JPS63208524A

JPS63208524A - 睡眠リズム改善剤

Info

Publication number: JPS63208524A
Application number: JP4037487A
Authority: JP
Inventors: Hidehiko Hibino; 日比野　英彦; Nobuo Fukuda; 信雄福田; Osamu Nakachi; 仲地　理
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1988-08-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は人の睡眠リズムを改善する医薬に関するもので
ある。

（従来の技術）現在、不眠症、うつ病、老年痴呆などにおいて睡眠の障
害が報告されており、何らかの形で不眠に悩む人が全人
口の１２〜１５％と推定されている。

従来、覚醒と睡眠のリズムは覚醒中枢を刺激するドーパ
ミンと睡眠中枢を刺激するセロトニンの脳内レベルによ
り支配されると考えられてきた。しかし、知能向上や記
憶保持などの脳の機能の向上には睡眠時のレム睡眠量や
レム睡眠リズムの調整が必要であると言われている。

コリン作動性神経系がレム睡眠の発現に対して通常大き
く関与していることが知られている。コリン作動性のメ
カニズムは、特に抗コリン作用を持つ薬剤がヒトに及ぼ
す影響について詳しく研究されており、これによりレム
睡眠の出現を抑制することが知られている（Ｃａｄｉｈ
ａｃ　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、　ｅｄ。

Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：　Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍ　ＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＨ６０５〜６２３
．１９７６）。コリン作動性薬剤については、動物実験
においてレム睡眠に対して促進的に働くことが報告され
ているもののヒトの睡眠に及ぼす影響についての研究は
少ない、コリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスティ
ングミンやアセチルコリンアゴニストであるアレコリン
を静脈注射や静脈カテーテルを用いて投与し、ヒト睡眠
に与える影響も検討されているが、これらは作用持続時
間が極めて短いため適当ではなく、また必ずしも自然な
睡眠を観察しているとは言い難い。

（発明が解決しようとする問題点）現在市販されている睡眠薬は、その睡眠作用が蓄積する
欠点があり、目覚めていなければならない時まで残存し
て頭の働きを鈍らす危険があり、眠りをよくするために
連用しているものが、反対に非常に強い副作用が多いこ
とがわかってきた。

また軽症うつ病の増加が問題になってきており、この疾
病の臨床症状の特徴のうち、身体症状に関して一番重要
なのは睡眠障害で、早朝覚醒、熟眠障害が特徴と言われ
、入眠障害も多い。しかし、従来の睡眠薬は、上述のよ
うに副作用が多く、長期服用が難しい。

本発明者らは、コリン作動性薬剤のヒトの睡眠に及ぼす
影響を研究した結果、これらの薬剤は、睡眠中のレム睡
眠に大きく関与していることがわかった。レム睡眠は、
知能の発達や記憶保持などの脳の機能向上に関係し、各
種の精神障害に関与する。実際に、老人の不眠症、アル
コール中毒、うつ病、分裂病等でレム睡眠が崩れること
が知られている。例えば、睡眠障害を好発するうつ病と
レム睡眠の関係では睡眠ポリグラフから、入眠初期のレ
ム睡眠の発現に特徴があることが判る。このため、レム
睡眠の発現をコリン作動性薬剤でコントロールすること
を、本発明者らは検討した。

従って本発明は、睡眠の安定化に対して長期間投与して
も副作用が少なく、毒性も低く、作用が緩和で、生体リ
ズムを変えずに、生理的範囲内で自然に近い睡眠をもた
らすコリン作動性薬剤を提供することを目的とする。

（問題点を解決するための手段）次式％式％）で表されるコリン骨格を分子内に有する化合物を有効成
分とする睡眠リズム改善剤である。

コリン骨格を有する化合物としては、グリセロホスフォ
コリン、コリンホスフェート、ＣＤＰコリン、ホスファ
チジルコリン、リゾホスファチジルコリン、コリンプラ
ズマローゲン、スフィンゴミエン等が挙げられる。

