JPS5944308B2 - ペプタイド - Google Patents
ペプタイドInfo
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- JPS5944308B2 JPS5944308B2 JP51032170A JP3217076A JPS5944308B2 JP S5944308 B2 JPS5944308 B2 JP S5944308B2 JP 51032170 A JP51032170 A JP 51032170A JP 3217076 A JP3217076 A JP 3217076A JP S5944308 B2 JPS5944308 B2 JP S5944308B2
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- JP
- Japan
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- compound
- group
- peptide
- administered
- acid
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下式の新規ペプタイドに関する。
■Ｈ″ 〆
Ｒ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｗ−ＮＨ−Ａ
（Ｉ）
〔式中、Ａは水素、アルキルまたはアラルキルを示す。
ＲはＯ亡０−を示す。Ｘは−ＣＨ２−または−ＣＨ、Ｃ
Ｈ。−を示す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各
々はＬ体、Ｄ体またはラセミ体のぃずれであつてもよい
。〕本発明の第１の目的は新規ペプタイド（Ｉ）を提供
することにある。
Ｈ。−を示す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各
々はＬ体、Ｄ体またはラセミ体のぃずれであつてもよい
。〕本発明の第１の目的は新規ペプタイド（Ｉ）を提供
することにある。
第２の目的は、公知ＴＲＨ（Ｌ−ピログルタミルーＬ−
ヒスチジルーＬ−プロリンアミド）よりＴＳＨ（Ｔｈｙ
ｒｏｉｄ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ）放
出活性が弱いが、麻酔拮抗作用、自発運動増加または卜
゛パミン作用増強の少くとも一つがＴＲＨより強いペプ
タイド（Ｉ）を提供することにある。
ヒスチジルーＬ−プロリンアミド）よりＴＳＨ（Ｔｈｙ
ｒｏｉｄ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ）放
出活性が弱いが、麻酔拮抗作用、自発運動増加または卜
゛パミン作用増強の少くとも一つがＴＲＨより強いペプ
タイド（Ｉ）を提供することにある。
前記式（Ｉ）において、Ａで示されるアルキルとしては
、直鎖または分枝状の炭素数１０までのアルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル、ｉ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、オクチル、ノニル、デシル等）が好ましい。Ａで
示されるアラルキルとしては、たとえばフェニル基に炭
素数１〜４個の直鎖または分枝状のアルキレン基〔例、
メチレン、エチレン、１、３−トリメチレン（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン、（＝ＣＨ−ＣＨ２−）
、等〕が結合したものが好ましい。本明細書において、
たとえばアミノ酸、ペブタイド、化合物の残基、保護基
、溶媒等をＩＵＰＡＣＩＵＢＣＯｍｍｉｓｓｌＯｎＯｎ
ＢｌＯｌＯｇｌＣａｌＮＯＩｎ一Ｅｎｃｌａｔｕｒｅｌ
こよる略記号あるいは当該分野における慣用略号で表示
する場合がある。
、直鎖または分枝状の炭素数１０までのアルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル、ｉ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、オクチル、ノニル、デシル等）が好ましい。Ａで
示されるアラルキルとしては、たとえばフェニル基に炭
素数１〜４個の直鎖または分枝状のアルキレン基〔例、
メチレン、エチレン、１、３−トリメチレン（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン、（＝ＣＨ−ＣＨ２−）
、等〕が結合したものが好ましい。本明細書において、
たとえばアミノ酸、ペブタイド、化合物の残基、保護基
、溶媒等をＩＵＰＡＣＩＵＢＣＯｍｍｉｓｓｌＯｎＯｎ
ＢｌＯｌＯｇｌＣａｌＮＯＩｎ一Ｅｎｃｌａｔｕｒｅｌ
こよる略記号あるいは当該分野における慣用略号で表示
する場合がある。
その例を次に掲げる。なお、上記略号は、それに相当す
る化合物のペプチド結合を形成しうる残基を示す場合も
ある。
る化合物のペプチド結合を形成しうる残基を示す場合も
ある。
本発明の目的物（１）は公知のペプチド合成手段で製造
しうる。保護基の導入、ペプチド結合形成手段、保護基
の脱離手段等はいずれもそれ自体は公知のものである。
液相法でもあるい（ま固相法によつても製造しうる。目
的物（１）の製造に適用しうるベブチド合成手段自体は
、たとえばＴｈｅＰｅｐｔｉ−ＤｅＳ，ＶＯｌ．ｌ（１
９６６），ＳｃｈｒＯｄｅｒａｎｄＬｕｂｋｅ９Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ９ＮｅｗＹＯｒｋラＵ．Ｓ．Ａ．
；ＡｒｒｌｌｎＯＡｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄ
ＰｒＯｔｅｉｎｓＶＯｌｌ〜５ｅｄ１ｔｅｄｂｙＧ．Ｔ
．．Ｙ０ｕｎｇ，ｐｕｂ１ｉｓｈｅｄｆｒ０ｍＴｈｅＣ
ｈｅｍ！ＣａｌＳＯｃｌｅｔｙｓＬＯｎｄＯｎ；泉屋信
夫らの著書「ペプチド合成」（丸善）：藤野らの米国特
許１ＮＱ３８７０６９４等に記載されており、たとえば
ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、アジド法、クロライド法、酸無水
物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウツ
ドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダ／−ル法
