JP2004505052A - 鼻内投与用フェンタニル組成物 - Google Patents
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Abstract
フェンタニルの鼻内投与による充分な投与量を用いた急性の痛みの治療は、静脈内投与に匹敵する作用の開始時間およびフェンタニルの鼻内滴定よりも有意に速やかな作用開始という結果となる。痛みの緩和を得るのに充分な量のフェンタニルの鼻内投与は、静脈内投与に匹敵する低い最大血漿濃度を有し、呼吸機能の低下、悪心および吐き気などの副作用事象の発生率が低いという結果となる。該方法に用いる組成物も開示する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、フェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩の非侵襲性の投与によりブレークスルー（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）痛などの急性の痛み（ａｃｕｔｅ ｐａｉｎ）の処置に使用するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は少なくとも７０μｇのフェンタニルが投与単位で送達されるようなものである。本発明の方法は、急性の痛みを処置するのに充分な治療投与量を、静脈内投与に匹敵する作用開始時間にて投与することを含む。処置は典型的に、クエン酸フェンタニルの比較的濃縮した組成物を鼻内投与することを含む。さらに、本発明は、慢性的な痛みの継続した処置のための鎮痛薬の送達系とともに急性の痛みの処置のための鼻内投与用の治療投与量のフェンタニルを含む医薬キットに関する。
【０００２】
（背景技術）
フェンタニルは、モルヒネと同様の薬理効果を有する強力な麻薬鎮痛薬である。フェンタニルは、重量ベースではモルヒネよりも５０〜１００倍強力である。フェンタニルは、脳、脊髄および他の組織に分布しているレセプターに作用するｍｕ−レセプターアゴニストである。オピオイドは鎮痛および鎮静の両者を生じる。アヘン剤アゴニストは、痛みの存在自体は依然として認識されているが、おそらく患者の痛みおよび不安の受容レベルを変えることによってベータ−エンドルフィンの放出を妨げると思われる（１）。
【０００３】
非経口フェンタニルは、麻酔、術後の痛みの処置、および前投薬として指示されている。経皮フェンタニルは、オピオイドを必要とする患者の慢性的な痛みを管理するのに用いる。フェンタニルトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ／ｓｕｃｋｅｒ）（ＯｒａｌｅｔＲ）は、小児および大人の患者で術前に不安緩解および鎮痛を誘発するように指示されている。経口の経粘膜フェンタニル（ＡｃｔｉｑＲ）は、基礎となる継続的な癌の痛みのためのオピオイド治療をすでに受けているかまたはオピオイド治療に耐性となった悪性腫瘍を有する患者において、癌のブレークスルー痛の管理用に指示されている。フェンタニルＯｒａｌｅｔＲは、手術室の環境での麻酔前投薬として、または病院の他のモニター下の麻酔ケア環境での診断または治療手順の前に知覚できる鎮静を誘発するため、病院環境で使用されるように唯一指示されている。
【０００４】
通常の投与量で、モルヒネおよび他のオピオイド鎮痛薬の最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、便秘、眠気、および錯乱である。耐性は、一般に長期の使用に伴って生じる。排尿は困難であり、尿管または胆管の痙攣が起こる。抗利尿作用もある。口の渇き、発汗、顔面の紅潮、眩暈、徐脈、動悸、起立性低血圧症、低体温症、いらいら、気分の変化、幻覚、および縮瞳も起こる。これらの副作用は、ベッドに休んでいる患者や深刻な痛みのない患者よりも外来患者で一層普通に起こる。ある患者では頭蓋内圧の上昇が起こる。高投与量後に筋肉の硬直が報告されている。モルヒネおよび類似化合物の多幸作用は、その乱用に導いている。
【０００５】
モルヒネとは異なり、フェンタニルは有意のヒスタミン放出を引き起こすことがないと報告されている。静脈内投与後に一過性の低血圧が起こることがある。高投与量では筋肉の硬直が起こることがあり、筋弛緩剤の投与が必要である；重症筋無力症の患者には注意を要する。
必要に応じて５分ごとに０．０２７ｍｇの投与量で鼻内投与したフェンタニルは、術後の痛みおよび癌の痛みの緩和に有効であることが示されている（４−７）。この試みでは、薬剤は５分間の所定の間隔で少量で小希釈投与量にて送達された。
【０００６】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
低濃度で低投与量のフェンタニルの鼻内送達を行った。高投与量に伴う呼吸機能の低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のリスクのため、濃度および投与量を低く保持した。要求−適合滴定（ｄｅｍａｎｄ−ａｄａｐｔｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が、副作用のリスクを避ける唯一の方法と考えられた（４−７）。それゆえ、約５０μｇ／ｍＬのフェンタニル組成物の繰り返し送達を投与した。
【０００７】
動物のデータ（ウサギ）は、鼻経路の使用により迅速な吸収が生じることを示した。それゆえ、鼻経路は深刻な痛みの迅速な緩和を必要とする患者に使用するのに適している。全身作用を目指した鼻内投与の一般的な利点は、自分で簡単に投与できること、健康−経済論争（ｈｅａｌｔｈ−ｅｃｏｎｏｍｙ ａｒｇｕｍｅｎｔ）の支持、およびセルフケアの概念である。さらに、初回通過肝臓代謝および胃腸管代謝を回避できる。
【０００８】
静脈内投与では５０〜１５０μｇ／ｋｇの投与量が心臓外科での麻酔に指示されており、一方、５０〜１００μｇ／ｋｇのＩＭの投与量が前投薬および局部麻酔の補助として有効である。子宮摘出を受けた患者では、１．５μｇ／ｋｇ／時のフェンタニルの２４時間の連続静注が、有意の呼吸機能低下を引き起こすことなく術後の鎮痛をもたらすうえで有効であった。
経皮の投与量は、２５〜１００μｇ／時の範囲である。最初の投与量は２５μｇ／時を超えないことが推奨される（１）。
【０００９】
経口の経粘膜クエン酸フェンタニルは、フェンタニルＯｒａｌｅｔＲおよびＡｃｔｉｑＲとして市販されている。小児患者の術前の不安緩解および鎮痛を誘発するため、５〜１５μｇ／ｋｇ（最大４００μｇ）の投与量のフェンタニルトローチ剤（フェンタニルＯｒａｌｅｔＲ）が指示されている。フェンタニルＯｒａｌｅｔＲの大人の投与量は５μｇ／ｋｇであり、最大投与量は４００μｇである。癌のブレークスルー痛を有するオピオイド耐性患者に対するＡｃｔｉｑＲの投与量は、２００〜１６００μｇの範囲である。ＡｃｔｉｑＲの大人での最初の投与量は２００μｇである。この最初の投与量から患者を綿密に追跡すべきであり、癌のブレークスルー痛のエピソード当たりの単回ＡｃｔｉｑＲ投与単位を用いて適切な鎮痛が得られる投与量に患者が達するまで投与量を変えるべきでない。
【００１０】
噴霧による３ｍＬのクエン酸フェンタニル５００μｇ／ｍＬ（３１８μｇ／ｍＬのフェンタニル塩基）の投与は、種々の外科処置を受けた１０人の患者で術後鎮痛をもたらすのに有効であった。しかしながら、鎮痛の持続時間は５〜９０分とかなりばらつきがあった。この投与経路は非効率的で面倒であり、それゆえ一般に推奨されていない（１）。
【００１１】
フェンタニルは静脈内投与後には殆ど直ちに鎮痛作用を生じるが、トローチ剤送達や経口の経粘膜投与では作用の開始は１５分以内である。
フェンタニルは肝臓で代謝され、尿中に主として代謝産物として（７％未満は変化を受けない薬剤）排泄される。フェンタニルの半減期は２〜４時間である。フェンタニルの大人および子供での分布半減期は１０分である（１）。
【００１２】
（その解決方法）
本発明は、経粘膜送達により等価なフェンタニルの有効投与量を送達しうる新規な組成物に関する。フェンタニルの静脈内投与は、呼吸機能の低下などの危険な副作用と関連する最高血漿濃度になるなど、経粘膜投与と比較して多くの実際上の不利がある。しかしながら、静脈内投与は作用開始時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｏｎｓｅｔ−ｏｆ−ａｃｔｉｏｎ）が遥かに迅速であるという点では、現行のフェンタニルの経粘膜、経口、および肺内投与に対して１つの主たる利点を有する。現行の経粘膜組成物は、「滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）」法では痛みを患う者が幾つかの投与単位を投与する必要があり、その際、痛みを患う者は痛みの緩和に必要なだけの量の投与単位を自分で投与し、しばしば４〜６回の投与を必要とする。この「滴定」投与の結果は比較的長期間の作用開始時間であり、この間に痛みを患う者は、痛み、しばしば急性の痛みを継続して体験するのである。本発明者らは、とりわけ１回の投与後に、静脈内投与での作用開始時間に匹敵する作用開始時間にて痛みを緩和するフェンタニルと等価な有効投与量を経粘膜送達により投与する組成物を開発した。
【００１３】
それゆえ、本発明の第一の側面は、適当な溶媒中に約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度のフェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物に関する。
上記に記載したように、本発明の組成物は、作用の迅速な開始を達成して薬剤の「滴定送達」を回避するのに充分な濃度を有する投与単位として送達される。それゆえ、投与単位もまた本発明の重要な側面である、というのは投与単位は１または２の送達操作で充分な量の薬剤を提供しなければならないからである。それゆえ、本発明の第二の側面は、約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルと等価な濃度を有する、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を含む投与単位に関する。
【００１４】
哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が約０．４〜７５ｍｇ／ｍｌのフェンタニルに等価な濃度を含み、該医薬が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用は本発明のさらなる側面である。
【００１５】
換言すると、薬剤の量は医薬の重要な側面であるので、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬の投与がそれぞれ少なくとも約７０μｇのフェンタニルと等価な投与単位の１またはそれ以上の送達を含み、該投与単位が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用は本発明のさらなる側面である。上記から明らかなように、医薬は投与単位を充分な量の薬剤にて送達すべく製剤化される。それゆえ、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が投与単位の経粘膜投与用に製剤化されており、該投与単位が少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な量を含むことを特徴とする使用は本発明の重要な側面である。
【００１６】
本発明の組成物は、痛みの管理を目的とする。本発明の重要な側面は、個体の痛みを治療、緩和または低減する方法であって、フェンタニルまたはその塩を少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な投与単位で含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。換言すると、本発明のこの側面は、個体の痛みを治療、緩和または低減する方法であって、フェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含み、該医薬組成物が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有することを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本発明のさらに他の側面は、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与する方法であって、個体の粘膜にフェンタニルを経粘膜送達するための医薬ビヒクル中に７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルを含む治療投与量を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の組成物、投与単位または方法を用いた痛みの管理は、他の技術と組み合わせて痛みの管理に対する多成分戦略（ｍｕｌｔｉ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）の一部を構成してよい。この戦略は、たとえば、慢性的な痛みの管理のために既知の技術および痛みの急性の痛みのエピソードの際の痛みの管理のために本発明を利用する。それゆえ、本発明のさらなる側面は、
（ｉ）急性の痛みの処置のために経粘膜送達用のビヒクル中に痛みの継続的な処置のためのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を７０μｇ〜２０００μｇ含む投与単位の送達用に製剤化した組成物；および
（ｉｉ）痛みの継続的な処置のための鎮痛薬
を含むキットに関する。
【００１９】
「フェンタニル」なる語は、フェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩に関することを意図する。「約 のフェンタニルと等価」なる語は、フェンタニルの塩の容量、濃度、または量によって与えられる、フェンタニル遊離塩基の所定の容量、濃度、または量に関することを意図する。それゆえ、所定の量は、組成物中ではフェンタニル塩を使用するにもかかわらず、フェンタニル塩の量ではなくフェンタニル遊離塩基の量に関する。最も好ましい態様において、本発明の組成物、方法および使用にはクエン酸フェンタニルの使用が含まれる。
【００２０】
「製剤化」なる語は、該組成物を用いて医薬を調製するに際しての賦形剤、担体、ビヒクル、保存剤、安定化剤などの選択に関する。「製剤化」なる語はさらに、該組成物の送達のためのデバイスの選択または該組成物の投与または貯蔵のための閉じ込め（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）デバイスの選択に関する。
【００２１】
「投与単位」なる語は、１回の送達操作により１回の投与で投与される組成物に関する。組成物が鼻内送達による経粘膜投与用に製剤化されている態様では、投与単位は１回の送達操作により投与される組成物の容量または薬剤の量である。送達操作は、投与単位を送達する操作である。この態様では、送達操作は、鼻内スプレーまたは当業者に知られた他の手段などの送達系による投与単位の鼻腔への投与である。適当なデバイスは、たとえば、ＰｆｅｉｆｆｅｒおよびＶａｌｏｉｓから市販されている。「投与量」および「治療投与量」なる語は、処置に際して投与単位の投与により投与される薬剤の全量または組成物の量に関する。処置は、１回の痛みのエピソードに際しての組成物の投与に関し、該エピソードは痛みの緩和まで持続する。
【００２２】
「作用開始時間」なる語は、通常、充分な血漿濃度のフェンタニルの結果として、患者が痛みの緩和を体験し始める時間を意味することを意図する。鎮痛を達成するのに充分な血漿濃度は、患者、患者のクラスおよびタイプ、および体験している痛みの性質により様々である。「作用開始時間」における「作用」は痛みの緩和である。
「作用持続時間」なる語は、患者が痛みの緩和を体験する時間に関する。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度で含む。該組成物は、典型的には鼻粘膜によりフェンタニルを送達するため、経粘膜投与用に適当に製剤化される。
【００２４】
本発明の組成物は、典型的に、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．６〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．７５〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．７５〜８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有する。適当な組成物は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば、０．７ｍｇ／ｍＬ、たとえば、０．７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、および約８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有する。
【００２５】
記載したように、組成物は投与単位として送達され、その際、投与は約１０〜５００μＬ、たとえば１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの１またはそれ以上の投与単位の送達を含む。送達を鼻粘膜により行う態様では、送達単位は、組成物および投与単位の送達に用いたデバイスに依存して噴霧（ｓｑｕｉｒｔ）またはスプレーにより提供される容量に対応する。
【００２６】
鼻内投与が約２００μｌを超える場合には、調合物が喉頭へまたは鼻孔から失われるおそれがある。それゆえ、鼻内投与用の調合物は、２００μｌを超えないのが好ましい。従って、本発明による好ましい容量としては、１０μｌ、２５μｌ、５０μｌ、７５μｌ、１００μｌ、１５０μｌ、２００μｌ、２５０μｌ、３００μｌ、および３５０μｌ、および４００μｌから選択される容量が挙げられ、その際、該容量は好ましければ両方の鼻孔へ送達する。
【００２７】
好ましい態様において、該組成物は、少なくとも約７０μｇのフェンタニル、たとえば、８０、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、２０００μｇのフェンタニルに等価な量を含む投与単位の鼻内送達用に製剤化される。
【００２８】
他の定義として、該組成物は、約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の経粘膜送達用に製剤化される。
【００２９】
本発明はさらに、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与する方法に関する。治療投与量は、狭い作用開始時間内に急性の痛みを処置するのに充分なものである。急性の痛みの処置に充分な血漿濃度を達成するため、治療投与量は、通常、少なくとも７０μｇから２０００μｇのフェンタニルの範囲であろう。許容時間内に、しかも注射によりフェンタニルを送達することなしにフェンタニルを循環系に投与するため、フェンタニルの経粘膜送達用の医薬ビヒクル中にてフェンタニルを患者の粘膜に投与する。
【００３０】
痛みを緩和するのに充分な投与量は、患者毎に、並びに個々の患者で異なる。比較的中くらいの急性の痛みの処置のためには、治療投与量は、少なくとも７０μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも１００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１５０μｇのフェンタニル、たとえば、２００μｇのフェンタニルを含む。さらに重篤の急性の痛みの処置のためには、治療投与量は、少なくとも２５０μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも３００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも４００μｇのフェンタニル、たとえば、５００μｇのフェンタニルを含む。患者が重度の急性の痛みを患っているかまたは患者がフェンタニルに対して耐性がある場合は、本発明に従って一層高い投与量が必要であり、投与される。そのような高い投与量としては、６００μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも８００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１０００μｇのフェンタニル、たとえば、少なくとも１２００μｇのフェンタニルを含む治療投与量が挙げられる。さらに一層高い投与量、たとえば、１３００μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも１４００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１５００μｇのフェンタニル、たとえば、１６００μｇのフェンタニルが望ましい。高投与量の処置は、オピオイド鎮痛薬の定期的処置を受けている患者で行われ、何人かの患者は１８００〜２０００μｇのフェンタニルを含む治療投与量を必要とすると思われる。
