ES2205018T3 - Administracion de ketamina para destoxificacion. - Google Patents
Administracion de ketamina para destoxificacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE FACILITAR LA DESINTOXICACION Y EL TRATAMIENTO DE LA ADICCION A UNA SUSTANCIA. POR CONSIGUIENTE, LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA DE FORMA AMPLIA A UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA ADICCION A UNA SUSTANCIA DE UN SUJETO, QUE INCLUYE ADMINISTRAR CETAMINA EN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA FACILITAR LA DESINTOXICACION, O PARA AYUDAR A SUPERAR LA ADICCION A UNA SUSTANCIA, O AMBOS. LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA DE FORMA AMPLIA A LA ADMINISTRACION TRANSMUCOSICA DE CETAMINA. EN OTRA REALIZACION, LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA UNA ADMINISTRACION PARENTERAL DE CETAMINA. EL TRATAMIENTO CON CETAMINA PERMITE DE FORMA VENTAJOSA A UN PACIENTE LA AUTOADMINISTRACION DEL FARMACO, QUE SUMINISTRA EL TRATAMIENTO DE UNA ADICCION A UNA SUSTANCIA EN BASE AL CUMPLIMIENTO POR UN PACIENTE EXTERNO. ADEMAS, LA ADMINISTRACION DE CETAMINA EN AEROSOLES NASALES E INHALADORES RESULTA EN GENERAL SOCIALMENTE ACEPTABLE. EN UN EJEMPLO CONCRETO, UN FUMADOR ADICTO FUE CAPAZ DE REDUCIR SU DESEO DETRES PAQUETES DE CIGARRILLOS DIARIOS.
Description
Administración de ketamina para
destoxificación.
La presente invención se refiere a medios para
ayudar a la destoxificación y para el tratamiento de enfermedades
adictivas, particularmente del hábito de fumar.
La ketamina
((2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona)
es un anestésico general usado por los anestesistas, veterinarios e
investigadores. Se ha informado sobre la administración nasal de
ketamina, en un caso con midazolam, para conseguir sedación para un
procedimiento oftalmológico, y antes de una cirugía facultativa en
niños sanos (Louon et al., 1993, Br. J. Ophthalmol.
77:529-530; Weksler et al., 1993, Can. J.
Anaesthesia 40:119-121). Normalmente, la ketamina se
administra por vía intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) para la
inducción de anestesia.
También se sabe que la ketamina tiene propiedades
analgésicas (Domino et al., 1965. Clin. Pharmacol. Ther. 6:279); la
analgesia puede conseguirse con dosis subanestésicas de ketamina
(Bovill, 1971, Br. J. Anaesth. 43:496: Sadove et al., 1971, Anesth.
Analg. 50:452-457). El fármaco se administra por
diversas vías, incluyendo i.v., i.m., caudal, intratecal y
subcutánea (s.c.). La administración subcutánea de ketamina se ha
usado para tratar el dolor después de una operación quirúrgica y el
dolor asociado con un cáncer terminal (véase, por ejemplo, Oshima et
al., 1990, Can. J. Anaesth. 37:385-386). Se notificó
que el clorhidrato de ketamina administrado a través de una cánula
subcutánea trataba satisfactoriamente el dolor de miembros fantasmas
(Stannard y Porter, 1993, Pain 54:227-230).
La destoxificación y el tratamiento de
enfermedades adictivas generalmente implican una interacción
compleja y poco entendida entre los componentes psicológicos y
fisiológicos. Siete síntomas de un síndrome de abstinencia pueden
acompañar a la destoxificación de substancias tales como el alcohol,
narcóticos, depresivos y estimulantes. Aunque está marcados por
síntomas físicos significativamente menos severos, los síntomas del
síndrome de abstinencia asociado con la destoxificación del
tabaquismo pueden incluir nerviosismo, agitación, dificultad de
concentración, impaciencia y mal humor. Además, la destoxificación
sólo es un componente agudo del tratamiento de enfermedades
adictivas. El tratamiento a largo plazo, para ser satisfactorio,
debe proporcionar grandes refuerzos físicos y psicológicos para
evitar la adicción.
De esta manera, un área de gran preocupación para
la medicina es la destoxificación y el síndrome de abstinencia por
la dependencia de substancias adictivas, incluyendo narcóticos,
cocaína, alcohol y tabaco (tanto la nicotina como el propio hábito
de fumar). En particular, la medicina no proporciona un alivio
satisfactorio para el síndrome de abstinencia del hábito de fumar o
de la adicción a la nicotina. Aunque la percepción general sostiene
que la adicción al tabaco es la menos profunda de estas adicciones,
desde el punto de vista de la salud pública puede ser la más
importante. Además, los ayudas actuales para el tratamiento del
hábito de fumar o de la adicción a la nicotina, tal como los parches
transdérmicos de nicotina o los chicles de nicotina, tratan la
adicción con una substancia adictiva liberada por el uso del tabaco.
Tal tratamiento es imposible desde un punto de vista lógico:
refuerza el mismo comportamiento que se desea eliminar. Actualmente
no se dispone de ningún substituto adecuado capaz de reforzar la
ausencia de la ingestión de tabaco.
