／氷水（５０ｍＬ）に少量ずつ加えることで反応停止した。混合物を分液漏斗に
移し入れ、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した
（１５０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、それをＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下
に濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１
．０ｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３９８．５。

【０１６２】

【化３４】

【０１６３】 上記Ｂｏｃ−誘導体（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）
の撹拌溶液に、ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液２．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）
を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（７８４μ
Ｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／氷水（５０ｍＬ）に撹拌しな
がら少量ずつ加えることで反応停止した。混合物を分液漏斗に移し入れ、１Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３
回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下に濃縮し、２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、所望の生成物を粘稠油状物として得た（６８１．
８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４１２。

【０１６４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２、
２Ｈ）、３．５２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１８〜３．１２
（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５３〜１．３８８（ｍ、
４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７
．２、３Ｈ）、１．１０（ｍ、６Ｈ）。

【０１６５】 上記の得られた化合物を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶かした
。室温で約６０分間撹拌した。溶媒留去して乾固させて、中間体１６を白色固体
として得た（５４１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３１２。

【０１６６】 ピペリジン中間体１７

【０１６７】

【化３５】

【０１６８】 Ｎ−Ｃｂｚ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、
２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにオキサリル
クロライド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液１．６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を滴下した
。次に、ＤＭＦ３滴を加えた。室温で１時間撹拌し、溶媒留去して所望の生成物
を得た。粗混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【０１６９】 上記の酸塩化物（２．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それにα−メチルアラニンメチルエステル（４４６ｍｇ、２
．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。７
５℃で１時間撹拌し、６０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とし、混合物をＤＣ
Ｍで希釈した。１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した
。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗所望の生成物（１．２ｇ）を得
た。ＬＣ−ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）。

【０１７０】 前段階からの中間体（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）
に溶かした。Ｐｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、水素ガス存在下に２時間
室温で撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に濃縮して、中間体１７（６６３ｍｇ）
を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）。

【０１７１】 ピペリジン中間体１８

【０１７２】

【化３６】

【０１７３】 上記エノン（６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に０℃で
、ＮａＢＨ_４（３ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌
した。揮発分を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．５Ｍ ＨＣｌの間で分配し
た。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、透明無色油状物を得た。それをそ
れ以上精製せずに次の段階で用いた。

【０１７４】

【化３７】

【０１７５】 上記酸（６ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）、ＥＤＣ（１２ｍｍｏｌ、２．３ｇ）、Ｄ
ＭＡＰ（約５０ｍｇ）およびエノール（約６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍ
Ｌ）溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に
投入し、０．５Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５
００ｍＬで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、透明無色油
状物（１．９ｇ）を得た。

【０１７６】

【化３８】

【０１７７】 ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（４．３８ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液に−７８℃で、前段階からのエステル（３．９８ｍｍｏｌ、１．３
ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液と、３０分後にＴＭＳＣｌ（４．３８ｍｍｏｌ、０
．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１６時間加熱還流し
た。室温まで冷却した後、２ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、撹拌を５分間続けた。
得られた溶液をＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機相
をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２０％か
ら３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーに
よって、所望の酸をオフホワイト固体として得た（６５３ｍｇ）。

【０１７８】

【化３９】

【０１７９】 前段階からの酸（１．４６ｍｍｏｌ、４７４ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）
溶液に０℃で、オキサリルクロライド（２Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）（１．６１ｍ
ｍｏｌ、０．８１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、反応液を０℃で
１時間撹拌した。揮発分を除去し、トルエンと共沸させ、最後に高真空下で３時
間置いて、酸塩化物を得た。得られた酸塩化物をｔ−ブチルアミン（５ｍＬ）に
溶かし、得られた濁った溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄
色固体を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０ｍＬ、１０％から２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン１００ｍＬを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
って、所望のｔｅｒｔ−ブチルアミドを白色固体（２８２ｍｇ）として得た。

【０１８０】

【化４０】

【０１８１】 ４Ｍ ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１．５ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）を含
むＭｅＯＨ中の前段階からのＮ−Ｂｏｃ誘導体（０．７５ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ
）の溶液にＰｄ（活性炭上１０％）（１０ｍｏｌ％、７９ｍｇ）を入れた懸濁液
を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素ガス下に６０時間振盪した。後処理後
、塩酸塩をそれ以上精製せずにペプチドカップリング反応で用いた。

【０１８２】 ピペリジン中間体１９

【０１８３】

【化４１】

【０１８４】 上記の酸（１０ｍｍｏｌ、２．２９ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、
室温で、ＥＤＣ（２０ｍｍｏｌ、３．８ｇ）およびＤＭＡＰ（約５０ｍｇ）を加
え、次に３−メチル−２−ブテン−１−オール（１５ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）
を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０
０ｍＬ）に投入し、０．５Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏおよびブライン
の順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５
００ｍＬから次に１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５０ｍＬで溶離を行うシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって、標題のエステルを透明無色油状物として得
た（２．９７ｇ）。

【０１８５】

【化４２】

【０１８６】 ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（７．４６ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ）のＴＨＦ（
１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、前段階からのエステル（６．７８ｍｍｏｌ、２．
０２ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、次に３０分間後にＴＭＳＣｌ（７．４
６ｍｍｏｌ、０．９５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、２
４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、撹
拌を５分間続けた。得られた溶液をＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌの間で
分配した。有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃
縮した。１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカでのクロ
マトグラフィーによって、所望の酸を白色固体として得た（１．２３ｇ）。

【０１８７】

【化４３】

【０１８８】 前段階からの酸（４．１４ｍｍｏｌ、１．２３ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ
）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（２Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）（４．５５
ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を加え、反応液を０℃
で１時間撹拌した。揮発分を除去し、トルエンと共沸させ、最後に高真空下で３
時間経過させて、酸塩化物を得た。得られた酸塩化物をｔ−ブチルアミン（１０
ｍＬ）に溶かし、得られた濁った溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮
し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と２Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濃縮した。１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって、白色固体を得た（１．０７ｇ）。

【０１８９】 ４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（６．０６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を含む前段
階からの化合物（３．０３ｍｍｏｌ、１．０７ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液
中でＰｄ（活性炭上１０％）（１０ｍｏｌ％、３２２ｍｇ）の懸濁液を得て、そ
れを約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素ガス下で５時間振盪した。反応液を
短いセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ
Ｃｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を室温で１
時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ _２ 溶液から沈殿させて、中間体１９を白色固体として得た。

【０１９０】 ピペリジン中間体２０

【０１９１】

【化４４】

【０１９２】 ＣｒＯ_３（１５．８ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）
溶液に−２０℃で、３，５−ジメチルピラゾール（１５．８ｍｍｏｌ、１．５２
ｍｇ）を１回で加えた。得られた溶液を−２０℃で１５分間撹拌してから、シク
ロヘキセン中間体（０．７９ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍ
Ｌ）溶液を３分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて−１５℃とし、さらに
５時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ（５１．５ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ）を加え、
乳濁液を０℃で１時間、次に室温で終夜撹拌した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し
、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。０％、２．５％、５％および１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン５０ｍＬで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
って、シクロへキセノンを白色固体として得た（１３５ｍｇ）。

【０１９３】

【化４５】

【０１９４】 上記のシクロへキセノン（０．３６ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液中
でのＰｄ（活性炭上１０％）（２０ｍｏｌ％、７６ｍｇ）の懸濁液を、約０．３
１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素ガス下で６０時間振盪した。反応混合物を短いセ
ライト層で濾過し、濃縮して透明無色ガム状物を得た。０％、２．５％、５％、
１０％および２０％Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで溶離を行うシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって、シクロヘキサノンを白色固体として得た（１
１１ｍｇ）。

【０１９５】 上記シクロヘキサノン（０．２９ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液
に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．７３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を加え
た。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に
投入した。有機相をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマト
グラフィーによって、ジフルオロシクロヘキサン中間体を白色固体として得た（
８４ｍｇ）。

【０１９６】 前段階からのジフルオロシクロヘキサン中間体（０．２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）
のＣＨ_２Ｃｌ_２およびＴＦＡ溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発分を除去し、
残留物をＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濃縮して中間体２０を得た。

【０１９７】 ピペリジン中間体２１

【化４６】

【０１９８】 ライケ（Reike）Ｍｇ（５ｇ／２００ｍＬＴＨＦ）（６ｍｍｏｌ、６ｍＬ）の
懸濁液に０℃で、４−メチル−１−ブロモシクロヘキサン（４ｍｍｏｌ、７０８
ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を約５分間かけて加えた。得られたスラリーを室
温で５分間撹拌し、次に冷却して−２０℃とした。Ｃｂｚ−ピペリジン誘導体（
１ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を−２０
℃で１５分間撹拌し、氷冷５０％Ｈ_２ＳＯ_４（２５ｍＬ）に投入し、さらに３０
分間撹拌した。乳濁液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２x２
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して緑色油
状物を得た。この油状物のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ_２（３ｍｍｏｌ
、２０７ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。得られ
た橙赤色溶液を４０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ
（２．５ｍＬ）を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で
抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬおよび２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン５０ｍＬを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所
望の酸をオフホワイト固体として得た（１００ｍｇ）。

【０１９９】

【化４７】

【０２００】 前記酸（０．４２ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液
に０℃で、オキサリルクロライド（２ＭinＣＨ_２Ｃｌ_２）（０．４６ｍｍｏｌ、
０．２３ｍＬ）およびＤＭＦ（４滴）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌した。
揮発分を除去し、トルエンと共沸させ、最後に高真空下に３時間経過させて、酸
塩化物を得た。酸塩化物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃
とした。ｔ−ブチルアミン（１．２６ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を加え、得られ
た濁った溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（約３ｍＬ）に
投入し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２０％、２５％
、３０％および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５０ｍＬを溶離液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーによって、Ｃｂｚ−保護ｔ−ブチルアミドを白色泡状物
として得た（１７４ｍｇ）。Ｃｂｚ−保護ｔ−ブチルアミド（０．１ｍｍｏｌ、
１７４ｍｇ）および触媒のＰｄ（活性炭上１０％）（２０ｍｇ）のメタノール中
混合物を、水素ガス雰囲気下に室温で１時間撹拌した。溶液を短いセライト層で
濾過し、濃縮して中間体２１を得た。

【０２０１】 ピペリジン中間体２２

【０２０２】

【化４８】

【０２０３】 前記アミン（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホニルク
ロライド（６００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．３
６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０
ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、１０ｍＬ）を加え、反応
液をさらに４時間加熱還流した。反応混合物を冷却してとし室温とし、ＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を０．５ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。１０％、２０
％、１５％、２５％、４０％および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０ｍＬで溶離
を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｂｏｃ−保護中間体を白色
固体（６１５ｍｇ）として得た。この中間体のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およびＨ
Ｃｌ（４Ｍ ジオキサン溶液）（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分
を除去し、生成物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液から沈殿させて
、中間体２２（６１５ｍｇ）を得た。

【０２０４】 ピペリジン中間体２３

【０２０５】

【化４９】

【０２０６】 前記エステル（２．３６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に
−７８℃でＬＤＡ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液）（６．７２ｍＬ、１０．０９ｍｍｏ
ｌ）を加え、４５分後にシクロプロピルメチルブロマイド（１．４９ｇ、１１．
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を終夜で昇温さ
せて室温とした。得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（４
０ｍＬ）と０．５Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液
とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、アルキル化生成物（２．７
６ｇ）を得た。