【００３１】
上記で記載したように、経粘膜送達用の本発明の組成物は、当業者に知られた組成物よりも一層高い（ｐｏｔｅｎｔ）濃度である。それゆえ、痛みを緩和するのに有効な治療投与量は、２回を超えない投与単位の送達を含む投与によって典型的に達成される。好ましい態様において、組成物は、２を超えない投与単位が治療投与量を含むように製剤化される。該組成物は強力であるが、実施例に示すように呼吸機能の低下などの副作用のリスクが有意に低減している。
【００３２】
本発明の組成物は、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、背痛、癌の痛み、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減を意図している。
【００３３】
痛みの緩和がフェンタニルを投与してから常に非常に短期間で得られることは本発明の重要な側面である。従って、急性の痛みの緩和が投与単位または治療投与量の最初の送達の投与から非常に短期間で得られ、組成物の作用開始時間が１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満となるようにすべきである。
【００３４】
作用開始時間が非常に短いことに加えて本発明の非常に重要な利点は、痛みの緩和が少なくとも３０分間持続することである。それゆえ、本発明の組成物の投与は、少なくとも３０分間維持される作用持続時間を有する。ある場合には作用持続時間が治療投与量の投与後少なくとも１時間または少なくとも１．５時間持続されるのが好ましいが、急性の痛みが典型的に短期間しか継続しない場合には、作用持続時間は少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続されるのがしばしば好ましく、少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続されるのが好ましい。
これは本発明のさらなる利点である。本発明の組成物は、充分に長い作用持続時間を有するが不必要に作用期間を引き延ばすことはなく、迅速な作用開始時間を有することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、作用開始が非常に迅速だが作用持続が非常に短い静脈内投与と比較して擬似「徐放」効果を有する。静脈内投与は一層高いフェンタニルの最高血漿濃度という結果となる。静脈内投与したフェンタニルは、投与したフェンタニルの量に比例して最高血漿濃度、すなわち高いＣｍａｘという結果となる。逆にＳｔｒｉｅｂｅｌ（文献４−７）によって記載された組成物の鼻内「滴定」投与は、作用開始が一層遅く、作用持続が不必要に長い。
【００３６】
本発明の組成物は、投与後に静脈内投与の７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有する。バイオアベイラビリティーは、当業者に知られているようにそのＡＵＣによって決定される。
【００３７】
本発明の方法は約７０〜２０００μｇのフェンタニルを含む投与単位の投与を含み、該投与は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内のフェンタニルの等価量の送達される投与単位が増大すると低下するＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比という結果となるのが好ましい。
【００３８】
さらなる側面において、本発明の組成物、投与単位、使用および方法は、本明細書の記載に従って測定されるように急性の痛みの治療効果によって特徴付けられる。本発明による痛みを記録する１つの方法は、痛みの緩和の開始の測定を含む。治療剤を投与する直前に、たとえばストップウオッチを始めることにより時間を測定する。患者が有意義な痛みの緩和を感じていることが確かめられたときに、たとえばストップウオッチを止めることによって時間を測定する。本発明の組成物は投与後、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを有する。
【００３９】
治療剤の投与後１５分以内に作用開始の得られる患者が少なくとも５０％であれば成功したと考えられるであろう。同様に、作用の持続時間は、作用の開始と、患者が作用が停止したと言明した時点かまたは患者が救援医薬を摂取した時点のいずれか早い方との間の差異として測定される。少なくとも半時間の痛み緩和の持続が患者の少なくとも５０％によって体験されたなら成功と考えられるであろう。
【００４０】
他の測定法は、１１点数の算定スケール（０＝痛みなし、１０＝耐えられない痛み）に基づいて評価する痛み強度（Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）（ＰＩ）である。ＰＩｉはＴｉの時点での痛み強度である。ＰＩｉは下記の時点（Ｔｉ）の１またはそれ以上で測定する：処置前（ベースライン）、有意義な痛み緩和の時点、最初の２時間について治療剤の投与後の各１５分毎、および次の２時間について各３０分毎。治療剤の投与後１５分以内に平均ＰＩの４０％低下が認められれば成功と考えられるであろう。もちろん、他の時点および他の間隔を選択してよい。
【００４１】
ＰＩ０は、治療剤投与前（Ｔ０の時点）のベースラインの痛み強度（上記に記載のスケールに基づいて評価）である。痛み強度差（ＰＩＤ）は、治療剤の投与後の時点での痛み強度（ＰＩｉ）と比較したＰＩ０である。投与後１５分以内に２の平均ＰＩＤが得られれば成功と考えられるであろう。
さらに他の測定法は、ＰＩＤ曲線下の面積、すなわち痛み強度差の合計（Ｓｕｍ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＳＰＩＤ）であり、ＰＩは上記時点で測定される。平均４時間のＳＰＩＤが３であれば成功したと考えられるであろう。
【００４２】
１つの方法は、本明細書に開示の痛み強度スケールに関連し、その際、痛みの緩和は、投与時点近くで測定した痛みスコアＰＩ０および投与後の時点で測定した痛みスコアＰＩｉに基づいて少なくとも３０％、たとえば少なくとも４０％の痛み強度差（ＰＩＤ）として測定される。投与後の時間は、以下の時間の１またはそれ以上の時間から選択される：投与後３分、５分、７分、１０分、１５分、２０分、および３０分。これらの時間は、測定の目的が投与後直ちの効果を評価することである場合に用いる。治療の持続時間の測定を意図する場合は、痛みの緩和は、投与の直前に測定したスコアＰＩ０および投与後の時点で測定したスコアＰＩｉに基づく痛み強度差（ＰＩＤ）として測定し、投与後の時間は投与後４５分、６０分、７５分、９０分、および１２０分から選択される。１つの別のやり方は、投与後の所定の時点からより遅い時点まで作用を測定することであり、この場合は所望の時間範囲は個々に選択する。
【００４３】
痛み緩和スコアの測定は、本明細書に記載の方法によるか、または１〜１００％のスケール（１００％は患者が耐えられない痛みであり、０％は全く痛みなし）に基づいて行う。スコアは、開始から最大の鎮痛作用が得られるものの少なくとも３０％であるのが好ましい。
【００４４】
さらに他の測定法は、上記に記載したように、投与直後に測定するスコアＰＩ０および投与後の時点で測定するスコアＰＩｉに基づく痛み強度差の合計（ＳＰＩＤ）であり、投与後の時間は所望の時間のいずの時間から選択してよく、本明細書に記載の時間を含む。好ましい態様において、痛み強度差の合計の測定は、少なくとも３０分、好ましくは少なくとも４５分、好ましくは少なくとも６０分、たとえば９０分の期間の間に測定される少なくとも２つの値から行う。さらに、痛み強度差の合計の測定は、少なくとも５つの値、たとえば、少なくとも７つの値、好ましくは少なくとも１０の値、たとえば１１、１２または１３の値から行う。
【００４５】
フェンタニルの静脈内投与により達成される最高血漿濃度は、呼吸機能の低下などの副作用を伴う。図６ａ〜６ｄに示すように、本発明の最高血漿濃度は、（速やかに達成され、かつ充分に長く持続されるとともに）所望の作用を提供するのに充分である。それゆえ、本発明はさらに、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する組成物に関する。
【００４６】
本発明の興味のもたれる側面において、投与単位の繰り返し投与は最高血漿レベルの増大という結果とはならない。静脈内投与では繰り返し投与は血漿濃度を所望でない高レベルまで上昇させ続ける。逆におよび有利なことに、ここでもおそらく投与法の擬似徐放特性のために、投与単位の繰り返し経粘膜投与は血漿濃度を上昇させ続けることはない。それゆえ、本発明の興味のもたれる態様において、本発明の方法は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で両投与法（鼻内と静脈内）により送達されるフェンタニルの等価量を比較したときに、医薬の投与は投与単位が増大するとＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比が低下する結果となるようなものである。
【００４７】
粘膜からのフェンタニルの吸収は全体として非常に速やかであり、医薬の良好なバイオアベイラビリティーという結果となる。しかしながら、本発明によれば鼻粘膜が好ましい。この投与経路が患者にとって都合がよいことに加え、鼻の口顔領域は脳に極めて近接している。にもかかわらず、治療投与量はまた、口腔粘膜、呼吸器の粘膜、たとえば、気管の粘膜および／または肺の粘膜の１またはそれ以上から選ばれる粘膜に投与されてよい。本発明のさらなる側面において、治療投与量は同じ処置において１を超える位置で投与してよいし、または患者は投与経路を個別に選択してよい。夜間の急性の痛みは、鼻内投与が鼻に刺激を与えるようであれば口腔投与で処置することができる。
【００４８】
本発明の組成物はフェンタニルをフェンタニルのクエン酸塩として含むのが好ましい。
クエン酸フェンタニルは水に容易に溶解するので、経粘膜送達に適したビヒクルとしては、水を含むビヒクル、たとえば水を約９５％〜１００％も含むビヒクルが挙げられる。
本発明の組成物は、典型的に、等張食塩水、水、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせよりなる群から選ばれた溶媒を含む。
【００４９】
しかしながら、適当なポリマーを含むビヒクル、好ましくはｎ−エチレングリコール（ＰＥＧ）を含む医薬ビヒクルが、該ポリマーを含む液体の噴霧性（ｓｐｒａｙａｂｉｌｉｔｙ）が良好であるために好ましい。ＰＥＧは、式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ（式中、ｐは１〜１４の範囲の整数）で示されるエチレングリコールを含む、比較的低分子量のものが好ましい。そのようなＰＥＧとしては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる。とりわけＰＥＧ２００および３００が好ましい。
【００５０】
フェンタニルの経粘膜送達用の医薬ビヒクルのための１つの好ましいポリマーとしては、式Ｉ：
【化２】
（式中、ｎは好ましくは１〜８の範囲の整数、さらに好ましくは１または２）で示されるｎ−グリコフロールから選ばれる１またはそれ以上の物質またはその混合物が挙げられる。ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量は、０．５〜１００ｗ／ｗ％である。該ポリマーの有利な効果としては、フェンタニルの安定性が増大することが挙げられる。しかしながら、ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量は、最大３０％ｗ／ｗ、たとえば、最大２５％ｗ／ｗ、好ましくは最大１５％ｗ／ｗ、たとえば、最大１０％ｗ／ｗ、たとえば、最大５％ｗ／ｗであるのが好ましい。高濃度のフェンタニルを含むことが望まれる調合物では、最も低い濃度のポリマーが好ましい。
【００５１】
本発明による医薬ビヒクルはまた、ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量が最大約１００％ｗ／ｗ、好ましくは最大８０％ｗ／ｗ、たとえば、最大５０％ｗ／ｗであるものを包含する。低濃度のフェンタニルを含むことが望まれる調合物では、最も高い濃度のポリマーが好ましい。
【００５２】
ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの存在によって得られるビヒクル中のフェンタニルの増大した安定性は、ビヒクル中のフェンタニルへの放射が低減した作用を有することと関係している。該ポリマーの存在は、光ストレスに対する耐性およびおそらく温度ストレスに対する耐性をも１週間当たり１〜２．５％または１ヶ月内で約２〜１０％増大させると思われる。
【００５３】
本発明によるさらなるおよび非常に重要な事柄は、送達に用いたデバイスおよび／または製造に用いた用具の表面へのフェンタニルの吸着が低減することに関して得られる効果である。ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを含むがポリマー化合物を含まないビヒクルと比較したときに、および／またはｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを水と置換した対応ビヒクルと比較したときに、ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを含むビヒクルは一層高程度の活性物質を与えた。損失の差異は、特定のデバイスに依存して１〜２０％内である。
【００５４】
本発明の投与単位は、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度で含む。他の定義によれば、投与単位は、約１０〜５００μＬ、たとえば、約１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの本発明の組成物である。投与単位が患者に投与され、個体に投与するフェンタニルの量は本発明の重要な特徴である。
投与単位は経粘膜投与用に製剤化するのが好ましく、経粘膜投与は鼻粘膜によるフェンタニルの送達を含むのが好ましい。
【００５５】
上記のように、投与単位は、組成物を投与したときに、２を超えない投与単位の送達後、好ましくは１の投与単位の送達後のＰＩＤによる測定で、２〜７、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを与えるように充分な薬剤を含んでいる。
【００５６】
本発明の方法は、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、背痛、癌の痛み、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減に関する。
【００５７】
他の定義によれば、本発明の方法は、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与することを含み、その際、該投与は、個体の粘膜にフェンタニルを経粘膜送達するために医薬ビヒクル中にそれぞれ７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルを含む２を超えない投与単位の治療投与量を投与することを含む。
【００５８】
上記に記載したように、本発明の重要な側面は、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬の投与が、それぞれ少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な１またはそれ以上の投与単位の送達を含み、該投与単位が経粘膜投与用に製剤化されたものであることを特徴とする使用、およびフェンタニルまたはその塩を少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な投与単位で含む医薬組成物の投与を含む、個体における痛みの治療、緩和または低減する方法に関する。
【００５９】
他の定義によれば、本発明は、哺乳動物における痛みの治療用医薬を調製するためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が投与単位の経粘膜投与用に製剤化されており、該投与単位が少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な量を含むことを特徴とする使用に関する。
【００６０】
同様に、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を含み、該医薬が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用、およびフェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物の投与を含む、個体における痛みを治療、緩和または低減する方法であって、該組成物が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を含むことを特徴とする方法は、本発明のさらなる重要な側面である。
【００６１】
高い最高血漿濃度は、オピオイド鎮痛薬に関連する重篤な副作用を伴う。それゆえ、本発明の目的は、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する組成物を提供することである。
【００６２】
本発明の重要な特徴は、鎮痛レベルが組成物の滴定によってではなく最大２の投与単位の投与によって達成されるということである。それゆえ、好ましい態様において、２を超えない投与単位の投与は、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度を与える。さらに好ましい態様において、２を超えない投与単位の投与は、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を与える。
【００６３】
本発明のさらなる側面は、意図する鎮痛作用を低減することなくフェンタニルの最高血漿濃度を低下させることの重要性に関する。すでに記載したように、本発明の重要な特徴は、一層小さな投与量を繰り返し段階投与する「滴定」によるのではなく、最大２の投与単位の投与を含む１または最大２の送達操作により痛みを緩和するのに充分な完全な鎮痛投与量を提供することである。本発明は高い血漿濃度および速やかな鎮痛を提供するものである。しかしながら、極度の痛みの場合、治療投与量は本発明の投与単位（投与単位は少なくとも７０μｇのフェンタニルを含む）の２を超える送達操作を必要とすることが予期される。
【００６４】
これらの繰り返し投与は、患者が長引いた時間待つことを要求するものではなく、繰り返し自分で投与する前に何らかの効果が生じることを要求するものでもない。治療投与量の分割は、主として、治療投与量を低減することなく最高濃度の値を低減することを目的とする。あるいは、投与単位は、一層高い投与量のフェンタニルを含むように患者の必要性に合致すべくあつらえてもよい。いずれの態様においても、高い最高血漿濃度は、図１および図１Ａ〜４Ｃに示すように経粘膜送達の遅／徐放特性により本来的に回避される。
【００６５】
従って、適当な態様において、治療投与量の送達は、１５分以内に４を超えない投与単位の投与（各投与は少なくとも７０μｇのフェンタニルを含む）、好ましくは３を超えない、典型的には２を超えない、たとえば２または１の投与単位の投与に分割される。治療投与量の投与が２を超える投与単位の投与を含む態様では、最後に投与する投与量は、治療投与量で得られる最大の鎮痛効果が実質的に低下するレベルまで最初の個々の投与量の効果が低下した時点で投与する。所定の治療投与量のフェンタニルで最大の鎮痛効果を得るには、これら分割した治療投与量を最大５分以内、好ましくは３分または２分以内に投与する。本発明の治療投与量の投与を行うのが何分であるかにかかわらず、最大の最高血漿濃度の低減および速やかな作用開始という重要な特徴が得られる。
【００６６】
従って、１つの態様において、本発明による方法は、分割した治療投与量が、該治療投与量の個々の投与単位量を投与したときに、単回の投与量で投与したときの治療投与量の最高血漿濃度よりも実質的に低い最高血漿濃度という結果となる治療計画に関する。
【００６７】
本発明の興味のもたれる側面において、投与単位の繰り返し投与は最高血漿レベルの上昇という結果とはならない。静脈内投与では繰り返し投与は血漿濃度を所望でない高レベルまで上昇させ続ける。逆におよび有利なことに、ここでもおそらく投与法の擬似徐放特性のために、投与単位の繰り返し経粘膜投与は血漿濃度を上昇させ続けることはない。それゆえ、本発明の興味のもたれる態様において、本発明の方法は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で両投与法（鼻内と静脈内）により送達されるフェンタニルの等価量を比較したときに、医薬の投与は投与単位が増大すると低下するＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比という結果となるようなものである。
