KR100381643B1 - 수면 무호흡증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

합성 또는 천연적으로 생성되는 폐 계면 활성제를 취침 전에 인두 후부로 적용시켜 무호흡증 및 호흡 저하를 일으키는 수면 장애 증상을 현저히 감소시킨다. 본 발명은 사용과 저장이 편리한 어플리케이터 용기중의 폐 계면 활성제를 제공한다. 산소의 탈포화 현상을 감소시키고, 그로 인해 무호흡-연관된 병상의 위험성을 감소시킨다.

Description

수면 무호흡증을 치료하기 위한 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating sleep apnea}
수면 장애 질환중에서 가장 곤란한 점은 지속적인 코골이 및 이와 관련된 평상 호흡이 일정 시간 중단되어 산소 결핍증을 일으키는 수면 무호흡증이다. 주로 발생하는 무호흡증의 증상은 환자에게 평온한 수면의 일반적인 유익을 허용하지 않으며, 격심한 주간 졸음 과다, 정신적 피로 및 쇠약으로 고통을 준다. 코골이는 연구개, 목젖, 편도선, 편도주 및 인두근과 인두 점막을 포함하는 후두개로부터 후비공에 이르는 기도의 접 부위(collapsible part)에서 발생한다. 무호흡증에서는, 공기의 통로가 완전하게 차단되고, 호흡이 중지된다. 전형적으로 성가신 코골이의 주기는 기도가 차단되는 조용한 기간이 포함되고, 이어서 호흡을 회복하고 취침자를 부분적으로 깨우는 거친 소생 코골이가 따른다.
코골이 및 무호흡증이 가벼운 경우에는 쉽게 견딜만한 귀찮은 존재이지만, 심한 경우에는 건강상 무리가 따른다는 것이 연구되고, 이해되기 시작했다. 병적인 상태는 무호흡의 증상이 10초 이상 계속되고 1시간에 7 내지 10회 이상 발생하는 경우를 나타낸다. 공기흐름이 일반인의 30%로 감소되는 경우, 호흡 저하 또는 호흡 저하 증상이 계속된다. 무호흡증 및 호흡 저하의 수는 증상의 심각성을 평가할 경우에 함께 계산된다. 무호흡-호흡 저하 지수 또는 호흡 장애 지수는 1시간 동안에 발생하는 무호흡증 및 호흡 저하의 합으로 나타낸다.
수면 무호흡증은 동맥 고혈압, 심전도 변화 및 부정맥과 연관되며, 심지어는 급사와도 연관된다. 통계학적인 평가에 의한 수면 무호흡증과 연관된 병리학의 일반적인 고찰은 문헌[참조: Sleep and Breathing, ed. N.A. Saunders, 2ed., Marcel Dekker, N.Y.: 1994]을 참조한다. 상기 문헌은 뇌 천식, 뇌 경색 및 기타 신경병학적 병변과의 기타의 상관 관계를 보여준다. 핀란드의 한 연구에서, 연구된 졸중 환자의 68%가 심각한 코골이 및 수면 무호흡증의 병력을 가지고 있었다. 더구나 습관성 수면 무호흡증은 동맥 고혈압, 졸중 유병력과 연관된 또다른 질환과 상관 관계가 있다.
문헌[참조: Cahan, et al., Chest, 1990; 98: 122s]에는 중간 정도의 무호흡-호흡 저하 지수(>15)와 인슐린 수치 상승 사이에 상당한 상관 관계가 있음이 기록되어 있다. 지수의 수치가 40 이상으로 높아질 경우, 빠른 다당증 및 과인슐린증이 관찰된다. 쿠싱 (Cushing) 질환 및 선단 비대증은 수면 무호흡증과 인슐린 내성 모두와 연관된 두개의 추가 질병들이다[참조: Fairbanks, et al.,Snoring and Obstructive Sleep Apnea, 2ed., Raven Press, Ltd., New York: 1994].된 두개의 추가 질병들이다[참조: Fairbanks, et al., Snoring and Obstructive Sleep Apnea, 2ed., Raven Press, Ltd., New York: 1994].