De esta manera, aún existe una necesidad crítica
en la técnica de un agente que pueda ayudar a la destoxificación y
al abandono de la adicción a ciertas substancias, particularmente el
tabaquismo.
La presente invención se refiere, en sentido
amplio, a un medio para ayudar a la destoxificación y para el
tratamiento de la adicción a substancias en un sujeto, que comprende
administrar una dosis de ketamina eficaz para ayudar a la
destoxificación y para el tratamiento de la adicción.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de ketamina en la fabricación de un
medicamento para uso en un sujeto que sufre adicción a una
substancia, para facilitar la destoxificación y/o para el
tratamiento de la adicción a la substancia, donde el medicamento
consta de ketamina como único ingrediente activo para ayudar a la
destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción; y donde
dicho medicamento, opcionalmente, comprende además benzodiazepina en
una cantidad eficaz para inhibir la disforia.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un dispositivo para la
fabricación de un medicamento para uso en un sujeto que sufre
adicción a una substancia eficaz para facilitar la destoxificación
y/o para tratar la adicción a la substancia, siendo dicho
dispositivo para la autoadministración de ketamina por parte del
paciente, y comprendiendo un inhalador nasal que contiene una
formulación de aerosol de ketamina y un dispersante
farmacéuticamente aceptable, donde el dispositivo está medido para
dispersar una cantidad de la formulación de aerosol que contenga una
dosis de ketamina.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene
un medicamento que consta esencialmente de ketamina o que comprende
ketamina y una benzodiazepina, estando la composición en forma de un
chicle farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto preferido, la ketamina se
administra a través de la mucosa, más preferiblemente por vía nasal.
En otra realización, la presente invención proporciona la
administración pulmonar de ketamina por inhalación. Cuando el estado
de un paciente impide la administración nasal de ketamina, ésta
puede substituirse por la administración ocular, usando, por
ejemplo, gotas de ketamina. Además de la administración de ketamina
a través de la mucosa, por ejemplo, nasal, transbucal, sublingual,
vaginal y rectal, la invención contempla la administración oral (a
través del tracto gastrointestinal, en lugar de la mucosa
orofaríngea) y la administración parenteral, por ejemplo
intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica,
intramuscular, intraventricular o subcutánea.
También se ha descubierto que la administración
de una dosis analgésica de ketamina proporciona ventajosamente un
refuerzo potente para no caer en el comportamiento adictivo, por
ejemplo, fumar o tomar drogas. La invención permite que el paciente
se autoadministre el fármaco, lo cual facilita la destoxificación y
el tratamiento de la adicción en una base de pacientes externos. La
administración de ketamina en pulverizaciones nasales e inhaladores
generalmente es aceptable desde el punto de vista social.
En una realización preferida, la invención
proporciona medios para la destoxificación y el tratamiento de la
adicción al tabaco, es decir, el tabaquismo.
Otra ventaja de la invención es que evita la
administración de la substancia adictiva, particularmente nicotina,
para el tratamiento de la adicción.
Otra ventaja adicional de la invención es que la
ketamina es un fármaco barato, fácilmente adquirible, con efectos
secundarios adversos sin trascendencia. De esta manera, la invención
contempla ahorros adicionales al sistema sanitario sobrecargado.
La administración nasal de ketamina es rápida,
permitiendo una acción rápida del fármaco, y se realiza fácilmente
por un paciente no entrenado en la práctica médica.
En un aspecto, la dosis de ketamina para tratar
la adicción es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. En un aspecto más
preferido, la dosis de ketamina es de 0,05 a 0,7 mg/kg de peso
corporal. En otra realización, la dosis total de ketamina por
administración nasal varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 30
mg.
La presente invención contempla además la
administración de una dosis de benzodiazepina eficaz para inhibir la
disforia que puede estar asociada con la administración de altas
dosis de ketamina. En un aspecto preferido, la benzodiazepina se
administra por vía nasal con la ketamina. Los efectos sedantes de la
benzodiazepina también pueden reducir parte de la agitación y el
nerviosismo que acompañan a la destoxificación (síndrome de
abstinencia).
Debe indicarse que una ventaja adicional de la
presente invención es que evita administrar a un paciente cantidades
disfóricas o alucinógenas de ketamina proporcionando una dosis
analgésica, que está muy por debajo del nivel asociado con la
disforia o las alucinaciones.
Por consiguiente, en una realización preferida,
la invención proporciona el uso de un dispositivo para la
fabricación de un medicamento para la autoadministración de ketamina
por el paciente. En su aspecto más amplio, el dispositivo de la
invención comprende un inhalador nasal que contiene una formulación
de aerosol de ketamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable,
donde el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la
formulación de aerosol que contenga una dosis de ketamina eficaz
para ayudar a la destoxificación y el tratamiento de la adicción. El
dispersante puede ser un tensioactivo tal como, pero sin limitación,
ésteres de ácido grasos de polioxietileno, alcoholes de ácidos
grados de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno sorbitán.
Particularmente, para el tratamiento de la
adicción, el dispositivo proporciona una dosis medida de ketamina e
incluye un mecanismo limitante de la dosis que limita el número de
dosis, y preferiblemente incluye un tiempo de "cierre" antes de
que pueda administrarse otra dosis.