、酸化還元法、ＥＥＤＱ（１−ＥｔｈＯｘｙｃａｒｂＯ
ｎｙｌ−２−ＥｔｈＯｘｙ−１，２−ＤｉｈｙｄｒＯｑ
ｕｉｎＯｌｉｎｅ）法などの手段があげられる。本発明
の目的物（１）を製造する場合には次に示す３本の点線
のうちの一本で二分される各々の部分に相当する原料を
上記公知手段で反応させることができる。
しうる。保護基の導入、ペプチド結合形成手段、保護基
の脱離手段等はいずれもそれ自体は公知のものである。
液相法でもあるい（ま固相法によつても製造しうる。目
的物（１）の製造に適用しうるベブチド合成手段自体は
、たとえばＴｈｅＰｅｐｔｉ−ＤｅＳ，ＶＯｌ．ｌ（１
９６６），ＳｃｈｒＯｄｅｒａｎｄＬｕｂｋｅ９Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ９ＮｅｗＹＯｒｋラＵ．Ｓ．Ａ．
；ＡｒｒｌｌｎＯＡｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄ
ＰｒＯｔｅｉｎｓＶＯｌｌ〜５ｅｄ１ｔｅｄｂｙＧ．Ｔ
．．Ｙ０ｕｎｇ，ｐｕｂ１ｉｓｈｅｄｆｒ０ｍＴｈｅＣ
ｈｅｍ！ＣａｌＳＯｃｌｅｔｙｓＬＯｎｄＯｎ；泉屋信
夫らの著書「ペプチド合成」（丸善）：藤野らの米国特
許１ＮＱ３８７０６９４等に記載されており、たとえば
ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、アジド法、クロライド法、酸無水
物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウツ
ドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダ／−ル法
、酸化還元法、ＥＥＤＱ（１−ＥｔｈＯｘｙｃａｒｂＯ
ｎｙｌ−２−ＥｔｈＯｘｙ−１，２−ＤｉｈｙｄｒＯｑ
ｕｉｎＯｌｉｎｅ）法などの手段があげられる。本発明
の目的物（１）を製造する場合には次に示す３本の点線
のうちの一本で二分される各々の部分に相当する原料を
上記公知手段で反応させることができる。
本製法の基本的具体例を式示する。
〔式中、Ｐは保護基を、また（Ｐ）は保護基が必ずしも
必要でないことを示す。
必要でないことを示す。
［Ｆ］は固相法用樹脂を示し、縮合とはＤＣＣのような
脱水縮合剤による縮合のみならず、アジド、クロライド
、活性エステル等の中間体を経る縮合をも含むＪ目的物
（１）を製造するペブチド結合形成反応にさきだち、そ
の反応に関与しないアミノ基、イミノｔ、カルボキシル
基等の官能基を公知手段および萩護基で保護してもよい
。
脱水縮合剤による縮合のみならず、アジド、クロライド
、活性エステル等の中間体を経る縮合をも含むＪ目的物
（１）を製造するペブチド結合形成反応にさきだち、そ
の反応に関与しないアミノ基、イミノｔ、カルボキシル
基等の官能基を公知手段および萩護基で保護してもよい
。
また、そのペブタイド古合形成反応に関与するアミノ基
、イミノ基、カレボキシル基は、公知の活性化手段で活
性化して）よい。原料の反応に関与しないα−アミノ基
（例、ヒ人チジン部分のα−アミノ基）の保護基として
は、公知のものでよく、たとえばＺ，ＢＯＣ基、ｔアミ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
゛プタロール、トリフルオロアセチル、ホルミル基等が
あげられる。
、イミノ基、カレボキシル基は、公知の活性化手段で活
性化して）よい。原料の反応に関与しないα−アミノ基
（例、ヒ人チジン部分のα−アミノ基）の保護基として
は、公知のものでよく、たとえばＺ，ＢＯＣ基、ｔアミ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
゛プタロール、トリフルオロアセチル、ホルミル基等が
あげられる。
ヒスチジン部分のイミダゾール核の保護基としては、公
知のものでよく、たとえばトシル、ベンジル、２．４−
ジニトロフエニル基等があげられるが、その保護は必ず
しも必要ではない。原料の反応に関与しないカルボキシ
ル基は、公知の保護基で保護されていてよく、たとえば
エステル（例、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）ある
いは金属塩（例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で
保護されていてもよい。
知のものでよく、たとえばトシル、ベンジル、２．４−
ジニトロフエニル基等があげられるが、その保護は必ず
しも必要ではない。原料の反応に関与しないカルボキシ
ル基は、公知の保護基で保護されていてよく、たとえば
エステル（例、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）ある
いは金属塩（例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で
保護されていてもよい。
原料の反応に関与するカルボキシル基は公知の形で活性
化してもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタクロ
ロフエノール、２，４，５−トリクロロフエノール、２
，４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコール、
ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２．３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ハイドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフタルイミド、Ｎ
−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールとの
エステル）あるいは原料のカルボン酸に対応するカルボ
ン酸無水物、アジド等の形で活性化されていてもよい。
化してもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタクロ
ロフエノール、２，４，５−トリクロロフエノール、２
，４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコール、
ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２．３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ハイドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフタルイミド、Ｎ
−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールとの
エステル）あるいは原料のカルボン酸に対応するカルボ
ン酸無水物、アジド等の形で活性化されていてもよい。
上記活性エステルの中でも、たとえばＮ−ハイドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ
−ハイドロキシ−１，２．３−ベンゾトリアゾール、Ｎ
−ハイドロキシスクシンイミド等がヒスチジン部分の縮
合を行う場合、ラセミ化が少いので有利な場合がある。
本縮合反応は非反応件溶媒（例、ＤＭＦ、クロロホルム
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、約３０〜６
０℃で約２〜２４時間で実施しうる。
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ
−ハイドロキシ−１，２．３−ベンゾトリアゾール、Ｎ
−ハイドロキシスクシンイミド等がヒスチジン部分の縮
合を行う場合、ラセミ化が少いので有利な場合がある。
本縮合反応は非反応件溶媒（例、ＤＭＦ、クロロホルム
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、約３０〜６
０℃で約２〜２４時間で実施しうる。
本縮合反応で製造されたペプタイドが保護基を有する場
合、その保護基は公知手段で脱離できる。
合、その保護基は公知手段で脱離できる。
保護基脱離手段としては、たとえば触媒（例、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、白金）を用いる接触還元、酸（
例、フツ化水素、臭化水素、塩化水素、トリフルオロ酢
酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還几などがあげられる。目的物（１）は、その遊離
の形であるいは酸塩の形で反応終了物から常法（例、転
溶、抽出、クロマトグラフィ一、結晶化、再沈でん）に
より分離採取しうる。
ム黒、パラジウム炭素、白金）を用いる接触還元、酸（
例、フツ化水素、臭化水素、塩化水素、トリフルオロ酢
酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還几などがあげられる。目的物（１）は、その遊離
の形であるいは酸塩の形で反応終了物から常法（例、転
溶、抽出、クロマトグラフィ一、結晶化、再沈でん）に
より分離採取しうる。
化合物（）を製造するための原料も公知力法あるいはそ
れに準じる方法で製造しうる。
れに準じる方法で製造しうる。
目的物（１）は、薬理的に受容しうる無機酸（例、塩酸
）あるいは有機酸（例、酢酸、酒石酸）と塩を形成しう
る。
）あるいは有機酸（例、酢酸、酒石酸）と塩を形成しう
る。
本発明の目的物（１）は、動物（例、マウス、ラツト、
ネコ、イヌ、サル）に投与すると、麻酔拮抗作用、睡眠
拮抗作用、自発運動増加作用およびドパミン作用増強作
用の少くとも一つを奏しうるので有用であり、さらにＴ
ＳＨ放出活性が弱いがあるいはほとんどないから、この
点でもさらに有用である。
ネコ、イヌ、サル）に投与すると、麻酔拮抗作用、睡眠
拮抗作用、自発運動増加作用およびドパミン作用増強作
用の少くとも一つを奏しうるので有用であり、さらにＴ
ＳＨ放出活性が弱いがあるいはほとんどないから、この
点でもさらに有用である。
化合物（１）は薬理作用の点からＬ体が最も好ましく、
ついでラセミ体が好ましい。化合物（１）は、たとえば
麻酔覚醒促進、蘇生自発運動増加あるいはドパミン作用
増強を目的とする薬剤として動物（例、マウス、ラツト
、ネコ、イヌ、サル）あるいは人に投与しうる。化合物
（１）は、たとえば人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児
、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の治療にも使
用しうる。
ついでラセミ体が好ましい。化合物（１）は、たとえば
麻酔覚醒促進、蘇生自発運動増加あるいはドパミン作用
増強を目的とする薬剤として動物（例、マウス、ラツト
、ネコ、イヌ、サル）あるいは人に投与しうる。化合物
（１）は、たとえば人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児
、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の治療にも使
用しうる。
その投与は、たとえば注射（例、静脈、筋肉、皮下）、
経口、直腸、鼻等に可能である。
経口、直腸、鼻等に可能である。
上記作用を奏させるに必要な化合物（１）の投与量は、
たとえば化合物（１）の種類、投与動物の種類および健
康状態、投与経路などにより異なるが、たとえば注射の
場合、約０．１η／Ｋ９〜１０η／Ｋｙ（１回投与量）
、経口の場合約５〜／Ｋｇ〜５００〜／Ｉ＜ｇ（１回の
投与量）の範囲から適宜選択しうることがある。
たとえば化合物（１）の種類、投与動物の種類および健
康状態、投与経路などにより異なるが、たとえば注射の
場合、約０．１η／Ｋ９〜１０η／Ｋｙ（１回投与量）
、経口の場合約５〜／Ｋｇ〜５００〜／Ｉ＜ｇ（１回の
投与量）の範囲から適宜選択しうることがある。
化合物（１）は、そのままでも投与しうるが、公知のＴ
ＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤、錠剤）で投与し
うる。
ＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤、錠剤）で投与し
うる。
次に掲げる全ての実施例および薬理作用の実験例におい
て、アミノ酸、ペプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわりのない限り
Ｌ体を示すものとする。
て、アミノ酸、ペプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわりのない限り
Ｌ体を示すものとする。
実施例 １Ｃｂ１−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２の合成