코골이 및 수면 무호흡증에 대한 다양한 치료 방법이 제안되었다. 300가지가 넘는 기구 및 치료 방법이 미국 특허 상표청에서 특허를 받았다. 이들은, 예를 들면 미국 특허 제1,216,679호(등을 대고 자는 것을 방지하기 위해 고안된 코골이볼), 제2,339,998호(턱끈), 제3,696,377호(코고는 소리를 확성시키는 마이크), 제3,998,209호(전기적 쇼크를 전달하는 코골이 훈련기구), 제5,284,829호(입을 잡아주는 응용물) 및 제5,154,184호(조절할 수 있는 코골이 기구)등과 같이 신체 부속 기구들을 포함한다. 한가지 흥미있는 기구는 혀의 앞부분을 전방으로 당겨주는 혀-유지 기구로, 이로 인해 인두의 후벽으로부터 혀가 떨어지게 한다. 이들 기구의 대부분은 코골이 및 기도 폐색의 실제적인 해부학적 기본을 단지 외형적으로 나타내거나, 또는 코골이 및 무호흡증보다 더 안 좋은 거북한 착용감을 발생시키기 때문에 이들의 가치에는 한계가 있다.
가장 성공적인 치료 기구는 연속적으로 양의 기도 압력(continuous positive airway pressure)을 사용하는 것이다[참조: Sanders, et al., Chest, 1984; 86: 839]. 그러나, 구강 및 인두 경로에 튜브가 계속적으로 존재하기 때문에 극소수의 환자들만이 그 기구를 참아낼 수 있다. 마지막 수단으로서, 이러한 접근법은 일련의 환자에 대해 효과를 나타내지만, 자주 견디기 힘들고, 순응하기가 어려울 수도 있다.
외과적 개입은, 기관 절개에 의한 방해 영역의 우회 또는 적출에 의한 방해물의 제거 등에 의해 광범위하게 이용되어졌다. 후자의 적출은 수종상 목젖, 인두벽의 불필요한 점막 습벽, 연구개 내의 비대 조직, 비대해진 편도선 및 불필요한 지주 점막과 같은 비대한 구인두 조직의 제거를 포함한다. 기도 폐쇄에 관련된 특별한 구조물에 의존하여, 많은 외과적 방책이 개발되었다. 그러한 방책의 일반적인 설명은 문헌[참조: Fujita, "Pharyngeal Surgery for Obstructive Sleep Apnea and Snoring," inSnoring and Obstructive Sleep Apnea, 2ed., supra]에 나타나 있다. 외과적 개입의 단점은 코골이 및 무호흡증의 완화없이 삼키기, 말하기 및 기타 주간 활동에 대한 문제의 발생에 더하여, 관혈적 수단의 일반적인 위험성을 포함한다. 관찰된 해부학적 단점은 통상적으로 정상으로부터 많이 벗어나지 않기 때문에, 외과술의 이득은 흔히 만족스럽지 못하다.
양호한 의학적 시술법은 또한 수면 무호흡증에 대한 공지된 위험 인자를 감소시키는데에 추천되며, 때로는 허용가능한 수준으로 문제점을 감소시키는데 매우 효과적이다. 이들은 비만 제거[참조: Smith, et al.,Ann. Int. Med., 1985, 102: 850], 알콜 소비 감축[참조: Issa, et al.,J. Neurol Neurosurg. Psychiatry1982, 45: 353.], 플루라제팜 및 기타 벤조디아제핀과 같은 문제를 악화시키는 것으로 공지된 특정 약물의 회피 및 수면 자세의 교정 등을 포함한다. 상기된 많은 장치의 사용은 코골이 및 수면 무호흡증을 감소 또는 제거하는 자세로 신체를 강제하기 위한 시도를 반영한다.
마지막으로, 치료 약제의 투여에 의해 코골이 및 수면 무호흡증을 감소 또는 제거하기 위한 노력이 있었다. 몇몇 연구에서는 비진정제이며 트리사이클릭 항우울제인 프로트립틸린이 투여되었다. 비록 무호흡 증세가 약간 감소되었지만, 무호흡증과 연관된 REM 수면이 짧아지는 것과 상응하는 호흡 저하가 상응하여 증가하였다. 추가로, 비뇨 주저, 임포텐스, 발진 및 운동실조 등을 포함하는 부작용이 관찰된다. 또한 메드록시프로테스테론 아세테이트가 사용되지만, 통계학적으로 의미 있는 유익은 없다. 유사하게, 트립토판, 세로토닌 전구체의 투여가 있지만, 거의 효용성이 없다.
