MXPA97006456A - Administracion nasal y ocular de la cetamina paramanejar el dolor y para la destoxificacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a facilitar la destoxificación y el tratamiento de la adicción a una substancia;en consecuencia, la presente invención estádirigida ampliamente a un método para tratar a un sujeto adicto a una substancia que comprende administrar cetamina en una cantidad efectiva para facilitar la destoxificación o ayudar a superar la adicción a una substancia, o ambas;la presente invención estádirigida ampliamente a la administración transmucosal de la cetamina;en una modalidad adicional, la presente invención provee la administración parenteral de la cetamina;el tratamiento con cetamina permite ventajosamente que un paciente autoadministre el fármaco, lo cual provee el manejo o tratamiento de una adicción a una substancia en una base externa;más aún, la administración de cetamina en atomizadores e inhaladores nasales es generalmente aceptable socialmente;en un ejemplo específico, una fumadora dedicada fue capaz de reducir su ansiedad de tres cajetillas de cigarrillos al día.

Description

ADMINISTRACIÓN NASAL Y OCULAR DE Lfl CETAMINA PORO MANEJAR EL DOLOR Y PñRfl Lñ DESTOXIFICACION CAMPO DE Lfl INVENCIÓN La pr^'^ te invención se refiere a métodos par'a ayudar a la des+oxi fi cación y el tratamiento de enfermedades a i.cti.va , ?ar+ i cul armen te el furn i „ ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN La ce+arnina ( (2-(2-clorofen? L)~7- (me» i lamino)-ciclo exanona) es un anestésico general usado por los anestes ólogos, veterinarios e investigadores. e ha reportado la administ ación nasal de la ce amina, por ejemplo con rnida^olam para lograr la sedación para un procedí miento oftálmico, y an+es de la cirugía electiva en niños saludables (Louon et al., 1993, Br. 3. Opthalrnol , 77:529-530; Llel-sler et al., 1993, Can. 3. Pnaesthesia 40:119-121). Normalmente, la cetarnina se administra mtramuscularrnente (i. .) o intravenosamente (i.v.) para inducir la anestesia. También se conoce que la cetamma tiene propiedades analgésicas (Domino et al., 1965, Clin. Pharmacol. Ther. 6:279); se puede lograr la analgesia con dosis subanestesicas de ceta ina (Bovill, 1971, Br. 3. Rnaes+h. 43:496; adove et al., 1971, Rnesth, Rnalg. 50:452-457). El fármaco se administra mediante varias rutas, incluyendo ?.v., i. ., caudal, jntratecal, y subcut nea (s.c.). La admini ración subcut nea de la cetamma se ha usado para tratar el dolor que antecede a Ja cirugía y el asociado con el c ncer terminal (ver-, e.g., Oshirna et al., 1990. Can 3. Anaesth. 37 : 3B5-- 86 ) . S ha reportado que el clorhidrato de ceta ina administrado por medio je una cánula subcut nea trató exitosamente el dolor del limbo fantasma (Stannard and Porter, 1993, Rain 54:227-230). La destoxi ficacion y el tratamiento de las enfermedades adicttvas implica generalmen e una acción reciproca compleja y deficientemente entendida entre los componentes psicológicos y fisiológicos. Siete síntomas de retiro pueden acompañar a la destoxi icación de substancias tales co o alcohol, narcóticos, depresivos y estimulantes. Aunque están marcados por síntomas físicos significativamente menos severos, los síntomas de re iro asociados con la destoxi ficación del fumar pueden incluir nerviosismo, temblores, dificultad para concentrarse, impaciencia y temperamento irritable. Ademas, la destoxificación es sólo un componentes agudo del ra miento de la enfermedad adictiva. Para ser exitoso, el tratamiento a largo plazo debe proveer fuer-tes refuerzos físicos y sicológicos para evitar la adiccion. De eeta manera, un rea de gran importancia para la medicina es la destoxificacion y el retiro de la dependencia de substancias adictivas, incluyendo narcóticos, cocaína, alcohol y tabaco (tanto la nicotina co o el fumar mismo). En particular, la medicina no provee un alivio sati factorio para dejar de fumar- o dejar la adiccion a la nicotina. Aunque l a percepción general sostiene que la adiccion al tabaco e la rnenos profunda de estas adicciones, desde una perspec iva de salud publica puede ser la mas importante. Más aún, los soportes actuales para el tratamiento del acto de fumar o la adiccion a la nicotina, tales como el parche t ransdérmico de nicotina o el chicle de nicotina, tratan la adiccion con una substancia adicti a originada mediante el uso del tabaco. Tal tratamiento es lógicamente imposible: refuerza el comportamiento mismo que sera eliminado. En el presente no existe un substituto adecuado capaz de reforzar- la ausencia de la ingestión de tabaco. De esta manera, existe todavía una crítica necesidad on la técnica por un agente que pueda ayudar a destoxificar y a retirarse de la adiccion a susbtancias, particularmente de fumar. La cita o identi icación de cualquier referencia en esta solicitud no debe considerase corno ?na admisión de que tal referencia esté disponible como técnica anterior para la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está ampliamente dirigi a a un método para ayudar ? la destoxi fi cacion y el tratamiento de la adicción a substancias en un sujeto, que comprende administrar una dosis de eet mina efectiva para ayudar a dest oxificar y tratar la adiccion. En un aspecto preferido, la cetamina se administra trans ?eosalrnente, muy preferiblemente, nasal ente. En otra modal idad, la presente invención provee ia admini tración pulmonar de la cetan na mediante inhalaci n. Cuando la condición de un paciente evite la admi is ración nasal de la ce ina, so puede usti uir por la adminis ración ocular usando, v.gr., gotas de cet mina. Ademas de la administración transmucosal de la ceta ina, v.gr., nasal, transbucal, sublingual, vaginal y rectal, la invención contempla la admini tración oral (por medio dei tracto gastrointestinal, en lugar- de esta mucosa oral faríngea), así corno la administración parenteral, v.gr., intravenosa, intraarterial, int rapen toneal , intradérrnica, i tramuscular, mtravent ricular o subcut nea. Tambi n se ha descubierto que la administraci n de una dosis analg sica de cetamina provee ventajosamente un refuerzo poder-oso para no vincularse con el comportamiento adictivo, v.gr., fumar o ingerir drogas. La invención permite que el paciente se autoadrnini tre el f rmaco, lo cual facilita la destoxificación y el tratamiento de la adicción desde un punto de vista externo. La administración de la cetamina en atomizadores e inhaladores nasales es generalmente socialmente aceptable.

