JPS5849313A - 抗てんかん剤 - Google Patents
抗てんかん剤Info
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- JPS5849313A JPS5849313A JP56146946A JP14694681A JPS5849313A JP S5849313 A JPS5849313 A JP S5849313A JP 56146946 A JP56146946 A JP 56146946A JP 14694681 A JP14694681 A JP 14694681A JP S5849313 A JPS5849313 A JP S5849313A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗てんかん剤に関する。
従来、臨床的に用いられている多くの抗けいれん両社特
異的にけいれん発作を抑えるとともに大なシ小&)中枢
神経系を全般的に抑制する作用を有してシ)、を九これ
らの作用も発作軽減に役立つていると考えられている−
したがって、これら抗叶いれん剤は、特に、重症あるい
は難治性てんかんの治療に対しその中枢抑制作用によシ
患者を鎮静し、てんかん発作を少しでも軽くする目的で
繁用されている。
異的にけいれん発作を抑えるとともに大なシ小&)中枢
神経系を全般的に抑制する作用を有してシ)、を九これ
らの作用も発作軽減に役立つていると考えられている−
したがって、これら抗叶いれん剤は、特に、重症あるい
は難治性てんかんの治療に対しその中枢抑制作用によシ
患者を鎮静し、てんかん発作を少しでも軽くする目的で
繁用されている。
本発明者等はこれら中枢抑制作用を有する抗けいれん剤
とは異な)、中枢賦活作用を有し、意識陣書改曽、麻酔
回復、うつ病治療等に効果を示す成る種Oベデタイドが
予想外にも治療の極めて困難なてんかんに対して精神症
状、神経症状、M波などの点で著効を示すことを知見し
、この知見にもとづき本発明を完成するに至った。
とは異な)、中枢賦活作用を有し、意識陣書改曽、麻酔
回復、うつ病治療等に効果を示す成る種Oベデタイドが
予想外にも治療の極めて困難なてんかんに対して精神症
状、神経症状、M波などの点で著効を示すことを知見し
、この知見にもとづき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、武
艶−NII2
わされるべ1タイドもしくはその生理学的に許容されつ
る塙を含有する抗てんかん剤に関する。
る塙を含有する抗てんかん剤に関する。
本発明O抗てんかん剤は、たとえば大発f!(例、覚醒
時てんかん、頓挫型、睡眠時てんかんなど)、小発fI
f:(例、定型欠伸、郭定型欠伸、欠立発作、ミオタロ
ニー発作1点頭てんかんなど)9M神運動発作(例、精
神発作、自動症など)、焦点発作(例、自律神経発作、
感覚発作、ジャクンンてんかん1局所痙峻、向反発作な
ど)などの症状を有する患者に適用しうる。このような
てんかん患者のいずれに対しても有効であるが、とりわ
けミオクロニー発作やレンノックス症候群などの小発作
群の患者に対して著効を呈する。
時てんかん、頓挫型、睡眠時てんかんなど)、小発fI
f:(例、定型欠伸、郭定型欠伸、欠立発作、ミオタロ
ニー発作1点頭てんかんなど)9M神運動発作(例、精
神発作、自動症など)、焦点発作(例、自律神経発作、
感覚発作、ジャクンンてんかん1局所痙峻、向反発作な
ど)などの症状を有する患者に適用しうる。このような
てんかん患者のいずれに対しても有効であるが、とりわ
けミオクロニー発作やレンノックス症候群などの小発作
群の患者に対して著効を呈する。
本発明に用いられる、前記式(1)で表わされルヘーy
’タイドを構成するアミノ酸残M、L体。
’タイドを構成するアミノ酸残M、L体。
9体またはラセミ体のいずれであってもよい。とF)b
けL体cr−プチロフクトンーr−カルボニル−L−ヒ
スチジル−L−プロリンアミF’)>(好ましい。まえ
、r−プチロフクトンーr−カルポニfiy残基はSも
しくはRのいずれでもよい。
けL体cr−プチロフクトンーr−カルボニル−L−ヒ
スチジル−L−プロリンアミF’)>(好ましい。まえ
、r−プチロフクトンーr−カルポニfiy残基はSも
しくはRのいずれでもよい。
上記ベグタイドは遊離のものとして用いてもよく、を九
その生理学的に許容されうる塩、たとえば無機酸jJI
(例、塩酸塩、硫酸塩など)や有機酸塩(例、酢酸塩、
#!i石酸塩、クエン酸壜なと)などの酸付加塩などと
して使用してもよい。とシゎけ、クエン酸塩が好都合に
用いられる。
その生理学的に許容されうる塩、たとえば無機酸jJI
(例、塩酸塩、硫酸塩など)や有機酸塩(例、酢酸塩、
#!i石酸塩、クエン酸壜なと)などの酸付加塩などと
して使用してもよい。とシゎけ、クエン酸塩が好都合に
用いられる。
上記ベグタイドもしくはその生理学的に許容され5る塩
のうち、r−グチロフクトンーr〜カルボニルーL〜ヒ
スチジル−し−クロリンアミドのクエン酸塩の急性毒性
試験結果は以下のようである。
のうち、r−グチロフクトンーr〜カルボニルーL〜ヒ
スチジル−し−クロリンアミドのクエン酸塩の急性毒性
試験結果は以下のようである。
急性毒性(I、I)、o、WAg)
GO雌雄のICR系マウスに静脈内、皮下および経口投
与し、7日間、一般症状を観察した。
与し、7日間、一般症状を観察した。
前記式(1)で表わされるベグタイドもしくはその塩の
投与量は、投与ルートおよびてんかんの発作の程度など
により適宜選定されるが、非経口的に、九とえば静脈も
しくは筋肉内注射によシ投与する場合は、一般に約0.
1〜10MI/成大患者/日の範囲内であり、とプわけ
約0.5〜5ダ/成人患者7日の範囲が好ましい。また
、経口。
投与量は、投与ルートおよびてんかんの発作の程度など
により適宜選定されるが、非経口的に、九とえば静脈も
しくは筋肉内注射によシ投与する場合は、一般に約0.