국부 윤활제로서 포포콜린아민을 사용하여 인간 환자에게서 코골이를 약간 감소시킨다는 것이 기록되어 있다[참조:Am. J. Otolaarygol., 8: 236(1987)]. 미국 특허 제5,569,679호는 코골이를 완화시키기 위해 디스펜서로부터 코의 통로에 도포되는 메틸설포닐에탄의 국부적 사용을 개시하고 있다. 문헌[참조: Widdlcombe, et al.Eur. Respir. J., 1:785(1988)]에는 표면 활성 제제의 상업적 제제인 소나렉스(Sonarex)가 개의 코고는 소리를 감소시키며 상위 기도 저항을 감소시키는 것으로 기재하고 있다. 그러나, 현재까지 인간의 수면 무호흡증에 대하여 특효의 약물 치료법은 명시된 바가 없었다.
요약
코골이와 수면 무호흡증의 연관성은 연상되지만, 반드시 원인이 되는 것은 아니다. 그러므로, 코골이를 감소시키는데 중점을 둔 치료법은 호흡 저하 및 무호흡의 광범위한 증상을 효과적으로 감소시키지 않을 수도 있다. 코골이 자체는, 비록 수면자에게는 성가시게 하며 동료에게는 귀찮게 하기는 하지만 반드시 병적이거나 또는 심각하게 해로운 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 목적은 수면 무호흡증 및 호흡 저하에 대한 치료법을 개발하여 그러한 증상을 효과적으로 감소시키는 것이지만, 반드시 코골이의 감소를 동반하는 것은 아니다. 또 다른 목적은 간섭적이거나 마음을 불편하게 하지 않거나, 또는 심각한 불쾌감을 수반하지 않는 치료에 사용되는 편리한 방법 및 기구를 제공하는 것이다. 추가적인 목적은 7 내지 9시간의 일반적인 휴식 시간 동안에 수면자를 불편하게 하지 않는 단일 전-수면 치료법에서 수면 호흡 저하 및 무호흡증을 완화시키는 효과적인 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 생리학적으로 적합한 액상 베히클 내의 폐포 계면 활성제 제제를 약리학적 유효량으로 환자의 인두 후부에 취침 전에 투여한다. 이러한 약리학적 유효량 범위는 목구멍으로 초과량이 흘러들어감 없이 적용 부위를 도포하기에 충분한 양인 0.25 내지 2.75mg, 일반적으로 0.75 내지 1.25ml로 투여된다. 추가로 상기 방법은 약 15 내지 50 mN★-1로 물의 표면 장력을 낮출 수 있는 인지질-함유 성분을 함유한 계면 활성제 성분의 이러한 적용을 제공한다. 본 방법의 계면 활성제 제제는 약리학적 유효량의 SP-A, SP-B, SP-C 및 SP-D로부터 선택된 아포단백질을 임의로 포함할 수 있으며, 추가로 임의로 중성 지질을 포함할 수 있다. 아포단백질의 약리학적 유효량은 10μg 내지 150μg 수준이지만, 기능적으로는 계면 활성제에 함유된 인지질 부분이 인두 조직으로 고정되기 위한 범위이다. 인지질은 전형적으로 포화 포스파티딜콜린, 불포화 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 이의 배합물 중에서 선택된다.
본 발명의 기구에서, 상기 성분을 함유하는 액체를, 액체를 저장하기 위한 저장부, 환자의 목구멍의 인두 후부로 에어로졸을 직접 분사할 수 있도록 배치된 노즐 수단부 및 사용하기 위한 지침서를 제공하는, 용기의 저장부에 부착된 라벨을 갖는, 에어로졸형으로 액체를 분사시킬 수 있는 분배 용기에 넣는다. 노즐 또는 전달 수단은 통상의 흡입기 팁 또는 가압 유동 밸브 구멍일 수 있다.
본 발명은 인두 점막에 도포하기 위하여 천연 또는 합성 폐 계면 활성제를 사용하는 수면 무호흡증의 치료에 관한 것이다. 이에 따라 본 발명은 건강에 심각한 부작용을 갖는 의학적 상태에 대한 치료 완화 효과를 제공한다. 또한 계면 활성제의 치료학적 투여를 위한 기구를 제공한다.