（ａ） γ一カルボキシ一γ−ブチロラクトンの合成Ｈ
−ＧＩｕ・０Ｈ２９．４９（０．２Ｍ）を２００ｍ１の
水に懸濁し、室温で亜硝酸ナトリウム１６．８ｆｌ（０
．２４Ｍ）を水１２０ｍ１にとかした溶液と２Ｎ−Ｈ２
ＳＯ４ｌ２Ｏｍｌを同時に約９０分間を要して滴下する
。
−ＧＩｕ・０Ｈ２９．４９（０．２Ｍ）を２００ｍ１の
水に懸濁し、室温で亜硝酸ナトリウム１６．８ｆｌ（０
．２４Ｍ）を水１２０ｍ１にとかした溶液と２Ｎ−Ｈ２
ＳＯ４ｌ２Ｏｍｌを同時に約９０分間を要して滴下する
。
反応液はそのまま１２時間放置する。水を減圧で留去し
、残渣に熱アセトンを加えて、抽出する。アセトンを留
去し、残つた油状物は減圧蒸留により精製する。目的物
は１７０．０〜１７５．０℃／０．５ｍｍＨ９で溶出し
て米る。収量１４．３９（５５．０％）、融点５０℃、
旋光度：０２０７−１１．４．（ｃ＝０．７７、２Ｎ一
１Ｎａ０Ｈ中）元素
分析値：Ｃ５Ｈ６Ｏ４・−Ｈ２Ｏとして；計算値Ｃ．４
４．６ｌ；Ｈ，４．８７；Ｎ．Ｏ．ＯＯ実験値、Ｃ．４
４．６９；Ｈ．４．７７；Ｎ．Ｏ．ＯＯ（ｂ） Ｃｂｌ
−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２の合成γ一カルボキシ一γ−
ブチロラクトン１．４３９（０．０１１Ｍ）とペンタク
ロロフエノール３．４６９（０．０１３Ｍ）を１０ｍ１
０）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、氷冷する
。
、残渣に熱アセトンを加えて、抽出する。アセトンを留
去し、残つた油状物は減圧蒸留により精製する。目的物
は１７０．０〜１７５．０℃／０．５ｍｍＨ９で溶出し
て米る。収量１４．３９（５５．０％）、融点５０℃、
旋光度：０２０７−１１．４．（ｃ＝０．７７、２Ｎ一
１Ｎａ０Ｈ中）元素
分析値：Ｃ５Ｈ６Ｏ４・−Ｈ２Ｏとして；計算値Ｃ．４
４．６ｌ；Ｈ，４．８７；Ｎ．Ｏ．ＯＯ実験値、Ｃ．４
４．６９；Ｈ．４．７７；Ｎ．Ｏ．ＯＯ（ｂ） Ｃｂｌ
−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２の合成γ一カルボキシ一γ−
ブチロラクトン１．４３９（０．０１１Ｍ）とペンタク
ロロフエノール３．４６９（０．０１３Ｍ）を１０ｍ１
０）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかし、氷冷する
。
これにＤＣＣ２．３７ｆｌ（０．０１１５Ｍ）を加えて
４時間かきまぜる。一方、Ｚ−Ｈｌｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２
３．８５９（０．０１Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１５ｍ
１にとかし、室温で４０分間放置する。エーテル１５０
ｍ１を加え、生ずる沈殿を済取し、ＮａＯＨを入れたデ
シケータ一中で１２時間乾燥する。この乾燥粉末を２０
ｍ１０）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかして、Ｈ
−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液とする。両者を合して４℃で４８時間かきまぜ
る。生じるシンクロヘキシル尿素を戸別し溶媒を真空で
留去し、残渣に酢酸エチルを加えて粉末として沢取する
。この粉末を熱アセトニトリルで２回洗浄したあと、酢
酸エチルで粉末とする。水にとかして不溶物をＰ別し、
沢液は凍結乾燥する。収量３．８０９、旋光度：０２０
２−５３．４０．５６、水中）、薄層クロマトグラフイ
ー：Ｒｆｌ＝０．４３、元素分析値：Ｃ，６Ｈ２ｌＯ５
Ｎ５５．５Ｈ２Ｏとして；計算値．Ｃ，４ｌ．５６；Ｈ
，７．ｌ７；．Ｎ，ｌ５．ｌ５．実験値．Ｃ，４ｌ．５
５；Ｈ，５．４ｌ；Ｎ，ｌ５．Ｏ２実施例 ２ Ｃｂ１−Ｈｉｓ−Ｐｉｐ−ＮＨ２の合成 γ一カルボキシ一γ−ブチロラクトン３９０ｍ１（０．
００３Ｍ）を実施例１（ｂ）と同様に処理して、ペンタ
クロロフエニルエステルに変換する。
４時間かきまぜる。一方、Ｚ−Ｈｌｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２
３．８５９（０．０１Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１５ｍ
１にとかし、室温で４０分間放置する。エーテル１５０
ｍ１を加え、生ずる沈殿を済取し、ＮａＯＨを入れたデ
シケータ一中で１２時間乾燥する。この乾燥粉末を２０
ｍ１０）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかして、Ｈ
−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨ２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液とする。両者を合して４℃で４８時間かきまぜ
る。生じるシンクロヘキシル尿素を戸別し溶媒を真空で
留去し、残渣に酢酸エチルを加えて粉末として沢取する
。この粉末を熱アセトニトリルで２回洗浄したあと、酢
酸エチルで粉末とする。水にとかして不溶物をＰ別し、
沢液は凍結乾燥する。収量３．８０９、旋光度：０２０
２−５３．４０．５６、水中）、薄層クロマトグラフイ
ー：Ｒｆｌ＝０．４３、元素分析値：Ｃ，６Ｈ２ｌＯ５
Ｎ５５．５Ｈ２Ｏとして；計算値．Ｃ，４ｌ．５６；Ｈ
，７．ｌ７；．Ｎ，ｌ５．ｌ５．実験値．Ｃ，４ｌ．５
５；Ｈ，５．４ｌ；Ｎ，ｌ５．Ｏ２実施例 ２ Ｃｂ１−Ｈｉｓ−Ｐｉｐ−ＮＨ２の合成 γ一カルボキシ一γ−ブチロラクトン３９０ｍ１（０．
００３Ｍ）を実施例１（ｂ）と同様に処理して、ペンタ
クロロフエニルエステルに変換する。
一方、Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｉｐ−ＮＨ２ｌ．２Ｏ９（０．０
０３Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１２ｍ１で１時間５０分
処理する。エーテル１００１１１１を加えて生ずる沈殿
を沢取し、ＮａＯＨを入れたデシケータ一中で１２時間
乾燥する。この乾燥粉末を１５ｍ１０Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドにとかして、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｐｉｐ・ＮＨ２