La formulación de aerosol también comprende una
benzodiazepina en una concentración tal que la cantidad medida de la
formulación de aerosol dispersada por el dispositivo contenga una
dosis de la benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia, o un
narcótico en una concentración tal que la cantidad medida de la
formulación de aerosol dispersada por el dispositivo contenga una
dosis del narcótico eficaz para aliviar el dolor. La presente
invención contempla además la inclusión de tanto una benzodiazepina
como un narcótico en la formulación de aerosol.
De esta manera, es un objeto de la invención
proporcionar medios para la autoadministración de un fármaco seguro
no narcótico para ayudar a la destoxificación y para el tratamiento
de una adicción.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar medios para la administración de un fármaco en una
cantidad controlada para ayudar a la destoxificación y para el
tratamiento de una adicción.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
dispositivo que pueda usarse fuera de un hospital o consultorio
médico por personal no médico para la autoadministración nasal de
ketamina.
Estos y otros objetos de la presente invención se
harán más evidentes haciendo referencia a la siguiente descripción
detallada.
Un aspecto de la invención proporciona la
administración nasal de ketamina para facilitar la destoxificación y
ayudar al tratamiento de la adicción a substancias, particularmente
del tabaquismo.
En otra realización relacionada, la
administración de ketamina puede usarse en el tratamiento de las
náuseas agudas asociadas con el síndrome de abstinencia. La ketamina
administrada a través de la mucosa, especialmente nasal o rectal, es
particularmente atractiva para esta situación, ya que las náuseas
impiden el uso de medicaciones orales. En particular, la ketamina
puede aliviar el dolor que puede ser el causante de las náuseas, y
puede aliviar el dolor abdominal que a menudo acompaña a las náuseas
severas.
En un aspecto preferido, la administración de
ketamina es una ayuda potente y eficaz para dejar de fumar. En un
aspecto más preferido, la invención proporciona la administración a
través de la mucosa, preferiblemente nasal, pero también incluyendo
fecal, sublingual o rectal (por medio de un supositorio), por
mencionar algunas vías preferidas. Varios individuos, de los que
algunos presentan una fuerte adicción al tabaco, han podido romper
la adicción por medio de la administración nasal de ketamina en
lugar de fumar un cigarrillo cuando surge el deseo de fumar.
La invención se basa adicionalmente en el
descubrimiento inesperado de que la administración nasal de ketamina
es un potente refuerzo para abandonar y para evitar substancias
aditivas, tales como fumar tabaco, los narcóticos y otras
substancias. En particular, la administración nasal de ketamina ha
permitido a los fumadores con una fuerte adicción dejar los
cigarrillos inmediatamente. Aunque no se desea limitación por
ninguna teoría particular en cuanto al mecanismo por el cual la
ketamina ayuda en el tratamiento de la adicción a substancias, se
cree que las propiedades anestésicas compensan los efectos eufóricos
de las substancias adictivas. Por ejemplo, cuando se fuma, se
secretan endorfinas en respuesta a la hipoxia inducida por el
monóxido de carbono (CO), y estas endorfinas proporcionan un potente
refuerzo al hábito de fumar. La endorfinas son péptidos opiáceos que
se unen a los mismos receptores que los opiáceos. Como se ha
indicado anteriormente, la ketamina puede aliviar el dolor
intratable que habitualmente se trata con opiáceos. De esta manera,
la observación de que la administración de ketamina es muy eficaz en
el tratamiento de la adicción al tabaco es coherente con la
capacidad de la ketamina de suplementar o de superar a los opiáceos
en el tratamiento del dolor.
Como se indica en la Solicitud de Patente
Internacional Nº PCT/US95/02418, presentada el 24 de febrero de
1955, se ha descubierto que docenas de pacientes que sufren dolor
intratable, migrañas, síndrome de fatiga crónica y otras afecciones
asociadas con el dolor, se han beneficiado de la administración
nasal de ketamina, y de los dispositivos modificados para la
administración nasal de ketamina. Además, los pacientes adictos han
descubierto que la ketamina nasal inhibe fuertemente el deseo de
fumar.
Por consiguiente, en un aspecto preferido, la
presente invención se refiere a medios para ayudar a la
destoxificación y al tratamiento de una adicción a substancias, en
una base de pacientes externos, por medio de la administración nasal
o rectal de ketamina, y al uso de un dispositivo para la fabricación
de un medicamento que se pueda usar por personal no médico para la
autoadministración nasal o rectal de ketamina.
La ketamina puede prepararse en una formulación o
composición farmacéutica apropiada para la administración a través
de la mucosa, por ejemplo, nasal, bucal, sublingual o rectal.
Más adelante se describen con detalle
formulaciones adecuadas. La ketamina puede formularse con un
potenciador de la penetración en la mucosa para facilitar el
suministro del fármaco a través de la mucosa. La formulación también
puede prepararse con un pH optimizado para la solubilidad,
estabilidad del fármaco, absorción a través de la mucosa y otras
consideraciones.
La invención proporciona medios para la
administración de una dosis terapéuticamente eficaz de ketamina, es
decir, una dosis eficaz facilita la destoxificación y ayuda en el
tratamiento de la adicción a substancias. La dosis real variará
dependiendo del peso corporal del paciente, la gravedad de la
adicción a la substancia, la vía de administración, la naturaleza de
medicaciones administradas conjuntamente, el número de dosis
administrar al día, y otros factores considerados generalmente por
el médico con experiencia habitual en la administración de fármacos.