En una modalidad preferida, la invención provee un método y un dispositivo para la destoxi ficación y el tratamiento de la adiccion al tabaco, es decir, fumar. Una ventaja adicional de la invenci n es que esta evita la admini t ación de la substancia adictiva, par icularmente nicotina, para el tratamiento de la adacci n. Otr-a ventaja mas de la invenci n es que la cetarnina es un fármaco barato y fácilmente disponibLe y con efectos laterales adver os menores. De esta manera, ia invenci n contempla ahorros adicionales al sobrecargado sistema de cuidado de salud. La admini tración nasal de la cetami na es rápida, permitiendo una acción rápida del fármaco, y se logra fácilmente mediante un paciente si entrenamiento médico. En un aspecto, la dosis de eetarnma para tratar la adiccion es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 mg/kg de peeo del cuerpo. En un aspecto mas preferido, la dosis de cetarnma es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.7 mg/kg de peso del cuerpo. En otra modalidad, la dosis total de cetarnma por administración nasal varia de aproximadamente l a aproximadamente 30 mg. En un aspecto particular, la administración nasal de la ceta ma puede ser una terapia complementaria en un régimen de manejo de dolor que incluya la adminis ación de uno o más narcóticos, analgésicos y sedantes, v.gr., corno se describió anteriormente.

La presento invención contempla ademas la admini ración do una dosis de una ben odi zepma efectiva para inhibir la disfopa que puede estar asociada con la administración de altas dosis de cet mina. En un aspecto preferido, la benzodiazepma se administra nasalnente con la ceta i a. Los efectos sedantes de la benzodiazepina también pueden reducir ciertas agitaciones y nerviosismo que acompañan a la destoxi ficacion (retiro). Debe notarse que una ventaja adicional de la presente invención es que ésta evita el dosificar un paciente con can idades disfóricas o alucinógenas de cetarnina, proveyendo una dosis analgésica que esta muy por debajo del nivel asociado con la disfopa o alucinación. En concecuencia, en una modalidad preferida, la invención provee un dispositivo para la autoadministración de la cetamina por el paciente. En su aspecto mas amplio, el dispositivo de la invención comprende un inhalador- nasal que contiene una formulación en aerosol de cetarnina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, en el que el dispositivo es medido para dispersar una cantidad de la formulación en aerosol que contenga una dosis de cetanina efectiva para aliviar el dolor o ayudar a la destoxi ficación y el tratamiento de la adicción. El dispersante puede ser un agente tensioactivo, tal como, pero no limitado a, esteres de ácido graso de pol íoxietileno, alcoholes de acido graso de polioxietiieno y esteres de ácido graso de sorbí tan de poliox Letiieno. En una modalidad especifica, par icula ente para el tratamiento de la adiccion, el dispositivo provee una dosis medida de ceta ina e incluye un mecanismo de limitaci n de dosis que Umi a el numero de dosi y que incluye preferiblemente un tiempo "de candado" antes de que otr-a dosis pueda ser ad ini trada. En otras modalidades, la formulación en aerosol comprende ademas una benzodiazepi na en una concen r-ac ion tal que la cantidad medida de la formulaci n en aerosol dispersa por el dispositivo contenga una dosis efectiva de la benzodiazepi na para inhibir la disfopa, o un narcótico en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersa por el dispositivo contenga ?na dosis efec iva del narcótico para aliviar el dolor. La presente invención contempla además el incluir tanto una benzodiazepi a corno un narcótico en la formulación en aerosol. De esta manera, es un objeto de la invención proveerla autoadministración de ?n fármaco seguro y no narcótico para ayudar a la destoxificación y al tratamiento de la adiccion. Es un objeto adicional de la presente invención proveer la administración de un fármaco en una cantidad controlada para ayudar a la destoxi icacion y al tratamiento de la adiceíon. Un objeto más de la invención es proveer un dispositivo que pueda usarse fuera de un hospital o consultorio medico por personal no medico para la autoadmini ración nasal de la et rm na. Estos y otros objetos de la presente invención se harán más fác lmente aparentes con referencia a la siguiente descripción detallada DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención provee la adminis ación nasal de la cetauuna para facilitar- la destox i í i cacion y par-a ayudar en el tratamiento de la adicción a substancias, particularmente a fumar. En un aspecto mas preferido, la invención provee un método y un dispositivo para la autoadministración de cetani a por el paciente par-a la destoxificación y el tratamiento de la adicción a substancias. En otra modalidad relacionada, la administración de la cetarni a se puede usar en el tratamiento de la nausea aguda asociada con el retiro. La ceta ina transrn?cosal , especialenente nasal o rectal, es particularmente atractiva para esta condición, toda vez que lae náuseas impiden el uso de los medicamentos orales. En particular, la cetamina puede aliviar el dolor que pueda estar originando las nauseas, y puede aliviar el dolor abdominal que frecuentemente acompaña a las nauseas severas., En todavía o ra modalidad relacionada, la administración de la cetamina se puede usar para tratar la agitación aguda, por ejemplo, la agitación exhibida por un individuo intoxicado con alcohol o con drogas, v.gr., cuando