1〜10MI/成大患者/日の範囲内であり、とプわけ
約0.5〜5ダ/成人患者7日の範囲が好ましい。また
、経口。
直腸、鼻腔内投与などの場合は、約1〜100IIv/
成人患者/日の範囲内であり、と多わけ約5〜50ダ/
成人患者/日の範囲が好ましい。
成人患者/日の範囲内であり、と多わけ約5〜50ダ/
成人患者/日の範囲が好ましい。
前記式(1)で表わされるベグタイドもしくはその塩を
含有する薬剤は、自体公知の手段により注射剤、散剤、
カプセル剤1錠剤、丸鋼などとして調製することができ
る。静脈もしくは筋肉内注射剤の場合には、生理食塩水
などのような注射可能な溶媒が用いられる。点滴靜注剤
の場合には、グルコース水溶液などのような任意の希釈
液を使用できる。
含有する薬剤は、自体公知の手段により注射剤、散剤、
カプセル剤1錠剤、丸鋼などとして調製することができ
る。静脈もしくは筋肉内注射剤の場合には、生理食塩水
などのような注射可能な溶媒が用いられる。点滴靜注剤
の場合には、グルコース水溶液などのような任意の希釈
液を使用できる。
所望により、他のてんかん用薬剤、たとえばフェノパル
ビターA/、デリミドンなどのバルビッール酸系、たと
えばフェニトイン、エトトインなどのとダントイン系、
たとえばトリメタジオンなどのオキサゾリジン系、九と
えばエトサクシミドなどのすタシミド系、九とえばフエ
ナセミド、ア七チ〃フエネトフイドなどの7エナセミド
系、九とえばスルチアム、アセタゾラミドなどのスルホ
ンyiY系、ftとLばガンマーアミノベーターヒドロ
キV醋酸などのアミノ醋酸系、九とえは酢酸テトフコナ
クチドなどの副腎皮質刺激ホルモン剤。
ビターA/、デリミドンなどのバルビッール酸系、たと
えばフェニトイン、エトトインなどのとダントイン系、
たとえばトリメタジオンなどのオキサゾリジン系、九と
えばエトサクシミドなどのすタシミド系、九とえばフエ
ナセミド、ア七チ〃フエネトフイドなどの7エナセミド
系、九とえばスルチアム、アセタゾラミドなどのスルホ
ンyiY系、ftとLばガンマーアミノベーターヒドロ
キV醋酸などのアミノ醋酸系、九とえは酢酸テトフコナ
クチドなどの副腎皮質刺激ホルモン剤。
たとえばジアゼパム、ニトラゼバム、クロナゼバムなど
のベンゾジアゼピン系、パルプロ酸ナトリウム、カルバ
マゼピンなどと併用するようにして−よい。
のベンゾジアゼピン系、パルプロ酸ナトリウム、カルバ
マゼピンなどと併用するようにして−よい。
本発明の抗てんかん剤を使用することによ)、てんかん
を副作用なくきわめて顕著に改善、治療することができ
る。
を副作用なくきわめて顕著に改善、治療することができ
る。
以下に本発明を臨床例および実施例に基づき、さらに具
体的に説明する。臨床例、#考例および実施例中、DI
−1417は(8)−γ−プチロフクトンーr−カルボ
ニル−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドのクエン酸
塩を示す。
体的に説明する。臨床例、#考例および実施例中、DI
−1417は(8)−γ−プチロフクトンーr−カルボ
ニル−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドのクエン酸
塩を示す。
臨床例/ 44才 男子
10才より痙牽発作が始まつ九。14才噴上シ発作の回
数が増え、この頃より顔面、四肢にミオクロニーが見ら
れるようになり、特に人前で緊張した時に著明となる。
数が増え、この頃より顔面、四肢にミオクロニーが見ら
れるようになり、特に人前で緊張した時に著明となる。
24才の時、受診し治療を受けたが抑制で無ない状態で
あった。30才の時、些細なことで興奮し、家人に乱暴
したシ、ガラスを割ったシ、夜中にとび出すなどの問題
行動が出現し、某病院に入院した。その半年後も歩行困
難な状態であった。昭和44年2月(31才時)に入院
してきたが、単独歩行は困難で、意識は清明にして、応
答は渋滞し、W#Nは緩除であった。顔面、四肢にビク
ビクする不一運動を認め、これは光l!+1激や企図運
動によシ増強した。筋緊張低下、企図振職、協同運動障
害が認められ、四肢の鍵反射は九遺しているが、病的反
射/ri認められなかった。精神的には了解が悪く、保
続症的傾向があや、また紀銘力の低下や、判断力の障害
などの軽度痴呆がみられ九。性格的には、迂遠性、粘着
性のほかに、児戯的多幸性、暴発性などが認められた。
あった。30才の時、些細なことで興奮し、家人に乱暴
したシ、ガラスを割ったシ、夜中にとび出すなどの問題
行動が出現し、某病院に入院した。その半年後も歩行困
難な状態であった。昭和44年2月(31才時)に入院
してきたが、単独歩行は困難で、意識は清明にして、応
答は渋滞し、W#Nは緩除であった。顔面、四肢にビク
ビクする不一運動を認め、これは光l!+1激や企図運
動によシ増強した。筋緊張低下、企図振職、協同運動障
害が認められ、四肢の鍵反射は九遺しているが、病的反
射/ri認められなかった。精神的には了解が悪く、保
続症的傾向があや、また紀銘力の低下や、判断力の障害
などの軽度痴呆がみられ九。性格的には、迂遠性、粘着
性のほかに、児戯的多幸性、暴発性などが認められた。
脳波所見は多発性鯨波および多発性綽徐波を呈し、光刺
激で賦活される。入院後、各繍抗てんかん薬の投与にて
痙幸発作はや一抑制されたが、ミオクロニーはむしろ増
強される傾向にあった。
激で賦活される。入院後、各繍抗てんかん薬の投与にて
痙幸発作はや一抑制されたが、ミオクロニーはむしろ増
強される傾向にあった。
入院3ケ月目頃よシ精神症状が増強し、一過性に幻覚妄
想が出現し、単独歩行が不能のため、廊下まで這い出し
て来て、「注射で殺して下さい」、「刃物をくれ」など
と大声で言うようにな)、食事十薬を拒み、不機嫌状態
が続いた。入院7ケ月目頃より、新しい抗けいれん剤パ
ルプロ酸ナトリウムを試み、試用後、3ケ月目頃より全