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液とする。両者を合
して４℃で１２時間かきまぜる。生ずるシンクロヘキシ
ル尿素を淵別し、淵液は真空で留去する。残渣に酢酸エ
チルを加えて、粉末とする。この粉末は熱アセトニトリ
ルで２回洗浄したあと、０．１Ｎ一酢酸にとかして、不
溶物を沢別し、Ｆ液はセフアデツクスＬＨ−２０のカラ
ム（５．５Ｘ４０．０ｃ！ｎ）を通過させて精製を行う
。主溶出画分を集めて凍結乾燥する。収量４００ＴＩ！
１ｆ！、旋光度：（ロ） −４９．１。（ｃ＝０．８
６，水中）、薄層クロＤマトグラフイー：Ｒｆｌ＝０．
４５、元素分析値：Ｃ１７Ｈ２３０５Ｎ５・ＩＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ・３Ｈ２０として：実施例 ３ＣｂＩ−Ｈｉｓ−
ＰｒＯ・ＮＨ−ＣＨ３の合成γ一カルボキシ一γ−ブチ
ロラクトン５２０Ｗ９（０．００４Ｍ）を実施例１（ｂ
）に記載の方法でペンタクロロフエニルエステルに変換
する。
０３Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１２ｍ１で１時間５０分
処理する。エーテル１００１１１１を加えて生ずる沈殿
を沢取し、ＮａＯＨを入れたデシケータ一中で１２時間
乾燥する。この乾燥粉末を１５ｍ１０Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドにとかして、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｐｉｐ・ＮＨ２
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液とする。両者を合
して４℃で１２時間かきまぜる。生ずるシンクロヘキシ
ル尿素を淵別し、淵液は真空で留去する。残渣に酢酸エ
チルを加えて、粉末とする。この粉末は熱アセトニトリ
ルで２回洗浄したあと、０．１Ｎ一酢酸にとかして、不
溶物を沢別し、Ｆ液はセフアデツクスＬＨ−２０のカラ
ム（５．５Ｘ４０．０ｃ！ｎ）を通過させて精製を行う
。主溶出画分を集めて凍結乾燥する。収量４００ＴＩ！
１ｆ！、旋光度：（ロ） −４９．１。（ｃ＝０．８
６，水中）、薄層クロＤマトグラフイー：Ｒｆｌ＝０．
４５、元素分析値：Ｃ１７Ｈ２３０５Ｎ５・ＩＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ・３Ｈ２０として：実施例 ３ＣｂＩ−Ｈｉｓ−
ＰｒＯ・ＮＨ−ＣＨ３の合成γ一カルボキシ一γ−ブチ
ロラクトン５２０Ｗ９（０．００４Ｍ）を実施例１（ｂ
）に記載の方法でペンタクロロフエニルエステルに変換
する。
一方、ＢＯＯ−Ｈ！ｓ−ＰｒＯ−ＮＨ−ＣＨ２ｌ．４６
９（０．００４Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１５ｍ１にと
かし室温で２０分間放置する。エーテル１５０ｍ１を加
えて、生ずる沈殿を沖取し、ＮａＯＨを入れたデシケー
タ一中で１２時間乾燥する。この乾燥粉末を１５ｍ１（
７）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかして、Ｈ−Ｈ
ｉｓ・ＰｒＯ−ＮＨ−ＣＨ３のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液とする。両者を合して４℃で１２時間かきま
ぜる。生ずるシンクロヘキシル尿素を沢別し、淵液は真
空で留去する。残渣に酢酸エチルを加えて粉末とする。
これをアセトニトリル一酢酸エチルから２回再沈殿した
あと、０．１Ｎ一酢酸の少量にとかし、不溶物を沢別す
る。Ｆ液はセフアデックスＬＨ−２０のカラム（５．５
×４０．０ｃｍ）を通過させて梢製を行う。主溶出画分
を集めて凍結乾燥する。収量８６０〜、旋光度：０２１
−６８．０００ＳＤ（ｃ＝０．６３，水中），薄層クロ
マトグラフイー：ＲＦｌ＝０．３５、元素分析値：Ｃ，
７Ｈ２，Ｏ，Ｎ５・ＡＣＨ３ＣＯＯＨ・３Ｈ２０として
；計算値 Ｃラ４６．８５；６，７７；Ｎ，ｌ５．ｌ８
、実験値 Ｃ，４６．８８；Ｈ，５．７９；Ｎ，ｌ５．
ｌ７実施例 ４ Ｃｂ１・ＨｌＳ−ＰｒＯ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３の合成上記化合物はγ一カルボキシ一γ−ブチロラク
トン５２０η（０．００４Ｍ）とＢＯＣ−Ｈｉｓ・Ｐｒ
Ｏ・ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ｌ．６３９（０．０
０４Ｍ）を用いて実施例３に記載のメチル体と同様の力
法で合成する。
９（０．００４Ｍ）を２５％ＨＢｒ／酢酸１５ｍ１にと
かし室温で２０分間放置する。エーテル１５０ｍ１を加
えて、生ずる沈殿を沖取し、ＮａＯＨを入れたデシケー
タ一中で１２時間乾燥する。この乾燥粉末を１５ｍ１（
７）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとかして、Ｈ−Ｈ
ｉｓ・ＰｒＯ−ＮＨ−ＣＨ３のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液とする。両者を合して４℃で１２時間かきま
ぜる。生ずるシンクロヘキシル尿素を沢別し、淵液は真
空で留去する。残渣に酢酸エチルを加えて粉末とする。
これをアセトニトリル一酢酸エチルから２回再沈殿した
あと、０．１Ｎ一酢酸の少量にとかし、不溶物を沢別す
る。Ｆ液はセフアデックスＬＨ−２０のカラム（５．５
×４０．０ｃｍ）を通過させて梢製を行う。主溶出画分
を集めて凍結乾燥する。収量８６０〜、旋光度：０２１
−６８．０００ＳＤ（ｃ＝０．６３，水中），薄層クロ
マトグラフイー：ＲＦｌ＝０．３５、元素分析値：Ｃ，
７Ｈ２，Ｏ，Ｎ５・ＡＣＨ３ＣＯＯＨ・３Ｈ２０として
；計算値 Ｃラ４６．８５；６，７７；Ｎ，ｌ５．ｌ８
、実験値 Ｃ，４６．８８；Ｈ，５．７９；Ｎ，ｌ５．
ｌ７実施例 ４ Ｃｂ１・ＨｌＳ−ＰｒＯ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３の合成上記化合物はγ一カルボキシ一γ−ブチロラク
トン５２０η（０．００４Ｍ）とＢＯＣ−Ｈｉｓ・Ｐｒ
Ｏ・ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ｌ．６３９（０．０