これらのうち、コリンホスフェートは、ホスフォコリン
クロライドのカルシウム塩やナトリウム塩として、ＣＤ
Ｐコリンは、シチジン−５゛−２リン酸コリンの遊離型
やナトリウム塩として、グリセロホスフォコリンは、塩
化カドミウム塩や遊離型として市販品がある。また、ホ
スファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、コリ
ンプラスマローゲン、スフィンゴミエリン等は、天然の
動植物の細胞中に存在することが知られており、通称レ
シチンと呼ばれるリン脂質製剤に含まれ、その中からの
単離法も多数提案されている。特に、ホスファチジルコ
リンは、前述のレシチン中に１５〜２０％含有している
。

これらの化合物は、薬剤として摂取する場合、コリン量
として２〜３ｇに相当する量が生理的有効量である。

ホスファチジルコリンの摂取に関して、有効量を満たす
には、市販レシチン（ホスファチジルコリン含Ｎ１５〜
２０！量％）を用いる場合、１日に１００ｇ以上のレシ
チンを摂取する必要がある。連続して多量に摂取すると
、嘔吐、腹部の飽満、げっぷ、脂肪便の下痢などの副作
用が現れる。摂取を容易にするため、濃縮品を用いるこ
とも考えられるが、味や食怒などから長期服用が困難で
ある。

これに対して、市販レシチンにつきホスファチジルコリ
ン９５％まで濃縮すると、リゾホスファチジルコリンも
５％得られる。さらに加水分解すると、グリセロホスフ
ォコリンも得られる。これらの化合物によるコリン摂取
に要する量は、ホスファチジルコリンで１７ｇ１グリセ
ロホスフオコリンで６ｇ程度に減少した。このグリセロ
ホスフォコリンのジアシル化によって、ホスファチジル
コリンが容易に得られる。

グリセロホスフォコリン塩化カドミウム錯体を、４−ピ
ロジノピリジン存在下に脂肪酸無水物を用いてアシル化
すると、ホスファチジルコリンが得られる。

天然から単離されたホスファチジルコリンまたは合成さ
れたホスファ、チジルコリンをホスフォリパーゼＡ２で
分解すると、リゾホスファチジルコリンを得ることがで
きる天然ホスファチジルコリンをテトラブチルアンモニウム
ヒドロキシド（２５％メタノール溶液）で脱アシル化し
てグリセロホスフォコリンが得られる。

グリセロホスフォコリンをグリセロホスフォコリンホス
フォヒドラーゼで分解したり、コリンクロライドとリン
酸と反応後、アルカリ金属塩として分！して、コリンホ
スフェートを得ることができる。

これらの化合物は、毒性の面からも安全であり例えば、
グリセロホスフォコリンは、ｄｄＹ−Ｎ系マウスに対す
るＬＤ、。で１３ｇ／ｋｇ　（経口）であり、ホスファ
チジルコリンは、ＩＣＲ系マウスに対するＬＤ、。で１
０ｇ／ｋｇである。

これらの化合物は、単独であるいは他の薬剤と組合せて
、経口投与、腹腔、静脈からの投与等、通常薬剤の体内
への投与に使用される方法を用いて投与することができ
る。

終夜睡眠ポリグラフィーを用いた睡眠障害者に関する研
究では、ポリグラフィー上に睡眠構造の乱れるが見られ
るものがおり、種々のパターンが存在するが、入眠後６
０〜９０分後に通常出現する第一レム睡眠が出現しない
ような現象、即ち回避されたレム睡眠を有する病態があ
る。コリン作動性薬剤はレム睡眠との関係が深いので、
これらの投与による睡眠の安定化を検討した。