tai persona sea puesta bajo arresto por- la policía. En un aspecto preferido, la administración de la cetamina es un auxiliar poderoso y efectivo para dejar de fumar-. En un aspecto mas preferido, l a invención provee la administración transmucosal, preferiblemente nasal, pero también incluye la fecal, sublingual o rectal (por- medio de un suposi orio), por mencionar- algunas rutas preferidas. Un numero de individuos, algunos de los cuales eran fuertemente adictos a fumar-, han sido capaces de romper la adicción por medio de la adrninist ración nasal de la ce+arnina en lugar de fumar un cigarro cuando la necesidad por fumar ataca. La invención está basada ademas en el descubrimiento inesperado de q?e la adminis ración nasal de la cetamina es un refuerzo poder-oso par-a retirarse y para evitar las substancias adictivas, tales como fumar tabaco, narcóticos y otras. En particular, la administración nasal de la cetamma ha permitido que fumadores fuertemente adictos eviten los cigarrillos inmediatamente. Aunque no se intenta ser limitados por ninguna teoría en particular para el mecanismo mediante el cual la cetarina ayuda en el tratamiento de la adiccion a substancias, se cree q?e las propiedades anestésicas compensan Jos efectos eufóricos de las substancias adictivas. Por ejemplo, durante el fumar se secretan endorfinas en respuesta a la hipoxia inducida por rnonóxido de car-bono (CO), y estas endorfinas proveen un ín refuerzo poder-oso para ol comportamiento do fumar-, tas endorfi as son peptidos opioides que se unen a Loo mismos receptores que los opioides. Como se menciono antei ?orrnente, la cetarnina es capaz de aliviar el dolor intratable que normalmente es ratado con opioides. De esta manera, la observación de que la administración de la ceta ina es altamente efectiva para tratar la adiccion a fumar-, es consistente con la habilidad de Ja cet mina para complementar o sobrepasar a ios opio i des en el tratamiento del dolor-, Corno se señala en la Solicitud Internacional de Patente No. PCT/US95/02418, presentada el 24 de febrero de 1995, se ha descubierto q?e docenas de pacientes que sufren de dolor- intratable, migraña, síndrome de fatiga crónica y otras aflicciones asociadas con dolor, se han beneficiado a partir- de la admini etración nasal de la cet amina y el uso de dispositivos modificados para la admini tración nasal de la cetarni a. Mas aun, aquellos pacientes que fuman han descubierto que la cetarnma nasal inhibe fuertemente la necesidad de fumar. En consecuencia, en un aspecto preferido La presente invención está dirigida a métodos para ayudar- a la destoxi icacion y al tratamiento de la adiccion a substancias en una base externa, por- medio de la administración nasal o rectal de la ceta ina, y a dispositivos usables por personal no médico para la autoadmin stración nasal o rectal de la cetamina. La cetamma se preparará preferiblemente en una formulación o composición farmacéutica adecuada par-a la admini tración transmucosal, v.gr., nasal, bucal, sublingual o rectal. Las formulaciones adecuadas se describen en detalle, mfra. En otra modalidad, la cetamina se puede formular con ?n mejorador de penetración a las mucosas par-a facilitar- el surtido transmucosal del fármaco. La formulación también se puede preparar con un pH optimizado par-a solubilidad, estabilidad del far-maco, absorci n a través de las mucosas y ot r s consí eraeione . La invención provee la admini tración de una dosis teraupeuticamente efectiva de ceta ma, es decir, una dosis efectiva para facilitar' la des» oxificacion y ayudar en el tratamiento de la adicción a substancias. La dosis actual variará, dependiendo del peso del cuerpo del paciente, la severidad de la adiccion a una substancia, la ruta de administración, la naturaleza de los medicamentos suminis rados concurrentemente, el numero de dosis que serán administradas por día y otros factores generalmente considerados por el médico experto en la administración de fármacos. En una modalidad específica, la cantidad de cetamina administrada es de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de la cantidad usada para inducir anestesia. En otra modalidad específica, la dosis de ceta i a es de aproximadamente 0.01 ng por kg de peso del cuerpo (0.01 mg/kg) a aproximadamente 1 ?ng/kg; preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 0.7 mg/kg. En otra modalidad mas, la dosis total varía de apro imadamente l g a aproximadamente 30 ing. Preferiblemente, la dosis efectiva es titulada bajo la supervisión de un medico o proveedor de cuidado medico, para que ia dosis ptima para la aplicaci n particular se determine en forma precisa. De esta manera, la invención provee una dosis adecuada par-a cada paciente individual. Una vez que se establece el régimen de dosificación para la administración transmucosal, una ventaja adicional de l a invención es que el paciente puede administrar cet,-?rn? a en una base de dosis a efecto que sea necesaria. De esta manera, la frecuencia de administración esta bajo el contr-ol del paciente. Sin embargo, la dosis relativamente baja con cada administración reducir las posibilidades de abuso. Muy importante, en el aspecto preferido para la administración transrnucosal , un paciente puede controlar la administración de cetarnina, debido a que la administración provee un control preciso de la dosificación y efecto del fármaco usado para compensar cambios en actividad y niveles de dolor- a lo largo de un día. La administración transmucosal de la cetarnina provee óptimamente