【０２０７】

【化５０】

【０２０８】 前段階からの中間体（２．７６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．
１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流
した。追加のＭｅＯＨを反応混合物に加えて、溶液を均一にした。反応混合物を
濃縮して約１０ｍＬとし、２ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とした。水溶液をＥｔＯ
Ａｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインの順で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｂｏｃ−保護酸
を白色固体（１．６９ｇ）として得た。得られた酸（２．５ｇ、８．８２ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（２Ｍ Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２溶液）（４．８５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５
ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌した。揮発分を除去し、トルエンと共
沸させ、最後に高真空下に３時間置いて、酸塩化物を得た。酸塩化物をｔ−ブチ
ルアミン（２．８ｍＬ）に溶かし、得られた濁った溶液を室温で終夜撹拌した。
反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と２Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。Ｂｏｃ−保護アミドのＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ
）および４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。
揮発分を除去し、中間体２３をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液から
沈殿させた（１．９ｇ）。

【０２０９】 ピペリジン中間体２４

【０２１０】

【化５１】

【０２１１】 アルキル化段階でシクロプロピルメチルブロマイドに代えてシクロブチルメチ
ルブロマイドを用いた以外、中間体２３の場合と同様にしてこの中間体を製造し
た。

【０２１２】 ピペリジン中間体２５

【０２１３】

【化５２】

【０２１４】 上記の酸（６００ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃
で、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．８５ｍＬ、８．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｈ _２ Ｏ_２（３０％水溶液、２．５ｍＬ）を滴下し、次に１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ
）を滴下した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に投入し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ
、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮
した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーによって、アルコール中間体（６１１ｍｇ）を得た。．そのアルコール（
６１１ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に０℃で、０℃のメタンスルホニルクロラ
イド（１０Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．３５ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を室温で４５分間撹拌した。反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）に投入し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮
した。５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって、メシレートを固体として得た。得られたメシレート（
５９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、硫化ナトリウ
ムイソプロピル（８４２ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹
拌した。反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（
１００ｍＬで３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。５％から３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
って固体を得た。Ｂｏｃ−保護硫化イソプロピルのＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およ
び４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分
を除去し、中間体２５をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液から沈殿さ
せた（４００ｍｇ）。

【０２１５】 ピペリジン中間体２６

【０２１６】

【化５３】

【０２１７】 上記のアミノアルコール（１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１９
２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に０
℃で、ＢｒＣＨ_２ＣＯＢｒ（２６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１ｍ
Ｌ）溶液を５分間かけて滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温で終夜撹
拌した。反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（
１００ｍＬで３回）。有機層を水、１ＮＨＣｌおよびブラインの順で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって固体を得た。その固体のＣＨ_２Ｃｌ_２ （４ｍＬ）および４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹
拌した。揮発分を除去し、中間体２６をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ_２ 溶液から沈殿させた（１００ｍｇ）。

【０２１８】

【化５４】 実施例１ 段階Ａ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−
カルボン酸（１−１）（２．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３６ｍＬ
に溶かし、氷−Ｈ_２Ｏ浴で０℃で冷却した。オキサリルクロライド（２．０Ｍ
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液３．９８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＦ１〜
２滴を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次にトルエンとともに濃縮し
た。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、氷−Ｈ_２Ｏ浴で冷却して０℃とし、ｔ−ブ
チルアミン（２．２８ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０
℃で２時間撹拌し、室温まで昇温し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し
て１−２を固体として得た（２．９２ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ _２ Ｏ_３の計算値：４００．２７；実測値：４０１（Ｍ＋１）。

【０２１９】 段階Ｂ 化合物１−２（７．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬに溶かし、次に３
０％ＨＢｒの酢酸溶液（７．２ｍＬ、３６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
室温で４５分間撹拌し（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、ジエチルエ
ーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を酢酸エチ
ルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機相をＫ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、濃縮して１−３を白色固体として得
た（１．３６２ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏの計算値：２６６
．２４；実測値：２６７（Ｍ^＋＋１）。

【０２２０】 段階Ｃ Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−４−クロロフェニルアラニン（０．９３５ｇ、３．１２
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１４．２ｍＬに溶かし、アミン１−３（０．７５５ｇ
、２．８４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．２０ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
（０．５９８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４２２ｇ、３．１２
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍ
Ｌで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液２０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２０ｍＬ、Ｈ_２Ｏ
２０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱
水し、濾過し、濃縮して白色泡状固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（３０：１から９：１塩化メチレン−アセトン）で精製して、１−４を白色
固体として得た（１．３４ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_３０Ｈ_４６Ｎ_３Ｏ_４Ｃｌ
の計算値：５４７．３２；実測値：５４８（Ｍ^＋＋１）。

【０２２１】 段階Ｄ 化合物１−４（１．３３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６．１ｍＬお
よびトリフルオロ酢酸６．１ｍＬに溶かし、その溶液を室温で３０分間撹拌した
。混合物を８ｍＬずつのトルエンと２回および８ｍＬずつのジエチルエーテルと
２回濃縮して、白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶
液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＫ_２ＣＯ_３で脱水
し、濾過し、濃縮して１−５を泡状固体として得た（１．０８ｇ）。質量スペク
トラム：Ｃ_２５Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌの計算値：４４７．２７；実測値：４４８（
Ｍ^＋＋１）。

【０２２２】 段階Ｅ ２５ｍＬの丸底フラスコを窒素でパージし、それに（Ｒ）−４−（ベンジルオ
キシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−
カルボン酸（１−６）（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（市販の２（Ｒ）−ピペ
ラジンカルボン酸からのこの中間体の製造は、ビッゲらの手順（Bigge and cowo
rkers, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5193）の変法によって行った）およびＤ
ＭＦ ７ｍＬを入れた。次に、炭酸カリウム（０．２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ
）を加え、次にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、得ら
れた混合物を室温で終夜撹拌した。濁った黄色混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃ
で希釈し、層の分液を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー精製（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、１−７を得た（０．５
２ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６の計算値：３７８．１８；実
測値：２７９（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【０２２３】 段階Ｆ 中間体１−７（０．５２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ６．８ｍＬおよび
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５２ｇ）とともに加えた。Ｈ_２風船を、三方コックを用
いてフラスコ頂部に取り付け、系の排気およびＨ_２パージを３回行った。混合物
をＨ_２下に室温で終夜撹拌した。フラスコの排気およびＮ_２パージを３回行い、
反応混合物をセライト層で濾過し、濃縮して１−８を透明油状物として得た（０
．３２８ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４の計算値：２４４．１
４；実測値：２４５（Ｍ^＋＋１）。

【０２２４】 段階Ｇ 化合物１−８（０．２０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール４．２ｍＬに
溶かし、次に酢酸ナトリウム（０．３４５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオ
ロ酢酸（０．０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水
溶液（０．３０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹
拌し、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．７ｍＬ、
２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して白色スラ
ッジを得た。粗混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨに溶かし、層の分液を
行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（１０％メタ
ノール−塩化メチレン）によって、１−９（０．１４ｇ）を得た。質量スペクト
ラム：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４の計算値２５８．１６；実測値：２５９（Ｍ^＋＋１
）。

【０２２５】 段階Ｈ エステル１−９（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール２．７ｍＬに
溶かし、次に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を水に溶かし、ｐＨを調節して
ｐＨ＝６とした。溶液をトルエンと２回濃縮して、１−１０を得た（０．２１７
ｇ、純度６３％）。質量スペクトラム：の計算値Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４：２４４
．１４；実測値：２４５（Ｍ^＋＋１）。

【０２２６】 段階Ｉ （Ｒ）−４−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２
−カルボン酸１−１０（純度６３％、０．０６３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン０．７８ｍＬに溶かし、アミン中間体１−５（０．０７ｇ、０．１５
６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０
３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．１７２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで
希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ５ｍＬ
および飽和ＮａＣｌ溶液５ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過
し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１
から１：１塩化メチレン−アセトン）で精製して、１−１１を白色固体として得
た（０．０８０ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_３６Ｈ_５６Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌの計算値：
６７３．４０；実測値：６７４（Ｍ＋１）。

【０２２７】 段階Ｊ 化合物１−１１（０．０７８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．３
０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．３０ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０
分間撹拌し、トルエン５ｍＬずつと２回およびジエチルエーテル５ｍＬずつと２
回濃縮して、白色泡状固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ
溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＫ_２ＣＯ_３で脱
水し、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（５％から１０％メ
タノール−塩化メチレン）で精製して、白色泡状固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ
に溶かし、１．０ＭＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）
を加えた。沈殿をＮ_２下に濾過し、真空乾燥して、１−１２を白色固体として得
た（０．０４６ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_３１Ｈ_４８Ｎ_５Ｏ_３Ｃｌの計算値：
５７３．３４；実測値：５７４（Ｍ^＋＋１）。

【０２２８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２８〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．０２
（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．
２６〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．００〜２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ
、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ
）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、９Ｈ）、１．２５〜０．７５（
ｍ、７Ｈ）、０．１１（ｍ、１Ｈ）。

【０２２９】

【化５５】 実施例２ 段階Ａ （Ｓ）−４−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−
２−カルボン酸に代えた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸とアミン１−５を
カップリングさせることで、ビス−保護（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボキシア
ミド中間体（２−１）を製造した。

【０２３０】 段階Ｂ 化合物２−１（０．１６４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．６ｍ
Ｌに溶かし、３０％ＨＢｒの酢酸溶液（０．４０９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した（ＴＬＣで原料がないことが
示された）。その橙赤色溶液にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、沈殿を濾過
し、エーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶かし、１ＮＮａＯＨで洗浄し、
水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、
濃縮して白色固体（０．１０９６ｇ）を得た。得られた白色固体の一部（０．０
５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌのＥｔ _２ Ｏ（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。沈殿をＮ_２下に濾過し
、真空乾燥して、２−２を白色固体として得た（０．０４７ｇ）。質量スペクト
ラム：５６０（Ｍ＋１）；５８２（Ｍ＋Ｎａ）。

【０２３１】

【化５６】

【０２３２】 ビス−保護ピペラジン−２−カルボン酸残基およびそのピペリジン環の４位に
各種Ｘ基を有する以下の表１に示した中間体であって、^＊＊で印を施した立体化
学中心で指定の立体化学を有するものを、上記図式３に示した方法に従って製造
した。

【０２３３】

【表７】

【０２３４】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する以下の表２に示した
下記のＮ^α，β−不飽和ピペラジン例を、３０％ＨＢｒの酢酸溶液で処理するこ
とで臭化水素酸塩を得て、それを中和とそれに続くＨＣｌのジエチルエーテル溶
液での処理によって塩酸塩とすることで、表１における中間体から製造した。

【０２３５】

【表８】

【０２３６】

【化５７】 実施例２４ 段階Ａ 化合物２−１（０．０９０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．３０
ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．３０ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分
間撹拌した。混合物をトルエン（３ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（３ｍ
Ｌで２回）とともに濃縮して、白色固体を得た。固体をメタノール０．６ｍＬに
溶かし、酢酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液（０．０４１ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で３０分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌
した。溶液を濃縮して白色スラッジを得た。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およ
び１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、層を分液した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ
（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４ で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。１０％メタノール／塩化メチレンを
用いるカラムクロマトグラフィー精製によって、４−１を白色泡状固体として得
た（０．０８０ｇ）。質量スペクトラム：７０８（Ｍ＋１）；７３０（Ｍ＋Ｎａ
）。