その結果、コリン骨格を分子内に有する化合物を成分と
する薬剤は、長時間作用することができ、コリン作動性
薬剤として睡眠リズム改善に有効であることが判明した
。

次に、この薬剤の摂取によるコリン作動性機構と一夜全
体の睡眠、特にレム睡眠との関連について詳細に検討す
る。

入眠後６０〜９０分後に通常出現する第一レム睡眠が出
現しない症例を終夜ポリグラフィーを用いて選択し、こ
れらの症例に対してホスファチジルコリンを代表例とし
て用い、夜間の睡眠中のレム睡眠に関する超日リズム（
ウルトララディアンリズム）を終夜睡眠ポリグラフィー
で測定した。

（発明の効果）本発明の睡眠リズム改善剤は、睡眠中のレム睡眠に関係
して、入眠後６０〜９０分後に通常出現する第一レム睡
眠が出現しないような睡眠障害に対して、正しくレム睡
眠を発現させることができる。

また、レム睡眠リズムが崩れている老人の不眠症、アル
コール中毒症、うつ病、分裂病などの治療への応用が可
能である。

さらに、本発明の睡眠リズム改善剤は、睡眠の安定化に
対して長期間投与しても副作用が少なく、毒性も低く、
作用が緩和で、生体リズムを変えずに、生理的範囲内で
自然に近い睡眠をもたらすコリン作動性薬剤として有用
である。

（実施例）以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

１）、　　ホスファチジルコリン含有薬剤による生体リ
ズムへの影響健康成人を対象として１夜の終夜睡眠ポリグラフィーを
行った。これを試験後とした。

この試験後の終夜睡眠ポリグラフ上で、第一レム睡眠が
回避あるいは消失していた４例について、引続き連続３
夜の終夜睡眠ポリグラフィーを行った。これを基準夜と
した。

その後、同被験者に１日１３０ｇのホスファチジルコリ
ン（リゾホスファチジルコリンを５％含有）をｌＯ日日
間わたり、連続して経口投与した。

そして、投与開始より８日目から３夜連続して終夜睡眠
ポリグラフィーを測定した。さらに、投与終了日より４
日後から３夜連続して終夜睡眠ポリグラフィーを測定し
、リカバリー夜とした。終夜睡眠ポリグラフィーを測定
した各夜とも、入眠より７時間後に強制的に覚醒させて
一夜の睡眠時間が一定になるようにした。

終夜睡眠ポリグラフィーの測定に関して、ポリグラフィ
ーの指標としては左側の前頭部、中心部、後頭部の脳波
、水平および垂直方向の眼球運動、噸筋の筋電図のほか
、呼吸、心電図、指尖脈波等の自律神経系の指標につい
ても記録した。終夜睡眠ポリグラフィー測定の各時期の
第１夜目の記録は第１夜効果を考慮して、集計の対象か
ら除外して、各第２夜目と第３夜目の記録を用いて検討
を加えた。

睡眠段階の判定は、レヒトシャッフェン・アンド・ケー
ルス（Ｒｅｃｈｔｓｈａｆｆｅｎ　＆　Ｋａｌｅｓ）の
基準に基づいて２０秒毎に行い、入眠潜時（目を閉じて
睡眠が開始した時間）は、それぞれの記録開始よりステ
ージ２の開始までとし、レム潜時（睡眠が開始してレム
睡眠が出現するまでの時間）は、ステージ２の開始より
ステージレムの開始までとした。

生理的範囲内で、生体リズムに作用していることを確か
めるため、終夜睡眠ポリグラフィーを測定した各第２日
月から第３日月の体温測定も同時に測定した。体温測定
は、定立計器製体温データコレクタを用い、直腸温およ
び前額部と前胸部の皮膚温を測定した。測定間隔は２０
秒毎とし、２１〜２２時間にわたり連続測定した。長時
間の記録に対して、最小自乗スペクトラム法により２４
時間周期のリズムの頂点位相、平均温、振幅温を算出し
た。

２）、　　生体リズムの測定結果対象者４例について、上記の方法で記録し、各！例２夜ずつを対照夜、８夜ずつをホスファチジルコリン
夜、４夜ずつをリカバリー夜として次の結果を得た。