본 발명에서, 인간의 인두 후부로 폐포 계면 활성 제제의 적용은 환자의 수면 장애 지수(수면 중의 시간당 호흡 저하 및 무호흡 증상의 합)를 현저하게 감소시키며, 산소 탈포화(desaturation)의 발생을 감소시킨다. 계면 활성 제제는 자연적으로 발생하거나 인위적으로 합성된 상업적으로 유용한 조성물이며, 유아 호흡 장애 증후군 또는 성인의 유사한 증후군을 치료하는데 사용하기 위해 FDA(Food Drug Administration)에 의해 인가되었다. 표 1은 주요 시판품의 상표명, 공급원, 제조사 및 활성 성분을 나타낸다. 바람직한 조성물은 서반타 [Survanta(berectant)], 즉 인지질, 중성 지질, 지방산, SP-B 및 SP-C를 포함하는 계면 활성제-연관된 단백질을 포함하고, 천연 폐 계면 활성제의 표면-장력 감소 특성을 모방하기 위해 콜포스세릴 팔미테이트(디팔미토일포스파티딜콜린, DPPC), 팔미트산 및 트리팔미틴으로 보충된 개질된 천연 소 폐 추출물이다. 호흡 장애 증후군에서 이들 제품의 작용은 문헌[참조: Merrit, et al.,Pediatric Pulmonology, 계면 활성제
상표명 공급원 제조사 활성 성분
엑소서프 (Exosurf) 인공 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome) 인지질(DPPC)세틸 알콜틸록사폴
인파서프 (Infasurf) 송아지 폐 인지질
큐로서프 (Curosurf) 돼지 폐 래보러토리 세론 프랑스(Laboratoire Seron France) 인지질
서반타 (Survanta)[베렉턴트(berectant)] 성인 소 폐 로스 래보러토리즈(Ross Laboratories) 인지질(DPPC, 기타)SP-BSP-C
KL4-계면 활성제 인공 존슨 앤드 존슨(Johnson Johnson) 합성 펩티드인지질(DPPC, POPG)
또한 폐 계면 활성제는 정제된 인지질, 지방산, 및 높은 소수성에 의해 인지질 성분이 인두의 점막 표면으로 고정되는 것을 돕는 아포단백질을 합성적으로 혼합할 수 있다. 이들 계면 활성제 화합물의 이온 또는 심지어는 공유 결합을 수행하기 위한 다양한 화합물이 고안되었다. 캐나다 특허 제2,042,635호[참조: Sarin, et al.]에는 인지질과 기타 계면 활성제 성분과의 혼합에 사용될 수 있는 지방산/SP-C 결합물을 기술하고 있다. 이러한 결합물은 표면 장력의 수치를 낮추고 안정화시키는 소수성 부분을 제공하는 이점을 갖는 동시에 극성 용매를 제공한다. 본 발명의 실행에 있어서 유용한 또 다른 합성 계면 활성 조성물은 미국 특허 제4,826,821호에 나타나 있으며, 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 탄소수 14 내지 18의 지방산 알콜 및 비이온성 표면 활성 제제, 바람직하게는 틸록사폴을 포함한다.
천연 계면 활성제의 인지질 분획의 분석은 팔스메닐콜린, 포스파티딜콜린, 콜린 글리세로포스포리피드, 스핑고미엘린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린 및 리소포파티딜에탄올아민을 함유하는 복합 조성물을 나타내며, 주로 쌍을 분리하기 어렵다. 문헌[참조: Dugan, et al.,J. Chromatography, 378: 317(1986)] 및 미국 특허 제4,826,821호가 본원에 참조로 삽입된다. 이러한 인지질 중 어느 것을 순수한 형태로 낮은 백분율(약 0.5 내지 15w/w%)로, 주 계면 활성 성분인 디팔미토일 포스파티딜 콜린(약 28 내지 53w/w%)과 배합시켜 SP-A, SP-B 또는 SP-C를 포함하거나 이들을 생략하면서 사용하는 것은 본 발명에 적용될 수 있는 계면 활성제의 합성 형태이다. SP-C와 같은 정제된 소수성 단백질의 제조는 본원에 참조로 삽입된 제 WO87/06943호에 나타난 방법에 따라 수행할 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,547,937호(Sarin) 및 기타 일련의 관련된 특허에 나타난 것과 같이, 계면 활성 단백질 분획이 특이한 표면 장력 특성을 나타내기 때문에 이들 분획의 사용이 유용하다. 친수성 아포단백질 SP-A 및 소수성 아포단백질 SP-B, C의 약리학적 유효량은 각각 0.25 내지 2.5%이며, 총 배합 백분율은 4 내지 6%이다. 상기 성분의 모든 배합물은 천연 계면 활성제의 조직 도포 및 점착 특성이 모방되는 한 본 발명에서 유효하며, 가장 중요하게는, 막의 표면 장력을 10 밀리뉴톤 이하(바람직하게는 약 0.5 내지 7밀리뉴톤)로 효과적으로 낮추는 것이다.