En una realización específica, la cantidad de ketamina administrada
es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% de la cantidad
usada para inducir anestesia. En otra realización específica, la
dosis de ketamina es de 0,01 mg por kg de peso corporal (0,01 mg/kg)
a 1 mg/kg; preferiblemente de 0,05 mg/kg a 0,7 mg/kg. En otra
realización, la dosis total varía de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 30 mg. Preferiblemente, la dosis eficaz se valora
bajo la supervisión de un médico o de un profesional sanitario, de
forma que la dosis óptima para la aplicación particular se determine
de forma precisa. De esta manera, la presente invención proporciona
una dosis adecuada a cada paciente individual.
Una vez establecido el intervalo de dosificación
para la administración a través de la mucosa, una ventaja adicional
de la invención es que el paciente puede administrarse ketamina
cuando sea necesario basándose en una relación
dosis-efecto. De esta manera, la frecuencia de
administración está bajo el control del paciente. Sin embargo, la
relativamente baja dosis con cada administración reducirá la
posibilidad de abuso.
Lo que es más importante, en el aspecto preferido
para la administración a través de la mucosa, un paciente puede
controlar la administración de la ketamina, porque la administración
proporciona un control preciso sobre la dosificación y el efecto del
fármaco usado para compensar los cambios en la actividad a lo largo
del día. La administración de ketamina a través de la mucosa
proporciona óptimamente una administración del fármaco basada en la
relación dosis-efecto.
De esta manera, de acuerdo con la invención, el
paciente puede administrarse de forma segura una cantidad de fármaco
eficaz para ayudar en el síndrome de abstinencia y para el
tratamiento de la adicción a una substancia, por medio del control
de la cantidad y de la frecuencia de administración de una
formulación de acuerdo con la invención.
El control seguro de la medicina regulado por el
paciente para el tratamiento de la adicción es una ventaja
importante, porque la adicción es un estado subjetivo. En este caso
la ventaja es doble, ya que el paciente puede eliminar eficazmente o
reducir en gran medida el ansia, y la posibilidad de reducir el
ansia tendrá efectos psicológicos beneficiosos significativos. Una
actitud psicológica positiva puede mejorar significativamente el
curso y el resultado de un régimen de tratamiento, así como hacer
que el proceso entero sea más llevadero para el paciente.
De forma similar, la ketamina, que no es adictiva
por sí misma, es un refuerzo potente para evitar substancias
adictivas. Para evitar el abuso de substancias por una personalidad
adictiva, la ketamina para administración para ayudar a la
destoxificación o para el tratamiento de la adicción a substancias
puede proporcionarse en un dispositivo de dosis medidas, por
ejemplo, un dispositivo que contenga un mecanismo limitante de la
dosis. El mecanismo limitante de la dosis puede proporcionar un
número limitado de dosificaciones de ketamina con un tiempo de
"cierre" entre dosis para evitar una administración demasiado
frecuente.
A lo largo de la memoria descriptiva se usan
diversos términos, que se definen en este documento:
El término "mucosa" se refiere a un tejido
que comprende membranas mucosa, tales como la mucosa nasal, la
mucosa pulmonar, la mucosa oral (sublingual, bucal, faríngea) o
rectal (por medio de un supositorio).
La expresión "administración a través de la
mucosa", en todas sus formas gramaticales, se refiere a la
administración de un fármaco a través de la membrana mucosa a la
corriente sanguínea para el suministro sistémico del fármaco. Las
ventajas de la administración a través de la mucosa para el
suministro del fármaco son que no se requiere inyección usando una
jeringa y una aguja, evita la necrosis que puede acompañar a la
administración i.m. de fármacos, evita la necesidad de chupar
constantemente una piruleta, y la administración de un fármaco a
través de la mucosa es muy susceptible de autoadministración.
En un aspecto particular, la presente invención
contempla además la administración pulmonar a través de un
inhalador.
La expresión "potenciador de la penetración en
la mucosa" se refiere a un reactivo que aumenta la velocidad o la
facilidad de penetración de la ketamina a través de la mucosa, tal
como, pero sin limitación, una sal biliar, ácido graso, tensioactivo
o alcohol. En realizaciones específicas, el potenciador de la
infiltración puede ser colato sódico, dodecil sulfato sódico,
desoxicolato sódico, taurodesoxicolato, glicocolato sódico,
dimetilsulfóxido o etanol. Los potenciadores de la penetración
adecuados también incluyen ácido glicirretínico (Patente de Estados
Unidos Nº 5.112.804 de Kowarski) y polisorbato-80,
este último preferiblemente en combinación con un tensioactivo no
iónico tal como nonoxynol-9,
laureth-9, poloxamer-124,
octoxynol-9 o lauramida-DEA (Patente
Europea EP 0 242 643 B1 de Stoltz).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un
fármaco es una cantidad suficiente para demostrar una actividad
deseada del fármaco. De acuerdo con la presente invención, en una
realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de ketamina
facilita la destoxificación de un sujeto de una substancia adictiva.