レム睡眠が回避されている対象者のホスファチジルコリ
ン投与により、総睡眠時間（４２０分）および総睡眠時
間に対するステージ１　（５％）、ステージ２（４５〜
４８％）、ステージ３＋４（２０〜２２％）の割合は変
化しなかった。このことからホスファチジルコリンはノ
ンレム睡眠の量的な面には影響を与えていない。

ホスファチジルコリン投与により、総睡眠時間に対する
レム睡眠の割合は２１％から２３％とあまり変化がなか
った。また、レム密度（レム睡眠の活動性、勢い）に変
化はなかった。それに対し、回避されたレム睡眠が回復
された時間は基準夜に比べて、ホスファチジルコリンを
８日間以上投与したとき、第１表に示したように、平均
値で１３８．７分から７２．５分に変化した。このこと
は、ホスファチジルコリン投与によってレム潜時が短縮
されたことよりも、本来出現すべきはずのレム睡眠が何
らかの生理的な理由により、その出現が回避されていた
原因が開放されて、本来のレム睡眠が出現されるように
なったと考えられる。

その代表的な例として、基準夜において１８０分と極め
て長いレム潜時を示した１例の基準夜からホスファチジ
ルコリン投与夜、さらにリカバリー夜に至る睡眠経過図
を第１図に示した。

基準夜では存在しなかった６０〜９０分付近の通常の第
一レム睡眠が、ホスファチジルコリンを投与し始めてか
ら第９夜と第１０夜では、入眠後約６０分で出現してい
る。

しかし、投与終了日より４日後から３夜連続して終夜睡
眠ポリグラフィーを測定した第２夜と第３夜のりカバリ
−夜では、再び第一レム睡眠が消失し、見掛は上、レム
潜時が延長したごとく見受けられる。基準夜において認
められた３回のレム睡眠の出現サイクルは、ホスファチ
ジルコリン投与夜からリカバリー夜に至る睡眠経過図に
おいて位相の前進が認められた。ホスファチジルコリン
投与夜では回避されていたレム睡眠が回復されて出現し
た。

３）、　　体温測定結果に関して体温測定結果に関して、基準日とホスファチジルコリン
投与口の体温測定値の統計処理を行った。

２４時間周期の種口リズムの指標となる体温リズムの頂
点位相は、基準日で１７．２１時間、ホスファチジルコ
リン投与口で１７．３７時間と変化なく、平均体温は前
者で３６．９０℃、後者で３６．６６℃と有意差がなく
、さらに体温振幅部は、前者で０．４９℃、後者で０．
６３℃と有意差は認められなかった。

以上の結果から本発明の睡眠リズム改善剤は、長期連続
摂取が可能であり、得られる睡眠は睡眠ポリグラフから
みると睡眠をリズミカルに調え、生体リズムを変えずに
生理的範囲内で、回避されたレム睡眠を回復してレム睡
眠リズムを安定化するので、極めて生理的で自然睡眠に
近くすることができた。

第１表２　　　　１４８　　　　　　６Ｂ４　　　　１３０　　　　　　５Ｂ５　　　　１３Ｂ　　　　　　　７９６　　　　１２６　　　　　　９Ｂ８　　　　１６６　　　　　　６Ｂ総和　　　　１．１）０　　　　　　　５７７偏差　　
　　　１２．３８　　　　　　１３．４１平均値の差の
検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　Ｔ＝１３．ＯＯ）有意差あり
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例における基準夜と、ホスファチジルコ
リン投与夜と、終了後の相違による睡眠経過時間と睡眠
段階との関係を示すグラフである。矢印はレム睡眠が回避されている位置を示す。基準夜：被験者に対してホスファチジルコリンを無投与
の場合。ＰＣ夜：被験者に対してホスファチジルコリンを３０ｇ
／日投与した第９〜第１０夜の場合。終了後：被験者に対してホスファチジルコリンを投与終
了後、第６〜第７夜の場合。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるコリン骨格を分子内に有する化合物を有効成
分とする睡眠リズム改善剤。