【０２３７】 段階Ｂ 化合物４−１（０．０８０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．５ｍ
Ｌに溶かし、３０％ＨＢｒの酢酸溶液（０．１１２ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温でfor４５分間撹拌した（ＴＬＣで原料がないことが示
された）。その橙赤色溶液にジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、エーテル
で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、濃縮して泡
状固体を得た。カラムクロマトグラフィー精製（５％から２０％メタノール／塩
化メチレン）によって固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＨＣｌの
Ｅｔ_２Ｏ溶液（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えたところ、沈殿が生成
した。沈殿をＮ_２下に濾過し、真空乾燥して４−２を白色固体として得た（０．
０４４ｇ）。

【０２３８】

【化５８】

【０２３９】 ピペリジン環の４位に各種Ｘ基を有し、^＊＊で印を施した立体化学中心で指定
の立体化学を有する以下の表３に示した下記のＮ^α−メチル−Ｎ^β−（Ｃｂｚ）
中間体を、上記の図式５に示した方法に従って製造した。

【０２４０】

【表９】

【０２４１】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する以下の表２に示した
下記のＮ^α−メチル−Ｎ^β−不飽和ピペリジン例を、３０％ＨＢｒの酢酸溶液で
処理することで臭化水素酸塩を得て、それを中和とそれに続くＨＣｌのジエチル
エーテル溶液での処理によって塩酸塩とすることで、表３における中間体から製
造した。

【０２４２】

【表１０】

【０２４３】

【化５９】 実施例４９ 段階Ａ 化合物２−２（０．０５９ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍＬ
に溶かし、酢酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、トリフルオ
ロ酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド
水溶液（０．０９３ｍＬ、１．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
３０分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．６
７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して白
色スラッジを得た。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍ
Ｌ）に溶かし、層の分液を行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ
（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、
濃縮して白色泡状固体を得た。１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー精製によって、白色泡状固体を得た（０．０
４４ｇ）。

【０２４４】 段階Ｂ 段階Ａからの化合物（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶
かし、１．０ＭＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加
えた。沈殿をＮ_２下に濾過し、真空乾燥して、６−１を白色固体として得た（０
．０３１ｇ）。質量スペクトラム：５８８（Ｍ＋１）；６１０（Ｍ＋Ｎａ）。

【０２４５】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する以下の表５に示した
下記のＮ^α，β−ジメチル−ピペラジン例を、相当するＮ^α，β−不飽和−ピペ
ラジン中間体の還元的メチル化、中和およびそれに続くＨＣｌのジエチルエーテ
ルでの処理によって製造した。

【０２４６】

【表１１】

【０２４７】

【化６０】 実施例５６ 段階Ａ アミン１−５とのカップリング反応で（Ｓ）−４−メチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（７−１）を用いた以外、
１−１１の場合と同様にして、中間体７−２を製造した。（Ｓ）−４−メチル−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（７−１
）（純度６１．０％、０．１６２ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．
８ｍＬに溶かし、アミン中間体１−５（０．１６５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、
ＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７８ｇ、０．４
０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌ ５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ５ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶
液５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。
粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９：１から１：１塩化メ
チレン／アセトン）で精製し、７−２を白色固体として得た（０．２１９ｇ）。

【０２４８】 段階Ｂ 化合物７−２（０．２１９ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．８０
ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．８０ｍＬに溶かした。この溶液を室温で３０分
間撹拌し、トルエン（５ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（５ｍＬで２回）
とともに濃縮して、白色泡状固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ Ｎ
ａＯＨで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機をＫ_２ＣＯ_３で脱
水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％メタノー
ル／塩化メチレン）による精製によって、白色泡状固体を得た。固体をＥｔＯＡ
ｃに溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。沈殿をＮ_２下に濾過し、真空乾燥して、７−３を白色固体として
得た（０．０８３ｇ）。質量スペクトラム：５７４（Ｍ＋１）；５９６（Ｍ＋Ｎ
ａ）。

【０２４９】 Ｎ^α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチ
ルエステルと適切なアルデヒドとの還元的アルキル化あるいはＮ^α−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルによるハ
ロゲン化アルキルの求核置換とそれに続くケン化そして適切な置換Ｎ−ピペリジ
ニル−Ｐｈｅ−アミン中間体とのカップリングによって、以下の表６に示したＮ ^α −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ^β−置換−ピペラジン−２−カルボ
ン酸アミド中間体を製造した。別法として、Ｎ^α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ^β−（Ｃｂｚ）−ピペラジン−２−カルボン酸を、置換Ｎ−ピペリジ
ニル−４−ハロ−Ｐｈｅアミン中間体とＥＤＣ−カップリングさせ、Ｃｂｚ基を
水素化によって開裂させ（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）、次にβ−ピペラジン窒素の適切な
アルデヒドによる還元的アルキル化またはハロゲン化アルキルの求核置換を行っ
た。

【０２５０】

【表１２】

【０２５１】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する以下の表７に示した
下記のＮ^α−不飽和−Ｎ_β−（Ｒ^４ｂ）−ピペラジン例を、表６中の相当する化
合物におけるＮ^α−（Ｂｏｃ）基を開裂させてトリフルオロ酢酸塩を得て、それ
について中和およびそれに続くＨＣｌのジエチルエーテル溶液での処理で塩酸塩
を得ることで、ビス−塩酸塩として製造した。

【０２５２】

【表１３】

【０２５３】

【化６１】 実施例１００ 段階Ａ：４−フェニル−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ チルエチル）エステル（８−２） 撹拌機を取り付けた１２リットルの三頸丸底フラスコに、市販の４−フェニル
−４−ピペリジンカルボン酸ｐ−メチルベンゼンスルホン酸エステル（８−１）
（５００ｇ、１．３２ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３１８ｇ
、１．４６ｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液３０００ｍＬ（３．０ｍｏｌ）および
ジオキサン３０００ｍＬを入れた。添加後、５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを調節し
て１１〜１２とし、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、２
Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性として約ｐＨ１とした。沈殿を水２リットルを用い
て濾過して洗浄し、乾燥して、標題化合物８−２（４１８ｇ）を白色固体として
得た。

【０２５４】 段階Ｂ：４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（８−３） ４−フェニル−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチ
ル）エステル（８−２）（２０２ｇ、０．６６２ｍｏｌ）を１０％ＨＣｌのメタ
ノール溶液１７００ｍＬに溶かし、ロジウム／アルミナ（２５ｇ）を加えた。混
合物を、約１０．３ＭＰａ（１５００ｐｓｉ）の水素を用い、１００℃で１７時
間にわたって水素化装置に入れた。得られた混合物をメタノールを用いてセライ
ト濾過して洗浄し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで磨砕し、濾過
して標題化合物８−３をオフホワイト固体として得た。

【０２５５】 段階Ｃ：４−シクロヘキシル−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（フェニ ルメチル）エステル（８−４） 撹拌機および２個の滴下漏斗を取り付けた２リットルの三頸丸底フラスコに、
４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（８−３）（１５７．９
ｇ、０．６３７ｍｏｌ）、ジオキサン１リットルおよび５Ｎ ＮａＯＨ溶液２５
５ｍＬを入れた。混合物を冷却して約５℃とし、クロロギ酸ベンジル（９２ｍＬ
、０．６４３ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＮａＯＨ溶液１２７ｍＬを、温度を１０℃
以下に維持しながら２個の別個の分液漏斗から同時に加えた。反応をＴＬＣによ
ってモニタリングし、完了後、得られた混合物を水１リットルで希釈し、濃縮し
た。残留物を水２リットルで希釈し、ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて約１２
に調節した。混合物を酢酸エチル１リットルで抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ溶
液を用いて酸性としてｐＨ１．５〜２．０とし、酢酸エチル１リットルずつで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液１リットルで洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物８−４（１６５ｇ）を白色
固体として得た。

【０２５６】 段階Ｄ：４−シクロヘキシル−４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］ カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（８−５） ４−シクロヘキシル−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（フェニルメチル
）エステル（８−４）（２．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６ｍ
Ｌに溶かし、氷水浴で冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（２．０Ｍ
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液３．９８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＦ１〜
２滴を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、トルエンと濃縮した。残留物
を塩化メチレン３６ｍＬに溶かし、氷水浴で冷却して０℃とした。ｔｅｒｔ−ブ
チルアミン（２．２８ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で
２時間撹拌し、室温まで昇温し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を塩化メ
チレンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、
標題化合物８−５（２．９２ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ４０１（Ｍ^＋＋１）。

【０２５７】 段階Ｅ：４−シクロヘキシル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−ピペリ ジンカルボキシアミド（８−６） ４−シクロヘキシル−４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（８−５）（１０．０
ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール１３０ｍＬに溶かし、１０％パラジ
ウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物を排気し、水素で３回パージし、室温で終
夜撹拌した。得られた混合物を塩化メチレンを用いてセライト濾過して洗浄し、
標題化合物８−６（６．２２ｇ）を白色固体として得た。その粗生成物をそれ以
上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６７（Ｍ^＋＋１
）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．６
Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９
３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６
５、（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．
３６（ｓ、９Ｈ）、１．３３〜０．９４（ｍ、７Ｈ）。

【０２５８】 段階Ｆ：［（１Ｒ）−２−［４−シクロヘキシル−４−［［（１，１−ジメチ ルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニル］−１−［（４−フルオロ フェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル エステル（８−７） Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−４−フルオロフェニルアラニン（７．２６ｇ、２５．６
３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１１６．５ｍＬに溶かし、アミン８−６（６．２１
ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６．２ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（４．９１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．４６ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレン
１００ｍＬで希釈した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ _３ 溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍＬで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色泡状固体を得た。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（３０：１から９：１塩化メチレン−アセトン）で精製し
て、標題化合物８−７（１０．１ｇ）（８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）（２個の回転異性体の混合物）δ７．２０〜６．９０（ｍ）、５．４５
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２０（ｄ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ）、４．８４〜４．７７（ｍ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ
）、３．５６（ｍ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１２．３Ｈｚ）、２．９
５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１〜２．
５４（ｍ）、１．８７〜１．５４、（ｍ）、１．４１（ｓ）、１．３５（ｓ）、
１．３２（ｓ）、１．２８〜０．８０（ｍ）、０．３３〜０．２８（ｍ）。

【０２５９】 段階ＧおよびＨ：（２Ｓ）−２−［［［（１Ｒ）−２−［４−シクロヘキシル −４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニ ル−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カ ルボニル］−１，４−ピペラジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ４−（フェニルメチル）エステル（８−８） 段階Ｇ： 化合物８−７（５．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２
５．１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２５．１ｍＬに溶かした。その溶液を室温で
３０分間撹拌した。混合物を塩化メチレン３０ｍＬずつと４回濃縮して、白色泡
状固体を得た。固体を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、濃縮
して、白色泡状固体４．０４ｇを得た。その粗生成物を、それ以上精製せずに次
の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（回転異性体の混合物）δ７．２８〜６．２４
（ｍ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
、３．９６〜３．９０（ｍ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５５（
ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．１０〜３．０５（ｍ）、２．９３〜２．８１（ｍ
）、２．７４〜２．６９（ｍ）、２．６２〜２．５７（ｍ）、２．００（ｄ、Ｊ
＝１３．５Ｈｚ）、１．８５〜１．４７（ｍ）、１．３７（ｓ）、１．３５（ｓ
）、１．３３〜０．８１（ｍ）、０．４１〜０．３５（ｍ）。