【００６８】
鼻内投与に関しては、治療投与量を各鼻孔に対して１またはそれ以上の投与量に分割するのが非常に都合がよい。従って、本発明の１つの側面は、最大３〜４の個々の投与単位量、好ましくは２または１の個々の投与単位量に分割した治療投与量に関する。
【００６９】
フェンタニルを含む組成物の適当な投与形態は、フェンタニルを５０〜４００μｌの投与単位容量中に溶解、分散または懸濁し、該フェンタニルを鼻の粘膜に鼻孔当たり２５〜２００μｌの投与単位量で投与するものである。適当な組成物の例は実施例に記載してあり、フェンタニルの治療投与量が５％のＰＥＧを含むビヒクル中に１０ｍｇ／ｍｌの溶液を構成するビヒクルが挙げられる。
【００７０】
本発明による経粘膜送達のための好ましい方法は鼻経路であり、これにより少なくとも５０％、たとえば、少なくとも６０％および好ましくは約７０％のバイオアベイラビリティーが得られる。それゆえ、本発明の組成物は、静脈内投与の７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有するのが好ましい。
【００７１】
上記に記載したように、本発明の方法は高い血漿濃度を達成するためのフェンタニルの投与に関する。しかしながら、静脈内投与により達成されるレベルの最高血漿濃度は避けるのが好ましい。それゆえ、好ましい態様において、本発明の方法は、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有するようなものである。
【００７２】
本発明による治療計画は、術後の痛み、事故後の痛みおよびブレークスルー痛などの急性の痛みを患う患者に適している。本発明による治療計画は、とりわけ適当な鎮痛薬処置を継続しているにも拘わらずブレークスルー痛を患っている患者、中でも実質的に定期的な治療計画で鎮痛薬の投与を受けている患者に適している。そのような治療計画は常法のいずれであってもよく、フェンタニルまたは他の鎮痛薬を含んでいてよい。１つの態様において、実質的に定期的な治療計画での鎮痛薬は、フェンタニルを含むオピオイドまたはオピオイドアナログまたは薬理学的に許容しうるその塩である。実質的に定期的な治療計画のフェンタニルなどの鎮痛薬は、経口で、経皮によりまたは貯蔵（ｄｅｐｏｔ）デバイスにより、または当該技術分野でよく知られた他の通常の手段により投与することができる。
本発明の１つの非常に興味のもたれる側面において、実質的に定期的な治療計画はフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を経皮パッチにて投与することを含む。
【００７３】
本発明の１つの重要な側面は、基礎となる鎮痛処置とは無関係に急性の痛みの処置を最適化する手段を患者に提供することである。全治療投与量の投与により、個々の患者の痛み強度に対応するフェンタニルの相対血漿濃度を個々の患者に提供することが可能である。患者がブレークスルー痛を認識しているかまたは痛みをある程度で生じる活動をしようとする場合には、関連する治療投与量を前もって、あるいは少なくとも痛みが重篤になる前に、各場合に応じて投与することができる。他の患者は充分な治療投与量を知っているであろうし、単回の投与量として投与した処置ではあまりに高い最高血漿濃度となることによる副作用を避けるのが適当なら、上記で説明したように投与量を分割するであろう。
【００７４】
従って、１つの態様において、本発明は、急性の痛みの治療方法であって、患者がスコアを用いて痛み強度を規則的に測定し、痛みスコアが前もって決定した値を超えたときには個々の患者および痛み強度に適したフェンタニルの治療投与量を投与する方法に関する。換言すると、治療投与量は、患者自身が測定する相対的な痛み強度と個別に相関付けられる。
【００７５】
本発明によるフェンタニルの使用は、フェンタニルの治療投与量を粘膜に、溶液、分散液、エマルジョン、懸濁液、生物吸着（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）および非生物吸着（ｎｏｎ−ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）ゲル、粉末、ミクロスフェア、生物吸着および非生物吸着パッチ、または当該技術分野でよく知られた経粘膜送達に適した他の形態（トローチおよび棒付きキャンディーを含む）にて送達される。
フェンタニルは主として、液体、半固体または粉末の調合物を送達するのに適したデバイスの使用により目的粘膜に投与され、滴剤、噴霧剤、エアゾル剤、吸入剤およびパッチ剤の使用を含む。
【００７６】
本発明はさらに、急性の痛みの処置に使用するために１〜２０００μｌの全容量または１〜２０００μｇの全重量を有する薬理学的に許容しうるビヒクル中に７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を含む投与量の治療投与量を含む医薬組成物に関する。好ましいフェンタニルは、水、ｎ−エチレングリコール（ＰＥＧ）およびｎ−グリコフロールおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれたビヒクル中のクエン酸フェンタニルである。好ましいエチレングリコールは、式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ（式中、ｐは１〜１４の整数）により示され、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００および４００から選ばれるＰＥＧを含む。ＰＥＧ３００および２００が最も好ましい。ｎ−グリコフロールは本明細書に記載の式Ｉ（式中、ｎは１〜８の整数、好ましくはｎは主として１および２である）により示される。
【００７７】
本発明による医薬組成物は、ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量が０．１〜１００ｗ／ｗである組成物を包含する。
経粘膜送達に適したビヒクルおよび賦形剤としては、グリココール酸、タウロコール酸およびデオキシコール酸などの胆汁酸の塩；シクロデキストリン；キトサン；多糖；リコペルシコン・エスクレンツム（ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｏｎ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）アグルチニン、コムギ胚芽アグルチニンおよびウルチカ・ジオイカ（ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）アグルチニンなどのレクチン；細菌のインベイシン（ｉｎｖａｓｉｎｓ）；フシジン酸誘導体；タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）；リン脂質；リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）；ジデカノイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）；ココヤシ油、アメリカホドイモ油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）および扁桃油などの植物油；ベンジルアルコール；バシトラシン；ヒアルロン酸ナトリウム；ヒアルロン酸；ポリアクリル酸およびその誘導体；メチルセルロース；微結晶セルロース（ＭＣＣ）；カルボキシメチルセルロース；エチル（ヒドロキシエチル）セルロース（ＥＨＥＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；プラストイドＬ５０；ポロアクスマー（ｐｏｌｏａｘｍｅｒｓ）；プロピレングリコール；および脂肪酸が挙げられる。
【００７８】
本発明の組成物、投与単位または方法を用いた痛みの管理は、他の技術と組み合わせて痛みの管理に対する多成分戦略の一部を構成してよい。この戦略は、たとえば、慢性的な痛みの管理のために既知の技術および痛みの急性の痛みのエピソードの際の痛みの管理のために本発明を利用する。それゆえ、本発明のさらなる側面は、
（ｉ）急性の痛みの処置のために経粘膜送達用のビヒクル中に痛みの継続的な処置のためのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を７０μｇ〜２０００μｇ含む投与単位の送達用に製剤化した組成物；および
（ｉｉ）痛みの継続的な処置のための鎮痛薬
を含むキットに関する。
【００７９】
好ましいキットにおいて、痛みの継続的な処置のための鎮痛薬は、パッチ剤などの経粘膜送達に適した形態のフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩である。
本発明のさらなる側面は、急性の痛みの処置を必要とする患者の粘膜に投与することによる、該患者の急性の痛みの治療用医薬を調製するための、経粘膜送達用の医薬ビヒクル中に７０〜２０００μｇのフェンタニルを含むフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩の治療投与量の使用に関する。
【００８０】
痛みの管理の目的のためには、個体は鎮痛薬をさらに投与されてよい。鎮痛薬は当業者に知られたいずれのものであってもよく、たとえば、アウロチオマレイン酸ナトリウムなどの金化合物；ナプロキセン、ジクロフェナク、フルロビプロフェン、ケトプロフェンおよびケトロラクなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヒドロモルヒネ、メサドン、ペチジン、オキシコドン、レボルファノール、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどのオピオイド鎮痛薬；パラセタモールなどのパラ−アミノフェノール誘導体；およびアスピリンなどのサリチル酸誘導体よりなる群から選ばれたものであってよい。
【００８１】
実施例の記載から、鼻内投与用に製剤化した本発明のフェンタニル組成物は、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計に関して静脈内投与用の調合物と非常に類似した鎮痛特性を有することがわかる。結果は、これら２つの調合物で得られる全体の鎮痛は異ならないことを示した。鼻内投与経路のこれらの観察および利点は、単独で使用するにせよ補助の痛み療法として使用するにせよ、鼻内フェンタニルを最も有望な新規な痛みの治療法としている。
【００８２】
作用開始時間に関しては、急性の痛みに対する鎮痛を得るには速やかな作用の開始が重要である。実施例および図５から、本発明の試行において作用開始時間の中央値が静脈内投与後では１分、鼻内投与後では７分であったことがわかる。実際の生活の状況では、静脈内注射を調製するまでには時間がかかり、看護士または医者によって与えられるのに対し、鼻内投与は鎮痛の必要性が認識されたら直ちに患者自身によって取り扱うことができる。かくして最速の痛みの緩和が自身によるフェンタニルの鼻内投与により得られる。
【００８３】
作用持続時間に関しては、鎮痛作用の持続は、本発明の組成物の静脈内投与後では４９分、鼻内投与後では５６分であることがわかった。単回の静脈内投与量（１００μｇまで）後の鎮痛の持続時間は３０〜６０分であることがわかった（１６）。ｉ．ｍ．投与の持続時間は１〜２時間である（１６）。最近の刊行物はホスピス患者のブレークスルー痛（ＢＴＰ）を解明しているが、ＢＴＰエピソードの７２％が３０分未満しか持続しなかった（１６）。
【００８４】
フェンタニルの血漿濃度の使用は臨床的に有用であるが、血漿レベルはフェンタニルに対する患者の感受性を反映するものではなく、それゆえ有効性または毒性の唯一の決定因子として用いるべきでない。診査集団のＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇのフェンタニルでの０．７ｎｇ／ｍｌから２００μｇのフェンタニルでの１．７ｎｇ／ｍｌに上昇した。オピオイドの投与を受けたことのない患者では、鎮痛は０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの範囲のフェンタニル血漿濃度で体験されることが知られており（１６）、この試験がフェンタニルの治療的鎮痛血漿濃度に到達したことが確認される。一層低いＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、血漿濃度に関連する副作用に関して鼻内投与したフェンタニルについて一層有利な副作用プロフィルという結果となる。
【００８５】
注目すべきことに、本発明の組成物を用いた診査集団での平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度に達するのに要する時間）は、鼻内投与では１２．８分、静脈内投与では６．０分であった。しかしながら、表１の例からもわかるように、７５μｇでさえも０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの鎮痛レベル（（１６）に基づけば）が３分以内に達成された。しかしながら、上記に記載したように、作用開始時間の中央値は鼻内投与後７分であった。
【００８６】
実施例
実施例１：フェンタニルの鼻内調合物：組成物
実施例１ ． ０
Ｉ フェンタニル ０．７５ｍｇ〜１５ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０〜９ｍｇ
ＩＩＩ エデト酸二ナトリウム ０〜４ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム２水和物 ０〜１５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ０〜１５ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００８７】
フェンタニルは、正確なフェンタニル濃度を達成すべく重量により適切に調節して塩として調合物中に含まれていてよい。他の浸透圧調節剤、たとえば、デキストロース、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム１０水和物またはその混合物を塩化ナトリウムの代わりにまたは塩化ナトリウムとともに用いることができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸および塩基を用いて適当なレベルに調節する。リン酸以外の他の緩衝塩を単独または組み合わせて用いることができる：クエン酸、クエン酸塩およびカリウム塩。充分な微生物学的保存は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ベンジルアルコール、パラベンまたはその組み合わせを添加することによって達成できる。
【００８８】
調製：
固形成分を１つずつまたは同時に全部、水中に溶解する。つぎに調合物を適当な多回投与量または単回投与量の鼻内噴霧デバイス（電子式または機械式の記録システムおよび／またはロックアウトシステムを備えていてよい）に充填する。
【００８９】
実施例１ ． １
フェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．４７ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９０】
実施例１ ． ２
フェンタニル鼻内液剤２ｍｇ／ｍｌ（２００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル ３．１４ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．３７ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９１】
実施例１ ． ３
フェンタニル鼻内液剤４ｍｇ／ｍｌ（４００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル ６．２８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．２１ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９２】
実施例１ ． ４
フェンタニル鼻内液剤８ｍｇ／ｍｌ（８００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １２．５６ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ６．８９ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９３】
実施例１ ． ５
フェンタニル鼻内液剤１０ｍｇ／ｍｌ（１０００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １５．７０ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９４】
実施例２：フェンタニルの鼻内調合物および組成物
実施例２ ． ０
組成
Ｉ フェンタニル ０．７５ｍｇ〜１５ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０〜９ｍｇ
ＩＩＩ エデト酸二ナトリウム ０〜４ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム２水和物 ０〜４ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ０〜４ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール １〜３００ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００９５】
フェンタニルは、正確なフェンタニル濃度を達成すべく重量により適切に調節して塩として調合物中に含まれていてよい。他の浸透圧調節剤、たとえば、デキストロース、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム１０水和物またはその混合物を塩化ナトリウムの代わりにまたは塩化ナトリウムとともに用いることができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸および塩基を用いて適当なレベルに調節する。リン酸以外の他の緩衝塩を単独または組み合わせて用いることができる：クエン酸、クエン酸塩およびカリウム塩。
【００９６】
鼻内噴霧デバイスに使用されたポリマー物質へのフェンタニルの吸着を抑制または低減するため、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）以外の賦形剤を添加することができる。そのような添加剤の例としては、アルコール、グリコフロール、ポリオキサマー、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリソルベート、プロピレングリコールシクロデキストリン、リン脂質および胆汁酸塩がある。
充分な微生物学的保存は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ベンジルアルコール、パラベンまたはその組み合わせを添加することによって達成できる。
【００９７】
調製：
固形成分を１つずつ、成分ＩＶとＶとの混合物に溶解する。つぎに調合物を適当な多回投与量または単回投与量の鼻内噴霧デバイス（電子式または機械式の記録システムおよび／またはロックアウトシステムを備えていてよい）に充填する。
【００９８】
実施例２ ． １
０．１％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．３４ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール １ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００９９】
実施例２ ． ２
５％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ２．５ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール ５０ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１００】
実施例２ ． ３
１０％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ ポリエチレングリコール １００ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０１】
実施例２ ． ４
３０％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ ポリエチレングリコール ３００ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０２】