En otra realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una
cantidad que facilita el tratamiento de la adicción a una
substancia, es decir, una cantidad eficaz como refuerzo para evitar
la substancia adictiva o el comportamiento adictivo.
La expresión "adicción a una substancia" se
refiere a una adicción o hábito asociado con una substancia adictiva
particular. La expresión "substancia adictiva" se refiere a un
fármaco o agente capaz de producir una adicción, incluyendo pero sin
limitación narcóticos, depresivos, anfetaminas, analgésicos
opiáceos, cocaína, marihuana, tabaco (particularmente el hábito de
fumar, tanto por la euforia hipóxica leve que produce como por la
nicotina contenida en el tabaco), y alcohol.
El sujeto en el que la administración de ketamina
es un régimen terapéutico eficaz para el tratamiento de la adicción
a una substancia preferiblemente es un ser humano, pero puede ser
cualquier animal. De esta manera, como podrá apreciar fácilmente un
especialista habitual en la técnica, los métodos y dispositivos en
el contexto de la presente invención son particularmente adecuados
para la administración de ketamina a cualquier animal,
particularmente a un mamífero e incluyendo, pero sin limitación,
animales domésticos tales como gatos o perros, animales de granja
tales como, pero sin limitación, vacas, caballos, cabras, ovejas y
cerdos, animales salvajes (tanto en el medio salvaje como en un
zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas,
conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., es decir, para
uso veterinario.
La invención se describirá a continuación con más
detalle, haciendo referencia particular a la administración a través
de la mucosa, tal como nasal, pulmonar, rectal, transbucal y
sublingual de ketamina y fármacos o agentes terapéuticamente activos
adicionales con los que se puede administrar la ketamina.
Las formulaciones que comprenden ketamina para
uso en una amplia diversidad de dispositivos se diseñan para el
suministro de composiciones farmacéuticas y formulaciones
terapéuticas en el tracto respiratorio, preferiblemente en las vías
nasales. La vía de administración preferida de la presente invención
es una pulverización de aerosol para inhalación nasal. La ketamina,
preferiblemente combinada con un agente de dispersión, o
dispersante, puede administrarse en una formulación de aerosol como
un polvo seco o en una solución o suspensión con un diluyente.
Como se usa en este documento, el término
"aerosol" se refiere a la suspensión en el aire. En particular,
aerosol se refiere a la particularización o atomización de una
formulación de la invención y su suspensión en el aire. De acuerdo
con la presente invención, una formulación de aerosol es una
formulación que comprende ketamina para inhalación nasal o
administración pulmonar.
Como se usa en este documento, el término
"inhalador" se refiere tanto a dispositivos para administración
nasal como a dispositivos para administración pulmonar de un
fármaco, por ejemplo, en solución, en polvo y similares. Por
ejemplo, el término "inhalador" pretende incluir un inhalador
accionado por un propelente, tal como el que se usa para administrar
antihistamínicos para ataques agudos de asma, y frascos de
pulverización de plástico, tales como los que se usan para
administrar descongestionantes.
Como se usa en este documento, el término
"dispersante" se refiere a un agente que ayuda a la
aerosolización de la ketamina o a la absorción de la ketamina en el
tejido mucoso, o ambas cosas. En un aspecto preferido, el
dispersante puede ser un potenciador de la penetración en la mucosa.
Preferiblemente, el dispersante es farmacéuticamente aceptable. Como
se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente
aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del
gobierno federal o estatal o presentado en la farmacopea de Estados
Unidos o en otra farmacopea reconocida generalmente para uso en
animales, y más particularmente en seres humanos.
Los agentes de dispersión adecuados son bien
conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitación,
tensioactivos y similares. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos
que se usan generalmente en la técnica para reducir la agregación de
ketamina inducida en la superficie causada por la atomización de la
solución que forma el aerosol líquido. Son ejemplos no limitantes de
tales tensioactivos tensioactivos tales como ésteres y alcoholes de
ácidos grasos de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno sorbitán. Las cantidades de tensioactivos usadas
variarán, estando generalmente dentro del intervalo del 0,001 al 4%
en peso de la formulación. Los tensioactivos adecuados son bien
conocidos en la técnica y pueden seleccionarse basándose en las
propiedades deseadas, dependiendo de la formulación específica, la
concentración de ketamina, el diluyente (en una formulación líquida)
o la forma de polvo (en una formulación de polvo seco), etc.
Las formulaciones de aerosol líquidas contienen
ketamina y un agente de dispersión en un diluyente fisiológicamente
aceptable. Las formulaciones de aerosol en polvo seco útiles en la
presente invención constan de una forma sólida finalmente dividida
de ketamina y un agente de dispersión. Con la formulación de aerosol
líquida o en polvo seco, la formulación debe aerosolizarse. Es
decir, debe romperse en partículas líquidas o sólidas para asegurar
que la dosis aerosolizada alcanza realmente las membranas mucosas de
las vías nasales o el pulmón. La expresión "partícula de
aerosol" se usa en este documento para describir la partícula
líquida o sólida adecuada para administración nasal o pulmonar, es
decir, la que alcanzará las membranas mucosas. También son
importantes otras consideraciones, tales como la construcción del
dispositivo de liberación, los componentes adicionales de la
formulación y las características de las partículas. Estos aspectos
de la administración nasal o pulmonar de un fármaco son bien
conocidos en la técnica, y la manipulación de formulaciones, los
medios de aerosolización y la construcción de un dispositivo de
liberación requieren como máximo una experimentación rutinaria por
un especialista habitual en la técnica.