이들 성분의 치료학적 용도는, 문헌[참조: Hoffstein, et al., Am. J. Otolarygol., 8:236(1987)]에 기술된 포스포콜린아민(phosphocholinamin, 경 탄화수소 분획과 복합된 레시틴 혼합물에 대한 상표명)과 같은, 코골이를 감소시키는데 다소 효과가 있는 오일을 기재로 한 윤활유와 대조적이다. 또한 본 방법은 미국 특허 제5,569,679호에 교시된 바와 같이, 가벼운 마취제와 배합된 메틸설포닐메탄의 사용과 같은 코골이를 특별하게 감소시키기 위한 인간 치료학적 접근법과도 대조된다.
계면 활성제 용액은 약 0.5 내지 1.5ml의 사용하기 편리한 투여량으로 투여된다. 미세 에어로졸 스프레이를 사용하는 경우, 용량을 0.2ml 정도로 감소시킬 수 있다. 인두 후부 표면에 균일하게 연속적으로 도포되는 한 어떤 양이라도 효과적이다. 약 1.5ml보다 많은 양은 초과량이 고이거나 넘치고 삼켜지기 때문에 피해야 한다. 다양한 성분들의 농도는 일반적으로, 바람직한 양태에서 디팔미토일 포스파티딜 콜린이 37 내지 48%를 차지하는 주요한 성분인 점에서 천연 계면 활성제를 모방한다. 약리학적 유효량은 0.75 내지 1.5ml 용액 중에 분산된 0.25 내지 2.75mg의 총 성분을 함유하는 계면 활성제의 양이다. 조성물을 희석시키지 않는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 계면 활성제 조성물은 인두 후부로 계면 활성제 에어로졸을 전달하기에 적합한 용기중에 포함된다. 용기는 가압 에어로졸캔, 압착병 또는 펌프병의 3가지 형태일 수 있다. 계면 활성제는 전형적으로 구강을 통해 도포되지만, 환자가 누워있는 경우에는 코를 통해 전달될 수도 있다. 코를 통한 전달에 적합한 용기는 본원에 참조로 삽입된 미국 특허 제5,569,679호에 기술되어 있다. 구강 투여의 경우, 펌프병 또는 압착병에는 인두 부위로 계면 활성제의 국부 직접 적용을 위하여 길고 끝이 가늘어지는 노즐(길이: 3 내지 6인치)이 장착될 수 있다. 편리하게도, 적합한 라벨된 사용법이 부착된, 미리 측정된 양의 계면 활성제를 함유하는 스프레이병은 상업용 물품으로 시판될 수 있다. 무균 조건하에서 포장된 경우, 계면 활성제는 냉장 또는 실온 보관할 수 있다.
본 발명의 추가의 장점은 하기 실시예에 잘 나타나 있다.
위스콘신 대학 인간 문제 위원회(University of Wisconsin Human Subject Committee)에 의해 인가된 연구 프로토콜 하에서, 5일 이상 떨어진 다른 이틀 밤에 다양한 수면 무호흡증 등급을 갖는 6명의 개인을 연구하였다. 이들 지원 환자들에게 하룻밤에는 염수(대조군)가 주어지고 다른 밤에는 베렉턴트(berectant)(서반타: 천연 소 계면 활성제)가 주어진다. 뇌전도(EEG)에 의해 환자들이 수면 상태가 됨이 증명되면, 어떠한 간섭없이 60초 동안 그들을 모니터링한다. 뇌전도 모니터링에 의해 환자의 수면 상태가 입증된 후에 이어서 염수 또는 베렉턴트 1ml를 작은 카테테르(외부 직경 2.5mm 및 코를 통해 삽입)를 통해 인두 후부로 주입한다. 염수 또는 베렉턴트 점적 전 60분 및 점적 후 60분 동안, 수면 단계(I, II, III, IV 또는 REM)를 EEG에 의해 모니터링하고, 흡기와 호기의 공기 흐름을 밀착-착용 코 마스크에 부착된 호흡기류 속도계(pneumotachometer)를 통해 모니터링하고, 흡기근의 활성도를 겨드랑이 앞부분 라인의 우측 늑골 가장자리 상위 2 내지 4cm에 위치시킨 두개의 표면 전극을 갖는 근전계(electromyography)를 통해 모니터링하고, 동맥 산소헤모글로빈 포화도를 귀 산소측정기를 통해 계속적으로 모니터링하고 호흡할 때마다 종말 호기의 CO2를 측정한다.