実施例２ ． ５
５％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤１０ｍｇ／ｍｌ（１０００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １５．７０ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０．２３ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール ５０ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０３】
実施例３
ウサギでのフェンタニルの鼻内吸収
調合物
静脈内投与用 ２５０μｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（０．９％食塩水）
Ｉ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（０．９％食塩水）
ＩＩ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（５％ＰＥＧ３００）
ＩＩＩ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（３０％ＰＥＧ３００）
【０１０４】
試験デザイン
上記調合物をニュージーランド白ウサギ（ｎ＝７）にクロスオーバーデザイン（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）で投与した。被験動物の耳の縁静脈に注射して４００μｌ（１００μｇのクエン酸フェンタニルと等価）の容量を静脈内投与した。鼻内投与は、ピペットを用いて１つの鼻孔に２５μｌ（１００μｇのクエン酸フェンタニルと等価）の容量を送達して行った。５００μｌの血液試料を６０分まで所定の時間間隔で採取した。つぎに試料を遠心分離にかけ、血漿を単離し、凍結した。ついで血漿試料中のフェンタニルの含量をラジオイムノアッセイを用いて決定した。
【０１０５】
計算
０〜６０分の血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を全ての調合物について決定した。各鼻内調合物について、バイオアベイラビリティーを等式１：
【数１】
を用いて計算した。最高血漿濃度が生じる時間（Ｔｍａｘ）を、血漿濃度−時間曲線を視覚で調べることにより決定した。
【０１０６】
結果
静脈内調合物および鼻内調合物についての平均血漿濃度−時間プロフィルを測定し、得られた全体の薬動力学的結果を下記表に示す。
静脈内投与および鼻内投与した１００μｇのクエン酸フェンタニルの平均血漿濃度−時間プロフィルは、０．９％食塩水、５％ＰＥＧ３００および３０％ＰＥＧ３００の調合物中のものであった（ｎ＝７）。
下記表では、３つの異なるフェンタニル調合物（ｎ＝７）の鼻内投与についてのバイオアベイラビリティー（Ｆ）および最高血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）を示す。
【０１０７】
実施例４
本発明による臨床試行のプロトコール：
口の手術後に術後痛を有する患者における２つの異なるフェンタニル調合物の忍容性、薬動力学的プロフィル、並びに痛みの緩和の開始、持続時間および程度を評価するためのパイロットクロスオーバー試験。
【０１０８】
臨床試験：第二相（治療診査）
目的：
この試験の目的は、４つの異なる投与量においてフェンタニルの鼻内投与の忍容性、薬動力学的プロフィル、痛みの緩和の開始および持続時間、および程度を静脈内投与と比較して確立することである。
試験デザイン：
この試験は、対照試験を含む（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、二重盲の、二重ダミーの（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｕｍｍｙ）、２方向の（２−ｗａｙ）クロスオーバー試験である。患者を４つの異なる投与量レベル（２つの異なる調合物から得られた）にバランスよく無作為化した。
試験集団：
男女両性、年齢１８〜４０歳、標準体重、下顎の両第三大臼歯を外科的に除去したとの適応症を有する患者。
【０１０９】
評価：
ベースラインの痛み強度
患者に含めるには１１点数の算定スケール（ＮＲＳ）に基づいて少なくとも「５」でなければならない。
薬動力学的評価
被験医薬の投与後０分、１分、３分、５分、７分、９分、１２分、１５分、２５分、４０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分で血液試料を採取する。
薬動力学的評価は、血液試料中のフェンタニル濃度の分析から得られる結果に基づいてなされる。
【０１１０】
痛み強度
痛み強度は１１点数の算定スケール（ＮＲＳ）で評価する。痛み強度差および痛み強度差の合計を評価する。
鎮痛作用の開始および持続時間
ブレークスルー痛の治療としてフェンタニルが適していることの証拠を得るため、作用の開始、持続時間、および救済医薬までの時間を測定する。
全体的な印象
各時点の後に全体的な印象を得る。
【０１１１】
被験医薬の忍容性
鼻内忍容性、ＣＮＳ作用、精神状態に及ぼす影響、および末梢酸素飽和（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を測定する。
被験医薬：
鼻内投与のための投与量（ひと吹き）当たり７５μｇのフェンタニルおよび投与量（ひと吹き）当たり１００μｇのフェンタニル。
４つの投与量レベルのフェンタニルを投与する：７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ（７５μｇ×２、投与量間の間隔は５分）、２００μｇ（１００μｇ×２、投与量間の間隔は５分）。
【０１１２】
比較対照（ Ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ）：
静脈内投与の７５μｇフェンタニルおよび静脈内投与の１００μｇフェンタニル
４つの投与量レベルのフェンタニルを静脈内投与する：７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ（７５μｇ×２、投与量間の間隔は５分）、２００μｇ（１００μｇ×２、投与量間の間隔は５分）。
プラシーボ：
盲検性を達成するため、等張緩衝食塩水の鼻内投与および滅菌水の静脈内投与を用いる。
【０１１３】
トライアルビジット（ＴＲＩＡＬ ＶＩＳＩＴ）手順
【０１１４】
プロトコールに使用した略語のリストおよび術語の定義
ＡＥ：副作用事象
ＣＲＦ：調査票
ＳＡＥ：重篤な副作用事象
ＧＣＰ：グッドクリニカルプラクティス（Ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＩＴＴ：インテンション−トゥー−トリート（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）
ＰＰ：プロトコール当たり
ＮＲＳ：数字による算定スケール
ＩＭＡＦＴ：フェンタニル
ＣＩ：信頼区間
ＰＩ：痛みの強度
ＰＩＤ：痛みの強度差
ＳＰＩＤ：痛みの強度差の合計
ＡＵＣ：曲線下面積
Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
Ｔｍａｘ：最高血漿濃度が得られる時間
Ｋｅ：消失速度定数
ＭＲＴ：平均残留時間
ＨＶＤ：半価持続時間（Ｈａｌｆ ｖａｌｕｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ）
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘ：Ｃｍａｘの７５％以上の血漿濃度の持続時間
【０１１５】
ここではフェンタニルを静脈内、筋肉内、経皮または口腔内調合物として投与する。この試験は、フェンタニルの鼻内投与の薬動力学、忍容性および痛み緩和の側面を調べるべくデザインされている。フェンタニルの鼻内投与は非侵襲性であり、速やかな痛みの緩和をもたらさなければならない。
【０１１６】
ブレークスルー痛なる語は、一般に、オピオイド治療などの慢性的な鎮痛治療を受けている患者において、他の点では安定な痛みの背景に生じる痛みの一過性の激化をいう。ブレークスルー痛のエピソードを治療する黄金の標準は、何十年もの間、短期間作用する経口モルヒネの補助的なｐ．ｎ．投与であった。癌の痛みのダイナミックな性質は、ｐ．ｎ．モルヒネのレベルおよび痛みのエピソードの強度および持続時間に従って、慢性の長期間作用するオピオイドの投与量レベルを調節することを必要とする。
【０１１７】
ｐ．ｎ．用の普通の（ｐｌａｉｎ）モルヒネ錠の鎮痛プロフィルは、１／２〜１時間以内の鎮痛の開始、１／２〜２時間後の最高の鎮痛作用および４〜６時間の作用の持続を含む。ブレークスルー痛の処置の最適化は、非常に速やかな作用の開始、強力かつ柔軟性のある痛みの緩和およびブレークスルーエピソードのみをカバーし、それゆえ副作用を最小にするのに充分に短い作用時間に力点を置かねばならない。
【０１１８】
ブレークスルー痛の経口ｐ．ｎ．処置の鎮痛プロフィルは下記図７に示してあり、図７には患者の１日の間の典型的な痛みレベルを、１日に２回の長期に作用する制御放出モルヒネの適用範囲と速やかに作用するｐ．ｎ．モルヒネとに分割した痛み制御処置とともに示してある。図７に示すように、ｐ．ｎ．モルヒネは速やかに生じるブレークスルー痛をカバーするには遅すぎることが明らかである。
【０１１９】
最近、パッチ製剤の経皮フェンタニル（ＤｕｒｏｇｅｓｉｃＲ）が、使用の容易さ、および良好な忍容性の傾向のためにますます普及している。癌患者での基本的な長期作用痛み治療としてのフェンタニルの使用は、ブレークスルー痛エピソードをカバーすべくデザインされた調合物中での同じ一般薬の使用を必要とする。
【０１２０】
図８に示すように、フェンタニルの鼻内調合物によれば、ブレークスルー痛の処置を成功させるための多くの特徴が得られる：非常に速やかな作用の開始（約５分）、および作用強度および作用持続時間の両者に関して必要性を反映させて鎮痛の充分な投与量を確保する分割投与の可能性による柔軟性。
【０１２１】
鼻内フェンタニルの開発は、一つには癌患者の処置を目的とする。本試験では口の手術後の痛みによる鎮痛処置を必要とする患者を対象としているが、この概念を確立するパイロット試験は癌患者に拡張可能である。第三大臼歯外科モデルは、患者、手順、手術の外傷が均一であり、それゆえ癌患者の痛みおよび良好な状態に通常影響を及ぼす多くの因子の「ノイズ」に混乱されることなく、予測可能で安定な痛みレベルであることから均一な痛みという利点を有する。
【０１２２】
本試験の投与スケジュールは、まず第一に、術後痛みのための静脈内／筋肉内フェンタニル投与の推奨：５０〜１００μｇを所望レベルの鎮痛が達成されるまで繰り返す、に基づいており、第二に鼻内フェンタニルの刊行された薬動力学に基づき（９）、静脈内投与のフェンタニルに比べて７１％の鼻内投与のバイオアベイラビリティーによる。また、麻酔医による救急サービス「レジアンビュランセン（Ｌａｅｇｅａｍｂｕｌａｎｃｅｎ）」での急性の痛み治療の経験があり、その場合、フェンタニルが５年以上、痛み治療の選択薬であり、１００μｇの静脈内投与量から開始して所望の作用が得られるまで５〜１０分の間隔で繰り返す。この状況では、４００μｇまでの投与量が非常に重篤な痛みを患う患者に投与される。この治療計画の忍容性が病院の記録を振り返ってチェックされて安全な使用が詳細に記録される（１０）。
【０１２３】
忍容性、作用開始および作用の持続時間は、７５μｇの低投与量および１００μｇの中くらいの投与量から開始する投与量発見法（ｄｏｓｅ ｆｉｎｄｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ）により評価した。一層高い投与量レベルの探索は、５分の間隔で投与量を繰り返して所望の速やかな作用開始および充分な作用持続時間（１／２〜１時間のブレークスルー痛エピソードを管理すべくデザイン）を得るが、あまりにも高い最高血漿濃度は避けることにより行う。
【０１２４】
バイオアベイラビリティーデータを得るためにクロスオーバーデザインを適用する。治療投与量は、７５μｇの単回投与、７５μｇの２回投与、１００μｇの単回投与および１００μｇの２回投与であった。
フェンタニルは麻薬鎮痛薬であるため、健康なボランティアではなく患者を被験者として選択した。
【０１２５】
目的
この試験の目的は、４つの異なる投与量においてフェンタニルの鼻内投与の忍容性、薬動力学的プロフィル、痛みの緩和の開始および持続時間、および程度を静脈内投与と比較して確立することである。
試験デザイン
この試験は、対照試験を含む、二重盲の、二重ダミーの、２方向のクロスオーバー試験である。患者を４つの異なる投与量レベルおよび２つの調合物にバランスよく無作為化した。
【０１２６】
術後の手順
患者は部門を離れないように要求される。もしも患者が４時間以内に１１点数のＮＲＳに基づいて少なくとも「５」の痛み強度を体験しないなら、その患者は本試験を受けられなかった。患者がそれぞれ２つの期間において同じ投与量だが異なる調合物を投与されるクロスオーバー試験において、患者は彼／彼女自身の対照となる（この場合、バイオアベイラビリティーおよび薬動力学データの良好な計算および匹敵する痛みスコアを提供する）。この試験は、目的とする痛みスコアを得るため二重盲である。
【０１２７】
方法および評価／測定
４時間以内に１１点数のＮＲＳで少なくとも「５」の痛み強度を体験した患者は、被験医薬（および必要なら救済医薬）を受けた。これらの患者は、安全の理由、および痛みの緩和の開始および持続時間を観察し、試験医療の効果に関して調査票の質問に回答するためにさらに４時間滞在することを要求された。痛み強度、被験薬の忍容性、および酸素飽和の記録は、以下の時点で行った：
・被験薬を摂取する前（時間＝０）
・最初の２時間について被験薬摂取後の１５分毎
・部門滞在の最後の２時間について３０分毎。
同時に、薬動力学を調べるため、被験医薬の投与後０分、１分、３分、５分、７分、９分、１２分、１５分、２５分、４０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分で血液試料を採取した。
【０１２８】
術後のサンプリングおよび記録の概要は以下のとおりである：
【０１２９】
患者は２つのストップウオッチを与えられた。両ストップウオッチを被験医薬の投与とともにスタートさせた。１つのストップウオッチは患者が被験薬の作用を確信したときにストップさせ、第二のストップウオッチは患者が痛みの再発を体験したときにストップさせた。痛みの再発は、「痛みの緩和はもはや意味がない」として定義される。患者が第二のストップウオッチをストップさせる前に救済医薬を採用した場合には、救済医薬までの時間は「作用停止時間」として用いた。「作用開始」および「作用停止」の時間は調査票に記録した。被験医薬を投与する時間を調査票に記録する。もしも被験薬が充分な痛みの緩和をもたらさない場合は、患者は救済薬（ＩｂｕｍｅｔｉｎＲ， Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｄａｎｍａｒｋ；６００ｍｇ、１０ｐｃｓ）を摂取することが許される。患者は、可能なら別の医薬を摂取するまで少なくとも１時間待つことを要求された。患者は救済医薬を家に持ち帰ることを許され、対照ビジットの際に残りの救済医薬および／または空のパッケージを持ち帰ることを要求された。観察期間の終了時に患者は治療の全体的な印象を評価した。
質問の箇所は被験薬の摂取からの時間およびその後の４時間をカバーしている。部門に滞在中にもしも副作用事象が起これば記録した。
【０１３０】
第一の対照ビジット
実施１週間後に患者は対照ビジットのために戻る。救済の随伴する医薬の摂取、並びに同時に報告されたかまたは直接質問の後に報告された副作用事象があれば調査票に記録する。
第二の実施の日
対照ビジットの少なくとも１週間後に第二の実施を行う。第一の実施の日の手順を繰り返す。
術後の手順
患者が痛みの緩和を必要とした場合、あるいは患者の痛み強度が１１点数のＮＲＳスケールで「５」に達しない場合に患者を被験薬で処置する他は第一の実施の日の手順を繰り返す。
第二の対照ビジット
第二の実施の１週間後に患者は対照ビジットのために戻る。手順は第一の対照ビジットと同じである。
【０１３１】
投与および投与量
被験薬は、患者が口の手術後に中くらいから重篤な痛み（１１点数のＮＲＳに基づいて「５」またはそれ以上の痛み強度）を体験したときに摂取しなければならない。患者は本試験の二重盲検デザインを達成すべく両調合物を投与された。それゆえ、各患者は２つの鼻内投与（各鼻孔に１つずつ）を５分の間隔で受ける。同時に患者は２．０ｍＬの２つの静脈内注射を５分の間隔で受ける。被験薬の少なくとも最初の投与は、無作為化に依存して鼻内投与フェンタニルかまたは静脈内投与フェンタニルのいずれかである。鼻内投与および静脈内投与プラシーボを２つの最低投与量群の第二の投与として用いる。
【０１３２】
ベースラインの痛み強度
ベースラインの痛みは、患者に含めるには１１点数の段階スケール（ＮＲＳ）に基づいて少なくとも「５」でなければならない。
質問：
「１１点数のスケール（０は「痛みなし」に対応し、１０は「耐えられない痛み」に対応します）に基づいて痛み強度を述べて下さい」
検査者または看護士は、調査票に医薬の摂取の時間および日を記入する。
【０１３３】
薬動力学的評価
最大４ｍＬの血液試料を上記所定の時点で採取した（全部で１４試料、最大５６ｍＬに対応）。試料を５℃の冷却条件下で遠心分離にかけ、血漿を分離し、−２０℃で貯蔵した。血漿試料を１つのバッチで適切にパッケージングして研究室に輸送した。
研究室の手順の詳細は、研究室分析プロトコールに記載してあった。薬動力学的パラメータを計算した。
【０１３４】
鎮痛作用の開始
作用の開始の時間を計測する（第一のストップウオッチ）。
鎮痛作用の持続時間
鎮痛作用の停止（ｏｆｆｓｅｔ）（第二のストップウオッチ）を調査票に記載し、作用の持続時間は作用の開始から作用の停止までの時間間隔の長さとして定義される。しかしながら、患者が作用の停止の前に救済医薬を必要とする場合は、持続時間は作用開始の時点から救済医薬の時点までとして測定した。
【０１３５】
痛み強度（ＮＲＳ）
痛み強度は１１点数のＮＲＳスケールに基づいて評価する。記録は最初の２時間については被験薬の摂取後の１５分毎、その後、部門に滞在中の最後の２時間について３０分毎に行った。
ＰＩｉは、時点Ｔｉにおける痛み強度である（得られなかった値は「スコアの補正」に記載するように調節した）。
【０１３６】
痛み強度差（ＮＲＳ）
ＰＩ０は痛み強度のベースラインの値である（時点Ｔ０）。
ＰＩＤｉは、時点Ｔｉにおける痛み強度差の値である。
ＰＩＤｉ＝ＰＩ０−ＰＩｉ
痛み強度差の合計、ＳＰＩＤ、４時間
ＣＰＩＤｉは、時点ＴｉまでのＰＩＤの累積した（時間加重した）合計である。
ＣＰＩＤ１＝ＰＩＤ１ ＊（Ｔ１−Ｔ０）
ＣＰＩＤ２＝ＣＰＩＤ１＋ＰＩＤ２ ＊（Ｔ２−Ｔ１）
ＣＰＩＤｉ＝ＣＰＩＤｉ−１＋ＰＩＤｉ ＊（Ｔｉ−Ｔｉ−１）
ＳＰＩＤ＝ｉがＮのときのＣＰＩＤｉ
【０１３７】
全体的な印象（５点スケール、４時間）
被験医薬の摂取の４時間後、または救済医薬の摂取の時点で患者は被験薬の全体的な印象について尋ねられた。これは、以下のような５点ＶＲＳに基づいて行った。
質問：
「被験医薬についてどう思いますか？」
可能な回答：
調査票に、ひどい（０）；まあまあ（１）；良い（２）；非常に良い（３）；および素晴らしい（４）を記載した。
被験薬の忍容性
下記参照。
副作用事象
下記参照。
【０１３８】
スコアの補正
鎮痛作用の持続時間：
持続時間については、観察した期間の終了時まで意味のある効果を有し続けている患者についての観察時点は検閲されているものと考えられる。
痛み強度および痛みの緩和：
効果の欠如のために途中棄権した患者または被験医薬の投与後の１〜４時間の間に救済医薬を摂取した患者は、途中棄権／救済医薬摂取の直前まで痛み強度スコアを続けるか、または、どちらが悪いかに依存してベースラインの値とする。痛みの緩和のスコアは０と記録した。
【０１３９】
この手順は被験薬の作用を過小評価するかもしれないが、臨床経過に似せたものである。処置を与えなければ患者の痛みは通常同じままか増大し、患者は痛みの緩和を体験することはない。
救済医薬を摂取する時間：
被験薬投与後４時間以内に救済医薬を必要としない患者は、観察を検閲したと考えられた。全体的な印象で得られなかったデータは得られなかったとして処理し、それゆえ計算に含めなかった。
【０１４０】
随伴する疾患は、試験の開始の際に認められ、変化することなく継続するあらゆる疾患に関する。随伴する医薬は、スクリーニング期間および実施（ｒｕｎ−ｉｎ）期間を含めて試験の際に摂取した、被験製剤以外のあらゆる医薬に関する。実施の際に局部麻酔薬（３％Ｃｉｔａｎｅｓｔ−ＯｃｔａｐｒｅｓｓｉｎＲ， Ａｓｔｒａ）を用いた。被験薬は鼻内フェンタニルであり、鼻内投与のための２つの異なる投与量強度のフェンタニルを４つの異なる処置群で用いた：
７５０μｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）