una administración de dosis a efecto del fármaco. De esta manera, de acuerdo con la invención, el paciente puede administrarse en for-ma segura una cantidad de fármaco efectiva par-a ayudar al retiro y al tratamiento de la adicción a una substancia contr-olando la cantidad y frecuencia de administración de una formulación de conformidad con La invención. Fl seguro control regulado por el paciente de la medicina par-a tratar la adiccion es una ventaja importante debido a que la adiccion es una condición subjetiva. La ventaja es doble en este caso, toda vez que el paciente puede eliminar efectivamente o reducir ampliamente la ansiedad, y el poder de reducir la ansiedad tendrá beneficios sicológicos significativos.. Una ac itud sicológica positiva pue o mejorar significativamente el curso y el éxito de ?n régimen de rata iento, asi como hacer a todo el proteso más soportable por el paciente. De forrna similar, la cet amina, la cual no es en si adictiva, es un refuerzo poderoso para evitar las substancias adictivae. Para evitar el abuso por par-te de la personalidad adictiva, ia cetarnina para ia administración para ayudar en la destoxificacion y el tratamiento de la adicción a una substancia se puede proveer en un dispositivo de dosis medida, v.gr., un dispositivo que contenga un mecanismo de limitaci n de dosis. El mecanismo de limitación de dosis puede proveer- un numero limitado de dosificaciones de cetarnina con un tiempo de "candado" entre dosis para evitar una administración muy frecuente. Se usan varios términos a lo largo de la descripción, los cuales se definen a continuación en la presente: El término "mucosal" se refiere a un tejido que comprende una membrana mucosa, tal corno la mucosa nasal, mucosa pulmonar, mucosa oral (sublingual, bucal, faríngea) y rectal (por medio de un supositorio) El termino "administración t r ansmucosal" en todas sus formas gram ticas se refiere a la administración de un fármaco por- medio de la membrana mucosa <-?l torrente sanguíneo para la liberación sistemática del fármaco. Las ventajas de la administración transm?cosal para el sur ido del fármaco son que no se requiere la inyección usando una jeringa y aguja, evita la necrosis que puede acompañar a la administración j.rn. de fármacos, evita la necesidad de chupar const ntemente una paleta, y la administración transmucosal de un fármaco es altamente adaptable para la autoadministraci n. La pr-esente invención contempla ademas la administración pulmonar- por medio de un inhalador en un aspecto particular. El término "mejorador- de penetración rnucosal" se refiere a un reactivo que aumenta la velocidad o facilidad de la penetración transmucosal de la ceta ina, tal co o pero no limitado a, una sal biliar, ácido graso, agente tensioactivo o alcohol. En modalidades específicas, el rnejorador de penetración puede ser un colato de sodio, dodecil sulfato de sodio, deoxicolato de sodio, taurodeoxicolato, gli colato de sodio, sul foxido de di etiio o etanol. Los mejoradores de penetración adecuados tambi n incluyen acido glici retmico (patente de E.U.A. No. 5,112,004 a Kowarski) y pol?sorbato-80 , este último preferi lemente en combinación con un agente tensioactivo no iónico tal como nonoxynol-9, laureth-9, poloxamer-124, octoxynol -9 , o laura i a-DEA (patente europea EP 0 242 643 Bl por t?ltz) . Una "cantidad te apéuticamente efectiva" de un fármaco es una cantidad suficiente par-a mostrar una actividad deseada del f rmaco. De acuerdo con la presente invención, en una modalidad una cantidad terapéuticamente efec iva de cetarnina facilita la destox i fi cacion de un sujeto de una substancia adictiva. Fn todavía otra modalidad, una cantidad terapeut j camente efectiva es una cantidad que facilita el trata l nto de la adacción a una substancia, es decir, una cantidad efectiva corno un refuerzo para evitar la substancia adicta va o el cornportaina ento adjetivo. El termino "adiccion a una substancia" se refiere a una adiccion o habito asociado con una substancia adictiva en particular. El término "substancia adictiva" se refiere a una droga o agente capaz de causar- una adicción, incluyendo pero no limitados a, narcóticos, depresivos, anfetaimas, analgésicos opioides, cocaína, mariguana, tabaco (particularmente fumar-, tanto por euforia hipoxica leve que causa, co o por la nicotina contenida en el mismo) y alcohol . Un sujeto on quien la administración de cetarnina sea un régimen terapéutico efectivo para el tratamiento de la adicción a substancias es preferiblemente ?n humano, pero puede ser cualquier animal. De esta manera, como puede apreciarse fácilmente por ?n experto en la técnica, los métodos y dispositivos de la presente invención son particularmente adecuados para la adminis ración de cetarnma a cualquier animal, par icular-mente un mamífero, y que incluyen, pero de ninguna están limitados a, animales domésticos, tales corno sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales corno, pero no limitados a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (ya sea en un zoológico o en libertad), animales de investigación tales como ratones, ratas, conejos, cabras, borregos, puercos, perros, gatos, etc., es decir, para uso médico veterina io. La invenci n se describirá ahora en mayor detalle, con particular referencia a la administración transmucosal, tal corno la nasal, pulmonar, rectal, transbucal y sublingual de la cetarnina, y a fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales con los cuales la cetanina puede ser administrada.