【０２６０】 段階Ｈ： （２Ｓ）−１，２，４−ピペラジントリカルボン酸１−（１，１−ジメチルエ
チル）４−（フェニルメチル）エステル（市販の２−（Ｓ）−ピペラジンカルボ
ン酸からのこの中間体の製造は、ビッゲらの手順（Bigge and coworkers, Tetra
hedron Lett., 1989, 30, 5193）の変法によって行った）（３．７３ｇ、１０．
３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４７ｍＬに溶かし、粗アミン中間体（４．０２ｇ、
９．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．４９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・
ＨＣｌ（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３８５ｇ、１０
．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレン１
００ｍＬで希釈した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３ 溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍＬで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮してオフホワイトの泡状固体を得た。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（３０：１から３：１塩化メチレン−アセトン）で
精製して、標題化合物８−８（５．７７ｇ）（８０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）（２個の回転異性体の混合物）δ７．３７〜６．７９（ｍ）、５
．３０〜５．００（ｍ）、４．７１〜４．５０（ｍ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０
．５Ｈｚ）、４．０４〜３．７９（ｂｒｓ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ
）、３．１３〜２．７９（ｍ）、２．６０〜２．５５（ｍ）、１．８８〜１．５
７（ｍ）、１．４７（ｓ）、１．３５（ｓ）、１．３３（ｓ）、１．１７〜０．
８１（ｍ）、０．４１〜０．２３（ｍ）。

【０２６１】 段階ＩおよびＪ：（２Ｓ）−２−［［［（１Ｒ）−２−［４−シクロヘキシル −４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニ ル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アミノ］ カルボニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル エステル（８−９） 段階Ｉ： 化合物８−８（５．７７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をエチルアルコール３７ｍＬ
に溶かし、１０％パラジウム／炭素（０．５７７ｇ）を加えた。混合物を排気し
、水素で３回パージし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を塩化メチレンを
用いるセライト濾過して洗浄し、濃縮して白色固体４．２８ｇを得た。その粗生
成物をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４
４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２個の回転異性体
の混合物）δ７．１９〜６．９２（ｍ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５
．１７〜５．１０（ｍ）、４．６０〜４．４６（ｍ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．
４Ｈｚ）、３．９８〜３．８５（ｍ）、３．６０〜３．４６（ｍ）、３．０６（
見かけのｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．９７〜２．９１（ｍ）、２．７８（ｄ、
Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．６８〜２．５７（ｍ）、１．９０〜１．５８（ｍ）、
１．４８（ｓ）、１．４２〜１．３３（ｍ）、１．２〜０．８２（ｍ）、０．４
４〜０．３８（ｍ）。

【０２６２】 段階Ｊ： 段階Ｉからの粗アミン中間体（３．２８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をメタノール
２５．５ｍＬに溶かし、酢酸ナトリウム（２．０９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ト
リフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液（１．８３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
２０分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１６．
３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濃
縮して白色スラッジを得た。粗混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび１Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液１５ｍＬに溶かし、層の分液を行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液１５
ｍＬ、水１５ｍＬおよびブライン１５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過
し、濃縮して固体を得た。カラムクロマトグラフィー精製（３％メタノール／塩
化メチレン）によって、標題化合物８−９（２．８４ｇ）を白色固体として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ_３）（２個の回転異性体の混合物）δ７．１８〜６．９１（ｍ）、
５．２１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１８〜５．１２（ｍ）、４．７３〜４．
３５（ｍ）、４．０５〜３．９２（ｍ）、３．６１〜３．２９（ｍ）、３．０８
〜２．９９（ｍ）、２．９６〜２．９１（ｍ）、２．８０〜２．５６（ｍ）、２
．２６（ｓ）、２．２５（ｓ）、２．０５〜２．０２（ｍ）、１．９３〜１．５
３（ｍ）、１．４８（ｓ）、１．４４〜１．３２（ｍ）、１．２１〜０．８３（
ｍ）、０．４９〜０．３８（ｍ）。

【０２６３】 段階ＫおよびＬ：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−シクロヘキシル−４ −［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニル］ −１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−４−メチル −２−ピペラジンカルボキシアミドジ塩酸塩（８−１１） 段階Ｋ： 化合物８−９（２．８２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０．７ｍＬ
およびトリフルオロ酢酸１０．７ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分間撹
拌した。混合物を、塩化メチレン３０ｍＬずつと４回濃縮して、白色泡状固体を
得た。固体を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水層を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、濃縮して、８ −１０ （２．１８ｇ）を白色泡状固体として得た。その粗生成物を、それ以上精
製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ^＋＋１）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）（２個の回転異性体の混合物）δ２
．５３；２．５１（Ｈ−２ａｘ）；４．２８；４．２６（Ｈ−２ｅｑ）；１．２
８；１．１１（Ｈ−３ａｘ）；１．９３；１．２７（Ｈ−３ｅｑ）；１．３１；
０．６８（Ｈ−５ａｘ）；１．９０；１．８３（Ｈ−５ｅｑ）；２．７５；２．
９７（Ｈ−６ａｘ）；３．７２；３．６６（Ｈ−６ｅｑ）；５．７４；５．７２
（７ＮＨ）；１．３０（Ｈ−９）；４．９９（Ｈ−２′）；７．５５；７．６３
（２′ＮＨ）；２．９１（Ｈ−３′ａ）；２．８４（Ｈ−３′ｂ）；７．１８；
７．１２（Ｈ−５′）；７．０１；６．９６（Ｈ−６′）；３．２２（Ｈ−２″
）；２．５０（Ｈ−３″ａ）；２．０８（Ｈ−３″ｂ）；２．３２（Ｈ−５″ａ
）；２．００（Ｈ−５″ｂ）；２．８０（Ｈ−６″ａ）；２．６９（Ｈ−６″ｂ
）；２．１３（ＮＭｅ）；１．２０（Ｈ−１″′）；１．６１（Ｈ−２″′ａ）
；０．９０（Ｈ２′″ｂ）；１．７２（Ｈ−３″′、Ｈ−４″′ａ）；１．１４
（Ｈ−３″′、Ｈ−４″′ｂ）；１．０４（Ｈ−４″′、Ｈ−３″′ａ）；およ
び０．９１（Ｈ−４″′；Ｈ−３″′ｂ）。

【０２６４】 段階Ｌ： 段階Ｋからの粗アミン（１．８９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍ
Ｌに溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌのエチルエーテル（８．１３ｍＬ、８．１３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。沈殿を濾過し、真空乾燥して、２．０９ｇを白色固体として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８（Ｍ^＋＋１）。

【０２６５】

【化６２】 実施例１０１ 段階Ａ 化合物９−１を水素化してＣｂｚ基を脱離させた。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｄ）−アラニン（０．０５０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン１．２ｍＬに溶かし、上記Ｃｂｚ基開裂後に得られたピペラジン中間体（０
．１５４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１１ｍＬ、０．９５６ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ（０．０５０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０３
６ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、１ＮＨＣｌ ５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３５ｍＬ、
Ｈ_２Ｏ５ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾
過し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０
：１から９：１塩化メチレン−アセトン）で精製して、白色固体を得た（０．１
８ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_４３Ｈ_６７Ｎ_６Ｏ_８Ｆの計算値：８１４．５；実
測値：８１５（Ｍ^＋＋１）、７１５（Ｍ^＋−Ｂｏｃ）。

【０２６６】 段階Ｂ 上記ビス−Ｂｏｃ中間体を塩化メチレン０．５４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸
０．５４ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分間撹拌し、トルエン（３ｍＬ
で２回）およびジエチルエーテル（３ｍＬで２回）とともに濃縮して、９−２を
ＴＦＡ塩として得た（０．２２ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_３３Ｈ_５１Ｎ_６Ｏ_４ Ｆの計算値：６１４．４０；実測値：６１５（Ｍ^＋＋１）。

【０２６７】

【化６３】 実施例１０２ 中間体１０−１（０．０６６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．２
４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．２４ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０
分間撹拌し、トルエン（５ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（５ｍＬで２回
）とともに濃縮した。得られた泡状物をメタノール０．５ｍＬに溶かし、酢酸ナ
トリウム（０．０３８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド
水溶液（０．０３３ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０
分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．３０ｍ
Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して白
色スラッジを得た。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍＬ）に溶かし、層の分液を行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ _２ Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過
し、濃縮した。１０％メタノール／塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフ
ィー精製によって、白色泡状固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１．０Ｍ
ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿を
Ｎ_２下に濾過し、真空乾燥して１０−２を白色固体として得た（０．０４３ｇ）
。質量スペクトラム：Ｃ_３３Ｈ_５４Ｎ_５Ｏ_３Ｃｌの計算値：６１５．３９；実測
値：６１６（Ｍ^＋＋１）。

【０２６８】 実施例１０３

【０２６９】

【化６４】

【０２７０】 代わりに４−シクロヘキシル−４−（エトキシカルボニル）−ピペリジン中間
体を用いた以外、実施例１０２と同様にして、実施例１０３の化合物を製造した
。Ｃ_３２Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌの計算値：５８８．３４；実測値：５８９（Ｍ^＋＋
１）。

【０２７１】

【化６５】 実施例１０４ 段階Ａ： （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
メチル（１１−１）（０．３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）
溶液を、Ｎ_２下に−７８℃でＬＤＡ溶液（１．５Ｍ シクロヘキサン溶液２．０
２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）によって処理した。０．５時間後、ヨウ化メチル（
０．２８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物を−７８℃で
２．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、３日間撹拌した。得られた混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（３０％
酢酸エチル−ヘキサン）によって、１１−２（０．０２４ｇ）を得た。質量スペ
クトラム：Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４の計算値：２７２．１７；実測値：２７３（Ｍ ^＋ ＋１）。

【０２７２】 段階Ｂ： エステル１１−２（０．０２２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をメタノール０．５
ｍＬに溶かし、水酸化リチウムの水溶液（水０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５
０℃で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を水に溶かし、ｐＨを調節して約６とした
。溶液を、トルエンと２回濃縮して、１１−３を固体として得た。質量スペクト
ラム：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４の計算値：２５８．１６；実測値：２５９（Ｍ^＋＋
１）。

【０２７３】 段階Ｃ： 粗酸１１−３（０．０８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．４ｍＬに溶かし、ア
ミン中間体１−５（０．０３３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０３３
ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０１６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）お
よびＨＯＢｔ（０．０１１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬ、飽
和ＮａＨＣＯ_３２ｍＬ、Ｈ_２Ｏ２ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液２ｍＬで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（３０：１から９：１塩化メチレン−アセトン）で精製して、 １１−４ を白色固体として得た（０．０１２ｇ）。質量スペクトラム：の計算値
Ｃ_３７Ｈ_５８Ｎ_５Ｏ_５Ｃｌ：６８７．４１；実測値：６８８（Ｍ^＋＋１）、７１
０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【０２７４】 段階Ｄ： 中間体１１−４を塩化メチレン０．０５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．０５
ｍＬに溶かし、溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、トルエン（
２ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（２ｍＬで２回）とともに濃縮して、１ １−５ をビス−ＴＦＡ塩として得た（０．０１２ｇ）。質量スペクトラム：の計
算値Ｃ_３２Ｈ_５０Ｎ_５Ｏ_３Ｃｌ：５８７．３６；実測値：５８８（Ｍ^＋＋１）、
６１０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【０２７５】