Ｐｆｅｉｆｆｅｒにより製造された単回投与鼻内噴霧デバイス中、１００μＬの単回の確認された投与量（投与量当たり７５μｇのフェンタニルに対応）を送達。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはフェンタニル液剤の製造を行い、デバイスに充填した。
１ｍｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）
Ｐｆｅｉｆｆｅｒにより製造された単回投与鼻内噴霧デバイス中、１００μＬの単回の確認された投与量（投与量当たり１００μｇのフェンタニルに対応）を送達。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはフェンタニル液剤の製造を行い、デバイスに充填した。
【０１４１】
比較処置、静脈内フェンタニル投与
１投与量強度のフェンタニルを比較二重盲検調合物に静脈内投与のために用いた。
注射用フェンタニル液剤５０μｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）、ＨａｌｄｉｄＲ、２ｍｌアンプル（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ製）。この液剤を単回注射で２ｍＬの注射容量を得るために滅菌水（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ）で希釈した、すなわち、１００μｇの投与群は純粋なＨａｌｄｉｄＲを投与し、７５μｇの投与群は１．５ｍＬのＨａｌｄｉｄＲを０．５ｍＬの滅菌水で希釈して２．０ｍＬの注射容量としたものを投与した。
【０１４２】
プラシーボ処置
盲検性を達成するため、二重ダミー法を用いた。等張緩衝食塩水を充填したＰｆｅｉｆｆｅｒ製の鼻内投与デバイスをダミーとして用いた。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはデバイスを充填した。同様に、滅菌水（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ）を処置群における２つの静脈内処置の第二の投与としてダミー盲検に用いた。
【０１４３】
分析用医薬
試験条件下での貯蔵時間を調べるため、各投与量強度の１０の鼻内送達デバイスおよび被験薬の１０のアンプルを被験薬とともに試験場所で貯蔵し、試験の終了後にＮｙｃｏｍｅｄが分析した。貯蔵温度は２５℃未満でなければならない。
無作為化および盲検化
特定の患者に対する処置についての情報を含み無作為化の数を有するシールしたコードを各患者に与える。
患者は、処置間（鼻内投与および静脈内投与）および投与量群間（７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、および２００μｇ）で等しい分布が確保されるようにバランスよく無作為化した。
【０１４４】
本試験は二重盲検であった、すなわち、患者、スタッフ、さらにフェンタニル分析、データ管理を行うスタッフおよび統計学者に盲検化されていた。患者およびスタッフは処置に対して盲検化されているので、スケジュールは全ての患者について同一でなければならない。このことは、認可され市販されている静脈内調合物を用いるとの要請に従い、鼻内投与調合物および静脈内投与対照についての二重ダミー盲検化法により行う。二重ダミー法による盲検化は以下のとおり要約することができる。
【０１４５】
＊：鼻内投与期間および静脈内投与期間の語は例示のために使用してあり、患者の処置の順序を反映するものではなく、これは無作為化にのみ依存するものである。
【０１４６】
静脈内投与はすべて同様にして調製する：「１．アンプル」からは常に１．５ｍＬが摂取され、「２．アンプル」からは常に０．５ｍＬが摂取される。異なる投与量は以下のようにして達成される。
副作用事象はすべて厳密に客観的な定義に基づいて重篤かまたは重篤でないかに分類する。
【０１４７】
忍容性
鼻内投与の忍容性、フェンタニルのＣＮＳ作用に関連する徴候および症状、および精神状態に及ぼすフェンタニルの影響を個別に記録した。同様に、呼吸機能の低下の指標として末梢酸素飽和を記録した。副作用事象と考えられる全ての徴候および症状を書き留めなければならない。
被験薬の忍容性
本試験は鼻内投与剤型の忍容性に力点を置くため、鼻内投与に関連した特定の質問が含まれていた。このセクションで得られた全ての記録は、それが副作用事象の範疇に含まれるならば、さらにそのように記録しなければならない。記録は、被験薬の摂取前、およびその後の２時間について１５分毎、ついで部門に滞在中の最後の２時間について３０分毎に行う。
【０１４８】
鼻内忍容性
下記の効果を１１点数のＮＲＳ（０は効果なしに対応し、１０は想像しうる最大の効果に対応します）に基づいて評価して下さい。
鼻が痛い、痒いまたはヒリヒリする
喉が痛いまたはヒリヒリする
鼻が乾くまたは詰まる
鼻水が出る
【０１４９】
味覚の障害：
ＣＮＳに対する作用
下記の効果を１１点数のＮＲＳに基づいて評価して下さい：
鎮静：０は全く正常で生き生きと活動的で精力的であることに対応し、１０は完全にリラックスし、落ち着いて穏和で静かであることを意味する
悪心：０は完全に正常で悪心のないのに対応し、１０は完全に気分が悪く、嘔吐しそうなことを意味する
【０１５０】
精神状態
はい／いいえの答えにより薬剤が精神状態に及ぼす影響を述べて下さい：
気分が高揚していますか？
あなたの周りのものはいつもより心地よいですか？
あなたの話声はいつもほど大きくありませんか？
活気があるというより夢見心地に感じますか？
【０１５１】
酸素飽和
末梢酸素飽和を経皮測定し（ＵＶ検出器を備えたパルスオキシメトリー（Ｐｕｌｓｅ ｏｘｙｍｅｔｒｙ））、投与後の最初の２時間は１５分毎、その後は３０分毎に記録した。
【０１５２】
統計学的な考慮
試験統計学者が統計分析の任に当たった。試験の薬動力学的な目的に関連する試料サイズの計算は、提案した患者数がＡＵＣにおける予想差異の検出の実際的な可能性を与えることを示している。試験のデザインには２つの投与経路および４つの異なる投与量が含まれる。下記の検出力に関する考慮は用量−ＡＵＣの線形性の仮定に基づくものであり、これにより４つの投与量群を合わせることが可能となる。これは対にした（ｐａｉｒｅｄ）ｔ検定による２つの投与経路の比較に導く。
【０１５３】
フェンタニルの静脈内投与による以前の試験（参照）では、Ｃｍａｘパラメータについて患者間で２９％の変動が認められた。一般にＣｍａｘとＡＵＣの変動は同じ大きさであると予想される。同じ試験で鼻内投与と静脈内投与とでＡＵＣに３０％の差異が存在する。
【０１５４】
主要評価項目
試料サイズおよび検出力の計算が調合物間での予測しうるレベルでのＡＵＣの差異を検出しうる結果を正当化するので、ＡＵＣを主要評価項目として選択する。
副次評価項目
鎮痛作用の開始：
作用開始時間のグラフ表示を目的として、カプラン−メイヤー積限定評価手順（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｊｅｒ ｐｒｏｄｕｃｔ ｌｉｍｉｔ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いて作用開始時間の分布関数を作用開始変数として分析した。救済医薬までの平均時間および９０％ＣＩを計算した。
【０１５５】
鎮痛作用の持続時間：
鎮痛作用の持続時間の中央値および９０％ＣＩを計算した。
救済医薬投与までの時間：
作用開始時間のグラフ表示を目的として、カプラン−メイヤー積限定評価手順を用い、作用開始を報告した患者について救済医薬投与までの時間の分布関数を作用開始変数として分析した。救済医薬への平均時間および９０％ＣＩを計算した。
使用した救済医薬の量を表にした。
【０１５６】
全体的な印象（５点数スケール）
５つの範疇の患者の比率をグラフで表示した。
被験薬の忍容性
鼻に対する忍容性（５つの異なる１１点数スケールの評価の合計）：
結果を表にし、平均合計および９０％ＣＩを計算した。
ＣＮＳに対する効果（２つの異なる１１点数スケールの評価の合計）：
結果を表にし、平均合計および９０％ＣＩを計算した。
精神状態に対する影響（以下の事柄に対してはい／いいえで回答する：気分が高揚している、喜ばしく感じる、声が低いと感じる、夢見心地に感じる）：
結果を表にし、肯定的な回答の平均合計および９０％ＣＩを計算した。
経皮的に測定した末梢酸素飽和：
平均飽和を単独で、フェンタニルの血漿濃度と組み合わせて、さらに痛みの緩和および痛み強度の評価とともにグラフ表示して表した。
【０１５７】
副作用事象
試験が診査の性質を有しているため、全ての比較分析を評価可能な集団に対して行った。
分析法
主要評価項目
２つの投与剤型の薬動力学的プロフィルをフェンタニルの誘導変数により比較した。
以下の変数を計算した：
ＡＵＣ０−４：０時間から４時間までの曲線下面積
Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
Ｔｍａｘ：最高血漿濃度に達するまでの時間
ＭＲＴ：平均残留時間
ＨＶＤ：半価持続時間
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘ：Ｃｍａｘの７５％を超える血漿濃度の持続時間
Ｋｅ：消失速度定数
【０１５８】
ＡＵＣおよびＭＲＴを台形則およびＡＵＭＣ法を用いて計算した（１１、１２）。パラメータＡＵＣおよびＣｍａｘを投与量の線形性について試験する。線形性を仮定できる場合は投与経路をｔ検定により比較し、そうでない場合は比較には投与量を考慮する。
ｋｅを推定できる場合は以下の式を用いて外挿する（式中、ｎは測定可能な濃度を有する最後のデータ点の時間を示す）
【数２】
【０１５９】
１人の患者でｋｅを妥当な正確さで推定できない場合は、一般的な評価（ｃｏｍｍｏｎ ｅｓｔｉｍａｔｅ）を用いた（その場合、結果はそれが適切であることを示唆した）。別のやり方として、患者を特定のパラメータについて分析から除外した。消失速度定数（ｋｅ）は、線形回帰により半対数血漿濃度時間曲線の最終の傾きとして決定した。
最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は測定した濃度の最大値であり、最高血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は対応する試料時間であった。
【０１６０】
半価持続時間（ＨＶＤ）（１３）は血漿濃度がＣｍａｘの５０％を超える時間であり、それと対応してＴ＞７５％Ｃｍａｘは血漿濃度がＣｍａｘの７５％を超える時間であった。
Ｔｍａｘを投与経路間で非母数法により比較した。
診査分析を薬動力学的プロフィルおよび他の薬動力学的パラメータに対して行う。
分析用医薬：
分析用医薬を被験医薬と同時にパッケージングし、各フェンタニル製剤を別々の箱にパッケージングし、そのように貼り札を付した。
【０１６１】
実施例５
５ ． １ ２５℃のＰＥＧ−水混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度
ＦＣの溶解度はＰＥＧ濃度の上昇とともに低下することがわかった。しかしながら、ｐＨは２．５％ＰＥＧ中での約４から１００％ＰＥＧ中での約８までばらつきがあった。０．９％食塩水中での溶解度は約１６ｍｇ／ｍｌであった。
ｐＨを一定レベルに保持することはできなかったので、さらなる試験にはリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ６）を用いることにした。
【０１６２】
実施例５ ． ２
ｐＨ６、２５℃および８℃のＰＥＧ−緩衝液混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度
ｐＨを５．９〜６．５に一定に保持して（それゆえ、クエン酸フェンタニルは殆ど完全にイオン化させて）、ＦＣの溶解度は２５℃で純粋な緩衝液中での約２７ｍｇ／ｍｌから３０％ＰＥＧ中での約１０ｍｇ／ｍｌに低下した。８℃では２．５％ＰＥＧ中での溶解度は約１０ｍｇ／ｍｌであり、１００％ＰＥＧ中での溶解度は約３ｍｇ／ｍｌであった。
【０１６３】
実施例５ ． ３
ｐＨ６、２５℃のＰＥＧ−緩衝液混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度（変法）
この溶解度法には、引き続く溶媒の添加間に５分間を置いて溶解させることが含まれている。ＰＥＧを含有するビヒクル中では粘度が増大するため、溶解速度は低減する。この方法は、溶解速度自体がＰＥＧビヒクルで観察されるＦＣの溶解度の低減を引き起こし得るか否かを調べるために行った。ＦＣの溶解度は、２．５％ＰＥＧ３００での４９ｍｇ／ｍｌから３０％ＰＥＧ３００での約２５ｍｇ／ｍｌに低下した。５分間法での対応の数字は、それぞれ１９ｍｇ／ｍｌおよび８ｍｇ／ｍｌであった。
【０１６４】
溶解度は一般にこの変法を用いた方が高いことが予想された。さらに重要なことに、曲線のコースは最初の溶解度曲線と殆ど同じであり、それゆえ溶解度に対するＰＥＧの低減効果は溶媒自体によるものであって分析法によるのでないと思われることを示していた。
【０１６５】
投与量の計算
送達容量を１００μｌと想定して、１ｍｇのフェンタニル塩基（約１．６ｍｇのクエン酸フェンタニルと等価）の投与量には約１６ｍｇ／ｍｌの調合物濃度が必要である。室温では対応のＰＥＧ濃度は約５％ｗ／ｗである。
【０１６６】
結論
得られたデータから、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００は水中およびｐＨ６の緩衝液中でＦＣの溶解度を低下させると結論付けることができる。ｐＨ調節なしではＰＥＧはｐＨを上昇させる。ＦＣの溶解度はＰＥＧ３００中の方がＰＥＧ２００中よりも低く、温度の低下は明らかにＦＣの溶解度を低下させる。結論として、１００μｌの容量中の１ｍｇのフェンタニルを送達するＦＣの鼻内調合物は２．５％ｗ／ｗまでのＰＥＧ濃度を用いて達成できる。
【０１６７】
実施例６
期間の効果
２日間の外科手術のデータを全てのＰＫ変数について比較した。ＡＵＣ０−３、Ｃｍａｘ、ＨＶＤ（ＰＰ集団）およびＭＲＴ０−３（ＰＰ集団）について有意の差異が認められた。また、ＳＰＩＤも外科手術の第１日目および第２日目で異なっていた。ＡＵＣ０−３およびＣｍａｘはともに第２日目に比べて第１日目の方が低かった。ＡＵＣ０−３については鼻内投与では５％低く、静脈内投与では１４％低く、Ｃｍａｘについては鼻内投与では５％低く、静脈内投与では４２％低かった。ＰＰ集団では、おそらく患者数が少ないためにこの期間効果は一層顕著であった。有意の期間効果を有する変数については、統計分析を行う際、すなわち調合物および投与量を比較する際に考慮に入れた。
【０１６８】
主要評価項目
ＡＵＣ ０−３
ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての３４．９ｎｇ×分／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての８１．９ｎｇ×分／ｍｌに増大した。静脈内投与について、対応の数字は２８．０ｎｇ×分／ｍｌおよび８８．３ｎｇ×分／ｍｌであった。線形の用量−ＡＵＣ０−３の相関関係が両投与経路および両集団について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量をプールした場合、ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌはＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．よりも高く、診査集団およびＰＰ集団についてのバイオアベイラビリティーはそれぞれ１０７％および１１０％であった。ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌとＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．との差異は有意ではなかった（ｐ＝０．１４およびｐ＝０．０８５）。
【０１６９】
副次評価項目
ＡＵＣ ０− ∞
ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての６７．７ｎｇ×分／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての１３８．６ｎｇ×分／ｍｌに増大した。静脈内投与について、対応の数字は４７．０ｎｇ×分／ｍｌおよび１３７．３ｎｇ×分／ｍｌであった（診査集団）。線形の用量−ＡＵＣ０− ∞の相関関係が両投与経路および両集団について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌはＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．よりも高く、診査集団およびＰＰ集団についてのバイオアベイラビリティーはそれぞれ１１６％および１１９％であった。ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌとＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．との差異は有意ではなかった（ｐ＝０．０４５およびｐ＝０．０７１）。
【０１７０】
Ｃ ｍａｘ
診査集団でのＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての０．７ｎｇ／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての１．７ｎｇ／ｍｌに増大した。静脈内調合物についての対応の結果は、０．９ｎｇ／ｍｌおよび２．６ｎｇ／ｍｌであった。線形の用量−濃度の相関関係が両集団の静脈内投与および診査集団の鼻内投与について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、静脈内投与フェンタニルに対する鼻内投与フェンタニルの最高濃度は、診査集団で７１％であった（ｐ＝０．０１６）。ＰＰ集団については、この数字は６７％であった（ｐ＝０．０１３）。
【０１７１】
Ｔ ｍａｘ
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、平均Ｔｍａｘは鼻内投与では１２．８分、静脈内投与では６．０分であった。ＰＰ集団についての対応の値は１３．０分および５．８分であった（両集団についてｐ＜＜０．０００１）。
【０１７２】
ＭＲＴ ０−３
ＭＲＴ０−３は６１．８分と６９．７分との間で様々であった。いずれの集団についても用量−ＭＲＴ０−３の相関関係は認められなかった。ＰＰ集団についてはＭＲＴ０−３−ｎａｓａｌの方がＭＲＴ０−３−ｉ．ｖ．よりも高い傾向があったが、このことは診査集団には当てはまらなかった（ｐ＝０．１７）。
ＭＲＴ ０− ∞
ＭＲＴ０−∞ は１２５．６分と２５７．４分との間で様々であった。２つの調合物間で投与量の相関関係も差異も認められなかった。
【０１７３】
ＨＶＤ
ＨＶＤｎａｓａｌは１９．０分４６．４分との間で様々であり、一方、静脈内投与は１０．６分と３０．３分との間であった。投与量の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．３４（診査）、ｐ＝０．１７（ＰＰ））。ＨＶＤは静脈内投与ＰＰ集団では１５．２分であった、すなわち鼻内投与群よりも１３分短かった（ｐ＝０．０００２）。診査集団については、この差異は８分であった（ｐ＝０．１２）。
【０１７４】
Ｔ ＞７５％Ｃｍａｘ
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘは鼻内投与後は８．２分と１６．６分との間であり、静脈内投与後は３．４分と７．７分との間であった。投与量の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．２０）。Ｔ＞７５％Ｃｍａｘは静脈内投与後の方が鼻内投与後よりも６分短かった（ｐ＝０．０００５）。ＰＰ集団では投与量の相関関係が有意であり、鼻内調合物については線形であり（ｐ＝０．０４５）、一方、静脈内投与では投与量の相関関係が認められなかった（ｐ＝０．８１）。Ｔ＞７５％ＣｍａｘはＰＰ集団では静脈内投与後の方が鼻内投与後よりも７分短かった（ｐ＝０．００１）。
【０１７５】
Ｋ ｅ
Ｋｅは鼻内投与後は０．００５２と０．００７３との間で様々であり、静脈内と投与後は０．００４７と０．００７６との間であった。いずれの集団についても投与経路および投与量で差異は観察されなかった。
痛み強度−ＰＩ
８つのすべての処置群で、痛みの最下点は１５分または３０分であると思われた。小さな投与量については最低の値は一般に１回記録され、高い投与量については３回まで記録された。
【０１７６】
痛み強度差の合計−ＳＰＩＤ
いずれの集団あるいは投与量でも投与経路間で有意の差異は認められなかった。ＳＰＩＤ０−４の高い標準偏差は、救済医薬摂取後の計算法により説明される。これが生じたとき、すなわちフェンタニル摂取の約１時間後、最高の痛み強度スコア（ベースラインかまたは救済医薬の前の最後の値）は４時間まで保持された。標準偏差を低くするため、６０分間のＳＰＩＤを計算した。しかしながら、観察期間を６０分に短くした後も有意の差異は認められなかった。
【０１７７】
鎮痛作用開始時間