身痙峨は抑制され、不能であった単独歩行が拙劣ではあ
るが、可能となった。以後、全身痙峻発作は年1回程度
に軽誠したが、ミオクロニーは著明で、特に企図運動や
光刺激で増強される0食事の時は管が使えず、スプーン
をやつと使える程度であった。
想が出現し、単独歩行が不能のため、廊下まで這い出し
て来て、「注射で殺して下さい」、「刃物をくれ」など
と大声で言うようにな)、食事十薬を拒み、不機嫌状態
が続いた。入院7ケ月目頃より、新しい抗けいれん剤パ
ルプロ酸ナトリウムを試み、試用後、3ケ月目頃より全
身痙峨は抑制され、不能であった単独歩行が拙劣ではあ
るが、可能となった。以後、全身痙峻発作は年1回程度
に軽誠したが、ミオクロニーは著明で、特に企図運動や
光刺激で増強される0食事の時は管が使えず、スプーン
をやつと使える程度であった。
機嫌は2ケ月に10日位の割合で周期的に悪くな)、そ
の時は幻聴が可成りはつきシする。そのために夜中に大
声を出し、スチームやテレビなどを指さしては[これか
らきこえるんです]、「あんまシなことです。殺して下
さい」などという。
の時は幻聴が可成りはつきシする。そのために夜中に大
声を出し、スチームやテレビなどを指さしては[これか
らきこえるんです]、「あんまシなことです。殺して下
さい」などという。
同時にミオクロニーも増強し、失調もひどくなり、単独
歩行はできなくなり、布団をかぶって寝こんでしまう。
歩行はできなくなり、布団をかぶって寝こんでしまう。
言葉は横置障害のため流暢でなく、歩行も抽劣なため、
機嫌はよくとも他患者との接触は少なくなり、毎日自分
の部屋で寝ているか坐っているといつ良状態である。そ
の後、全体的に神経症状、痴呆の進行もゆっくりしてい
る。
機嫌はよくとも他患者との接触は少なくなり、毎日自分
の部屋で寝ているか坐っているといつ良状態である。そ
の後、全体的に神経症状、痴呆の進行もゆっくりしてい
る。
以上のような臨床症状からミオクロニーてんかんでも変
性型に属する例と考えられる。
性型に属する例と考えられる。
り5人1・h、−シ゛)
昭和54年3月(42才時)クロナゼバム2m’fの投
与により、静止時のミオクロニーは殆んど見られなくな
シ、企図時のミオクロニーおよび振職も軽くなって、艶
に歩行もスムーズになった。クロナゼバムも長期になる
と効果が薄らぐが、増量すると再び効果が見られる。
与により、静止時のミオクロニーは殆んど見られなくな
シ、企図時のミオクロニーおよび振職も軽くなって、艶
に歩行もスムーズになった。クロナゼバムも長期になる
と効果が薄らぐが、増量すると再び効果が見られる。
タロナゼバムの使用以来、全体的に神経症状や痴呆の進
行は余り認められない。
行は余り認められない。
昭和56年4月末頃より、十覧不機嫌で、自室で寝てい
ることが多く、ビクツキも十−増加傾向にある状態で当
日の脳波では、多韓波が軽度見られ、特に12ヘルツ前
後の光刺激にて、多線徐波結合、算徐波結合が賦活され
ている。また基礎波を午前10時に施行した。
ることが多く、ビクツキも十−増加傾向にある状態で当
日の脳波では、多韓波が軽度見られ、特に12ヘルツ前
後の光刺激にて、多線徐波結合、算徐波結合が賦活され
ている。また基礎波を午前10時に施行した。
第1日日、全く変らず、午後も自室にて寝たり、坐った
シ茫然とすごす。
シ茫然とすごす。
28目、特に目立つ変化はなかったが、自分からす\ん
で浴室へ歩いて行った。その歩き方は、組曲、(特に変
らず左右の足の位置はその巾を1゜1以上開き、軽く膝
を曲げて歩くいわゆるワイドペースである。5〜6歩で
ふらつき、時には壁に手をつくといつ九状蘭である。そ
の他の神経学的症状、精神症状に変化は認めなかった。
で浴室へ歩いて行った。その歩き方は、組曲、(特に変
らず左右の足の位置はその巾を1゜1以上開き、軽く膝
を曲げて歩くいわゆるワイドペースである。5〜6歩で
ふらつき、時には壁に手をつくといつ九状蘭である。そ
の他の神経学的症状、精神症状に変化は認めなかった。
3日目、ミオクリニーや歩行などは特にH立っ変化は見
られない。や−不機嫌でpIAt&検査を拒むも、説得
でやつと了承して脳波室へ行く。脳波所見は前回沿1ば
同様で改善は見られない。
られない。や−不機嫌でpIAt&検査を拒むも、説得
でやつと了承して脳波室へ行く。脳波所見は前回沿1ば
同様で改善は見られない。
4日目、表情に今迄にない活気が見られ、久し振シにテ
レビを見ている。睡眠、食欲、体温などに全く変化はな
い。
レビを見ている。睡眠、食欲、体温などに全く変化はな
い。
5日目、表情は増々活気を帯び、自分の部屋から出るこ
とが多く、長い距離を歩く。その間、殆んど壁に手をつ
くことなく、今迄より幾分早い歩調で歩く。
とが多く、長い距離を歩く。その間、殆んど壁に手をつ
くことなく、今迄より幾分早い歩調で歩く。
6日間以後、自室に居るのは、食事と寝る時だけで、他
は廊下を歩いたプ、ソファに坐ってテレビを見たり、他
患者と談笑したルする。また、すべてのレクV−5/E
lンに参加して、動き回る。毎日が機嫌よく、表情にも
活気があり、自分から話しか社るが、wmの流暢さは特
に変化ない。起立時は足間を1001以上開き軽く膝を
曲げるワイドベースは変シないが、20〜30秒で揺れ
が来てい九OK約1分位起立してbても揺れが来ない。
は廊下を歩いたプ、ソファに坐ってテレビを見たり、他
患者と談笑したルする。また、すべてのレクV−5/E
lンに参加して、動き回る。毎日が機嫌よく、表情にも
活気があり、自分から話しか社るが、wmの流暢さは特
に変化ない。起立時は足間を1001以上開き軽く膝を
曲げるワイドベースは変シないが、20〜30秒で揺れ
が来てい九OK約1分位起立してbても揺れが来ない。
歩行はふらつきが少なく、リズムがあシ、歩調も早くな
夛、可成夛の改善が見られる。方向転換時の島らつきも
少なくなっている。振戦、ミオクロニーは少なく指鼻試
験においても、ν゛スメトリー軽くなっている。脳波検