【化６６】 実施例１０５〜１１１ 実施例１０５〜１１１の化合物を、上記の図式１２に従って製造した。必要な
架橋ピペラジン中間体１２−３は以下のように製造した。

【０２７６】 段階Ａ： ピペラジン（１．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）に、トルエン５０ｍＬ、トリエ
チルアミン（３．２４ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）およびジブロモプロピオン酸
エチル（１．６９ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で加熱
し、終夜撹拌した。得られた白色沈殿を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。
カラムクロマトグラフィー（３％から１０％メタノール／塩化メチレン）精製に
よって、架橋ピペラジンエステル１２−２（１．２０ｇ）を得た。質量スペクト
ラム：Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１８４．１２；実測値：１８５（Ｍ>＋１
）。

【０２７７】 段階Ｂ： エステル１２−２をメタノールに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合
物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を水に溶かし、ｐＨを調節して６とし
た。溶液をトルエンとともに２回濃縮して、架橋ピペラジン酸１２−３（１．８
１ｇ、純度５０．２％）を得た。質量スペクトラム：Ｃ_７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の計算
値：１５６．０９；実測値：１５７（Ｍ^＋＋１）。

【０２７８】 段階Ｃ： 架橋ピペラジン酸１２−３を適切なアミンとカップリングさせ、単離生成物を
ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、実施例１０５〜１１１の化合物をビ
ス−塩酸塩として得た。

【０２７９】

【表１４】

【０２８０】 実施例１１２

【０２８１】

【化６７】 カップリング反応においてＤ−３−（２−ナフチル）アラニン誘導アミン中間
体を用いた以外、実施例１０５〜１１１と同様にして、実施例１１２の化合物を
製造した。質量スペクトラム：Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５７４．３５；
実測値：５７５（Ｍ^＋＋１）。

【０２８２】

【化６８】 実施例１１３〜１１４ 上記の図式１２に従って、実施例１１３および１１４の化合物を製造した。必
要な飽和キノキザリン中間体１３−４は以下のように製造した。

【０２８３】 段階Ａ： シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１３−１）（２．９５ｇ、２５．８
７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ４５ｍＬ、ベンズアルデヒド（５．７８ｍＬ、５６．９
１ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（１．６１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。
混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残留物をメタノール（１２９．３５ｍＬ）に
溶かし、酢酸ナトリウムを加えた。２０分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（
１．０Ｍ ＴＨＦ溶液７７．６ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水
溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラム
クロマトグラフィー精製（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）によって、１３−２ を黄色油状物として得た（０．５１ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２ の計算値：２９４．２１；実測値：２９５（Ｍ^＋＋１）。

【０２８４】 段階Ｂ： ジベンジルアミン１３−２（０．４９８ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）に、トルエ
ン８．５ｍＬおよびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３８６ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を４０℃で加熱し、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（０．
２５ｍＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、
濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（３０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ア
セトン）によって、１３−３を黄色固体として得た（０．２１５ｇ）。質量スペ
クトラム：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３９２．２５；実測値：３９３（Ｍ ^＋ ＋１）。

【０２８５】 段階Ｃ： エステル１３−３（０．２１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）にメタノール２．７５
ｍＬおよび水酸化リチウム（０．０２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水０
．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２日間撹拌し、濃縮した。残留物を水に
溶かし、ｐＨを調節して６とした。混合物をトルエンとともに２回濃縮して、１ ３−４ を固体として得た（０．３５１ｇ、純度５７％）。質量スペクトラム：Ｃ _２３ Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３６４．２２；実測値：３６５（Ｍ^＋＋１）。

【０２８６】

【表１５】

【０２８７】 実施例１１５

【０２８８】

【化６９】

【０２８９】 実施例１１３の化合物（０．０２１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ０
．１４ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６３ｇ）を加えた。三方コックを用
いて冷却管頂部にＨ_２風船を取り付け、系の排気およびＨ_２パージを３回行った
。混合物をＨ_２下に６０℃で終夜撹拌した。油状物浴を外し、フラスコの排気お
よびＮ_２パージを３回行った。反応混合物をセライト層で濾過し、濃縮して泡状
固体を得た。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテ
ルを加えた。混合物を濃縮して、実施例１１５の化合物を固体として得た（０．
０１７ｇ）。質量スペクトラム：Ｃ_３６Ｈ_５６Ｎ_５Ｏ_３Ｆの計算値：６２５．４
４；実測値：６２６（Ｍ^＋＋１）。

【０２９０】 実施例１１６

【０２９１】

【化７０】

【０２９２】 実施例１１４の化合物（０．０２１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ０
．１４ｍＬ、３．０Ｍ ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６３ｇ）を加えた。三方コックを用いて冷却管頂部にＨ _２ 風船を取り付け、系の排気およびＨ_２パージを３回行った。混合物をＨ_２下に
室温で５時間撹拌した。フラスコの排気およびＮ_２パージを３回行い、反応混合
物をセライト層で濾過し、濃縮して実施例１１６の化合物を固体（０．０１０ｇ
）を得た。質量スペクトラム：Ｃ_３２Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_３Ｆの計算値：５７０．３６
；実測値：５７１（Ｍ^＋＋１）。

【０２９３】

【化７１】 実施例１１７ 段階Ａ： 冷却管を取り付けた１００ｍＬの三頸丸底フラスコに、３−メチル−２−ブタ
ノン（１４−１）（４．２０ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）およびメタノール２４
ｍＬを入れた。溶液を撹拌し、氷−Ｈ_２Ｏ浴で冷却して０〜５℃とし、臭素（２
．０２ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）を、注射器によって一定流で一気に加えた。
反応時間中、反応温度を１０℃に維持した。溶液の赤色が約４５分以内に徐々に
淡くなり、Ｈ_２Ｏ１２ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた溶液
をＨ_２Ｏ３６ｍＬで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた
有機層を１０％炭酸カリウム溶液４０ｍＬおよびＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
脱水し、濾過し、濃縮して１４−２を透明油状物として得た（５．２３ｇ、８０
％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９９（ｓ、２Ｈ）、
２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ）。

【０２９４】 段階Ｂ： Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｎ−β−Ｂｏｃ−（Ｄ）−ジアミノプロピオン酸（１４−３ ）（５．０４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７５ｍＬに溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３ （２．４７ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．６４ｍＬ、７４
．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。濁った溶液をＥ
ｔＯＡｃ−Ｈ_２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロ
マトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４−４
を透明油状物として得た（５．２１ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２５３（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【０２９５】 段階Ｃ： 化合物１４−４（５．２０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ７４ｍＬに溶
かし、１０％パラジウム／炭素（０．５２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２下に
室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてセライト濾過し、濃縮
して１４−５を透明油状物として得た（２．９６ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ２１９（Ｍ^＋＋１）。

【０２９６】 段階Ｄ： 化合物１４−５（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３４．４ｍＬに溶
かし、ＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）および化合物１４−２（１
．１３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよびＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（３
０％および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４−６を黄色油状物とし
て得た（０．９９５ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０３（Ｍ^＋＋
１）、２４７（Ｍ^＋−５５）。

【０２９７】 段階Ｅ： 化合物１４−６（０．７８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１：１ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２１３．０ｍＬに溶かし、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と
ともに２回濃縮した。そのＴＦＡ塩を１，２−ジクロロエタン３２ｍＬに溶かし
、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．７７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（０．１５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下に
室温で終夜撹拌した。その反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１６ｍＬを加
え、混合物をトルエンとともに濃縮して黄色固体を得た。粗化合物をＣＨ_２Ｃｌ _２ １３ｍＬに溶かし、無水Ｂｏｃ（１．２４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥ
Ａ（１．０８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜
撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機相を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４−７を白色固体として得
た（０．５１ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７（Ｍ^＋＋１−２
Ｂｏｃ）。

【０２９８】 段階Ｆ： 化合物１４−７（０．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ４ｍＬに溶かし
、１ＮＮａＯＨ水溶液（２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合
物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを
約２に調節した。得られた酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、１４−８を白色泡状
固体として得た（０．４０ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７３（
Ｍ^＋＋１−２Ｂｏｃ）。

【０２９９】 段階Ｇ： Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−イソプロピル−（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン
酸（１４−８）（０．１０５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．３０
ｍＬに溶かし、アミン中間体１４−９（０．１１０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、
ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５４ｇ、０．２
５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０３８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌ溶液５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ ５ｍＬおよび飽和Ｎ
ａＣｌ溶液５ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して
黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０
：１から９：１塩化メチレン／アセトン）で精製して、１４−１０を白色固体と
して得た（０．１４８ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８６（Ｍ^＋ ＋１）。

【０３００】 段階Ｈ： 化合物１４−１０（０．１４６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．
４６ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．４６ｍＬに溶かした。この溶液を室温で１
時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬずつと４回濃縮して、１４−１１を白色泡状固
体として得た（０．１４２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８６（
Ｍ^＋＋１）。この２種類のジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣによって各
ジアステレオマーに分離した（Ｄ_１およびＤ_２）。

【０３０１】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する表１０に示した下記
の５−置換−ピペラジン例を、１４−１に相当するケトン前駆体から１４−８と
同様に製造される適切なＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−置換−（Ｒ）−ピペラジン−
２−カルボン酸を１４−８に代えて用いた以外、実施例１１７と同様にして製造
した。

【０３０２】

【表１６】

【０３０３】

【化７２】 実施例１５９ 中間体１５−１（０．０５５８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を１：１ＴＦＡ−Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２０．３４ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２ とともに濃縮した。得られたＴＦＡ塩をＭｅＯＨ０．３４ｍＬに溶かし酢酸ナト
リウム（０．０５６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶
液（０．０５ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃおよび
１Ｎ ＮａＯＨに溶かし、層の分液を行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ _２ Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラム
クロマトグラフィー精製（５０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１％Ｔ
ＥＡ／ＥｔＯＡｃ）によって、２種類のジアステレオマーを白色泡状固体として
得た［０．０１４ｇ（Ｄ_１）および０．００９ｇ（Ｄ_２）］。これらの各ジアス
テレオマー［０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ（Ｄ_１）；および０．００７ｇ
、０．０１１ｍｍｏｌ（Ｄ_２）］を別個にＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１．０Ｍ Ｈ
ＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（それぞれ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ；および０．
０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿をＮ_２下に濾過し、真空乾燥して
、白色固体を得た［０．０１２ｇ（Ｄ_１）および０．００７２ｇ（Ｄ_２）］。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６４（Ｍ^＋＋１）。

【０３０４】 ^＊＊で印を施した立体化学中心で指定の立体化学を有する表１１に示した下記
のＮ^α−メチル−Ｎ^β−メチル−５−フェニル−ピペラジン例を、１５−１に代
えて適切なＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−フェニル−（Ｄ）−ピペラジン−２−カル
ボキシアミド中間体を用いた以外、実施例１５９と同様にして製造した。