鎮痛作用開始時間の中央値は、プールした４つの投与量で静脈内投与については１分、鼻内投与については７分であった（ｐ＝０．０００１）。用量−応答の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．７５および０．５５）。診査集団については、鎮痛作用開始時間の中央値は、静脈内投与で２分、鼻内投与で７分であった（ｐ＝０．０００１）。
結果を図５に示す。
【０１７８】
鎮痛作用の持続時間
作用の持続時間の中央値は、プールした４つの投与量で静脈内投与については４９分、鼻内投与については５６分であった（ｐ＝０．６１）。鼻内投与の場合に有意の用量−応答の相関関係への傾向が認められた（ｐ＝０．０９８）。診査集団では用量−応答の相関関係は有意であり、持続時間の中央値は７５μｇのフェンタニルについて４７分、２００μｇのフェンタニルについて８９分であった（ｐ＝０．０４）。
鎮痛作用の開始時点および停止時点での痛み強度の平均スコアは、静脈内投与後および鼻内投与後それぞれについて、鎮痛作用の開始時点で１．７および２．３、停止時点で４．１および４．７であった。
【０１７９】
救済医薬
救済医薬、すなわちイブプロフェン６００ｍｇおよび他の鎮痛薬の量は以下に要約してある。
外科手術後の最初の４時間の間は、１例を除いて全ての例でイブプロフェンを投与した。平均投与量は１．１イブプロフェン錠であった。抜歯後の１週間の間の補助的な鎮痛処置については患者は全部で１０錠のイブプロフェンを投与された。平均摂取量は８．２錠であった。他の鎮痛薬も同様にして投与した。パラセタモールは最も頻繁に投与した鎮痛薬であった。
外科手術後の１週間の間に投与量および投与経路当たりに投与したイブプロフェンの数は、静脈内投与後（投与量をプール）よりも鼻内投与後（平均摂取量）の方が１．８錠少なかった（ｐ＜０．００５）。
【０１８０】
救済医薬までの時間
救済医薬までの平均時間は、静脈内投与では６３分、鼻内投与では６８分であった（ｐ＝０．８７）。鼻内投与については用量−応答は両集団で殆ど有意であった（それぞれ、ｐ＝０．０８１およびｐ＝０．０５１）。
全体的な印象
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。
【０１８１】
効能の結論
薬動力学的変数
薬動力学的変数の表示は診査集団に基づく。線形の用量−ＡＵＣの相関関係が両投与経路について認められた。鼻内投与と静脈内投与を比較すると、ＡＵＣ０−３およびＡＵＣ０− ∞の差異は有意ではなかった。それゆえ、鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは１００％と外挿された。
投与量とＣｍａｘとの間で線形の相関関係が両投与経路で認められた。プールした４つの投与量で、静脈内投与フェンタニルに対する鼻内投与フェンタニルの最高濃度は７１％であり、一方、平均Ｔｍａｘは鼻内投与については１２．８分、静脈内投与については６．０分であった。
【０１８２】
薬動力学的変数
薬動力学的変数の表示はＰＰ集団に基づく。ＳＰＩＤに反映されるように、いずれの集団または投与量についても投与経路間で鎮痛作用に有意の差異は認められなかった。
意義のある作用の開始時間は、プールした４つの投与量で静脈内投与については１分、鼻内投与については７分であった。用量−応答の相関関係は認められなかった。診査集団では作用開始の平均時間は、静脈内投与では２分、鼻内投与では７分であった。このように静脈内調合物は痛み低減の一層速やかな開始という結果となった。この差異は痛み強度プロフィルには反映されなかったが、それは痛みの記録を投与１５分後および３０分後でのみ行ったからである。
【０１８３】
作用持続の平均時間は、静脈内投与では４９分、鼻内投与では５６分であった。診査集団では用量−応答の相関関係は有意であり、平均持続時間は７５μｇでは４７分、２００μｇでは８９分であった。
救済医薬までの時間の中央値が静脈内投与では６３分であり鼻内投与では６８分であることは、これら２つの投与経路について鎮痛作用が同等であるとの印象を支持している。
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。
【０１８４】
実施例７
副作用事象
この試験では重篤な副作用事象は記録されなかった。
副作用事象を訴えた患者のパーセントは、３つの低い投与量ではかなり等しく分布していると思われたが、一方、該事象の数は２００μｇの投与量群では高かった。眩暈が最も頻繁に訴えられたが、その殆どは静脈内投与と関連してのものであった。呼吸機能の低下は６回記録されたが、そのうちの５回は静脈内投与に関連してのものであった。副作用事象はＷＨＯのアドバース・リアクション・ディクショナリー（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）１９９９年版に従ってコードした。
【０１８５】
静脈内投与では、静脈内投与の場合の注射部位での痛みや炎症などの副作用事象は明らかに観察されなかった。１５０μｇを静脈内投与すると呼吸機能の低下は３回観察されたが、一方、鼻内投与では呼吸機能の低下は観察されなかった。
【０１８６】
鼻内忍容性
鼻内忍容性、すなわち、鼻の痛み、痒みまたはヒリヒリ、喉の痛いまたはヒリヒリ、鼻の乾きまたは詰まり、鼻水、および味覚の障害は鼻内投与と静脈内投与とで同じであった。
忍容性、ＣＮＳ作用、鎮静および悪心
ＣＮＳ忍容性の２つの変数である鎮静および悪心についての知見は、鎮静が２つを除く全ての大臼歯切除で認められることを示した。悪心の悪化は、鼻内フェンタニル投与を受けた３人の患者、静脈内フェンタニル投与を受けた６人の患者で記録された。悪心スコアは、１５０μｇおよび２００μｇ投与量群で高かった。結論は６０分および２４０分のカットオフ時間で同様であった。
【０１８７】
忍容性、精神状態
以下の質問：気分が高揚していますか？あなたの話声はいつもほど大きくありませんか？あなたの周りのものはいつもより心地よいですか？については、患者の約１／４が「はい」と答えた。調合物間で差異はないように思われた。気分の高揚については用量−応答の相関関係の傾向があった。活気があるというより夢見心地に感じますか？との質問に対しては、ごく数人の患者が「はい」と答えただけであった。
死亡または重篤／有意な副作用事象はなかった。
【０１８８】
実施例８
酸素飽和
酸素飽和は、試験した唯一の実験室変数であった。投与経路間に差異はないようであったが、フェンタニル投与量が増大すると一層低い酸素飽和がより長く持続する傾向があった。
ベースラインの値は９４〜１００％の範囲であった。１人の患者だけがベースラインが９４％であり、この値はこの患者で記録した最も低いものであった。この患者を除外すると、ベースラインの値は９６％〜１００％の範囲であった。２４０分の期間の間に認められた個々の患者の最低値は９２〜９８％の範囲であった。これら最低値は、１５０／２００μｇを静脈内投与した患者、および１００／１５０／２００μｇを鼻内投与した患者でそれぞれ１回認められただけであった。２４０分での最後の酸素飽和値は、９６％〜１００％の範囲であった。
【０１８９】
酸素飽和
投与経路間に差異はないようであったが、フェンタニル投与量が増大すると一層低い酸素飽和がより長く持続する傾向があった。このことは、予想と極めて一致するものである。この健康な患者の群では、酸素飽和は処置の期間を通じて満足のいくままであったと結論付けることができる。
【０１９０】
検討
試験モデル、デザインおよびＧＣＰコンプライアンス
痛みモデル（埋伏した下顎の第三大臼歯の除去）は、オピオイド鎮痛薬および他の鎮痛薬の鎮痛強度を調べるための標準モデルである。このモデルについては多くの文献がある。それは、下顎の両側で使用するのに適しており、クロスオーバーデザインを可能とし、それによって薬動力学的および薬力学的応答における変動を最小にするという利点がある。使用した単回投与デザインは、この試験の治療説明的性質（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｘｐｌａｎａｔｏｒｙ ｎａｔｕｒｅ）を反映している。偏りを避けるため、被験処置の無作為化および二重盲投与を用いた。倫理的な理由からプラシーボ群は含めなかった。フェンタニル調合物のバイオアベイラビリティーを比較しなければならなかったので、静脈内投与フェンタニルを対照として選択した。
【０１９１】
このモデルの実施を専門とする大学の臨床施設を用いたことは、それが患者を均等な仕方で取扱い、知らせ、処置することに慣れている点でさらに有利な点であった。スタッフは、このモデルを用いた多数の試験から、データ回収およびＩＣＨ−ＧＣＰ条件における優れた経験を有している。
【０１９２】
得られたデータの検討
フェンタニルの使用は臨床評価によりモニターすべきである。フェンタニルの血漿濃度の使用は臨床的に有用である；しかしながら、血漿レベルはフェンタニルに対する患者の感受性を反映しないので、効能または毒性の単独の決定因子として使用すべきでない。
【０１９３】
フェンタニルの濃度レベル
オピオイド鎮痛薬の投与を受けたことのない患者では鎮痛作用は０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの範囲で得られ（１６）、この試験がフェンタニルの治療学的な鎮痛血漿濃度に達したことが確認された。
診査集団のＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇのフェンタニルでの０．７ｎｇ／ｍｌから２００μｇのフェンタニルでの１．７ｎｇ／ｍｌに上昇した。静脈内投与調合物での対応の結果は、０．９ｎｇ／ｍｌおよび２．６ｎｇ／ｍｌであった。線形の用量−応答の相関関係が、両集団の静脈内投与および診査集団の鼻内投与で認められた。Ｃｍａｘ−ｎａｓａｌが一層小さいことは、血漿濃度に関連した副作用に関して鼻内投与フェンタニルで一層好ましい副作用プロフィルが得られることを示唆している。
【０１９４】
診査集団の平均Ｔｍａｘは、鼻内投与で１２．８分、静脈内投与で６．０分であった。ＰＰ集団での対応する値は、１３．０分および５．８分であった。文献には、２００、４００、８００および１６００μｇの投与量の経口の経粘膜フェンタニルについての１５分の標準摂取時間後の最高血漿濃度に達するまで時間が、２０〜４０分後に最高濃度を生じさせることが報告されている（１６）。さらに、クエン酸フェンタニル８００μｇを経口経粘膜で１２人の健康なボランティアに６時間間隔で３回与えると、各投与後に最高濃度に達するまでの時間の中央値は２４分、２２分および２３．５分であった。それゆえ、Ｔｍａｘ−ｎａｓａｌは、匹敵する別のフェンタニル処置に関して満足のいくものであると思われる。この試験で鼻内投与したフェンタニルは認可された治療薬レベルに達し、Ａｃｔｉｑに比べて最高濃度に達するまでの時間が短いことが示された。
【０１９５】
バイオアベイラビリティー
両投与経路を比較すると、ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌとＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．およびＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌのとＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．との間での差異は有意ではなかった。それゆえ、鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは１００％と外挿された。期間の効果に対して若干の懸念があった。フェンタニルまたは他のものの投与に関して期間の間のみかけの差異を解明することはできなかった。
【０１９６】
刊行物の記載では、異なる送達系の他の鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは約７０％であると示されている。異なるサイズの液滴をおそらくより正確でない仕方で送達する異なるデバイスが、この研究で得られたものに関する非常に低いバイオアベイラビリティーを説明することができる。さらに、他の研究では何度か投与量を投与するため、各投与で喪失の可能性が導入される。他の側面は、フェンタニルが突然の表面（ｓｕｄｄｅｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ）に吸着することができることである。この事実が刊行された研究で考慮されているか否かは定かではない。
経口の経粘膜調合物は５０％のバイオアベイラビリティーを有すると報告されている（１６）。
【０１９７】
作用の開始
鎮痛作用を得るには作用の速やかな開始が重要である。本試験での作用開始時間の中央値は、静脈内投与後で１分、鼻内投与後で７分であった。実際の生活の状況では、静脈内注射を調製するまでには時間がかかり、看護士または医者によって与えられるのに対し、鼻内投与は鎮痛の必要性が認識されたら直ちに患者自身によって取り扱うことができる。かくして最速の痛みの緩和が自身によるフェンタニルの鼻内投与により得られる。
【０１９８】
本試験ではフェンタニルを「健康な」患者に投与した。しかしながら、ＰＫおよび鎮痛変数は、他の患者、たとえば癌患者でも同様であると思われる。鼻内投与後の作用の開始は、少なくとも筋肉内投与後（７〜８分（１６））および経口の経粘膜投与後（１５分以内、（１６））に認められる結果と同じくらい良好であった。
【０１９９】
作用の持続時間
鎮痛作用の持続時間は、ここでは静脈内投与後に４９分、鼻内投与後に５６分であることがわかった。単回の静脈内投与（１００μｇまで）後の鎮痛作用の持続時間は３０〜６０分であることがわかっている（１６）。筋肉内投与後の持続時間は１〜２時間である（１６）。
【０２００】
最近の刊行物はホスピス患者でのブレークスルー痛（ＢＴＰ）を解明しており、それによるとＢＴＰエピソードの７２％は３０分未満持続した（１６）。これらの患者では、数時間の持続時間のモルヒネ錠が、必要な錠剤で得られる痛みの緩和よりも遥かに長い期間、副作用、たとえば悪心や精神的な無力感を引き起こす。これらの患者において鼻内投与したフェンタニルは、長期の副作用を引き起こすことなく、必要とされる痛みの緩和をもたらすことができる。癌患者におけるＢＴＰでの鼻内フェンタニルの効果は最近示されている（１５）。
【０２０１】
急性の痛みを引き起こす様々な疾患および状態は、鎮痛作用の最適な持続時間についての単純な仮定を許さない。しかしながら、鼻内フェンタニルのように自身で投与して有効な痛み緩和が速やかに得られることに価値のある多くの臨床条件が存在する。鼻内フェンタニルは、単独かまたは補助的な痛み処置として投与することができる。例としては、術後の援動化、包帯の交換のように短期間続く手順、狭心症、胆石および外傷に関連する痛みがある。単回投与のフェンタニルによって与えられるよりも長期の痛み緩和を必要とするエピソードに対しては、鼻内投与を繰り返せばよい。
【０２０２】
これら２つの調合物の鎮痛作用特性を、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計として表した。結果は、これら２つの調合物で得られる全体としての鎮痛作用に差異がないことを示した。
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。静脈内投与でのスコアが一層高かったのは、投与量を投与したときに両医薬を投与した事実を反映しているかもしれない。
【０２０３】
安全性
単回投与暴露に基づく安全性の結論は限定された値しか有しない、なぜなら定常状態の血漿濃度および薬剤の蓄積の可能性が起こらないだろうからである。かくして、フェンタニルの完全な副作用プロフィルはここでは調べなかった。将来の試験では、呼吸機能の低下のリスクに対して特別の注意を払う必要があるであろう、というのは換気過少はフェンタニルの全治療範囲で起こるからである。しかしながら、このリスクは、非オピオイド耐性の患者、とりわけ肺の基礎疾患を有するかまたは呼吸機能の低下を引き起こす他の薬剤を投与されている患者で血漿濃度が２ｎｇ／ｍｌを超えると上昇する（１６）。有意の呼吸機能低下は１〜３ｎｌ／ｍｌの血漿フェンタニル濃度で生じ、一方、肺に対する効果は０．７ｎｌ／ｍｌ未満では有意ではなかった。血漿フェンタニル濃度とＰＣＯ２との間には予測しうる関係はない（１６）。オピオイド鎮痛薬を投与されたことのない患者では、ＣＮＳに対する作用の上昇は３ｎｇ／ｍｌを超える血漿フェンタニルレベルで生じた（１６）。
しかしながら、フェンタニルでの副作用事象プロフィルは、この化合物で予測される副作用事象であった。
【０２０４】
（従来技術より有効な効果）
鼻内投与の利点
フェンタニルの鼻内投与は一定範囲の利点を提供する。この利点は、悪心または吐き気、便秘または胃腸吸収の障害を有する患者にとっては理想的である。投与の容易さは、子供や精神的に混乱した／障害のある患者のように動機付けの低い患者でのコンプライアンスを容易にするであろう。
鼻内投与は患者自身によって摂取することができ、医療スタッフからの独立という慰めが得られる。独立していること、および有効な鎮痛作用を速やかに得ることができることを知っているという心理的側面は、医療の必要性をさらに低減させる。鼻内投与は非侵襲性であり、それゆえ感染のリスクを最小にする。鼻内投与はまた、患者によって制御される鎮痛におけるコストのかからない代替法でもある。
【０２０５】
（産業上の利用の可能性）
適応症
鼻内投与の主たる適応症は、癌患者におけるＢＴＰ、術後痛のベッドサイド治療、狭心症、胆石、外傷および包帯の交換のような良性の急性の痛みのエピソードであると思われる。また、小児科の患者も鼻内フェンタニルの容易な投与の恩恵を受けることができる。救急／急性の痛み状況を取り扱う広範囲の機関、たとえば、軍、艦隊、航空会社、レスキューチームおよびスポーツ管理が、当該フェンタニルの効率、迅速な開始および容易な使用を見出すことができる。
【０２０６】
薬動力学的な結果は、フェンタニルについて既知の薬動力学的な特徴によく匹敵する。鼻内投与フェンタニルのバイオアベイラビリティーは、静脈内投与フェンタニルと差異がない。
本試験で認められたように数分以内での鎮痛作用の開始は、痛みを処置するうえでの重要な利点である。約１時間という鼻内投与フェンタニルの作用の限られた持続時間もまた、多くの臨床的シナリオでの利点である。
【０２０７】
これら２つの調合物の鎮痛作用特性を、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計として表した。結果は、これら２つの調合物で得られる全体としての鎮痛作用に差異がないことを示した。これらの観察および鼻内投与経路による利点は、単独で使用するか補助的な痛み処置としても用いるかに拘わらず、鼻内投与フェンタニルを痛み処置の最も有望で新規な方法としている。
【０２０８】
参考文献
【表１】
【表２】
【０２０９】
【表３】
表１は、７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。データ点は図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃにプロットしてある。
【０２１０】
【表４】
表２は、１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。データ点は図２Ａ、図２Ｂおよび図２Ｃにプロットしてある。
【０２１１】
【表５】
表３は、１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。データ点は図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃにプロットしてある。
【０２１２】
【表６】
表４は、２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。データ点は図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃにプロットしてある。
【０２１３】
【表７】
表５は、７５μｇのフェンタニルを個々の患者に鼻内投与した場合の痛み強度（ＰＩ）スコアおよび痛み強度差（ＰＩＤ）スコアを静脈内投与した場合と比較したものである。ＰＩＤ値は図６ａにプロットしてある。
【０２１４】
【表８】
表６は、１００μｇのフェンタニルを個々の患者に鼻内投与した場合の痛み強度（ＰＩ）スコアおよび痛み強度差（ＰＩＤ）スコアを静脈内投与した場合と比較したものである。ＰＩＤ値は図６ｂにプロットしてある。
【０２１５】
【表９】
表７は、１５０μｇのフェンタニルを個々の患者に鼻内投与した場合の痛み強度（ＰＩ）スコアおよび痛み強度差（ＰＩＤ）スコアを静脈内投与した場合と比較したものである。ＰＩＤ値は図６ｃにプロットしてある。
【０２１６】
【表１０】
表６は、２００μｇのフェンタニルを個々の患者に鼻内投与した場合の痛み強度（ＰＩ）スコアおよび痛み強度差（ＰＩＤ）スコアを静脈内投与した場合と比較したものである。ＰＩＤ値は図６ｄにプロットしてある。
【図面の簡単な説明】