호흡 저하는 선행 호흡과 비교하여 3회 이상의 연속적인 호흡에서 일회호흡량(tidal volume)이 20% 감소하는 것으로서 정의되며, 무호흡증은 5초 이상 흐름이 정지되는 것으로서 정의되며, 탈포화는 산소 포화가 기준으로부터 2% 이상 감소하는 것으로서 정의된다. 호흡 장애 지수(RDI)는 수면 시간 당 호흡 저하, 무호흡 및 탈포화의 수치로서 정의된다. 또한 각각의 경우에 대한 탈포화도(△SpO2%)가 산출된다. 수면 코골이 기술에 대한 자세한 논의는 문헌[참조: Mitler, et al., "Sleep Scoring Technique", inSleep Disturbances, Yancy Press, NY: 1991]을 참조한다.
수면 단계 II, III 및 IV의 결합된 호흡 장애 지수, 또는 단계 II 단독의 호흡 장애 지수는, 베렉턴트의 점적에 의해서는 상당한 감소를 나타내었지만, 염수의 경우에는 나타나지 않았다(표 2 및 3). 또한 수면 단계 II, III 및 IV의 결합된 탈포화 증상 또는 단계 II 단독의 탈포화 증상이 감소되었다(표 4 및 5). 추가적으로 각각의 경우에 대한 탈포화도(△SpO2%)는, 비록 이러한 변화가 통계학적인 의의에는 도달하지 않았을지라도, 베렉턴트를 사용한 경우에는 감소하였으나, 염수를 사용한 경우에는 감소하지 않았다(p=0.09, 표 6).
인공 계면 활성제의 수면 호흡 장애(수면 무호흡/호흡 저하)를 갖는 자원 환자의 기도 상위로의 점적은 호흡 장애 지수에서 크지는 않지만 통계학적으로 의미있는 감소와 관련된다. 점막 표면 인자는 수면 무호흡/호흡 저하증 환자의 상위 기도 개방성을 조절할 수 있으며, 점막 표면 장력을 감소시키기 위한 개입(intervention)은 많은 수면 무호흡/호흡 저하 증후군 환자들에 대한 보조 치료로서 제공될 수 있다.
호흡 장애 지수(수면 II, III 및 IV 단계)
환자 염수 투여전 염수 투여후 베렉턴트 투여전 베렉턴트 투여후
1 109.6 112.1 133.9 131.2
2 31.6 15.8 22.7 19.3
3 52.4 110.4 72.0 15.0
4 37.1 28.0 48.0 25.3
5 137.1 121.1 157.5 132.9
6 83.8 91.8 120.0 90.3
평균±SEM 75±17 80±19 92±22 69±23*
*p<0.05
호흡 장애 지수(수면 II 단계)
환자 염수 투여전 염수 투여후 베렉턴트 투여전 베렉턴트 투여후
1 115.6 112.1 126.7 131.4
2 45.7 18.2 26.3 13.0
3 56.5 110.4 72.0 15.0
4 37.6 25.8 48.4 25.6
5 137.1 121.1 157.5 132.9
6 83.3 90.9 120.0 90.3
평균±SEM 79±16 80±19 92±21 68±23
탈포화(수면 II, III 및 IV 단계)
환자 염수 투여전 염수 투여후 베렉턴트 투여전 베렉턴트 투여후
1 106.1 105.8 126.2 125.6
2 17.4 7.4 17.7 12.4
3 8.7 4.8 4.0 5.0
4 12.0 17.9 5.5 8.0
5 131.4 105.6 132.5 45.7
6 49.3 71.1 81.6 67.1
평균±SEM 54±22 52±20 61±24 44±19
탈포화(수면 II 단계)
환자 염수 투여전 염수 투여후 베렉턴트 투여전 베렉턴트 투여후
1 113.3 105.8 126.7 125.7
2 17.1 10.9 22.5 7.8
3 9.4 4.8 4.0 5.0
4 12.1 16.8 5.5 8.1
5 131.4 105.6 132.5 45.7
6 48.3 71.5 81.6 67.1
평균±SEM 55±22 53±19 62±24 43±19
△SpO2%
개입 전 후
베렉턴트 3.7±2.0 2.4±1.5*
염수 3.5±2.2 3.7±1.5

Claims (7)

  1. 폐포 계면 활성 제제를 포함하는, 취침 전에 인두 후부에 적용시킴에 의해 수면 무호흡증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폐포 계면 활성 제제가 물의 표면 장력을 약 15 내지 50 mN★-1로 낮출 수 있는 인지질-함유 계면 활성 제제인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 계면 활성 제제가 SP-A, SP-B, SP-C 및 SP-D로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 단백질 부분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 인지질이 포화 포스파티딜콜린, 불포화 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 이의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 계면 활성 제제가 중성 지질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 저장부 및 노즐부를 가지며, 에어로졸 상태로 액체를 분사시킬 수 있는 흡입용기;
    제1항에 따르는 조성물을 갖는, 상기 흡입 용기에 함유된 액체; 및
    수면 무호흡증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 제공하는, 상기 흡입 용기에 부착된 라벨을 포함하고;
    상기 노즐부가 환자의 인두 후부를 도포하기 위해 에어로졸을 직접 분사하도록 배치되어 있는, 수면 무호흡증을 치료하기 위한 제품.
  7. 에어로졸 상태로 액체를 분사시킬 수 있는 흡입 용기를 포함하는 수면 무호흡증을 치료하기 위한 기구로서, 상기 흡입 용기가
    액체를 저장할 수 있는 저장부;
    환자의 인두 후부로 에어로졸을 직접 분사할 수 있도록 배치되어 있는 노즐부;
    제1항에 따르는 조성물을 함유하는 액체; 및