Administración nasal/pulmonar La presente invenci n contempla formulaciones que comprenden cetarnina para usarse en una amplia variedad de dispositivos que estén diseñados para el surtido de composiciones farmacéuticas y formulaciones terapéuticas al tracto respiratorio, preferiblemente los pasajes nasales. La ruta de administración preferida de ia presente invención es en ?n atomizador en aerosol para inhalación nasal. La cetarnina, preferiblemente combinada con un agente de dispersión o dispersante, puede ser administrada en ?na formulación en aer-osol como ?n polvo seco o en una solución o suspensión con un diluyente. Según se usa en la presente, el término "aerosol" se refiere a la suspensión en el aire. En particular, aerosol se refiere a la par-t i cul izacion o atomización de una formulación de la invención y su suspensión on el aire. De acuerdo con la presente invención, una formulaci n en aerosol es una formulación que comprende cet mina para inhalación nasal o adrnínistración pulmo ar. Corno se usa en la presente, el termino "inhalador" se refiere tanto a dispositivos par-a la admini tración nasal y pulmonar de un fármaco, v.gr.,, en solución, polvo y similares. Por ejemplo, el término "inhalador" esta diseñado para abarcar un inhalador impulsado por un propulsor, tal como el usado par-a administrar ant i histami na para ataques agudos de asma, y botellas atomizadoras de plástico tales como las usadas par-a adrnini rar descongestionantes. Según se usa en la presente, el termino "dispersante" se refiere a un agente que ayude a la aerosol ización de la cetarnina o a la absorción de la cetamana en el tejido mucosal, o ambas. En un aspecto especifico, el dispersante puede ser un mejorador de penetración mucosal. Preferiblemente, el dispersante es farmacéuticamente aceptable. Según se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por ?na agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o enlistado en la Farmacopea de E.U. u otra farmacopea generalmente reconocida par-a usarse en animales y rnás par icularmente en humanos. Los agentes dispersant s adecuados son bien conc idos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, agentes tensioactivos y similares. Por ejemplo, se pueden usar los agentes tensioact ivos que se usan generalmente en Ja técnica para reducir la agregación de cetamma inducida en la superficie causada por la atomización de la soluci n que forma al aerosol líquido. Ejemplos no limitantes de tales agentes tensioactivos son agentes tensioacti os tales corno esteres y alcoholes de ácido graso de polioxietileno y esteres de acido graso de sorbitan de pol ?ox?e lleno. Las cantidades de agentes tensioactivos usados variarán, estando generalmente dentro de la escala de 0.001 y 4% en peso de la formulación. Los agentes tensioactivos adecuados son bien conocidos en la técnica y se pueden seleccionar en base a las propiedades deseadas, dependiendo de la formulación especifica, concentración de ceta ma, diluyente (en una formulación líquida) o forrna de polvo (en una formulación en polvo seca), etc. Las formulaciones líquidas en aerosol contienen cetarnina y un agente dispersante en un diluyente fisiológicamente aceptable. Las formulaciones en aerosol de polvo seco de la presente invención consisten de una forrna solida de cetamma finamente divididaa y un agente dispersante. Ya sea con la formulación en aerosol en polvo seca o liquida, la formulación debe ser aerosol izada. Esto quiere decir que debe de ser desintegrada para formar partículas líquidas o solidas y poder asegurar que la dosis aerosolizada llegue realmente a las membranas mucosas de los pasajes nasales o del pulmón. El termino "partícula en aerosol" se usa en la presente para describir- la partícula solida o liquida adecuada par-a la adrnimst ración nasal o pulmonar, es decir, que llegar-a a las membranas mucosas. Otras consideraciones, tales corno La construcción del dispositivo de surtido, componentes adicionales en la formulación y caracterí ticas de partícula son importantes. Estos aspectos de adminis ración nasal o pulmonar de un fármaco son bien concidos en la técnica, y la manipulación de las formulaciones, los medios de aerosol ización y la construcción de un dispositivo de surtido requieren cuando mucho de la experimentación de rutina por parte de un experto en la técnica. En una modalidad particular, el diámetro dinámico medio de masa será de 5 mieras o menos para asegurar- que las partículas de fármaco lleguen a los alveolos pulmonares (Ulearley, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. ín Ther Drug Carrier Systems 8:333) . Con respecto a la construcción del dispositivo de surtido, cualquier forma de aerosol i ación conocida en la técnica, incluyendo pero no limitadas a botellas atomizadores, nebulización, atomización o aerosolización por bombeo de una formulación líquida y la aerosolizacion de una formulación en polvo seca pueden usarse en la práctica de la invención. Corno se menciono anteriormente, en ?n aspecto preferido de la invención, el dispositivo par-a la aerosolizacion un inhalador de dosis medida. El inhalador de dosis medida provee una dosificación específica cuando sea administrada, en lugar de una dosis variable dependiendo de la administración. Tal inhalador de dosis medida se puede usar- ya sea con una formulación en aerosol de polvo seca o líquida. Los inhaladores de dosis medida son bien conocidas en la