En una realización particular, el diámetro
dinámico medio de la masa será de 5 micrómetros o menor para
asegurar que las partículas de fármaco alcanzan los alvéolos
pulmonares (Wearley, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. en Ther. Drug
Carrier Systems 8:333).
Con respecto a la construcción del dispositivo de
liberación, en la práctica de la invención puede usarse cualquier
forma de aerosolización conocida en la técnica, incluyendo pero sin
limitación frascos de pulverización, nebulización, atomización o
aerosolización por medio de una bomba de una formulación líquida, y
aerosolización de una formulación de polvo seco.
Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo
para aerosolización preferiblemente es un inhalador de dosis
medidas. Un inhalador de dosis medidas proporciona una dosis
específica cuando se administra, en lugar de una dosis variable
dependiendo de la administración. Tal inhalador de dosis medidas
puede usarse con una formulación de aerosol líquida o de polvo seco.
Los inhaladores de dosis medidas son bien conocidos en la técnica.
En un aspecto preferido, particularmente para el tratamiento de la
adicción a una substancia, el inhalador de dosificación contiene un
mecanismo de cierre para limitar la frecuencia de administración de
dosis de ketamina. Tal dispositivo se prevé como un conmutador
cambiable o programable externamente electrónico para diferentes
situaciones, o un sistema hidráulico o de presión que requiere algún
tiempo para recargarse.
Para la administración nasal, un dispositivo útil
es un frasco pequeño y duro al que se asocia un pulverizador de
dosis medidas. En una realización, la dosis medida se suministra
extrayendo la solución de ketamina hasta el interior de una cámara
de volumen definido, teniendo dicha cámara una abertura dimensionada
para aerosolizar la formulación de aerosol por medio de la formación
de una pulverización cuando se comprime un líquido en la cámara. La
cámara se comprime para administrar la ketamina. En una realización
específica, la cámara tiene un dispositivo de pistón. Tales
dispositivos están disponibles en el mercado.
Como alternativa, puede usarse un frasco de
plástico comprimible con una apertura u orificio dimensionado para
aerosolizar una formulación de aerosol por medio de la formación de
una pulverización cuando se comprime. La abertura normalmente se
encuentra en la parte superior del frasco, y la parte superior
generalmente está ahusada para ajustarse parcialmente a las vías
nasales para una administración eficaz de la formulación de aerosol.
Preferiblemente, el inhalador nasal proporcionará una cantidad
medida de la formulación de aerosol, para la administración de una
dosis medida del fármaco.
A menudo, la aerosolización de una formulación
líquida o de polvo seco para inhalación en el pulmón requerirá un
propelente. El propelente puede ser cualquier propelente usado
generalmente en la técnica. Son ejemplos específicos no limitantes
de tales propelentes útiles un clorofluorocarburo, un
hidrofluorocarburo, un hidroclorofluorocarburo o un hidrocarburo,
incluyendo trifluorometano, diclorodifluorometano,
diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
o combinaciones de los mismos.
En Newman, S.P Aerosols and the Lung,
Clarke, S.W. y Davia, D. editors, pág. 197-22 se
describen sistemas de liberación de aerosol tales como el inhalador
de dosis medida presurizado y el inhalador de polvo seco, y pueden
usarse en relación con la presente invención.
Como se describe con detalle más adelante, una
formulación de aerosol puede incluir otros ingredientes terapéutica
o farmacológicamente activos además de la ketamina, tales como, pero
sin limitación, una benzodiazepina o un analgésico narcótico.
En general, como se describe con detalle más
adelante, la ketamina se introduce en el sujeto en la forma de
aerosol en una cantidad comprendida entre 0,01 mg por kg de peso
corporal del mamífero y 1 mg por kg de peso corporal de dicho
mamífero. En una realización específica, la dosis se administra
cuando es necesario. Un especialista habitual en la técnica puede
determinar fácilmente un volumen o peso de aerosol correspondiente a
esta dosis basándose en la concentración de ketamina en la
formulación de aerosol.
En general, tales formas de dosificación
contienen ketamina en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los
diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin
limitación, agua estéril, solución salina, solución salina
tamponada, solución de dextrosa y similares. En una realización
específica, un diluyente que puede usarse en la presente invención
es solución salina tamponada con fosfato, o una solución salina
tamponada generalmente en el intervalo de pH comprendido entre 7,0 y
8,0, o agua.
La formulación de aerosol líquida para uso en la
presente invención puede incluir, como ingredientes opcionales,
vehículos, diluyentes, agentes solubilizantes o emulsionantes,
tensioactivos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La formulación puede incluir un vehículo. El
vehículo es una macromolécula que es soluble en el sistema
circulatorio y que es fisiológicamente aceptable, donde la
aceptación fisiológica significa que los especialistas en la técnica
aceptarían la inyección de dicho vehículo en un paciente como parte
de un régimen terapéutico. El vehículo preferiblemente es
relativamente estable en el sistema circulatorio y tiene una vida
media en plasma aceptable para su eliminación. Tales macromoléculas
incluyen, pero sin limitación, lecitina de soja, ácido oleico y
trioleato de sorbitán, siendo preferido el trioleato de
sorbitán.