査にも気軽に応じる。
夛、可成夛の改善が見られる。方向転換時の島らつきも
少なくなっている。振戦、ミオクロニーは少なく指鼻試
験においても、ν゛スメトリー軽くなっている。脳波検
査にも気軽に応じる。
脳波所見(投与8日目)にて、12ルルツの光刺激にて
、算徐波結合や◆輔徐波および$[波などの7オトミオ
クロニツク レスダンスは全く消失した。を九基礎d%
低電位化を示し、筋電図の混入が全くなく、柔らかいま
ろやかな基礎波となっている。
、算徐波結合や◆輔徐波および$[波などの7オトミオ
クロニツク レスダンスは全く消失した。を九基礎d%
低電位化を示し、筋電図の混入が全くなく、柔らかいま
ろやかな基礎波となっている。
今迄気分のよい時、時々車イスで散歩に加わってい九が
、投与100日目自分で歩いて散歩に加わる。ilK少
し遅れるも、介助を嫌い、自分で歩ける喜びを確めるよ
うに長い距離を全く倒れることなしに嬉しそうに歩いた
。その後も14日間の投与期間中はずつと機嫌よく、積
極的に動き81シ、ミオクロニーは少なく、失調運動も
軽減する。
、投与100日目自分で歩いて散歩に加わる。ilK少
し遅れるも、介助を嫌い、自分で歩ける喜びを確めるよ
うに長い距離を全く倒れることなしに嬉しそうに歩いた
。その後も14日間の投与期間中はずつと機嫌よく、積
極的に動き81シ、ミオクロニーは少なく、失調運動も
軽減する。
5月19日、2週間の投与の終了日と翌日と2日間食欲
が嬉ち、朝食だけしか摂らなかったが、機嫌よくてよく
動き回っていた。中止後も全く変らず調子よい、中止6
日後の脳波所見は、フォトミオクロニック レスポンス
は全く見られず、基礎波に多少筋電図の混入が見られた
。中止約2遍後項よプ、十覧部屋より出回るのが少なく
なり、表情にも多少生き生きとしたものが少なくなって
来たが、投与前よシ状即はよい。その後中止約3週後の
6月8日、ソフトボールの試合にビンチヒツタ〜で出し
てくれと強く要望し、2度打席に立ち、いずれも内野に
ゴロを打った。バットが振れただけでなく、三振せずに
ボールに当てたのには、驚きであった。さすかに走るこ
とは不能である。
が嬉ち、朝食だけしか摂らなかったが、機嫌よくてよく
動き回っていた。中止後も全く変らず調子よい、中止6
日後の脳波所見は、フォトミオクロニック レスポンス
は全く見られず、基礎波に多少筋電図の混入が見られた
。中止約2遍後項よプ、十覧部屋より出回るのが少なく
なり、表情にも多少生き生きとしたものが少なくなって
来たが、投与前よシ状即はよい。その後中止約3週後の
6月8日、ソフトボールの試合にビンチヒツタ〜で出し
てくれと強く要望し、2度打席に立ち、いずれも内野に
ゴロを打った。バットが振れただけでなく、三振せずに
ボールに当てたのには、驚きであった。さすかに走るこ
とは不能である。
その後まだ運動したかったのか、−人ですたすたと一周
約300mの運動場を2周し丸。途中で一度よろけ九が
一周を約6分根度で歩いた。その後、不機嫌な日が時々
見られるようになる。我ま覧な要求をし、給食を摂らず
、お菓子など間食が多く、自室から出なくな′つた。ミ
オクロニー、企図振戦が軽度増加して、歩行もや−ふら
つ色が増えた。
約300mの運動場を2周し丸。途中で一度よろけ九が
一周を約6分根度で歩いた。その後、不機嫌な日が時々
見られるようになる。我ま覧な要求をし、給食を摂らず
、お菓子など間食が多く、自室から出なくな′つた。ミ
オクロニー、企図振戦が軽度増加して、歩行もや−ふら
つ色が増えた。
自室より出ない日が◆くなシ、投与中止後、約40日頃
には投与前の状態にほは戻ったと考えられた。その後の
約2週間隔でフォローした脳波所見は悪化せず、フォト
ミオクロニック レスポンスは相変らず出現しなかつ丸
。8月7日、DI−1417終了後、約80日の脳波に
て、やっと7オトミオクロニツク レスダンスが出現し
た。
には投与前の状態にほは戻ったと考えられた。その後の
約2週間隔でフォローした脳波所見は悪化せず、フォト
ミオクロニック レスポンスは相変らず出現しなかつ丸
。8月7日、DI−1417終了後、約80日の脳波に
て、やっと7オトミオクロニツク レスダンスが出現し
た。
要約すると、Dlr−14172qの午前10時の筋肉
注射を2遍続けて施行した結果、3.4日後よ)徐々に
変化が見られ、表情に活気が出て、閉じとも)がちの毎
日が、介助なしに歩き回るようKな)、ミオクロニー、
振戦も減少した。
注射を2遍続けて施行した結果、3.4日後よ)徐々に
変化が見られ、表情に活気が出て、閉じとも)がちの毎
日が、介助なしに歩き回るようKな)、ミオクロニー、
振戦も減少した。
副作用と思われる症状を殆んど見ることなしに全体的な
臨床症状の改善を見て、中止後もよい状態が約1ケ月続
いた。一方、脳波所見は、3日日の脳波では全く変化な
かつ九が、8日日O&1波にて著しい改善が見られ、以
後1〜2週間隔でお脳波検査でもフォトミオクロニック
レスポンスは出現せず、約80日後の脳波にてやっと
投与前の脳波所見と同じような異常所見を呈し丸。
臨床症状の改善を見て、中止後もよい状態が約1ケ月続
いた。一方、脳波所見は、3日日の脳波では全く変化な
かつ九が、8日日O&1波にて著しい改善が見られ、以
後1〜2週間隔でお脳波検査でもフォトミオクロニック
レスポンスは出現せず、約80日後の脳波にてやっと
投与前の脳波所見と同じような異常所見を呈し丸。
以上よ)、DI−1417は本症例のミオクロニー、小
脳症状、精神活動および脳波所見に有効な改善作用があ
ったと言える。その中でも特に目立ったものは精神活動
に与える影響である。
脳症状、精神活動および脳波所見に有効な改善作用があ
ったと言える。その中でも特に目立ったものは精神活動
に与える影響である。
つぎにミオクロニーの減少と小脳運動失調の改善が見ら
れたため、歩行時のふらつきが少なくなり、前述の精神
活動の昂まりも加わって11日中自分の部屋よ)出て歩