    수면 무호흡증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 제공하는, 상기 저장부에 부착된 라벨을 포함하는 기구.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8933032B2 (en) 1998-10-20 2015-01-13 Children's Hospital Medical Center Surfactant protein D for the treatment of disorders associated with lung injury
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6641542B2 (en) 2001-04-30 2003-11-04 Medtronic, Inc. Method and apparatus to detect and treat sleep respiratory events
WO2003070178A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Cns, Inc. Throat spray
EP1531798B1 (en) 2002-03-20 2012-06-06 Civitas Therapeutics, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
US7647931B2 (en) 2002-12-30 2010-01-19 Quiescence Medical, Inc. Stent for maintaining patency of a body region
US7992566B2 (en) 2002-12-30 2011-08-09 Quiescence Medical, Inc. Apparatus and methods for treating sleep apnea
WO2007005672A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 The Scripps Research Institute Treatment and prevention of respiratory diseases and conditions
JP2007190275A (ja) 2006-01-20 2007-08-02 Omron Healthcare Co Ltd 呼吸訓練器
JP2007190277A (ja) 2006-01-20 2007-08-02 Omron Healthcare Co Ltd 呼吸訓練器および呼吸訓練プログラム
JP2007190278A (ja) 2006-01-20 2007-08-02 Omron Healthcare Co Ltd 呼吸訓練器
CA2641821C (en) * 2006-02-16 2017-10-10 Imthera Medical, Inc. An rfid-based apparatus, system, and method for therapeutic treatment of a patient
US7734350B2 (en) * 2006-06-14 2010-06-08 Zmed Technologies, Inc. Respiration apparatus
US7748493B2 (en) * 2006-06-14 2010-07-06 Zmed Technologies, Inc. Respiration stimulation
JP5406025B2 (ja) 2006-07-06 2014-02-05 クワイエセンス メディカル インコーポレイテッド 睡眠時無呼吸症処置用の装置及びシステム
BRPI0818654A2 (pt) 2007-10-09 2015-04-07 Imthera Medical Inc Aparelho, sistema e método para estimulação seletiva
ES2394589T3 (es) 2007-12-14 2013-02-04 Aerodesigns, Inc Suministro de productos alimenticios transformables en aerosol
US8428725B2 (en) 2008-10-09 2013-04-23 Imthera Medical, Inc. Method of stimulating a Hypoglossal nerve for controlling the position of a patient's tongue
AU2010318651A1 (en) * 2009-11-10 2012-05-03 Imthera Medical, Inc. System for stimulating a hypoglossal nerve for controlling the position of a patient's tongue
US9844336B2 (en) 2010-08-26 2017-12-19 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Apparatus and method for diagnosing obstructive sleep apnea
US9265649B2 (en) 2010-12-13 2016-02-23 Quiescence Medical, Inc. Apparatus and methods for treating sleep apnea
US20120220531A1 (en) 2011-02-04 2012-08-30 Cincinnati Children's Hospital Medical Center Surfactant protein d for the treatment of disorders associated with lung injury
US10265013B2 (en) 2013-09-06 2019-04-23 Somnology, Inc. System and method for sleep disorder diagnosis and treatment
US10265014B2 (en) 2013-09-06 2019-04-23 Somnology, Inc. System and method for sleep disorder diagnosis and treatment
CN105104535A (zh) * 2015-07-30 2015-12-02 安徽人人福豆业有限公司 一种养颜豆渣发酵乳及其制备方法
CN105123926A (zh) * 2015-07-30 2015-12-09 安徽人人福豆业有限公司 一种疏肝理气豆渣发酵乳及其制备方法