técnica. Er, un aspecto preferido, particularmente para el tratamiento de la adiccion a substancias, el inhalador medido contiene un mecanismo de candado para limitar la frecuencia de administración de las dosis de ce aun na. ral dispositivo esta diseñado en forma de un interruptor electrónico cambiable o programable externamente para diferentes programaciones, o un sistema hidráulico o de presión que requiere de cierto tiempo para recargarse. Para la administraci n nasal, un dispositivo útil es una botella pequeña y dura a la cual es fijado un atomizador de dosis medida. En ?na modalidad, la dosis medida es surtida conduciendo a la solución de cetarnina en una cámara de volumen definido, misma que tiene una abertura dimensionada para aerosolizar la formulación en aerosol formando una aspersión cuando sea comprimido ?n Líquido en la cámara. La cámara es comprimida para administrar la cetamina. En una modalidad especifica, la cámara es ?na disposición de pistón. Tales dispositivos están disponibles comercial mente. En forrna alternativa, se puede usar una botella de plástico aplastable con una abertura dinensionada para aerosol izar- una formulaci n en aer-osol formando una aspersi n cuando sea aplastada. La abertura se encuentra no rrnal ente en la parte superior de la botella y la parte superior es generalmente inclinada para adaptarse parcialmente a los pasajes nasales para la admi istración eficiente de la formulación en aerosol. Preferí blernent e, el inhalador nasal proveerá una cantidad medida de la formualción en aer-osol para la administración do una dosis medida del fármaco. Comunmente, la aerosolización de un líquido o de una for-rnul ación en polvo seca para s? inhalación hacia el pulmón, requerirá de un propulsor . El propulsor- puede ser cualquier propulsor usado generalmente en la técnica. Ejemplos específicos no limitantes de tales propulsores útiles son un cloroflourocarbur-o, ?n hidrofluorocarburo, un hidroclorofluoroearburo o un hidrocarburo, incluyendo t r i f 1 uo ro eta no , di c 1 o ro i f 1 ?o rornet a no , d i c 1 o ro te t ra -fluoroetanol y 1 , i , 1, 2-te raf luoroetano, o combinaciones de los mismos. Los sistemas de surtido en aerosol, tales corno el inhalador dß dosis medida presupzada y el inhalador de polvo seco se describen en Ne rnan, S. P., Aerosols and the Lung, Clar e, S. V. y Davia, D. editors, pp. 197-22 y se pueden usaren relación con la presente invención. En una modalidad adicional, según se menciona en detalle infra, una formulación en aerosol de la presente invención puede incluir otros ingredientes terapéutica o farmacológicamente activos ademas de la cetarnna, tales como fiero no limitados a, benzodi zepina o un analgésico narcótico. En general, corno se describe en detalle in f r , la cetanuna se introduce en el sujeto en forma de aerosol en una cantidad entre aproximadamente 0.01 rng por kg de peso del cuerpo del mamífero, hasta aproximadamente 1 rng por I* g de peso del cuerpo de dicho mamífero. En una modalidad especifica, la dosificación se administra como sea necesario. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente un volumen o peso de aerosol que cor-responda a esta dosificaci n, basado en la concentración de cetamina en una formulación en aerosol de la invención.

Formulaciones líquidas en aerosol La presento invención provee formulaciones y formas de dosificación en aerosol para usarse en el tratamiento de sujetos que sufran de dolor. En general, tales formas de dosificación contienen cetamina en un di 1 ?yente farmacéuticamente aceptable. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a, agua estéril, solución salina, solución salina con pH regulado, solución de dextr-osa y similares. En ?na modalidad especifica, un diluyente que puede usarse en la presente invención o la formulación farmacéutica de la presente invención es solución salina de fosfato de pH regulado o una solución salina con pH regulado generalmente entre la escala de pH de 7 0-8.0, o agua. La formulación líquida en aerosol de la presente invención puede incluir, corno ingredientes opcionales, vehículos, diluyentes, agentes solubilizantes o ern?l si fi cantes farmacéuticamente aceptables, agentes tensioact i vos y excipientes. La formulaci n puede incluir un vehículo. Fl vehículo es una macromolécula que sea soluble en el sistema circulatorio y que sea isiol gicamente aceptable, intentando decir con aceptancia fisiol gica que aquellos expertos en la técnica acepten la inyección de dicho vehículo en un paciente como parte de un régimen terapéutico. El vehículo es preferiblemente relativamente estable en el sistema circulatorio con una vida media de plasma aceptable para el aclara iento. Tales rnacro oléculas incluyen pero no est n limitadas a, lecitma de soya, acido oleico y tnoleato de sorhitán, siendo preferido el tpoleato de sorbitan. Las formulaciones de la presente modalidad también pueden incluir otros agentes útiles para el mantenimiento del pH, estabilización de la solución, o para la regulación de la presión osmótica. Ejemplos de los agentes incluyen pero no están limitados a, sales, tales como cloruro de sodio o cloruro de potasio, y carbohidratos, tales como glucosa, galactosa o mañosa, y similares. La presente invención contempla además formulaciones líquidas en aerosol que comprenden cetamina y otro fármaco terapéuticamente efectivo, tal corno una benzodiazepi na o un analge i co narc tico .