くといった行動につながったものと考えられる。しか4
このような臨床的改善はDN−1417投与3日目頃よ
り見られ、中止後約1ケ月間続い友。
れたため、歩行時のふらつきが少なくなり、前述の精神
活動の昂まりも加わって11日中自分の部屋よ)出て歩
くといった行動につながったものと考えられる。しか4
このような臨床的改善はDN−1417投与3日目頃よ
り見られ、中止後約1ケ月間続い友。
脳波所見の著しい改善は、投与8日日の2回目の検査で
見られ、その後約50日間(8回分)改善し九脳波が続
いた。この脳波所見と症状から抗ミオクロニーの作用は
あることが言える。
見られ、その後約50日間(8回分)改善し九脳波が続
いた。この脳波所見と症状から抗ミオクロニーの作用は
あることが言える。
臨床例2 8才 男子
満期産、自然分娩、仮死(−)、3630gで出生、頚
坐3ケ月、10ケ月の時、つたい歩き中K11lllを
ガクツと前屈して転倒したため、ム病院小児科で受診、
てんかんと#断されて抗てんかん薬を服用するようにな
った。1才2ケ月で歩き始めたが、1才4ケ月の時に川
崎病で1週間入院。
坐3ケ月、10ケ月の時、つたい歩き中K11lllを
ガクツと前屈して転倒したため、ム病院小児科で受診、
てんかんと#断されて抗てんかん薬を服用するようにな
った。1才2ケ月で歩き始めたが、1才4ケ月の時に川
崎病で1週間入院。
その後に点頭発作が1日数回〜lO数回と増えた。
2才5ケ月の時にB病院小児科で結節性硬化症と診断さ
れ、6才4ケ月まで短期の入院も含めて治療を受けたが
1〜3回7日の発作がなかなか抑制されなかった。精神
発達遅滞は重く、発語は噛語程度で、言語理解も乏しい
。動作は緩慢であるが落着きがない。全面的介助、療育
の必要を指摘され、精薄施設81に入園し九(6才6ケ
月)。現在、T保費院に通院中である。臨床発作は強直
性けいれんと非定型欠神が主で、間代性けいれん、四肢
のミオクロニーをみることもある。頻度はSK2〜3回
の強直性けいれんと月のうちに0〜2度非定型欠伸が3
〜6回みられる日がある。
れ、6才4ケ月まで短期の入院も含めて治療を受けたが
1〜3回7日の発作がなかなか抑制されなかった。精神
発達遅滞は重く、発語は噛語程度で、言語理解も乏しい
。動作は緩慢であるが落着きがない。全面的介助、療育
の必要を指摘され、精薄施設81に入園し九(6才6ケ
月)。現在、T保費院に通院中である。臨床発作は強直
性けいれんと非定型欠神が主で、間代性けいれん、四肢
のミオクロニーをみることもある。頻度はSK2〜3回
の強直性けいれんと月のうちに0〜2度非定型欠伸が3
〜6回みられる日がある。
現在の処方はフェニトイン0.187.フェノパルビタ
ー14yo、o’lpr、ニトフゼパム20!。
ー14yo、o’lpr、ニトフゼパム20!。
パルプロ酸ナトリウム4σosyの多剤が併用されてい
る。WA波では多綽波と練液の頻発をみ、群発を形成す
ることもある。周期性あり。
る。WA波では多綽波と練液の頻発をみ、群発を形成す
ることもある。周期性あり。
CT−スキャンでは脳室周囲に石灰化を認める。
IQは測定不能で、自発語は#1とんどなく、動作が遅
いがウロウロと落着かない。フラッフして不安定な歩行
。表情はボンヤリしている。やや前屈姿勢である。
いがウロウロと落着かない。フラッフして不安定な歩行
。表情はボンヤリしている。やや前屈姿勢である。
DI−1417の使用
従来の抗てんかん薬と併用して、DI−14170,5
#を筋注でlO日日間ツイテ1IIvを4日間連続投与
した。
#を筋注でlO日日間ツイテ1IIvを4日間連続投与
した。
Dlr−1417投与後の状態
1)1週間後
臨床発作はない。動作が機敏になり、歩行が安定してフ
ラツキが減つ九0表情はスッキリして笑顔をみることが
多くなった。絵本への興味を示すようになった。
ラツキが減つ九0表情はスッキリして笑顔をみることが
多くなった。絵本への興味を示すようになった。
2)2週間後
使用後臨床発作はまだ認めていない。動作が機敏になり
、眼が離せない0表情はにこヤかで、すつき夛としてい
る。前屈姿勢は目につかない。歩行もふらふらがなく安
定している。
、眼が離せない0表情はにこヤかで、すつき夛としてい
る。前屈姿勢は目につかない。歩行もふらふらがなく安
定している。
脳波では広汎性の鋭徐波結合と多線徐波結合が出現し、
基本的には変化はないが、突発波の出現頻度が半減し、
使用前に認められた周期性や群発形成などはみられない
(安静時脳波が不能であり、睡眠時脳波であるため比較
は慎重になすべきであろう、)、零児は睡眠時記録の際
に150〜200μマ、12〜14 c/a・Cの高振
幅紡錘波が連結して出現するが、これには特に変化はみ
られなかつ九。
基本的には変化はないが、突発波の出現頻度が半減し、
使用前に認められた周期性や群発形成などはみられない
(安静時脳波が不能であり、睡眠時脳波であるため比較
は慎重になすべきであろう、)、零児は睡眠時記録の際
に150〜200μマ、12〜14 c/a・Cの高振
幅紡錘波が連結して出現するが、これには特に変化はみ
られなかつ九。
3)中止後1遍間
中止後4日日、盆の帰省中に服薬を忘れ、5日日に強直
性けいれんが4回認められた。その後は服薬を確認し、
発作はなかったが中止後8日日に外来受診し九際の脳波
では100μV、10〜14o/s@a のいわゆる“
急速律動”と思われる波が広汎性9両側柱、同期性に3
〜4秒持続し、群発を形成する。多線徐波結合や高電位
徐波も出現し九。しかし、日常の行動は活発で、表情も
にこやかである。
性けいれんが4回認められた。その後は服薬を確認し、
発作はなかったが中止後8日日に外来受診し九際の脳波
では100μV、10〜14o/s@a のいわゆる“
急速律動”と思われる波が広汎性9両側柱、同期性に3
〜4秒持続し、群発を形成する。多線徐波結合や高電位
徐波も出現し九。しかし、日常の行動は活発で、表情も