【０３０５】

【表１７】

【０３０６】

【化７３】 実施例１７０ 段階Ａ： ２−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（１６−２）（１．０ｇ、４．
４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（１６− １ ）（１．０６７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロライド（０．９２２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１
０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた２相混合物を室温で終夜撹拌した。有機
層を分液し、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ _４ で脱水し、濾過し、濃縮して１６−３を透明油状物として得た（１．４４５ｇ
、８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１０（Ｍ^＋＋１）。

【０３０７】 段階Ｂ： 化合物１６−３をＴＨＦに溶かし、５％ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を室温
で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくり加え、混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱
水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（３％から３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１６−４を透明油状物として得た（０．
６２６ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ^＋＋１）。

【０３０８】 段階Ｃ： 化合物１６−４（０．６２３８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２１２．
７ｍＬに溶かし、無水Ｂｏｃ（０．６１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（
０．５３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌
し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈た。有機相を１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して１６−５を油状物として得た（０．８８ｇ）
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【０３０９】 段階Ｄ： 化合物１６−５（０．８８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ８ｍＬに溶か
し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用い
てｐＨを約２に調節した。得られた酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有
機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して中間体１６− ６ を白色固体として得た（０．６５ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
２１８（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【０３１０】 段階Ｅ： 上記の段階Ａ〜Ｄで製造した適切に置換されたＢｏｃ−フェニルアラニン中間
体または市販のＢｏｃ−フェニルアラニンおよび適切に保護されたピペラジン−
２−カルボン酸中間体を用いた以外、図式１で示し、実施例１に詳細に説明した
手順に従って、表１２に示した下記の実施例化合物を製造した。

【０３１１】

【表１８】

【０３１２】

【化７４】 実施例１８２ 段階Ａ： 中間体１７−１（０．２８ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４．６ｍＬに溶
かし、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０
．１２ｍＬ、１．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌
した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインおよびＨ_２Ｏで洗浄し、有機
層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して赤色油状物を得た。それをＴＦＡの
塩化メチレン溶液で処理して、Ｂｏｃ−保護基を脱離させた。通常の後処理後、
粗化合物を１，２−ジクロロエタン１８ｍＬに溶かし、次に水素化ホウ素トリア
セトキシナトリウム（０．２７５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５
３ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下に室温で終夜撹拌
した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液９ｍＬで希釈し、トルエンとともに
濃縮して黄色固体を得た。粗化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２４．６ｍＬに溶かし、無水Ｂ
ｏｃ（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３９
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した
。溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）、１７−２を白色固体として得た（０．０２ｇ、７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ^＋＋１）、２４５（Ｍ^＋−５５）。

【０３１３】 段階Ｂ： 化合物１７−２（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ０．２ｍＬ
に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて
ｐＨを約７に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して白色泡状固体を得た。この
酸を塩化メチレン０．５ｍＬに溶かし、アミン中間体１４−９（０．０２７ｇ、
０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ（０．０１３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００９ｇ、０．
０６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混
合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、有機相をでＭｇ
ＳＯ_４脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーで精製して（９：１塩化メチレン−アセトン、次に３％から１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、１７−３を白色固体として得た（０．００６ｇ、１４％
）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７００（Ｍ^＋＋１）。

【０３１４】 段階Ｃ： 化合物１７−３（０．００５８ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０
．１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１ｍＬに溶かした。この溶液を室温で３０
分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬずつと４回濃縮して、１７−４を白色泡状固体
として得た（０．００６ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６００（Ｍ ^＋ ＋１）。

【０３１５】

【化７５】 実施例１８３ 段階Ａ： Ｎ−α−Ｃｂｚ−（Ｌ）−ジアミノプロピオン酸（１８−１）（４．０ｇ、１
６．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３２ｍＬに懸濁させ、フラスコを氷水浴で冷却し
て０℃とした。クロロトリメチルシラン（４．７ｍＬ、３６．９４ｍｍｏｌ）を
滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、室温で終夜撹
拌した。この混合物を濃縮し、真空乾燥して、１８−２を白色固体として得た（
４．７７ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５３（Ｍ^＋＋１）。

【０３１６】 段階Ｂ： 化合物１８−２（２．５０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３４．４ｍＬに溶
かし、ＤＩＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）および化合物１４−２（
１．４３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層をＭ
ｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（３０％から４
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１８−３を黄色油状物として得た（１．
４１ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７（Ｍ^＋＋１）。

【０３１７】 段階Ｃ： 化合物１８−３（１．２６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ７０ｍＬに溶か
し、１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ_２下
に室温で終夜撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてセライト濾過し、濾
液を濃縮して１８−４を橙赤色油状物として得た（０．６５ｇ、９４％）。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７（Ｍ^＋＋１）。

【０３１８】 段階Ｄ： 化合物１８−４（０．６４３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２１７．３
ｍＬに溶かし、無水Ｂｏｃ（１．６６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１
．４４ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌
した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（１０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１８−５を白色固体として得た（０．８２ｇ
、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３１（Ｍ^＋−Ｂｏｃ−５５）。

【０３１９】 段階Ｅ： 化合物１８−５（０．７９６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６．０ｍＬに
溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４．１２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を室温で終夜撹拌した。この溶液を濃縮し、得られた残留物を水で希
釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を調節して約２とした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽
出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮
して１８−６を白色泡状固体として得た（０．４１２ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１７（Ｍ^＋−Ｂｏｃ−５５）。

【０３２０】 段階Ｆ： Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−イソプロピル−（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン
酸（１８−６）（０．０８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．０ｍＬ
に溶かし、アミン中間体１４−９（０．０８４３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４１ｇ、０．２１
５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ５ｍＬおよび飽和ＮａＣ
ｌ溶液５ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色
油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（３０：１から
３：１塩化メチレン−アセトン）、１８−７を白色固体として得た（０．０７４
３ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７８６（Ｍ＋１）。

【０３２１】 段階Ｇ： 化合物１８−７（０．０７２９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．
２３ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．２３ｍＬに溶かした。この溶液を室温で１
時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬずつと４回濃縮して、１８−８を白色泡状固体
として得た（０．０７３２ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８６（
Ｍ^＋＋１）。この２種類のジアステレオマーの混合物を、分取ＨＰＬＣによって
各ジアステレオマー（Ｄ_１およびＤ_２）に分離した。

【０３２２】 実施例１８４

【０３２３】

【化７６】 実施例１８３の段階Ｆでのカップリング反応において、相当する（Ｓ）−異性
体に代えて、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−イソプロピル−（Ｒ）−ピペラジン−２
−カルボン酸を用いた以外、実施例１８３と同様にして、本実施例化合物を製造
した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６（Ｍ^＋＋１）。

【０３２４】

【化７７】 実施例１８５ 段階Ａ： １，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１９−１）（０．５０ｍＬ、４．７
７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶かし、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル
（０．７０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３３ｍＬ、９．５４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して油状物を得た。シ
リカゲルでのクロマトグラフィー精製（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン、次に３
％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、１９−２を黄色泡状固体とし
て得た（０．７６ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７（Ｍ^＋＋１）。

【０３２５】 段階Ｂ： 化合物１９−２（０．７６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２１５．０ｍ
Ｌに溶かし、無水Ｂｏｃ（１．７７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．
７０ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー
精製によって（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９−３を白色固体（０．０６
５ｇ、４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７（Ｍ^＋−２Ｂｏｃ
）。

【０３２６】 段階Ｃ： 化合物１９−３（０．０６２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ０．５ｍＬに
溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、得られた残留物を水で希釈し
、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて約２に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出
し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し
て酸１９−４を白色泡状固体として得た（０．０５３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１５９（Ｍ^＋＋１−２Ｂｏｃ）、２０３（Ｍ^＋−Ｂｏｃ−５５
）、３８１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【０３２７】 段階Ｄ： 酸１９−４（０．５１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．６５ｍＬ
に溶かし、アミン中間体１４−９（０．０５８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２７ｇ、０．１４
２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ５ｍＬおよび飽和ＮａＣ
ｌ溶液５ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色
油状物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して
（３０：１から９：１塩化メチレン−アセトン）、１９−５を白色固体として得
た（０．０７２４ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７２（Ｍ^＋＋１
）、６７２（Ｍ^＋−Ｂｏｃ）。

【０３２８】 段階Ｅ： 化合物１９−５（０．０６９２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．
２２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．２２ｍＬに溶かした。この溶液を室温で１
時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬずつと４回濃縮して、１９−６を白色泡状固体
として得た（０．０６９ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２（Ｍ ^＋ ＋１）。

【０３２９】

【化７８】 実施例１８６ 中間体２０−１（０．１４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．５１
ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．５１ｍＬに溶かした。この溶液を室温で３０分
間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３ｍＬで２回）と濃縮して白色固体を得た
。固体をメタノール１．０ｍＬに溶かし、酢酸ナトリウム（０．０８４ｇ、１．
０２ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０７２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０
Ｍ ＴＨＦ溶液０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終
夜撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（５ｍＬ）に取り、層の分液を行った。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）
、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製（３％から１
００％メタノール／塩化メチレン）によって、２０−２を白色泡状固体（０．０
８８ｇ、６９％）として得た。質量スペクトラム：６２８（Ｍ＋１）。

【０３３０】

【化７９】 実施例１８７ 段階Ａ： 中間体１４−４（２．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１６ｍＬお
よびトリフルオロ酢酸１６ｍＬに溶かした。この溶液を室温で４５分間撹拌し、
ＣＨ_２Ｃｌ_２６ｍＬずつと２回濃縮して油状物を得た。酸を酢酸エチルに溶かし
、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で脱水し、濾過し、濃縮して ２１−１ を透明油状物（０．９９９ｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ２５３（Ｍ^＋＋１）。

【０３３１】 段階Ｂ： 化合物２１−１（０．９９９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶か
し、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）および化合物１４−２（０．
４３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４．５日間撹
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層の分液を行った。水相を
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４ で脱水し、濾過し、濃縮して２１−２を金色様黄色油状物として得た。シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー精製（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に
よって、黄色油状物を得た（０．６６５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３
３７（Ｍ^＋＋１）のみ。

【０３３２】 段階Ｃ： 化合物２１−２（０．２５０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエ
タン７ｍＬに溶かし、３７％ホルムアルデヒド水（０．３６ｍＬ、４．４６ｍｍ
ｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．６３６ｇ、２．９７
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下に室温で終夜撹拌した。反応混合物を
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液６ｍＬで希釈し、室温で１５分間撹拌した。層を分液し
、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して明黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマ
トグラフィー精製（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２１− ３ を透明油状物として得た（０．１４４ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ
／ｚ３５１（Ｍ^＋＋１）。

【０３３３】 段階Ｄ： 化合物２１−３（０．１４４ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ８．５ｍＬ
に溶かし、１０％パラジウム／炭素（０．０４４ｇ）を加えた。得られた混合物
をＨ_２下にで室温で終夜撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨを
用いてセライト濾過して、フィルターを洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮して
、２１−４を黄色油状物として得た（０．０７７ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：２０１（Ｍ^＋＋１）のみ。

【０３３４】 段階Ｅ： 化合物２１−４（０．０７７ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ
に溶かし、無水Ｂｏｃ（０．０９２ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０
．０８ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３．５日
間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄褐色油状物を得た。シリカゲルクロマト
グラフィー精製（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２１−５を
黄色油状物として得た（０．０４８ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
３０１（Ｍ^＋＋１）。