【図１】３つの比較した方法および組成物の経時血漿プロフィルの差異を示す。静脈内投与はシャープなピークという結果となり、作用の速やかな開始を提供する。しかしながら、血漿レベルの低下も速やかである。この静脈内投与の高い最高濃度は処置の副作用と関係している。逆に、（４〜６）に記載された「滴定」処置は、痛みを患う者にとってはあまりに長すぎると思われる期間の後に最高濃度を提供する。この作用開始時間は静脈内投与または本発明の方法と比べて遥かに長い。本発明の組成物および方法は、比較的速やかな作用開始および最高血漿濃度を提供するとともに、静脈内投与の比較的急激な下降曲線とは対照的にゆるやかに下降する曲線によって示されるように、作用の持続時間も長い。
【図１Ａ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図１Ｂ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図１Ｃ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ａ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｂ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｃ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｄ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ａ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ｂ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ｃ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ａ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ｂ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ｃ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図５】鼻内および静脈内で投与した様々な投与量のフェンタニルについて作用開始時間の中央値を示すグラフである。
【図６ａ】７５μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｂ】１００μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｃ】１５０μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｄ】２００μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図７】ブレークスルー痛の経口ｐ．ｎ．処置の鎮痛プロフィルを示し、患者の１日の間の典型的な痛みのレベルを示す。これはまた、１日に２回の長期に作用する制御放出モルヒネおよび速やかに作用するｐ．ｎ．モルヒネからの痛みの緩和の適用範囲を示す。図７に示すように、ｐ．ｎ．モルヒネの作用は、速やかに生じるブレークスルー痛をカバーするにはあまりにも遅いことが明らかである。
【図８】制御放出モルヒネとともにフェンタニルの鼻内調合物を投与して得られる痛みの緩和を示す。モルヒネは基準の（慢性的な）痛みをカバーし、一方、鼻内フェンタニルの速やかな作用開始はブレークスルー痛エピソードの際の改善された痛みの緩和をもたらす。
（技術分野）
本発明は、フェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩の非侵襲性の投与によりブレークスルー（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）痛などの急性の痛み（ａｃｕｔｅ ｐａｉｎ）の処置に使用するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は少なくとも７０μｇのフェンタニルが投与単位で送達されるようなものである。本発明の方法は、急性の痛みを処置するのに充分な治療投与量を、静脈内投与に匹敵する作用開始時間にて投与することを含む。処置は典型的に、クエン酸フェンタニルの比較的濃縮した組成物を鼻内投与することを含む。さらに、本発明は、慢性的な痛みの継続した処置のための鎮痛薬の送達系とともに急性の痛みの処置のための鼻内投与用の治療投与量のフェンタニルを含む医薬キットに関する。
【０００２】
（背景技術）
フェンタニルは、モルヒネと同様の薬理効果を有する強力な麻薬鎮痛薬である。フェンタニルは、重量ベースではモルヒネよりも５０〜１００倍強力である。フェンタニルは、脳、脊髄および他の組織に分布しているレセプターに作用するｍｕ−レセプターアゴニストである。オピオイドは鎮痛および鎮静の両者を生じる。アヘン剤アゴニストは、痛みの存在自体は依然として認識されているが、おそらく患者の痛みおよび不安の受容レベルを変えることによってベータ−エンドルフィンの放出を妨げると思われる（１）。
【０００３】
非経口フェンタニルは、麻酔、術後の痛みの処置、および前投薬として指示されている。経皮フェンタニルは、オピオイドを必要とする患者の慢性的な痛みを管理するのに用いる。フェンタニルトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ／ｓｕｃｋｅｒ）（ＯｒａｌｅｔＲ）は、小児および大人の患者で術前に不安緩解および鎮痛を誘発するように指示されている。経口の経粘膜フェンタニル（ＡｃｔｉｑＲ）は、基礎となる継続的な癌の痛みのためのオピオイド治療をすでに受けているかまたはオピオイド治療に耐性となった悪性腫瘍を有する患者において、癌のブレークスルー痛の管理用に指示されている。フェンタニルＯｒａｌｅｔＲは、手術室の環境での麻酔前投薬として、または病院の他のモニター下の麻酔ケア環境での診断または治療手順の前に知覚できる鎮静を誘発するため、病院環境で使用されるように唯一指示されている。
【０００４】
通常の投与量で、モルヒネおよび他のオピオイド鎮痛薬の最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、便秘、眠気、および錯乱である。耐性は、一般に長期の使用に伴って生じる。排尿は困難であり、尿管または胆管の痙攣が起こる。抗利尿作用もある。口の渇き、発汗、顔面の紅潮、眩暈、徐脈、動悸、起立性低血圧症、低体温症、いらいら、気分の変化、幻覚、および縮瞳も起こる。これらの副作用は、ベッドに休んでいる患者や深刻な痛みのない患者よりも外来患者で一層普通に起こる。ある患者では頭蓋内圧の上昇が起こる。高投与量後に筋肉の硬直が報告されている。モルヒネおよび類似化合物の多幸作用は、その乱用に導いている。
【０００５】
モルヒネとは異なり、フェンタニルは有意のヒスタミン放出を引き起こすことがないと報告されている。静脈内投与後に一過性の低血圧が起こることがある。高投与量では筋肉の硬直が起こることがあり、筋弛緩剤の投与が必要である；重症筋無力症の患者には注意を要する。
必要に応じて５分ごとに０．０２７ｍｇの投与量で鼻内投与したフェンタニルは、術後の痛みおよび癌の痛みの緩和に有効であることが示されている（４−７）。この試みでは、薬剤は５分間の所定の間隔で少量で小希釈投与量にて送達された。
【０００６】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
低濃度で低投与量のフェンタニルの鼻内送達を行った。高投与量に伴う呼吸機能の低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のリスクのため、濃度および投与量を低く保持した。要求−適合滴定（ｄｅｍａｎｄ−ａｄａｐｔｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が、副作用のリスクを避ける唯一の方法と考えられた（４−７）。それゆえ、約５０μｇ／ｍＬのフェンタニル組成物の繰り返し送達を投与した。
【０００７】
動物のデータ（ウサギ）は、鼻経路の使用により迅速な吸収が生じることを示した。それゆえ、鼻経路は深刻な痛みの迅速な緩和を必要とする患者に使用するのに適している。全身作用を目指した鼻内投与の一般的な利点は、自分で簡単に投与できること、健康−経済論争（ｈｅａｌｔｈ−ｅｃｏｎｏｍｙ ａｒｇｕｍｅｎｔ）の支持、およびセルフケアの概念である。さらに、初回通過肝臓代謝および胃腸管代謝を回避できる。
【０００８】
静脈内投与では５０〜１５０μｇ／ｋｇの投与量が心臓外科での麻酔に指示されており、一方、５０〜１００μｇ／ｋｇのＩＭの投与量が前投薬および局部麻酔の補助として有効である。子宮摘出を受けた患者では、１．５μｇ／ｋｇ／時のフェンタニルの２４時間の連続静注が、有意の呼吸機能低下を引き起こすことなく術後の鎮痛をもたらすうえで有効であった。
経皮の投与量は、２５〜１００μｇ／時の範囲である。最初の投与量は２５μｇ／時を超えないことが推奨される（１）。
【０００９】
経口の経粘膜クエン酸フェンタニルは、フェンタニルＯｒａｌｅｔＲおよびＡｃｔｉｑＲとして市販されている。小児患者の術前の不安緩解および鎮痛を誘発するため、５〜１５μｇ／ｋｇ（最大４００μｇ）の投与量のフェンタニルトローチ剤（フェンタニルＯｒａｌｅｔＲ）が指示されている。フェンタニルＯｒａｌｅｔＲの大人の投与量は５μｇ／ｋｇであり、最大投与量は４００μｇである。癌のブレークスルー痛を有するオピオイド耐性患者に対するＡｃｔｉｑＲの投与量は、２００〜１６００μｇの範囲である。ＡｃｔｉｑＲの大人での最初の投与量は２００μｇである。この最初の投与量から患者を綿密に追跡すべきであり、癌のブレークスルー痛のエピソード当たりの単回ＡｃｔｉｑＲ投与単位を用いて適切な鎮痛が得られる投与量に患者が達するまで投与量を変えるべきでない。
【００１０】
噴霧による３ｍＬのクエン酸フェンタニル５００μｇ／ｍＬ（３１８μｇ／ｍＬのフェンタニル塩基）の投与は、種々の外科処置を受けた１０人の患者で術後鎮痛をもたらすのに有効であった。しかしながら、鎮痛の持続時間は５〜９０分とかなりばらつきがあった。この投与経路は非効率的で面倒であり、それゆえ一般に推奨されていない（１）。
【００１１】
フェンタニルは静脈内投与後には殆ど直ちに鎮痛作用を生じるが、トローチ剤送達や経口の経粘膜投与では作用の開始は１５分以内である。
フェンタニルは肝臓で代謝され、尿中に主として代謝産物として（７％未満は変化を受けない薬剤）排泄される。フェンタニルの半減期は２〜４時間である。フェンタニルの大人および子供での分布半減期は１０分である（１）。
【００１２】
（その解決方法）
本発明は、経粘膜送達により等価なフェンタニルの有効投与量を送達しうる新規な組成物に関する。フェンタニルの静脈内投与は、呼吸機能の低下などの危険な副作用と関連する最高血漿濃度になるなど、経粘膜投与と比較して多くの実際上の不利がある。しかしながら、静脈内投与は作用開始時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｏｎｓｅｔ−ｏｆ−ａｃｔｉｏｎ）が遥かに迅速であるという点では、現行のフェンタニルの経粘膜、経口、および肺内投与に対して１つの主たる利点を有する。現行の経粘膜組成物は、「滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）」法では痛みを患う者が幾つかの投与単位を投与する必要があり、その際、痛みを患う者は痛みの緩和に必要なだけの量の投与単位を自分で投与し、しばしば４〜６回の投与を必要とする。この「滴定」投与の結果は比較的長期間の作用開始時間であり、この間に痛みを患う者は、痛み、しばしば急性の痛みを継続して体験するのである。本発明者らは、とりわけ１回の投与後に、静脈内投与での作用開始時間に匹敵する作用開始時間にて痛みを緩和するフェンタニルと等価な有効投与量を経粘膜送達により投与する組成物を開発した。
【００１３】
それゆえ、本発明の第一の側面は、適当な溶媒中に約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度のフェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物に関する。
上記に記載したように、本発明の組成物は、作用の迅速な開始を達成して薬剤の「滴定送達」を回避するのに充分な濃度を有する投与単位として送達される。それゆえ、投与単位もまた本発明の重要な側面である、というのは投与単位は１または２の送達操作で充分な量の薬剤を提供しなければならないからである。それゆえ、本発明の第二の側面は、約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルと等価な濃度を有する、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を含む投与単位に関する。
【００１４】
哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が約０．４〜７５ｍｇ／ｍｌのフェンタニルに等価な濃度を含み、該医薬が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用は本発明のさらなる側面である。
【００１５】
換言すると、薬剤の量は医薬の重要な側面であるので、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬の投与がそれぞれ少なくとも約７０μｇのフェンタニルと等価な投与単位の１またはそれ以上の送達を含み、該投与単位が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用は本発明のさらなる側面である。上記から明らかなように、医薬は投与単位を充分な量の薬剤にて送達すべく製剤化される。それゆえ、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が投与単位の経粘膜投与用に製剤化されており、該投与単位が少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な量を含むことを特徴とする使用は本発明の重要な側面である。
【００１６】
本発明の組成物は、痛みの管理を目的とする。本発明の重要な側面は、個体の痛みを治療、緩和または低減する方法であって、フェンタニルまたはその塩を少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な投与単位で含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。換言すると、本発明のこの側面は、個体の痛みを治療、緩和または低減する方法であって、フェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含み、該医薬組成物が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有することを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本発明のさらに他の側面は、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与する方法であって、個体の粘膜にフェンタニルを経粘膜送達するための医薬ビヒクル中に７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルを含む治療投与量を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の組成物、投与単位または方法を用いた痛みの管理は、他の技術と組み合わせて痛みの管理に対する多成分戦略（ｍｕｌｔｉ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）の一部を構成してよい。この戦略は、たとえば、慢性的な痛みの管理のために既知の技術および痛みの急性の痛みのエピソードの際の痛みの管理のために本発明を利用する。それゆえ、本発明のさらなる側面は、
（ｉ）急性の痛みの処置のために経粘膜送達用のビヒクル中に痛みの継続的な処置のためのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を７０μｇ〜２０００μｇ含む投与単位の送達用に製剤化した組成物；および
（ｉｉ）痛みの継続的な処置のための鎮痛薬
を含むキットに関する。
【００１９】
「フェンタニル」なる語は、フェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩に関することを意図する。「約 のフェンタニルと等価」なる語は、フェンタニルの塩の容量、濃度、または量によって与えられる、フェンタニル遊離塩基の所定の容量、濃度、または量に関することを意図する。それゆえ、所定の量は、組成物中ではフェンタニル塩を使用するにもかかわらず、フェンタニル塩の量ではなくフェンタニル遊離塩基の量に関する。最も好ましい態様において、本発明の組成物、方法および使用にはクエン酸フェンタニルの使用が含まれる。
【００２０】
「製剤化」なる語は、該組成物を用いて医薬を調製するに際しての賦形剤、担体、ビヒクル、保存剤、安定化剤などの選択に関する。「製剤化」なる語はさらに、該組成物の送達のためのデバイスの選択または該組成物の投与または貯蔵のための閉じ込め（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）デバイスの選択に関する。
【００２１】
「投与単位」なる語は、１回の送達操作により１回の投与で投与される組成物に関する。組成物が鼻内送達による経粘膜投与用に製剤化されている態様では、投与単位は１回の送達操作により投与される組成物の容量または薬剤の量である。送達操作は、投与単位を送達する操作である。この態様では、送達操作は、鼻内スプレーまたは当業者に知られた他の手段などの送達系による投与単位の鼻腔への投与である。適当なデバイスは、たとえば、ＰｆｅｉｆｆｅｒおよびＶａｌｏｉｓから市販されている。「投与量」および「治療投与量」なる語は、処置に際して投与単位の投与により投与される薬剤の全量または組成物の量に関する。処置は、１回の痛みのエピソードに際しての組成物の投与に関し、該エピソードは痛みの緩和まで持続する。
【００２２】
「作用開始時間」なる語は、通常、充分な血漿濃度のフェンタニルの結果として、患者が痛みの緩和を体験し始める時間を意味することを意図する。鎮痛を達成するのに充分な血漿濃度は、患者、患者のクラスおよびタイプ、および体験している痛みの性質により様々である。「作用開始時間」における「作用」は痛みの緩和である。
「作用持続時間」なる語は、患者が痛みの緩和を体験する時間に関する。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度で含む。該組成物は、典型的には鼻粘膜によりフェンタニルを送達するため、経粘膜投与用に適当に製剤化される。
【００２４】
本発明の組成物は、典型的に、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．６〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．７５〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．７５〜８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有する。適当な組成物は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば、０．７ｍｇ／ｍＬ、たとえば、０．７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、および約８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有する。
【００２５】
記載したように、組成物は投与単位として送達され、その際、投与は約１０〜５００μＬ、たとえば１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの１またはそれ以上の投与単位の送達を含む。送達を鼻粘膜により行う態様では、送達単位は、組成物および投与単位の送達に用いたデバイスに依存して噴霧（ｓｑｕｉｒｔ）またはスプレーにより提供される容量に対応する。
【００２６】
鼻内投与が約２００μｌを超える場合には、調合物が喉頭へまたは鼻孔から失われるおそれがある。それゆえ、鼻内投与用の調合物は、２００μｌを超えないのが好ましい。従って、本発明による好ましい容量としては、１０μｌ、２５μｌ、５０μｌ、７５μｌ、１００μｌ、１５０μｌ、２００μｌ、２５０μｌ、３００μｌ、および３５０μｌ、および４００μｌから選択される容量が挙げられ、その際、該容量は好ましければ両方の鼻孔へ送達する。
【００２７】
好ましい態様において、該組成物は、少なくとも約７０μｇのフェンタニル、たとえば、８０、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、２０００μｇのフェンタニルに等価な量を含む投与単位の鼻内送達用に製剤化される。
【００２８】