CN104996566A (zh) * 2015-07-30 2015-10-28 安徽人人福豆业有限公司 一种清肺酒香豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053197A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种温中补血豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053195A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种去火薄荷味豆渣发酵乳及其制备方法
CN105123927A (zh) * 2015-07-30 2015-12-09 安徽人人福豆业有限公司 一种芦荟健胃豆渣发酵乳及其制备方法
CN105010535A (zh) * 2015-07-30 2015-11-04 安徽人人福豆业有限公司 一种银耳豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053196A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种风味草莓豆渣发酵乳及其制备方法
CN105123928A (zh) * 2015-07-30 2015-12-09 安徽人人福豆业有限公司 一种润肠豆渣发酵乳及其制备方法
CN104982527A (zh) * 2015-07-30 2015-10-21 安徽人人福豆业有限公司 一种安神豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053192A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种椰香补肾豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053194A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种清热通络豆渣发酵乳及其制备方法
CN105053191A (zh) * 2015-07-30 2015-11-18 安徽人人福豆业有限公司 一种消食木瓜豆渣发酵乳及其制备方法
WO2019018338A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Northriver Pharm, LLC NASAL COMPOSITION COMPRISING A MUCOADHESIVE POLYMER
CN111568853B (zh) * 2020-04-30 2023-07-28 杭州濡湜生物科技有限公司 一种新型肺部智能释药系统

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63208524A (ja) * 1987-02-25 1988-08-30 Nippon Oil & Fats Co Ltd 睡眠リズム改善剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2520234A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Gros Pierre Composition destinee a la prevention du ronflement
US4826821A (en) * 1985-06-26 1989-05-02 The Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
WO1987006943A1 (en) * 1986-05-06 1987-11-19 Children's Hospital Medical Center Pulmonary hydrophobic surfactant-associated protein of 6,000 daltons molecular weight and multimers thereof
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
EP0458167B1 (en) * 1990-05-21 1997-04-23 Abbott Laboratories Fatty acid-pulmonary surfactant conjugates
EP0635028B1 (en) * 1992-04-10 2003-01-22 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
US5569679A (en) * 1994-12-30 1996-10-29 Russell A. Krueger Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologic management of snoring
US6129934A (en) * 1995-06-07 2000-10-10 Ony, Inc. Modification of animal lung surfactant for treating respiratory disease due to lung surfactant deficiency or dysfunction
US5925334A (en) * 1997-08-27 1999-07-20 Rubin; Bruce K. Use of surface active agents to promote mucus clearance

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63208524A (ja) * 1987-02-25 1988-08-30 Nippon Oil & Fats Co Ltd 睡眠リズム改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU722866B2 (en) 2000-08-10
US6329352B1 (en) 2001-12-11
HK1026141A1 (en) 2000-12-08
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AR012221A1 (es) 2000-09-27
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DE69830660T2 (de) 2006-05-04
CA2285574A1 (en) 1998-10-22
US20020099033A1 (en) 2002-07-25
IL132133A (en) 2008-12-29
WO1998046245A1 (en) 1998-10-22
US5958902A (en) 1999-09-28

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