Las formulaciones también pueden incluir otros
agentes útiles para el mantenimiento del pH, la estabilización de la
solución o para la regulación de la presión osmótica. Los ejemplos
de los agentes incluyen, pero sin limitación, sales tales como
cloruro sódico o cloruro potásico, y carbohidratos tales como
glucosa, galactosa o manosa, y similares.
La presente invención contempla además el uso de
formulaciones de aerosol líquidas que comprenden ketamina y otro
fármaco terapéuticamente eficaz, tal como una benzodiazepina o un
analgésico narcótico.
También se contempla que la formulación de
aerosol puede prepararse como una formulación en polvo seco que
comprende una forma en polvo finamente dividido de ketamina y un
dispersante.
La formulación en polvo seco puede comprender un
polvo seco finamente dividido que contiene ketamina, un agente
dispersante y también un agente voluminoso. Los agentes voluminosos
útiles en relación con la presente formulación incluyen agentes
tales como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol, en cantidades que
facilitan la dispersión del polvo desde el dispositivo.
La presente invención contempla además el uso de
formulaciones de polvo seco que comprende ketamina y otro fármaco
terapéuticamente eficaz, tal como una benzodiazepina o un analgésico
narcótico.
La ketamina puede formularse en un matriz
adecuada para inserción rectal (o vaginal), es decir, en un
supositorio. De hecho, en la técnica se conocen muchas formulaciones
de supositorio, por ejemplo, como se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Physician's Desk Reference, y en la
Farmacopea de Estados Unidos.
La administración por medio de supositorios puede
ser preferida en ciertas situaciones, por ejemplo, porque la
convención y la clientela lo prefieren, o cuando la administración
nasal se considera inaceptable.
La ketamina puede formularse en un parche bucal
para administración a través del interior del carrillo. Puede
apreciarse que un parche bucal constituye otra forma de
administración a través de la mucosa. La tecnología para preparar
formulaciones de parches bucales es conocida en la técnica, por
ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.
Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.
La ketamina puede formularse para administración
sublingual y/u orofaríngea, incluyendo la administración transbucal.
Por ejemplo, la ketamina puede incorporarse en una matriz de
"caramelo", tal como la descrita en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.671.953, en una base de chicle, o como una pastilla. En
otra realización, la ketamina puede formularse en forma de una
cápsula o píldora para colocarse debajo de la lengua.
Se contempla que la administración sublingual u
orofaríngea puede ser deseable en relación con el tratamiento para
dejar de fumar. La formulación para el suministro a través de la
boca, además de tener los efectos mediados por la ketamina, también
puede satisfacer el deseo de un fumador o de otro usuario del tabaco
por la fijación oral. A este respecto, puede ser particularmente
preferido un chicle.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención no se limita a ningún modo o vía de administración
particular de ketamina. Por consiguiente, cuando lo dicte la
necesidad médica o la preferencia, puede realizarse la
administración parenteral de ketamina para la destoxificación y el
tratamiento de una adicción. En particular, para casos severos de
síndrome de abstinencia acompañados por delirium tremens y
otros síntomas físicos violentos, puede preferirse la ketamina
intramuscular o intravenosa.
La invención contempla adicionalmente la
administración de dosis sostenidas a largo plazo de ketamina, por
ejemplo, por medio de un parche transdérmico, bombas osmóticas, una
matriz polimérica u otros medios conocidos para la administración
sostenida a largo plazo de un fármaco.
Como se ha indicado anteriormente, la invención
contempla la administración coordinada de ketamina con una cantidad
terapéuticamente eficaz de otro fármaco, en particular una
benzodiazepina o un analgésico narcótico.
La coadministración de ketamina con una
benzodiazepina está indicada para contrarrestar los efectos
disfóricos o alucinógenos potenciales de la administración de una
alta dosis de ketamina. De esta manera, una cantidad
terapéuticamente eficaz de una benzodiazepina es una cantidad eficaz
para inhibir la disforia. En otra realización, puede administrarse
una cantidad de una benzodiazepina también eficaz para sedar al
paciente.
Los efectos adversos leves de la ketamina, por
ejemplo, disforia y/o alucinaciones, algunas veces denominados
"sueños de ketamina" pueden aparecer tras la administración de
una dosis mayor de 50 mg de ketamina y normalmente requieren dosis
mayores de 100 mg de ketamina. Una ventaja de la presente invención
es que la dosis eficaz de ketamina es un nivel eficaz para la
analgesia, pero está por debajo del nivel que produce disforia. Sin
embargo, es posible que un individuo pueda recibir una sobredosis,
particularmente en respuesta a un episodio agudo. De esta manera, en
ciertas circunstancias puede estar indicada la coadministración de
una benzodiazepina.
Las benzodiazepinas que pueden administrarse de
acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación,
flurazepam (Dalmane), diazepam (Valium) y, preferiblemente, Versed.