【０３３５】 段階Ｆ： 化合物２１−５（０．０４８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．６４ｍＬ
に溶かし、水０．１６ｍＬおよびＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．０２０ｇ、０．４７９
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、４５℃で４時間加熱した
。溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝４〜５）０．５ｍＬで希釈し、濃縮して２１ −６ を油状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ^＋＋１）。

【０３３６】 段階Ｇ： 酸２１−６（０．１６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．０ｍＬに溶かし、アミ
ン中間体１４−９（０．０６５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０
ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）お
よびＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を室温で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５
ｍＬ、Ｈ_２Ｏ５ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液５ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーで精製して（３：１塩化メチレン−アセトン）、２ １−７ を白色固体として得た（０．０１７ｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ７１６（Ｍ^＋＋１）。

【０３３７】 段階Ｈ： 化合物２１−７（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．１
０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．１０ｍＬに溶かした。この溶液を室温で１時
間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬずつと４回濃縮して２１−８をオフホワイト固体
として得た（０．０２０ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１６（Ｍ^＋＋１）
。

【０３３８】 実施例１８８

【０３３９】

【化８０】 Ｌ−ピペラジン２１−６に代えて、１４−９とのカップリングで保護Ｄ−ピペ
ラジン−２−カルボン酸を用いた以外、実施例１８７と同様にして本実施例の化
合物を製造した。

【０３４０】

【化８１】 実施例１８８ 段階Ａ： ２−イソプロピルピラジン（２２−１）（１６３．７ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）お
よびＤＭＦ（１８８ｍｍｏｌ、１４．５８ｍＬ）の混合物に、温度を４０℃以下
に維持しながら、塩化スルフリル（１６３．７ｍｍｏｌ、１３．１５ｍＬ）を２
時間かけてゆっくり加えた（シリンジポンプで）。反応液を室温で終夜撹拌した
。混合物を冷却して０℃とし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を注意深く加え、次に５Ｎ
ＮａＯＨ（約６０ｍＬ）を加えて溶液を中和した。水（６００ｍＬ）を加え、そ
れ以上油状物が濃縮されなくなるまで（最初の量の約半量）乳濁液を蒸留した。
乳濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２００ｍＬで４回）。合わせた有機層をＮａ _２ ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、ＮＭＲ分析によって原料と所望の生成物２２−２ の１：１混合物を含む透明無色油状物を得た。この生成物を、それ以上精製せず
に段階Ｂで用いた。

【０３４１】 段階Ｂ： 段階Ａからのイソプロピルピラジンおよび２−クロロ−３−イソプロピルピラ
ジンの１：１混合物（３６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＥ（０．９ｍｍｏｌ、３７１ｍｇ
）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．９ｍｍｏｌ、２０２ｍｇ）およびトリエチルアミン
（４５ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：２）（１８ｍＬ）中混
合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）ＣＯ（ガス）下に６０℃で終夜撹拌し
た。混合物を短いセライト層で濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ間で分配し
た。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、 ２２−３ を透明無色油状物として得た（１．３８ｇ）。

【０３４２】 段階Ｃ： ＰｔＯ_２（２０ｍｏｌ％、４５ｍｇ）を２２−３（１ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）
のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に懸濁させた液を、１６時間にわたり、約０．３１
ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素ガス下に振盪した。反応混合物を短いセライト層で
濾過し、濃縮して２２−４を白色泡状物として得た。

【０３４３】 段階Ｄ： ２２−４（１ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）の１０％Ｅｔ_３Ｎ／ＭｅＯＨ溶液に、Ｂ
ｏｃ_２Ｏ（２．４ｍｍｏｌ、７６５ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹
拌して、２種類の生成物の混合物を得た。追加のＢｏｃ_２Ｏを加え、反応液を５
０℃で５時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を０．５ＭＨＣｌとＥｔＯＡｃ
の間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濃縮した。０％、２．５％、５％、１０％、２０％および３０％
Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって２２−５を得て、それを塩基性条件下で加水分解して酸２２−６を
得た。

【０３４４】 段階Ｅ： １４−９（０．１ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で、酸２２ −６ （０．１ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１２ｍｍｏｌ、
１６ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＮＭＭ（０．４５ｍ
ｍｏｌ、０．０５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に投入し、０．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３ 、水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。５％およ
び１０％Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬと、次に２０％および３０％Ｍｅ _２ ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー
によって、２種類のジアステレオマー生成物Ｄ_１およびＤ_２を白色固体として得
た。各ジアステレオマーをＴＦＡの塩化メチレン溶液で脱保護した。収量Ｄ_１：
２０ｍｇ；Ｄ_２：１６ｍｇ。

【０３４５】

【化８２】 実施例１８９ 段階Ａ： ＰｔＯ_２（４０ｍｏｌ％、３３０ｍｇ）を２３−１（３．６２ｍｍｏｌ、５０
０ｍｇ）のＡｃＯＨ（３６ｍＬ）溶液に懸濁させた液を、約０．３１ＭＰａ（４
５ｐｓｉ）の水素ガス下で７２時間振盪した。反応混合物を短いセライト層で濾
過し、濃縮して白色泡状物を得た。得られたアミノ酸の１０％Ｅｔ_３Ｎ／ＭｅＯ
Ｈ（１５ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（８．６９ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加え、得
られた溶液を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去し、残留物を０．５Ｍ ＨＣｌ
とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。２０％から３０％Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２５００ｍＬで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２３ −２ （１９１ｍｇ）を得た。

【０３４６】 段階Ｂ： アミン１４−９（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で
、酸２３−２（０．１１ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１３
ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）およびＮＭＭ（
４．５ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に投入し、０．５ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ _３ 、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。０
％、２．５％、５％、１０％および２０％Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで
溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２３−３を白色固体と
して得た。２３−３のＣＨ_２Ｃｌ_２およびＴＦＡ溶液を室温で１時間撹拌した。
揮発分を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンを含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液から沈殿
させて、所望の化合物２３−４を得た。

【０３４７】

【化８３】 実施例１９０ 段階Ａ： ３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（２４−１）（１００ｍｍｏｌ、１４
．２６ｇ）、ＤＰＰＥ（５ｍｍｏｌ、２．０６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｍ
ｏｌ、１．２２ｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｍｏｌ、８．２ｇ）のＤＭ
Ｆ／Ｈ_２Ｏ（３：１）（８０ｍＬ）中混合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ
）のＣＯ下に６０℃で終夜撹拌した。混合物を短いセライト層で濾過し、濃縮し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２／１Ｎ ＮａＯＨ間で分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、
２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して２４−２（１．６ｇ）を得た。

【０３４８】 段階Ｂ： アミン１４−９（０．１ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で、 ２４−２ （０．１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１２ｍｍｏ
ｌ、１６ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＮＭＭ（０．４
５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に投入し、０．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。
０％、２．５％、５％、１０％および２０％のＭｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍ
Ｌで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、２４−３を白色固体と
して得た（５０ｍｇ）。

【０３４９】 段階Ｃ： ＰｔＯ_２（４０ｍｏｌ％、７３ｍｇ）を２４−３（０．８１ｍｍｏｌ、４５６
ｍｇ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液に懸濁させた液を、水素ガスの風船雰囲気下
で１時間撹拌した。反応混合物を短いセライト層で濾過し、濃縮して所望の生成
物２４−４を白色泡状物として得た。

【０３５０】

【化８４】 実施例１９１ 段階Ａ： アミン１４−９（０．１ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で、 ２５−１ （０．１１ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１２ｍｍ
ｏｌ、１６ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＮＭＭ（０．
４５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に投入し、０．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した
。０％、２．５％、５％、１０％および２０％Ｍｅ_２ＣＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍ
Ｌで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２５−２を白色固
体（４３ｍｇ）として得た。

【０３５１】 段階Ｂ： ＰｔＯ_２（４０ｍｏｌ％、１２ｍｇ）を溶液of２５−２（０．１４ｍｍｏｌ、
７５ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に懸濁させた液を、水素ガスの風船雰囲気
下に１時間撹拌した。反応混合物を短いセライト層で濾過し、濃縮した。粗生成
物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２５−３（５ｍｇ）を得た。

【０３５２】

【化８５】 実施例１９２ 段階Ａ： ２６−１（２１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）溶液を室
温で１０分間撹拌した。得られた溶液を氷浴に入れ、発煙ＨＮＯ_３（０．０３ｍ
Ｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を０℃で１５分間撹拌した。混合物を撹拌
氷水（３０ｍＬ）に投入し、昇温させて室温とした。ｐＨ９となるまで濃アンモ
ニアを加え、得られた乳濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有
機層を１Ｎアンモニア、水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濃縮して２６−２（２３０ｍｇ）を得た。

【０３５３】 段階Ｂ： ２６−２（１７１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を氷冷し、
得られる溶液がＫＩ−デンプン紙を用いる過剰の亜硝酸に関する検査で陽性とな
るまで、それにＮａＮＯ_２溶液（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
をＮａ_２ＣＯ_３で中和し、ＫＣＮおよびＣｕＣＮの水（４ｍＬ）懸濁液に室温で
加えた。混合物を徐々に加熱して５０℃とした。２時間加熱後、混合物をＣＨＣ
ｌ_３で抽出した（２５ｍＬで４回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した
。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーによって、所望のニトリル２６−３（１２０ｍｇ）を得た。

【０３５４】 生物アッセイ Ａ．結合アッセイ 膜結合アッセイを用いて、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞で発現されるクローニング
ヒトＭＣＲへの^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。

【０３５５】 メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍ
Ｍ Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イー
グル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清
（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μ
ｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタ
ミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８
）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させ
た。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ_２および湿度の管理を行
いながら、細胞を３７℃で成長させた。

【０３５６】 培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Medi
a Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合
に細胞が剥離するまでインキュベートした。

【０３５７】 細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した
。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍ
Ｌロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；
４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；
１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有
する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（
dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモ
ジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。

【０３５８】 ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試
験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で
保存した。

【０３５９】 被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最
終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２；
２ｍＭＣａＣｌ_２；１ｍＭ ＭｇＣｌ_２；５ｍＭ ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４
μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mann
heim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（S
IGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という
組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μ
Ｌを加え、次に１００μＭ ^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００μ
Ｍまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分
間室温でインキュベートした。

【０３６０】 混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィル
ター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード
・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２および２０ｍＭ ＮａＣｌの組成を有する室温
のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィル
ターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０
５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（
Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。

【０３６１】 Ｂ．機能アッセイ 機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬
から区別した。

【０３６２】 ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞ある
いは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C;
Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参
照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６
、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコ
から解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media,
Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細
胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアール
の平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD
）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０^６／ｍＬとした。
ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、
０．６ｍＭまで細胞に加えた。

【０３６３】 被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０^−５〜１０^−１０Ｍ）
で希釈し、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終Ｄ
ＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で
５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出さ
せた。

【０３６４】 細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington He
ights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定し
た。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義される
α−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ_５０は、薬剤自
体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義
される。

【０３６５】 拮抗薬アッセイ 拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と
定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および細胞を含む受容体の懸
濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ_５０用量（
約１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃ
ＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物の非存在下で産生された量と
被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセン
トを求めた。

【０３６６】 Ｃ．in vivo飼料摂取モデル １）終夜飼料摂取 スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液
４０ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（
１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコ
ンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼
料摂取を測定する。