Formulaciones de polvo seco en aerosol También se contempla que la presente formulaci n en aer-osol pueda prepararse como una formulación en polvo seca que comprenda una for-ma finamente divida de cetamina y un dispersante. En otra modalidad, la formulaci n en polvo seca puede comprender un polvo seco finamente dividido que contenga cetamina, un agente dispersante y tambi n un agente formador de cuerpo. Los agentes for adores de cuerpo que son útiles en conjunto con la presente formulación, incluyen agentes tales corno lactosa, sorbitol, sacarosa o rnanitol, en cantidades que faciliten la dispersión del polvo desde el dispositivo. la presente invención contempla ademas formulaciones en polvo secas que comprenden cetana na y ot o far-maco terapéuticamente efectivo, tal como una benzodiazepa a o un analgésico narcótico.

Administración por medio de supositorios En otro aspecto, la cetamina se formula en una matriz adecuada para la inserción rectal (o vaginal), es decir, en un supositorio. La invención no esta limitada a ninguna formulación para supositorio en particular. De hecho, muchas* formulaciones para supositorio se conocen en la técnica, v.gr., - corno las descritas en Remington's Pharrnaceut i cal Sciences, Physician's Desl- Re er nce, y U. S. Phapnacopeí . La admini tración por medio de suposi tonos puede preferirse en ciertas situaciones, v.gr-., porque asi lo prefiera la costumbre, o cuando la administración nasal se considere inaceptable.

Administración por medio de parche bucal De acuerdo con la invención, la cetamina se puedo formular en un parche bucal para admini trarse tr-aves del interior del cachete. Se puede apreciar que un parche bucal constituye otra for-ma de administración transmucosal. La tecnología para preparar formulaciones para par-che bucal se conoce en la técnica, v.gr., Re mgton's Pharrnace?t i cal Sciences, u a.

Administración sublingual y faríngea oral En otr-a modalidad rnás, la cetamina se puede formular para la administración sublingual y/o faríngea oral, incluyendo la administración transbucal. Por ejemplo, la ceta ina se puede incorporar en ?na matriz de "caramelo", tal como la descrita en la patente de E.U.A. No. 4,674,953, en una base de goma o en una tableta. En otra modalidad, la cetarnina se puede formular en una forma de cápsula o pildora para la colocación sublingual. Se contempla que la administración sublingual o faríngea oral puede ser deseable en relación con Ql tratamiento para dejar de fumar-. La formulaci n de surtido mediante la boca puede, además de ios efectos mediados por la ceta ina, satisfacer- también el deseo de ?n fumador o de otro usuario de tabaco para la fijación oral,. En este aspecto puede ser particularmente preferida una goma de mascar.

Otras vías de administración Como se menciono anteriormente, la presento invenci n no está limitada a ningún modo o ruta de administración de cetarnina en particular. En consecuencia, cuando la necesidad o preferencia médica asi lo determine, la administración parenteral de la cetarnina puede llevarse a cabo para la destoxi fi cación y el tratamiento de la adicción. En particular, para casos severos de retiro acompañado por deliri?m t remen y otros síntomas físicos violentos, se puede preferir la ceta ina intramuscular o intravenosa. La invención contempló además la admini tración de cetarnina en forma de dosas sostenida a largo plazo, v.gr., por medio de un par-che transderrnico, bombas osm ticas, matraz de polímero u otros medios conocidos para la administración sostenida a largo plazo de un fármaco.

Fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales Como se mencionó anteriormente, la invención contempla la administración coordinada de la cetarnina con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro fármaco, en particular una benzodiazepma o un analgésico narc tice. La co-ad inistracion de la ce ina con una benzodiazepana se indica para contrarestar los efectos disfópcos o alucmógenos potenciales de la administración de cetarmna en dosis altas. De esta manera, una cantidad terapéuticamente efectiva de una benzodiazepi na es una cantidad efectiva para inhibir la disfopa. En una modalidad adicional, se puede administrar una cantidad de una benzodiazepina también efectiva para sedar- al paciente. Los leves efectos adversos de la cetarnina, v.gr-., disfopa y/o alucinaciones, algunas veces llamados "s?eríos de cetarnina", pueden ocurrir después de la administración de una dosis de mas de 50 g de cetamma y normalmente requiere de dosis mayores de 100 mg de cetarnina. Una ventaja de la presente invención es que la dosis efectiva de cetarnina es un nivel efectivo par-a la analgesia, pero por debajo del que nivel ocasiona disforia. Sin embargo, es posible que un individuo pueda sobredosif icarse, particularmente en respuesta a un episodio agudo. De esta manera, la co-ad imstración de una benzodiazepina puede indicarse en ciertas circunstanci s. Las benzodiazepinas que se pueden administrar- de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no est n limitadas a, flurazepa (Daimane), diazepam (Val í?rn, y preferiblemente, Versed. En un aspecto preferido, la formulación transmucosal de la invención comprende cetarmna y 0 una benzodiazepi na, cada una presente en una cantidad ter-a?e?t i ca ente efecti va . La invención se podra entender mejor con referencia al siguiente ejemplo, el cual se provee meramente a maner-a de eje pl ificacion y no esta diseñado para limitar a la invención.