にこやかである。
副作用に関する主観的および客観的症状はなく、心電図
、肝機能検査、一般検血では異常は認められていない。
、肝機能検査、一般検血では異常は認められていない。
以上の経過からDN−1417は日常の行動における改
善が著しく、臨床発作、脳波にも改善がみられ、有効と
判断した。
善が著しく、臨床発作、脳波にも改善がみられ、有効と
判断した。
臨床例3 11才 男子
1延分娩で仮死状顧で出生した。重症黄痘の既往がある
が、3才まではほぼ順調に発育した。
が、3才まではほぼ順調に発育した。
3才3ケ月の時、頚部の前屈、眼球の上転・凝視する魚
頭発作が初発した。発作は早朝覚醒直後に多く、5〜1
0/日の頻度であった。
頭発作が初発した。発作は早朝覚醒直後に多く、5〜1
0/日の頻度であった。
4才10ケ月で某大学小児科を受診し加療によシ1〜3
/日に発作は減ったがなかなか抑制されず、中等度の精
神発達遅滞(IQ−42)と多動が目立つため、5才6
ケ月の時に短期間精薄施設に入園中、当院の外来を受診
した。臨床発作型は嫡部の前EK四肢の屈曲を伴う魚頭
発作で数秒〜士数秒関持続し、ンリーズは形成しない。
/日に発作は減ったがなかなか抑制されず、中等度の精
神発達遅滞(IQ−42)と多動が目立つため、5才6
ケ月の時に短期間精薄施設に入園中、当院の外来を受診
した。臨床発作型は嫡部の前EK四肢の屈曲を伴う魚頭
発作で数秒〜士数秒関持続し、ンリーズは形成しない。
脳波はヒプスアリスミアと不規則な尊徐波結合が間断な
く出現し、ウェスト症候群とレンノツクス症候群の混合
と考えられた。
く出現し、ウェスト症候群とレンノツクス症候群の混合
と考えられた。
発作は治療により、いくぶん減少の傾向は与られ丸もの
の基本的には不変であった。
の基本的には不変であった。
5才11ケ月の時、緊張性−間代性けいれんが出現し、
その後は種々の程度の緊張性発作とともに発作型の主体
をなした。脳波では広汎に不規則な鋭徐波結合が群発i
九は周期的に出現することが参〈なった。日常行動の上
では身動が影をひそめ、鈍重さが前景に立つようになっ
た。
その後は種々の程度の緊張性発作とともに発作型の主体
をなした。脳波では広汎に不規則な鋭徐波結合が群発i
九は周期的に出現することが参〈なった。日常行動の上
では身動が影をひそめ、鈍重さが前景に立つようになっ
た。
7才時のムCTH療法が試みられたが効果は認められな
かった。7才3ケ月から10才4ケ月の間は家族の都合
によシ転院しておシ詳細は不明であるが基本的には変化
は認められていない。
かった。7才3ケ月から10才4ケ月の間は家族の都合
によシ転院しておシ詳細は不明であるが基本的には変化
は認められていない。
10才4ケ月で当院の外来を再受診し現在に至っている
が、10才6ケ月から2ケ月間は発作頻発のため入院し
、lOオ10ケ月からは動作の緩慢さ、不安定な歩行な
どが増強して精#施設に再入園し、養護学校に通学して
いる。
が、10才6ケ月から2ケ月間は発作頻発のため入院し
、lOオ10ケ月からは動作の緩慢さ、不安定な歩行な
どが増強して精#施設に再入園し、養護学校に通学して
いる。
現在、中等度の精神発達遅滞があシ、臨床発作型は種々
の続発金沢発作でとくに緊張性発作を主像とするレンノ
ツクス症候群である。最大頻度は5〜67日であるが平
均的には3日に1回ぐらい緊張性発作が出現する。頭を
うなだれ、背を丸め九前屈姿勢が強く、・歩行はワイド
ベースでフッフッと酩酊様の不安定性の強いもので介助
を要する。
の続発金沢発作でとくに緊張性発作を主像とするレンノ
ツクス症候群である。最大頻度は5〜67日であるが平
均的には3日に1回ぐらい緊張性発作が出現する。頭を
うなだれ、背を丸め九前屈姿勢が強く、・歩行はワイド
ベースでフッフッと酩酊様の不安定性の強いもので介助
を要する。
眠けがあシ、ボンヤリした表情で動作が極めて緩慢、流
誕が多い。自発語はほとんどなく、応答も鈍い。
誕が多い。自発語はほとんどなく、応答も鈍い。
治療はいわゆる多剤併用であり、フェニトイン、フェノ
パルビター/L/、パルプロ酸ナトリウム。
パルビター/L/、パルプロ酸ナトリウム。
二Fフゼパム、クロナゼパムが使用され、血中濃度ハ、
フェニトイン9.0μg/d、フェノパルビター/&’
18.9μg/d、パルゾロ酸ナトリウム36μg/d
であった。
フェニトイン9.0μg/d、フェノパルビター/&’
18.9μg/d、パルゾロ酸ナトリウム36μg/d
であった。
脳波は広汎性鋭徐波結合と多韓徐波結合が周期的に頻発
し、群発形成もみられる。基礎波は不規則で高電位徐波
が多い。
し、群発形成もみられる。基礎波は不規則で高電位徐波
が多い。
Dlr−1417の使用
昭和56年7月22日から8月4日まで従来の抗てんか
ん薬と併用してDI−14171岬を筋注で1日1回、
14日間連続投−1υk。
ん薬と併用してDI−14171岬を筋注で1日1回、
14日間連続投−1υk。
投与後の状態
1) 1週間後
臨床発作はない。表情かにこやかになり、前屈姿勢がや
や軽快して、動作の活発化がみられた。
や軽快して、動作の活発化がみられた。
応答もずいぶん遼やかになったが、自発語は少ない0歩
行はかなり安定し、ワイドペースも狭くなってきた。
行はかなり安定し、ワイドペースも狭くなってきた。
脳波では多線徐波結合は減少したが、鋭徐波結合の出現
とくに群発が増加。綽徐波は徐波成分の増大を主として
、周期の延長が認められた。
とくに群発が増加。綽徐波は徐波成分の増大を主として
、周期の延長が認められた。
2)2週間後
非定型矢神発作が1回出現。ボンヤリが減り、感情の表
出が増加し、朗らかになって、笑顔をみることも多くな
つ友。尿量の眠りが少なくなり、流延が減った。願を上
げ、背を伸ばした姿勢がみられるようになり、歩行は安
定性を増し、やや遅いが介助を要しなくなった。
出が増加し、朗らかになって、笑顔をみることも多くな