【０３６７】 ２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取 ４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪食（６０％脂肪カロリー）に維持し
た雄Ｃ５７Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体
重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊
離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生
化学パラメータを測定する。

【０３６８】 Ｄ．ラットex copulaアッセイ 性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上
）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれな
いようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期
に維持する。試験は明周期時に行う。

【０３６９】 １）反射試験のための仰臥拘束への馴致 この馴致には日数を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５
〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘
束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に
１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包
皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に
完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物を
それ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽
性強化を確認する。

【０３７０】 ２）ex copula反射試験 ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に
前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒
の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（
vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物
上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的には
ex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一
連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、
カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。
充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開い
てカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈であ
る。

【０３７１】 基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動
物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を
要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの
潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分
間である。

【０３７２】 評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合
物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に
評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較し
た基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を
行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。

【０３７３】 陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施す
る試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経
路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室
内投与（ＩＣＶ）などがある。

【０３７４】 Ｅ．女性性的機能不全のモデル 女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよ
び交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガス
ムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記
および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されてい
る（McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesth etized Male And Female Rats , Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Com
p. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Per ipheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats , P
harm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ;およびTakahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual B ehavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。

【０３７５】 医薬組成物の例 本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２の化合物５
ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ
型硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０３７６】 本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２の化合物２
．５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、
Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０３７７】 本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容
体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ_{５ ０} 値を有することが認められた。本発明の代表的については機能アッセイも行っ
たところ、ＥＣ_５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化すること
が認められた。

【０３７８】 以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について説
明および図示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限
りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明ら
かであろう。例えば、肥満、糖尿病または性的機能不全あるいは上記で示した本
発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性にお
ける変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が
適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択され
る特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さ
らには使用される製剤および投与形態の種類に応じて変動し得るものであり、そ
のような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務に従
って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定
されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきであ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 15/00 15/00 15/10 15/10 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 413/14 413/14 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バラカツト，ハレド・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 クオ，リヤンチン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ライ，インチエ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ナルグンド，ラビ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 パーク，ミン・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ポラード，パトリツク・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 セブハト，イヤース・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 イエ，チーシヨン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB08 CC08 EE02 FF03 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC34 CC52 DD10 EE01 4C084 AA19 MA02 MA37 MA52 MA65 NA14 ZA701 ZA702 ZA811 ZA812 ZC351 ZC352 ZC611 ZC612 4C086 AA02 AA03 BC50 BC51 BC69 CB09 GA07 GA08 MA02 MA03 MA04 MA05 MA37 MA52 MA65 NA14 ZA70 ZA81 ZC35 ZC61

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容され
   る塩。 【化１】 ［式中、 Ｑは 【化２】 であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^４ｂであり； 各ｐは独立に１または２であり； 各ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ^１は 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−Ｏ（ＣＨＲ^７）アリール、 （ＣＨＲ^７）_ｎ−アリールおよび （ＣＨＲ^７）_ｎ−ヘテロアリール からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ^６から独立に
   選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、
   未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換され
   ており； Ｒ^２は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキルおよび （ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび （ＣＨ_２）_ｎ−複素環 からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
   複素環は未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で
   置換されており； あるいはＲ^３およびＲ^５ａとそれらが結合している炭素が、Ｏ、ＳおよびＮＲ ^７ から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を形成しており
   ； Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環、 ＣＯＣ（Ｒ^７）_２ＮＨ_２、 ＣＯＲ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^７、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 ＣＨ_２ＣＨＦ_２、 ＣＯＮＲ^７Ｒ^７および ＳＯ_２Ｒ^７ からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび
   複素環は未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で
   置換されており； あるいはＲ^４ａおよびＲ^２とそれらが結合している炭素が、Ｏ、ＳおよびＮＲ ^７ から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜７員環を形成しており
   ； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子が５〜７員環を形成
   しており； Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂはそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルおよび （ＣＨ_２）_ｎ−アリール からなる群から選択され； 上記においてアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ^６およびオキ
   ソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アリールは未置換であ
   るかＲ^６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており； あるいはＲ^５ａおよびＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって
   、５〜７員環を形成しており； Ｒ^６は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロゲン、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、 ＣＦ_３および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； あるいは、２個のＲ^６置換基が、同一炭素原子上にある場合に、それらが結合
   している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を形成していることができ
   ； 各Ｒ^７は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^８は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環および （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から独立
   に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素
   環および（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択され
   る１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ^８基が、それらが結合して
   いる原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択さ
   れる別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または２環式環系を形
   成しており； 各Ｒ^９は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 ハロゲン、 ＯＲ^７、 ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、 Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｃ≡Ｎ、 ＣＯ_２Ｒ^７、 Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^７）_２、 ＮＯ_２、 ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、 Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、 ＣＦ_３および ＯＣＦ_３ からなる群から選択され； Ｘは、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、 （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^８Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、 （ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、 （ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^８）（Ｒ^８）および （ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８） からなる群から選択され； アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択される１〜３
   個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキルおよび複素
   環は、未置換であるかＲ^６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置
   換されており； Ｙは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎアリール、（ＣＨ_２）_ｎ複素環および （ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール からなる群から選択され； 上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^６から選択
   される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキ
   ルおよび複素環はＲ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されてい
   ても良い。］
2. 【請求項２】 Ｑが 【化３】 であり； ＺがＯまたはＮＲ^４ｂであり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^９が請求項１で定義の
   通りである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｑが 【化４】 である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂがそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 （ＣＨ_２）_ｎ−アリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、 （ＣＨ_２）_ｎ−複素環、 （ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、 （ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^７、 （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、 ＣＯＣ（Ｒ^７）ＮＨ_２、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび ＣＨ_２ＣＨＦ_２ からなる群から選択され； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子とが、６員環を形成
   しており； Ｒ^３、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキルまたはアリールであり；アリールは未置換であるかＲ^６から
   独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいはＲ^３およびＲ^５ａと
   それらが結合している炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される別のヘテ
   ロ原子を有していても良い５〜７員環を形成している請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂがそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 ＣＨ_２−アリール、 ＣＨ_２−ヘテロアリール、 ＣＨ_２−複素環、 （ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキル、 ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^７、 （ＣＨ_２）_２ＯＲ^７、 ＣＯＣ（Ｒ^７）_２ＮＨ_２、 ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび ＣＨ_２ＣＨＦ_２ からなる群から選択され； あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂとそれらが結合している原子とが、６員環を形成
   しており； Ｒ^３、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキルまたはフェニルであり；その場合にフェニルは未置換である
   かＲ^６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいはＲ^３およ
   びＲ^５ａとそれらが結合している炭素とが、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７から選択される
   別のヘテロ原子を有していても良い６員環を形成している請求項４に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１がＣＨＲ^７−アリール、ＣＨＲ^７ＯＣＨＲ^７−アリール
   またはＣＨＲ^７−ヘテロアリールであり、その場合にアリールおよびヘテロアリ
   ールがＲ^６から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い
   請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、
   ＣＮ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される１個もしくは２個の基で置換されて
   いても良いベンジルである請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が４−クロロベンジル；４−フルオロベンジル；３，４
   −ジフルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２−シアノ−４−フルオ
   ロベンジル；または４−メトキシベンジルである請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^２がＨまたはＣＨ_３である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、（ＣＨ _２ ）_ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−複素環、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^８ ）（Ｒ^８）、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、（ＣＨ_２）_ｎＳ
    （０）_０−２Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ^８Ｒ^８または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８であり；アリールおよびヘテロア
    リールがＲ^６から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；複素環が、
    Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ _２ ）_ｎ基が、Ｒ^７、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２およびＯＲ^７ から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ^８がそれぞれ独立に、
    Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良いＨ、Ｃ_{１ −８} アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；あるいは２個のＲ^８ 基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７、ＮＢｏｃおよ
    びＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式
    または二環式環系を形成している請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＸがＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリー
    ル、ＣＨ_２−複素環、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＨ_２ＯＲ^８、ＣＨ_２Ｓ（０）_０−２Ｒ^８、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、ＣＨ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、Ｃ
    Ｈ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）であり；ヘテロアリー
    ルは、Ｒ^６から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；複素環が、Ｒ ^６ およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｒ^８がそ
    れぞれ独立に、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていて
    も良いＨ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；ある
    いは２個のＲ^８基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^７ 、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５
    〜８員の単環式または二環式環系を形成している請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＹがＣ_１−８アルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアル
    キル、（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、（ＣＨ_２）_ｎ−複素環または（ＣＨ_２）_ｎ−ヘ
    テロアリールであり；アリールおよびヘテロアリールが、Ｒ^６から選択される１
    〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキル、シクロアルキル
    および複素環が、Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されてい
    ても良い請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｙがシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルま
    たはＣ_１−６アルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルが未置換であるか
    Ｒ^６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１２に記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】 ＹがシクロヘキシルまたはＣ_１−６アルキルであり、その
    シクロヘキシル基およびアルキル基は、未置換であるかＲ^６およびオキソから選
    択される１〜３個の基で置換されている請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ^＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１に記載の
    化合物。
16. 【請求項１６】 Ｘが下記のものからなる群から選択される請求項１に記載
    の化合物。 【化５】
17. 【請求項１７】 下記のものからなる群から選択される下記構造式Ｉａの請
    求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 【表１】
18. 【請求項１８】 下記のものからなる群から選択される下記構造式Ｉｂの請
    求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 【表２】
19. 【請求項１９】 下記のものからなる群から選択される請求項１６に記載の
    化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 【化６】
20. 【請求項２０】 下記のものからなる群から選択される下記構造式Ｉｃの請
    求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 【表３】
21. 【請求項２１】 処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン受容体活性
    化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、前記哺乳動
    物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
22. 【請求項２２】 前記メラノコルチン受容体がメラノコルチン−４受容体で
    ある請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法
    であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を
    有する方法。
24. 【請求項２４】 処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方
    法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階
    を有する方法。
25. 【請求項２５】 処置を必要とする哺乳動物での男性もしくは女性性的機能
    不全の治療または予防方法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載
    の化合物を投与する段階を有する方法。
26. 【請求項２６】 処置を必要とする哺乳動物での勃起機能不全の治療または
    予防方法であって、哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与す
    る段階を有する方法。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含
    む医薬組成物。
28. 【請求項２８】 インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル
    尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、金属イ
    オン封鎖コレステロール降下剤、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチド
    Ｙ拮抗薬、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２ −アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作働薬からなる群から選択
    される第２の有効成分をさらに含む請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 前記第２の有効成分が、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的
    ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミ
    ン受容体作働薬からなる群から選択される請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 前記Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラー
    ゼ阻害薬がクエン酸シルデナフィルまたはＩＣ−３５１である請求項２９に記載
    の医薬組成物。
31. 【請求項３１】 処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不
    全の治療方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の請求項２７に記載の組成
    物を投与する段階を有する方法。
32. 【請求項３２】 処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不
    全の治療方法であって、その哺乳動物に治療上有効量の請求項２９に記載の組成
    物を投与する段階を有する方法。
33. 【請求項３３】 前記男性性的機能不全が勃起機能不全である請求項３１に
    記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記男性性的機能不縁が勃起機能不全である請求項３２に
    記載の方法。