EJEMPLO El siguiente es el reporte de un caso que involucra a K.N., un hombre de aproximadamente 40 años de edad, y a I..0., una mujer de aproxi adamente 40 afíos de edad. Ambos pacientes, quienes estaban casados, fumaban de l a 3 cajetillas de cigarrillos al día durante por lo menos 10 años. Ninguno de los tratamientos convencionales para dejar de fumar tuvieron éxito con esta pareja. Por otra parte, ambos sujetos gozaban de buena salud y no tenían antecedentes de enfermedades. Después de la entrevista fueron titulados con cetamina en aerosol nasal. K.N. aseguró no ser adicto a los cigarrillos, sino que solo fumaba cuando su esposa encendía uno. Al ser interrogada, ella admiti tener una fuerte adicción con fenómeno de re iro. Se solicitó un corto período (1-2 horas) sin fumar cigarrilos. Se ofreció ?n cigarrillo encendido y una lata de cerveza a la pareja en un ambiente social. L.O. admitió un fuerte deseo por f?rnar. K.N. no presentó tal ansiedad pero dijo q?e fumaría si ella lo hiciera. Cinco mg. de cetarnina nasal se administraron a L.O. Después de 30 segundos ya no tuvo deseos de encender un cigarrillo. 0 ella se le administro el rosto del fármaco en la botella de aspersión y se le dijo que tomara la misma dosis (un soplo) en caso de una futura ansiedad por fumar cigarrillos. Un seguimiento telefónico cinco días después no indico problema alguno excepto por cierta irri abilidad. Ningún paciente experimento una dificultad extrema al evitar fumar-, y ninguno reporto haber fumado o usado de cualesquiera productos de tabaco, drogas o alcohol. El seguimiento d?r-ante semanas y vanos meses indico que La pareja estaba libre de tabaco. Se le indico a I .0. usarlas 50 dosis (5 mi conteniendo 250 mg de cetamina, 0.1 mi por dosis) de cetamma que se le habían dado el primer día y sólo reunirse con el medico. Tenía cierto deseo de fumar después de Jos 5 días del retiro agudo, pero la administración de una dosis nasal de cetamina superó esa necesidad. Ella no ha solicitado renovar- el medicamento. La paciente reporto no furnar o tener adicciones sust i utas y no ganó peso. Hasta la fecha, docenas de pacientes, incluyendo sujetos que sufren de dolor intratable, severos dolores de migraña, síndrome de fatiga crónica y otras aflicciones dolorosas, han empleado exitosamente la administración nasal de la cetamina para tratar estos problemas. Mas aún, aquellos pacientes q?e iniciaron el tratamiento como fumadores y quienes deseaban renunciar al hábito de fumar, han descubierto que la cetarmna nasal suprime fuertemente la necesidad de fumar. En total, los pacientes han to ado más de 100,000 dosis de cetarnina nasal sin ningún problema significa ivo. La presente invención no debe ser limitada en alcance por- las modalidades especificas descritas en la presente. e hecho, vanas modificaciones de la invenci n ademas de aquellas descritas en la presente se har n aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior- y de los dibujos anexos. Tales modificaciones están diseñadas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se citan vanas publicaciones de la presente, las descripciones de las cuales se incorporan a manera de referencia en su totalidad.

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES J . - El uso de la cetarnina en la preparación de un medicamento para facilitar la destoxif cacion y par-a tratar la adiccion a substancias en un sujeto que se considere que sufra de la adicción a substancias. 2.- El uso de conformidad con Ja reivindicación 1, en el que la cetarnina se usa en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 mg/kg de peso del cuerpo. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, en el que la ce amina se usa en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.7 rng/kg de peso del cuerpo. 4.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además una benzodiazepina efectiva para inhibir la disfopa. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación l, en el que la adicción a una substancia es fumar. 6.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en ei que el medicamento es para ser administrado por medio de una rut t ransrnucosa1. 7.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que la ruta transmucosal se selecciona a partir del grupo que consiste de nasal, faríngea oral, bucal, sublingual, rectal y vaginal. R.~ Fl uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el medicamento de ce ama na es para ser administrado por medio de una ruta parenteral. 9..- El uso de conformidad con la reivindicaci n f) , en el que la ruta parenteral se selecciona dei grupo que consiste de intravenosa e in ramuscular. 10.- Un dispositivo para la auto administraci n de ce mina por un paciente que comprende un inhalador nasal que contiene una formulación de cetarm na on aerosol y un dispersante farmacéuticamente aceptable, en el que el dispositivo es medido para dispersar una cantidad de la formulaci n en aerosol q?e contiene una dosis de cetamma efectiva para facilitar la destoxificación y tratar la adicción a substancias. 11.- Una composición farmacéutica q?e comprende cetaní na en una goma farmac uticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica q?e comprende cetanina en un caramelo farmacéuticamente aceptable.