つ友。尿量の眠りが少なくなり、流延が減った。願を上
げ、背を伸ばした姿勢がみられるようになり、歩行は安
定性を増し、やや遅いが介助を要しなくなった。
脳波では多韓徐波結合が消失し鋭徐枝結合も減少した。
基礎波は5〜7 c/sec の0波が主体ではあるが
規則性もみられるようになった。なお、抗けいれん剤の
血中濃度はフェニトイン18.3μg/d、フエノパル
ビタール24.6μg/+++/、パルプロ酸ナトリウ
ム25.1μg/d であったが、フェニトインの倍増
が注目される。
規則性もみられるようになった。なお、抗けいれん剤の
血中濃度はフェニトイン18.3μg/d、フエノパル
ビタール24.6μg/+++/、パルプロ酸ナトリウ
ム25.1μg/d であったが、フェニトインの倍増
が注目される。
3)中止後1週間
臨床発作はなく、日常行動では改善された状縣<。
が続いている。脳波では突発波の出現も少く、基△
一波の規則性が増した。
副作用についての主観的・客観的症状はなく、心電図、
肝機能、一般検血の検査にも変化は認めなかつ友。
肝機能、一般検血の検査にも変化は認めなかつ友。
以上の経過から、臨床発作の減少、脳波の改善とと本に
日常行動での著明な改善が認められ、DI−1417の
有効性が示された。
日常行動での著明な改善が認められ、DI−1417の
有効性が示された。
臨床例病 17オ 女子
第3子長女で満期安産。生下時体重3500g長兄はて
んかんと重度の精神発達遅滞があシ死亡。
んかんと重度の精神発達遅滞があシ死亡。
乳児期は順調な発育であった。2才6ケ月、麻疹時の発
熱に伴い、全身けいれん発作を認めた。
熱に伴い、全身けいれん発作を認めた。
その後2度の熱性けいれん。
3才6ケ月で魚頭発作が初発、に大学小児科で受診して
抗てんかん薬を服用し始めた。発作は2〜3/日あシ、
なかなか抑制されなかった。5才10ケ月時にT保養院
受診。2回の入院を含めて抗てんかん薬の調整により月
に1〜3回の強直性けいれんをみるようになった。小学
校5年生までは精神発達遅滞はあるものの、普通学級に
通い、自転車にも乗っていた。ただし、注意力が散漫で
事故が◆かった。非定型矢神は気づかれていない。
抗てんかん薬を服用し始めた。発作は2〜3/日あシ、
なかなか抑制されなかった。5才10ケ月時にT保養院
受診。2回の入院を含めて抗てんかん薬の調整により月
に1〜3回の強直性けいれんをみるようになった。小学
校5年生までは精神発達遅滞はあるものの、普通学級に
通い、自転車にも乗っていた。ただし、注意力が散漫で
事故が◆かった。非定型矢神は気づかれていない。
昭和52年4月(12才9ケ月)養護学校中等sK入学
し寮生活を始め丸頃から動作の純さ、くどさ、ひねくれ
が目につくようになった。
し寮生活を始め丸頃から動作の純さ、くどさ、ひねくれ
が目につくようになった。
昭和55年4月(15才9ケ月)T養護学校高等部に進
学したが、てんかん発作と性格変化のだめ、寮生活が困
難となり、精薄施設・S園に入園し通学することになっ
た。(IQ−42)臨床発作型は強直性けいれんのほか
、強直性・間代性けいれん1間代性けいれん、顔面およ
び四肢のミオクロニーがみられ、睡眠時、覚醒時いずれ
にも出現するが、覚醒時に多い。
学したが、てんかん発作と性格変化のだめ、寮生活が困
難となり、精薄施設・S園に入園し通学することになっ
た。(IQ−42)臨床発作型は強直性けいれんのほか
、強直性・間代性けいれん1間代性けいれん、顔面およ
び四肢のミオクロニーがみられ、睡眠時、覚醒時いずれ
にも出現するが、覚醒時に多い。
現在の治療はフェニトイン0.3)、フエノバルビター
ルo、osy、プリミドンo、sl、エトサクVミド5
ooq、パルプロ酸ナトリウム6ooIIv、ニトフゼ
パム4Ilvと多剤併用がなされ、発作頻度は1〜27
月であるが、ボンヤリとした表情で流延が多く不活発で
ある。眠けを認める。
ルo、osy、プリミドンo、sl、エトサクVミド5
ooq、パルプロ酸ナトリウム6ooIIv、ニトフゼ
パム4Ilvと多剤併用がなされ、発作頻度は1〜27
月であるが、ボンヤリとした表情で流延が多く不活発で
ある。眠けを認める。
ダラリとした姿勢が多く、歩行はフッフッと不安定。気
分が変に易く、すぐにひねくれ、ダダをこねる。不機嫌
になるとテコでも動かない。
分が変に易く、すぐにひねくれ、ダダをこねる。不機嫌
になるとテコでも動かない。
脳波では5〜5c/sea のθ波が主体を成し、突発
波として鋭徐波結合と多線徐波結合が広汎にしかも周期
的・な傾向をもって頻発する。
波として鋭徐波結合と多線徐波結合が広汎にしかも周期
的・な傾向をもって頻発する。
DN−1417の使用
昭和56年7月22日から8月4日まで、従来の抗てん
かん薬は服用しながら、DIil−14171qを筋注
にて14日関連続投与した。
かん薬は服用しながら、DIil−14171qを筋注
にて14日関連続投与した。
投与後の状頗
l)1遍間後: てんかん発作なし、表情がスッキリし
、姿勢もシャンとして立居嵌挿がスムースになつ九。眠
けが減1嵐間寝ていることが少なくなつ九、応答が遠く
なシネ機嫌が目につかない。
、姿勢もシャンとして立居嵌挿がスムースになつ九。眠
けが減1嵐間寝ていることが少なくなつ九、応答が遠く
なシネ機嫌が目につかない。
脳波においては突発波が消失し、基礎波も6〜7c/a
@c の0波が主体ではあるが8c/sec の一波が
みられ、著明な改善と思われる所見を呈した。
@c の0波が主体ではあるが8c/sec の一波が
みられ、著明な改善と思われる所見を呈した。
2)2週間後: てんかん発作はない。姿勢は一段と良
くなり、表情にも活気があシ笑顔をみる。
くなり、表情にも活気があシ笑顔をみる。
流延もなくなシ跋関眠ることはなくなつ九。機嫌がよく
、小さな子供の世話をよくする。会話が増え、ひねくれ
も日立丸ない。脳波ではf3 c/secの一波と6〜