０４Ｍ）を用いて実施例３に記載のメチル体と同様の力
法で合成する。
収量８５２ワ，旋光度：（ロ）２０１一６６．４。
（ｃ＝０．６７，水中）、薄層クロマトグラフイー：Ｒ
ｆｌ＝０．６０１元素分析値：Ｃ２ＯＨ２，ｌＯ５Ｎ５
・−２ＣＨ３Ｃ００Ｈ・３．５Ｈ２０として：計算値Ｃ
，４９．２ｌ；Ｈ，７．４７；Ｎ，ｌ３．６７、実験値
Ｃ，４８．８５；Ｈ，６．４Ｏ；Ｎ，ｌ３，８Ｏ実施
例 ５ Ｃｂ１−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５の
合成上記化合物はγ−ブチロキシ一γ−ブチロラクトン
５２０Ｔｆ９（０．００４Ｍ）とＢＯＣ−Ｈｌｓ−Ｐｒ
Ｏ・ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ｌ．８２９（０．００４
Ｍ）を用いて実施例３に記載のメチル体と同様の方法で
合成する。
ｆｌ＝０．６０１元素分析値：Ｃ２ＯＨ２，ｌＯ５Ｎ５
・−２ＣＨ３Ｃ００Ｈ・３．５Ｈ２０として：計算値Ｃ
，４９．２ｌ；Ｈ，７．４７；Ｎ，ｌ３．６７、実験値
Ｃ，４８．８５；Ｈ，６．４Ｏ；Ｎ，ｌ３，８Ｏ実施
例 ５ Ｃｂ１−Ｈｉｓ−ＰｒＯ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５の
合成上記化合物はγ−ブチロキシ一γ−ブチロラクトン
５２０Ｔｆ９（０．００４Ｍ）とＢＯＣ−Ｈｌｓ−Ｐｒ
Ｏ・ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ｌ．８２９（０．００４
Ｍ）を用いて実施例３に記載のメチル体と同様の方法で
合成する。
収量５１７即，旋光度：〔（社）。
−７８．８を（ｃ＝０．５２，水中）薄層クロマトグラ
フイーリーＲｆ１＝０．６３、 元素分析値：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ５Ｎ５・２ＣＨ３Ｃ００Ｈ
・６Ｈ２０として；計算値 Ｃ，４９．５８；Ｈ，７．
ｌ６；Ｎ，ｌｌ．５７、実験値 Ｃ，４９．６３；Ｈ，
５．４３：Ｎ，ｌｌ．９６薬理作用の実験例 試験力法 （１） ＴＳＨ放出作用 Ｓｃｈａｌｌｙの方法（Ｊ．ＢｌＯｌＣｈｅｍ．，２４
４，Ｐ４Ｏ７７，ｌ９６９）に従いラツトを用いて試験
した。
フイーリーＲｆ１＝０．６３、 元素分析値：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ５Ｎ５・２ＣＨ３Ｃ００Ｈ
・６Ｈ２０として；計算値 Ｃ，４９．５８；Ｈ，７．
ｌ６；Ｎ，ｌｌ．５７、実験値 Ｃ，４９．６３；Ｈ，
５．４３：Ｎ，ｌｌ．９６薬理作用の実験例 試験力法 （１） ＴＳＨ放出作用 Ｓｃｈａｌｌｙの方法（Ｊ．ＢｌＯｌＣｈｅｍ．，２４
４，Ｐ４Ｏ７７，ｌ９６９）に従いラツトを用いて試験
した。
（２）麻酔拮抗作用（抗抑制剤作用）
マウス（ＩＣＲ／ＪＣＬ，雄件４週令）を用い、ペント
バルビタールソーダ５５〜／Ｋ９を腹腔内に投与し、正
向反射消失時す１よりち１０分後に化合物（１）および
ＴＲＨｌ対照群には生理食塩水を静脈内に投与して正向
反射回復までの時間を測定した（Ｐｒａｎｇｅｅｔａｌ
．弓ＬｌｆｅＳＣｌ・９１４，Ｐ４４７−５５，１９７
４）。
バルビタールソーダ５５〜／Ｋ９を腹腔内に投与し、正
向反射消失時す１よりち１０分後に化合物（１）および
ＴＲＨｌ対照群には生理食塩水を静脈内に投与して正向
反射回復までの時間を測定した（Ｐｒａｎｇｅｅｔａｌ
．弓ＬｌｆｅＳＣｌ・９１４，Ｐ４４７−５５，１９７
４）。
（３）運動量増大作用
マウス（ＩＣＲ／ＪＣＬ，雄件，４週＋）を１群１０匹
として用い、個々のマウスを回転篭（Ａｃｔｉｖｌｔｙ
Ｗｈｅｅｌ）に入れ、自発運動増大作用をみた。
として用い、個々のマウスを回転篭（Ａｃｔｉｖｌｔｙ
Ｗｈｅｅｌ）に入れ、自発運動増大作用をみた。
マウスに化合物（１）を静脈内に投与して以後３時間の
自発運動による回転数を対照群のそれと比較した。（４
） ドーパミン作用増強作用 予め、吸引により一側の尾状核を破壊した１群１０匹の
雄件マウス（ＩＣＲ／ＪＣＬ）をレゼルピン２η／Ｋｇ
，ｉ．Ｐ．前処置下（１８〜２２時間）ドーパミン受容
体刺激剤であるアポモルフイン０．２５〜／Ｋ９，ｌ．
ｐ．による回転運動数および頭部の転回発生率に対する
化合物（１）の影響をしらべた。
自発運動による回転数を対照群のそれと比較した。（４
） ドーパミン作用増強作用 予め、吸引により一側の尾状核を破壊した１群１０匹の
雄件マウス（ＩＣＲ／ＪＣＬ）をレゼルピン２η／Ｋｇ
，ｉ．Ｐ．前処置下（１８〜２２時間）ドーパミン受容
体刺激剤であるアポモルフイン０．２５〜／Ｋ９，ｌ．
ｐ．による回転運動数および頭部の転回発生率に対する
化合物（１）の影響をしらべた。
化合物（１）はアポモルフイン投与３０分前に投与し、
非投与群（対照群）のそれと比較した。本試１験はＥｖ
ｅｒｅｔｔら（Ｆｅｄ．ＰｒＯｃ．，２３，Ｐｌ９８，
ｌ９６４）の行なつたＤＩ−ＤＯＰＡ投与によるＤＯＰ
Ａ相乗作用をみる実，験と原理的には同じでドーパミン
の中枢作用の増強作用をみたものである。以上、４つの
方法に示す化合物（１）の効力比はＴＲＨを１としてＴ
ＲＨと同用量で示す作用の程度の比として表わした。
非投与群（対照群）のそれと比較した。本試１験はＥｖ
ｅｒｅｔｔら（Ｆｅｄ．ＰｒＯｃ．，２３，Ｐｌ９８，
ｌ９６４）の行なつたＤＩ−ＤＯＰＡ投与によるＤＯＰ
Ａ相乗作用をみる実，験と原理的には同じでドーパミン
の中枢作用の増強作用をみたものである。以上、４つの
方法に示す化合物（１）の効力比はＴＲＨを１としてＴ
ＲＨと同用量で示す作用の程度の比として表わした。
成績は次表に示す。本発明の化合物（１）は前記実施例
と同様な力法で製造でき、前記薬理試験力法と同様な力
法で薬理作用を試験できる。
と同様な力法で製造でき、前記薬理試験力法と同様な力
法で薬理作用を試験できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下式ペプタイド ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ａ
は水素、アルキルまたはアラルキルを示す。 Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼を示す。Ｘは−
ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を示す。Ｒおよ
びその他の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ体、Ｄ体また