En un aspecto preferido, la formulación para administración a través
de la mucosa para uso en la invención comprende ketamina y una
benzodiazepina, estando cada una presente en un cantidad
terapéuticamente eficaz.
La invención puede entenderse mejor haciendo
referencia al siguiente ejemplo, que se proporciona simplemente a
modo de ilustración y no pretende limitar la invención.
El siguiente es un informe de casos en relación
con K.N., un hombre de aproximadamente 40 años, y L.O., una mujer de
aproximadamente 40 años. Los dos pacientes, que estaban casados
entre sí, eran fumadores de 1-3 paquetes de
cigarrillos al día desde hacía al menos 10 años. Ninguno de los
tratamientos convencionales para dejar de fumar tuvo éxito con esta
pareja. Por lo demás, los dos sujetos tenían buen estado de salud,
sin historia de enfermedades. Después de la entrevista, se
incluyeron en un grupo de administración de ketamina en
pulverización nasal. K.N. afirmaba que no tenía adicción a los
cigarrillos, sino que sólo fumaba cuando su esposa se encendía uno.
En el cuestionario, ella admitió una fuerte adicción con síndrome de
abstinencia.
Se les pidió que pasaran un corto periodo
(1-2 horas) sin fumar un solo cigarrillo. A la
pareja se le presentó un cigarrillo encendido y una lata de cerveza
en el ambiente de una situación social. L.O. admitió un fuerte deseo
de fumar. K.N. no tuvo tal ansia pero dijo que podría fumar si ella
lo hacía. Se administraron 5 mg de ketamina nasal a L.O.. En 30
segundos, ella ya no tenía deseos de encender un cigarrillo. Se le
dio el fármaco restante en el frasco de pulverización y se le dijo
que tomara la misma dosis (una pulverización) en caso de que tuviera
el deseo de encender un cigarrillo en el futuro.
El seguimiento por contacto telefónico a los
cinco días no indicó ningún problema, excepto alguna irritabilidad.
Ninguno de los pacientes experimentó una dificultad extrema para
evitar el tabaco, y ninguno notificó que había fumado o usado
cualquier producto del tabaco, drogas o alcohol.
El seguimiento durante semanas y varios meses
indicó que la pareja había dejado el tabaco. A L.O. se le dijo que
usará las 50 dosis (5 ml que contenían 250 mg de ketamina, 0,1 ml
por dosis) de ketamina que recibió en el primer y único encuentro
con el médico. Ella tuvo algún deseo de fumar después de los 5 días
de síndrome de abstinencia agudo, pero la administración de una
dosis nasal de ketamina solucionó este ansia. No se le pidió que
renovara la medicación. La paciente notificó que no tenía adicción
al tabaco ni a otro substituto y no ganó peso.
Los pacientes que iniciaron el tratamiento como
fumadores y que deseaban dejar de fumar, han descubierto que la
ketamina nasal suprime fuertemente el deseo de fumar. En total, los
pacientes han tomado más de 100.000 dosis de ketamina nasal sin
ningún problema significativo.
Claims (15)
1. Uso de ketamina en la fabricación de un
medicamento para uso en un sujeto que sufre adicción a una
substancia para facilitar la destoxificación y/o para el tratamiento
de la adicción a la substancia, donde el medicamento consta de
ketamina como único ingrediente activo para ayudar a la
destoxificación y/o para el tratamiento de la adicción; y donde
dicho medicamento, opcionalmente, comprende además benzodiazepina en
una cantidad eficaz para inhibir la disforia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el medicamento contiene una dosis de ketamina de 0,01 a 1
mg/kg de peso corporal.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2,
donde el medicamento contiene una dosis de ketamina de 0,05 a 0,7
mg/kg de peso corporal.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento está adaptado para la
administración a través de la mucosa.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
donde la administración a través de la mucosa se selecciona entre el
grupo compuesto por administración nasal, orofaríngea, bucal,
sublingual, rectal y vaginal.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
donde el medicamento está en la forma de un chicle farmacéuticamente
aceptable o un caramelo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento está adaptado para
administración parenteral.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
donde la administración parenteral se selecciona entre el grupo
compuesto por administración intravenosa e intramuscular.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde el sujeto sufre adicción al
tabaco.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
donde el uso comprende la administración de dosis sostenidas a largo
plazo de ketamina.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde el medicamento está adaptado para la administración a través
de un parche transdérmico.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde el medicamento está adaptado para la administración oral en el
tracto gastrointestinal.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, donde la adicción al tabaco es el hábito de
fumar.
14. Uso de un dispositivo para la fabricación de
un medicamento para uso en un sujeto que sufre una adicción a una
substancia eficaz para facilitar la destoxificación y/o para tratar
la adicción a la substancia, siendo dicho dispositivo para la
autoadministración de ketamina por el paciente, y comprendiendo un
inhalador nasal que contiene una formulación de aerosol de ketamina
y un dispersante farmacéuticamente aceptable, donde el dispositivo
está medido para dispersar una cantidad de la formulación de aerosol
que contiene una dosis de ketamina.
15. Una composición farmacéutica que contiene un
medicamento que consta esencialmente de ketamina o que comprende
ketamina y una benzodiazepina, estando la composición en forma de un
chicle farmacéuticamente aceptable.
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