7 o/sea のθ波が混在するパターンではあるが
連続性がかなり改善され規則性を認めるようになつ九。
、小さな子供の世話をよくする。会話が増え、ひねくれ
も日立丸ない。脳波ではf3 c/secの一波と6〜
7 o/sea のθ波が混在するパターンではあるが
連続性がかなり改善され規則性を認めるようになつ九。
しかし、突発波として、鋭徐波結合および多線徐波結合
が散在性または群発を浄成して散見された。
が散在性または群発を浄成して散見された。
3)中止後3M間(投与開始3週間)後中止後6日日に
間代性けいれんが出現したが、日常行動は改善された状
態が続いている。機嫌がよく、朗らかで協調的である。
間代性けいれんが出現したが、日常行動は改善された状
態が続いている。機嫌がよく、朗らかで協調的である。
笑顔で応答し、動作もずいぶん速やかになつ九。
現在までのところ、副作用と思われる主観的および客観
的症状はなく、臨床検査成績にも変化は認めていない。
的症状はなく、臨床検査成績にも変化は認めていない。
以上の経過をまとめてみると、
臨床発作は不変もしくは軽度改善。
脳波は突発波の減少と基礎波の改善を認め中等度の改善
。
。
日常行動および精神面では著明な改善。
全般的な評価としては中等度の改善と考えられDI−1
417は有効であった。
417は有効であった。
参考例
DN−1417の製造例
(S)−r−プチロフクトンーr−カルボニル−L−ヒ
スチジル−L−グロリンアミドをアセトン160dに溶
かし、無水クエン酸4.3g、アセトン160afo溶
液にゆつ〈シと滴下する。沈殿が生成するのでしばらく
かき混ぜたのち、枦取し55〜60°乙で真空乾燥する
。引き続き凍結乾燥を行ないDN−1417粉末10g
を得た。
スチジル−L−グロリンアミドをアセトン160dに溶
かし、無水クエン酸4.3g、アセトン160afo溶
液にゆつ〈シと滴下する。沈殿が生成するのでしばらく
かき混ぜたのち、枦取し55〜60°乙で真空乾燥する
。引き続き凍結乾燥を行ないDN−1417粉末10g
を得た。
(、)′D。: −20°−−25’(Q −1、Q
、tN+cooH)実施例/ 1バイアル中DN−14170,5〜、1ダあるいは2
雫含有の凍結乾燥製剤をそれぞれ2dの滅厘生珊食塩水
(5%のソルビトールを含有)K!解することにより注
射剤が製造される。
、tN+cooH)実施例/ 1バイアル中DN−14170,5〜、1ダあるいは2
雫含有の凍結乾燥製剤をそれぞれ2dの滅厘生珊食塩水
(5%のソルビトールを含有)K!解することにより注
射剤が製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 で表わされるベプタイドもしくはその生理学的に許容さ
れうる塩を含有する抗てんかん剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56146946A JPS5849313A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 抗てんかん剤 |
US06/416,706 US4421745A (en) | 1981-09-16 | 1982-09-10 | Antiepileptics |
DE19823234061 DE3234061A1 (de) | 1981-09-16 | 1982-09-14 | Antiepileptika |
IT68101/82A IT1157060B (it) | 1981-09-16 | 1982-09-15 | Prodotto antiepilettico |
FR8215612A FR2512673B1 (fr) | 1981-09-16 | 1982-09-15 | Sels physiologiquement acceptables de l'acide g-butyrolactone-g-carbonyl-histidyl-prolinamide, ayant des proprietes anti-epileptiques |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56146946A JPS5849313A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 抗てんかん剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5849313A true JPS5849313A (ja) | 1983-03-23 |
JPH0143727B2 JPH0143727B2 (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=15419146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56146946A Granted JPS5849313A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 抗てんかん剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4421745A (ja) |
JP (1) | JPS5849313A (ja) |
DE (1) | DE3234061A1 (ja) |
FR (1) | FR2512673B1 (ja) |
IT (1) | IT1157060B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
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Cited By (1)
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