はラセミ体のいずれであつてもよい。〕２ Ｒおよびそ
の他の構成アミノ酸残基がすべてＬ体である特許請求の
範囲第１項のペプタイド。
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51032170A JPS5944308B2 (ja) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | ペプタイド |
| ZA00771495A ZA771495B (en) | 1976-03-23 | 1977-03-11 | Peptides |
| US05/778,321 US4100152A (en) | 1976-03-23 | 1977-03-16 | Peptides |
| GR53020A GR62565B (en) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Preparation process of peptides |
| DK119577A DK149111C (da) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af histidinderivater eller syreadditionssalte deraf |
| DE2712086A DE2712086C2 (de) | 1976-03-23 | 1977-03-19 | N-Acyl-dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| HU77TA1428A HU177515B (en) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Process for preparing trh analogues |
| NLAANVRAGE7703115,A NL188412C (nl) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Werkwijze ter bereiding van peptiden en werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, alsmede aldus verkregen gevormde preparaten. |
| FR7708576A FR2345448A1 (fr) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Nouveaux peptides et leur procede de preparation |
| BE176000A BE852740A (fr) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Nouveaux peptides et leur procede de preparation |
| CA274,478A CA1060435A (en) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Peptides |
| SE7703283A SE430601B (sv) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Analogiforfarande for framstellning av nya dipeptidderivat |
| CH361677A CH634548A5 (de) | 1976-03-23 | 1977-03-22 | Verfahren zur herstellung von neuen peptiden. |
| GB12204/77A GB1579264A (en) | 1976-03-23 | 1977-03-23 | Peptides |
| AU23549/77A AU508387B2 (en) | 1976-03-23 | 1977-03-23 | Peptides |
| AT202377A AT360674B (de) | 1976-03-23 | 1977-03-23 | Verfahren zur herstellung von neuen peptiden |
| SG760/83A SG76083G (en) | 1976-03-23 | 1983-12-02 | Peptides |
| HK275/84A HK27584A (en) | 1976-03-23 | 1984-03-22 | Peptides |
| MY264/85A MY8500264A (en) | 1976-03-23 | 1985-12-30 | Peptides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51032170A JPS5944308B2 (ja) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | ペプタイド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52116465A JPS52116465A (en) | 1977-09-29 |
| JPS5944308B2 true JPS5944308B2 (ja) | 1984-10-29 |
Family
ID=12351453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51032170A Expired JPS5944308B2 (ja) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | ペプタイド |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4100152A (ja) |
| JP (1) | JPS5944308B2 (ja) |
| AT (1) | AT360674B (ja) |
| AU (1) | AU508387B2 (ja) |
| BE (1) | BE852740A (ja) |
| CA (1) | CA1060435A (ja) |
| CH (1) | CH634548A5 (ja) |
| DE (1) | DE2712086C2 (ja) |
| DK (1) | DK149111C (ja) |
| FR (1) | FR2345448A1 (ja) |
| GB (1) | GB1579264A (ja) |
| GR (1) | GR62565B (ja) |
| HK (1) | HK27584A (ja) |
| HU (1) | HU177515B (ja) |
| MY (1) | MY8500264A (ja) |
| NL (1) | NL188412C (ja) |
| SE (1) | SE430601B (ja) |
| SG (1) | SG76083G (ja) |
| ZA (1) | ZA771495B (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180926B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
| US4591648A (en) * | 1981-04-01 | 1986-05-27 | National Research Development Corp. | Histidine protection |
| US4426378A (en) | 1981-04-09 | 1984-01-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Thyrotropin releasing hormone in therapy of shock and as a central nervous system stimulant |
| JPS5849313A (ja) * | 1981-09-16 | 1983-03-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗てんかん剤 |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| JPS60190795A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプタイド |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
| IL75641A (en) * | 1984-07-10 | 1990-11-05 | Tanabe Seiyaku Co | 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| GB2171101A (en) * | 1985-02-20 | 1986-08-20 | Tanabe Seiyaku Co | Peptide and processes for preparation of the same |
| FR2585709B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1987-10-02 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
| US5686420A (en) * | 1987-06-05 | 1997-11-11 | Georgetown University | Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use |
| JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
| US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
| CA2050425A1 (en) | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
| ZA918168B (en) | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
| US5416071A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
| DE69316101T2 (de) | 1992-08-07 | 1998-10-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von Mikrokapseln, die wasserlösliche Arzneimittel enthalten |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| US5837281A (en) | 1995-03-17 | 1998-11-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized interface for iontophoresis |
| JPH11515014A (ja) * | 1995-10-24 | 1999-12-21 | グルーエネンタール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 哺乳類の概日リズムの調整方法 |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| CN1095681C (zh) * | 1996-06-20 | 2002-12-11 | 久光制药株式会社 | 一种用于离子电渗疗法的装置结构 |
| CN1214040C (zh) * | 1996-08-28 | 2005-08-10 | 盐野义制药株式会社 | 具有噻唑基－丙氨酸残基的新型肽类衍生物 |
| AU9453098A (en) | 1997-10-22 | 1999-05-10 | Zeneca Limited | Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibit ors |
| JP2001520222A (ja) * | 1997-10-22 | 2001-10-30 | ゼネカ・リミテッド | イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
| WO2001070708A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists |
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