他の定義として、該組成物は、約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の経粘膜送達用に製剤化される。
【００２９】
本発明はさらに、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与する方法に関する。治療投与量は、狭い作用開始時間内に急性の痛みを処置するのに充分なものである。急性の痛みの処置に充分な血漿濃度を達成するため、治療投与量は、通常、少なくとも７０μｇから２０００μｇのフェンタニルの範囲であろう。許容時間内に、しかも注射によりフェンタニルを送達することなしにフェンタニルを循環系に投与するため、フェンタニルの経粘膜送達用の医薬ビヒクル中にてフェンタニルを患者の粘膜に投与する。
【００３０】
痛みを緩和するのに充分な投与量は、患者毎に、並びに個々の患者で異なる。比較的中くらいの急性の痛みの処置のためには、治療投与量は、少なくとも７０μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも１００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１５０μｇのフェンタニル、たとえば、２００μｇのフェンタニルを含む。さらに重篤の急性の痛みの処置のためには、治療投与量は、少なくとも２５０μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも３００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも４００μｇのフェンタニル、たとえば、５００μｇのフェンタニルを含む。患者が重度の急性の痛みを患っているかまたは患者がフェンタニルに対して耐性がある場合は、本発明に従って一層高い投与量が必要であり、投与される。そのような高い投与量としては、６００μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも８００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１０００μｇのフェンタニル、たとえば、少なくとも１２００μｇのフェンタニルを含む治療投与量が挙げられる。さらに一層高い投与量、たとえば、１３００μｇのフェンタニル、好ましくは少なくとも１４００μｇのフェンタニル、さらに好ましくは少なくとも１５００μｇのフェンタニル、たとえば、１６００μｇのフェンタニルが望ましい。高投与量の処置は、オピオイド鎮痛薬の定期的処置を受けている患者で行われ、何人かの患者は１８００〜２０００μｇのフェンタニルを含む治療投与量を必要とすると思われる。
【００３１】
上記で記載したように、経粘膜送達用の本発明の組成物は、当業者に知られた組成物よりも一層高い（ｐｏｔｅｎｔ）濃度である。それゆえ、痛みを緩和するのに有効な治療投与量は、２回を超えない投与単位の送達を含む投与によって典型的に達成される。好ましい態様において、組成物は、２を超えない投与単位が治療投与量を含むように製剤化される。該組成物は強力であるが、実施例に示すように呼吸機能の低下などの副作用のリスクが有意に低減している。
【００３２】
本発明の組成物は、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、背痛、癌の痛み、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減を意図している。
【００３３】
痛みの緩和がフェンタニルを投与してから常に非常に短期間で得られることは本発明の重要な側面である。従って、急性の痛みの緩和が投与単位または治療投与量の最初の送達の投与から非常に短期間で得られ、組成物の作用開始時間が１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満となるようにすべきである。
【００３４】
作用開始時間が非常に短いことに加えて本発明の非常に重要な利点は、痛みの緩和が少なくとも３０分間持続することである。それゆえ、本発明の組成物の投与は、少なくとも３０分間維持される作用持続時間を有する。ある場合には作用持続時間が治療投与量の投与後少なくとも１時間または少なくとも１．５時間持続されるのが好ましいが、急性の痛みが典型的に短期間しか継続しない場合には、作用持続時間は少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続されるのがしばしば好ましく、少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続されるのが好ましい。
これは本発明のさらなる利点である。本発明の組成物は、充分に長い作用持続時間を有するが不必要に作用期間を引き延ばすことはなく、迅速な作用開始時間を有することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、作用開始が非常に迅速だが作用持続が非常に短い静脈内投与と比較して擬似「徐放」効果を有する。静脈内投与は一層高いフェンタニルの最高血漿濃度という結果となる。静脈内投与したフェンタニルは、投与したフェンタニルの量に比例して最高血漿濃度、すなわち高いＣｍａｘという結果となる。逆にＳｔｒｉｅｂｅｌ（文献４−７）によって記載された組成物の鼻内「滴定」投与は、作用開始が一層遅く、作用持続が不必要に長い。
【００３６】
本発明の組成物は、投与後に静脈内投与の７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有する。バイオアベイラビリティーは、当業者に知られているようにそのＡＵＣによって決定される。
【００３７】
本発明の方法は約７０〜２０００μｇのフェンタニルを含む投与単位の投与を含み、該投与は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内のフェンタニルの等価量の送達される投与単位が増大すると低下するＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比という結果となるのが好ましい。
【００３８】
さらなる側面において、本発明の組成物、投与単位、使用および方法は、本明細書の記載に従って測定されるように急性の痛みの治療効果によって特徴付けられる。本発明による痛みを記録する１つの方法は、痛みの緩和の開始の測定を含む。治療剤を投与する直前に、たとえばストップウオッチを始めることにより時間を測定する。患者が有意義な痛みの緩和を感じていることが確かめられたときに、たとえばストップウオッチを止めることによって時間を測定する。本発明の組成物は投与後、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを有する。
【００３９】
治療剤の投与後１５分以内に作用開始の得られる患者が少なくとも５０％であれば成功したと考えられるであろう。同様に、作用の持続時間は、作用の開始と、患者が作用が停止したと言明した時点かまたは患者が救援医薬を摂取した時点のいずれか早い方との間の差異として測定される。少なくとも半時間の痛み緩和の持続が患者の少なくとも５０％によって体験されたなら成功と考えられるであろう。
【００４０】
他の測定法は、１１点数の算定スケール（０＝痛みなし、１０＝耐えられない痛み）に基づいて評価する痛み強度（Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）（ＰＩ）である。ＰＩｉはＴｉの時点での痛み強度である。ＰＩｉは下記の時点（Ｔｉ）の１またはそれ以上で測定する：処置前（ベースライン）、有意義な痛み緩和の時点、最初の２時間について治療剤の投与後の各１５分毎、および次の２時間について各３０分毎。治療剤の投与後１５分以内に平均ＰＩの４０％低下が認められれば成功と考えられるであろう。もちろん、他の時点および他の間隔を選択してよい。
【００４１】
ＰＩ０は、治療剤投与前（Ｔ０の時点）のベースラインの痛み強度（上記に記載のスケールに基づいて評価）である。痛み強度差（ＰＩＤ）は、治療剤の投与後の時点での痛み強度（ＰＩｉ）と比較したＰＩ０である。投与後１５分以内に２の平均ＰＩＤが得られれば成功と考えられるであろう。
さらに他の測定法は、ＰＩＤ曲線下の面積、すなわち痛み強度差の合計（Ｓｕｍ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＳＰＩＤ）であり、ＰＩは上記時点で測定される。平均４時間のＳＰＩＤが３であれば成功したと考えられるであろう。
【００４２】
１つの方法は、本明細書に開示の痛み強度スケールに関連し、その際、痛みの緩和は、投与時点近くで測定した痛みスコアＰＩ０および投与後の時点で測定した痛みスコアＰＩｉに基づいて少なくとも３０％、たとえば少なくとも４０％の痛み強度差（ＰＩＤ）として測定される。投与後の時間は、以下の時間の１またはそれ以上の時間から選択される：投与後３分、５分、７分、１０分、１５分、２０分、および３０分。これらの時間は、測定の目的が投与後直ちの効果を評価することである場合に用いる。治療の持続時間の測定を意図する場合は、痛みの緩和は、投与の直前に測定したスコアＰＩ０および投与後の時点で測定したスコアＰＩｉに基づく痛み強度差（ＰＩＤ）として測定し、投与後の時間は投与後４５分、６０分、７５分、９０分、および１２０分から選択される。１つの別のやり方は、投与後の所定の時点からより遅い時点まで作用を測定することであり、この場合は所望の時間範囲は個々に選択する。
【００４３】
痛み緩和スコアの測定は、本明細書に記載の方法によるか、または１〜１００％のスケール（１００％は患者が耐えられない痛みであり、０％は全く痛みなし）に基づいて行う。スコアは、開始から最大の鎮痛作用が得られるものの少なくとも３０％であるのが好ましい。
【００４４】
さらに他の測定法は、上記に記載したように、投与直後に測定するスコアＰＩ０および投与後の時点で測定するスコアＰＩｉに基づく痛み強度差の合計（ＳＰＩＤ）であり、投与後の時間は所望の時間のいずの時間から選択してよく、本明細書に記載の時間を含む。好ましい態様において、痛み強度差の合計の測定は、少なくとも３０分、好ましくは少なくとも４５分、好ましくは少なくとも６０分、たとえば９０分の期間の間に測定される少なくとも２つの値から行う。さらに、痛み強度差の合計の測定は、少なくとも５つの値、たとえば、少なくとも７つの値、好ましくは少なくとも１０の値、たとえば１１、１２または１３の値から行う。
【００４５】
フェンタニルの静脈内投与により達成される最高血漿濃度は、呼吸機能の低下などの副作用を伴う。図６ａ〜６ｄに示すように、本発明の最高血漿濃度は、（速やかに達成され、かつ充分に長く持続されるとともに）所望の作用を提供するのに充分である。それゆえ、本発明はさらに、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する組成物に関する。
【００４６】
本発明の興味のもたれる側面において、投与単位の繰り返し投与は最高血漿レベルの増大という結果とはならない。静脈内投与では繰り返し投与は血漿濃度を所望でない高レベルまで上昇させ続ける。逆におよび有利なことに、ここでもおそらく投与法の擬似徐放特性のために、投与単位の繰り返し経粘膜投与は血漿濃度を上昇させ続けることはない。それゆえ、本発明の興味のもたれる態様において、本発明の方法は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で両投与法（鼻内と静脈内）により送達されるフェンタニルの等価量を比較したときに、医薬の投与は投与単位が増大するとＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比が低下する結果となるようなものである。
【００４７】
粘膜からのフェンタニルの吸収は全体として非常に速やかであり、医薬の良好なバイオアベイラビリティーという結果となる。しかしながら、本発明によれば鼻粘膜が好ましい。この投与経路が患者にとって都合がよいことに加え、鼻の口顔領域は脳に極めて近接している。にもかかわらず、治療投与量はまた、口腔粘膜、呼吸器の粘膜、たとえば、気管の粘膜および／または肺の粘膜の１またはそれ以上から選ばれる粘膜に投与されてよい。本発明のさらなる側面において、治療投与量は同じ処置において１を超える位置で投与してよいし、または患者は投与経路を個別に選択してよい。夜間の急性の痛みは、鼻内投与が鼻に刺激を与えるようであれば口腔投与で処置することができる。
【００４８】
本発明の組成物はフェンタニルをフェンタニルのクエン酸塩として含むのが好ましい。
クエン酸フェンタニルは水に容易に溶解するので、経粘膜送達に適したビヒクルとしては、水を含むビヒクル、たとえば水を約９５％〜１００％も含むビヒクルが挙げられる。
本発明の組成物は、典型的に、等張食塩水、水、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせよりなる群から選ばれた溶媒を含む。
【００４９】
しかしながら、適当なポリマーを含むビヒクル、好ましくはｎ−エチレングリコール（ＰＥＧ）を含む医薬ビヒクルが、該ポリマーを含む液体の噴霧性（ｓｐｒａｙａｂｉｌｉｔｙ）が良好であるために好ましい。ＰＥＧは、式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ（式中、ｐは１〜１４の範囲の整数）で示されるエチレングリコールを含む、比較的低分子量のものが好ましい。そのようなＰＥＧとしては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる。とりわけＰＥＧ２００および３００が好ましい。
【００５０】
フェンタニルの経粘膜送達用の医薬ビヒクルのための１つの好ましいポリマーとしては、式Ｉ：
【化２】
【００５１】
本発明による医薬ビヒクルはまた、ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量が最大約１００％ｗ／ｗ、好ましくは最大８０％ｗ／ｗ、たとえば、最大５０％ｗ／ｗであるものを包含する。低濃度のフェンタニルを含むことが望まれる調合物では、最も高い濃度のポリマーが好ましい。
【００５２】
ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの存在によって得られるビヒクル中のフェンタニルの増大した安定性は、ビヒクル中のフェンタニルへの放射が低減した作用を有することと関係している。該ポリマーの存在は、光ストレスに対する耐性およびおそらく温度ストレスに対する耐性をも１週間当たり１〜２．５％または１ヶ月内で約２〜１０％増大させると思われる。
【００５３】
本発明によるさらなるおよび非常に重要な事柄は、送達に用いたデバイスおよび／または製造に用いた用具の表面へのフェンタニルの吸着が低減することに関して得られる効果である。ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを含むがポリマー化合物を含まないビヒクルと比較したときに、および／またはｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを水と置換した対応ビヒクルと比較したときに、ｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールを含むビヒクルは一層高程度の活性物質を与えた。損失の差異は、特定のデバイスに依存して１〜２０％内である。
【００５４】
本発明の投与単位は、適当な溶媒中にフェンタニルまたはその塩を約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度で含む。他の定義によれば、投与単位は、約１０〜５００μＬ、たとえば、約１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの本発明の組成物である。投与単位が患者に投与され、個体に投与するフェンタニルの量は本発明の重要な特徴である。
投与単位は経粘膜投与用に製剤化するのが好ましく、経粘膜投与は鼻粘膜によるフェンタニルの送達を含むのが好ましい。
【００５５】
上記のように、投与単位は、組成物を投与したときに、２を超えない投与単位の送達後、好ましくは１の投与単位の送達後のＰＩＤによる測定で、２〜７、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを与えるように充分な薬剤を含んでいる。
【００５６】
本発明の方法は、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、背痛、癌の痛み、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減に関する。
【００５７】
他の定義によれば、本発明の方法は、急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与することを含み、その際、該投与は、個体の粘膜にフェンタニルを経粘膜送達するために医薬ビヒクル中にそれぞれ７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルを含む２を超えない投与単位の治療投与量を投与することを含む。
【００５８】
上記に記載したように、本発明の重要な側面は、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬の投与が、それぞれ少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な１またはそれ以上の投与単位の送達を含み、該投与単位が経粘膜投与用に製剤化されたものであることを特徴とする使用、およびフェンタニルまたはその塩を少なくとも７０μｇのフェンタニルに等価な投与単位で含む医薬組成物の投与を含む、個体における痛みの治療、緩和または低減する方法に関する。
【００５９】
他の定義によれば、本発明は、哺乳動物における痛みの治療用医薬を調製するためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が投与単位の経粘膜投与用に製剤化されており、該投与単位が少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な量を含むことを特徴とする使用に関する。
【００６０】
同様に、哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を含み、該医薬が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用、およびフェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物の投与を含む、個体における痛みを治療、緩和または低減する方法であって、該組成物が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を含むことを特徴とする方法は、本発明のさらなる重要な側面である。
【００６１】
高い最高血漿濃度は、オピオイド鎮痛薬に関連する重篤な副作用を伴う。それゆえ、本発明の目的は、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する組成物を提供することである。
【００６２】
本発明の重要な特徴は、鎮痛レベルが組成物の滴定によってではなく最大２の投与単位の投与によって達成されるということである。それゆえ、好ましい態様において、２を超えない投与単位の投与は、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度を与える。さらに好ましい態様において、２を超えない投与単位の投与は、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を与える。
【００６３】
本発明のさらなる側面は、意図する鎮痛作用を低減することなくフェンタニルの最高血漿濃度を低下させることの重要性に関する。すでに記載したように、本発明の重要な特徴は、一層小さな投与量を繰り返し段階投与する「滴定」によるのではなく、最大２の投与単位の投与を含む１または最大２の送達操作により痛みを緩和するのに充分な完全な鎮痛投与量を提供することである。本発明は高い血漿濃度および速やかな鎮痛を提供するものである。しかしながら、極度の痛みの場合、治療投与量は本発明の投与単位（投与単位は少なくとも７０μｇのフェンタニルを含む）の２を超える送達操作を必要とすることが予期される。
【００６４】
これらの繰り返し投与は、患者が長引いた時間待つことを要求するものではなく、繰り返し自分で投与する前に何らかの効果が生じることを要求するものでもない。治療投与量の分割は、主として、治療投与量を低減することなく最高濃度の値を低減することを目的とする。あるいは、投与単位は、一層高い投与量のフェンタニルを含むように患者の必要性に合致すべくあつらえてもよい。いずれの態様においても、高い最高血漿濃度は、図１および図１Ａ〜４Ｃに示すように経粘膜送達の遅／徐放特性により本来的に回避される。
【００６５】
従って、適当な態様において、治療投与量の送達は、１５分以内に４を超えない投与単位の投与（各投与は少なくとも７０μｇのフェンタニルを含む）、好ましくは３を超えない、典型的には２を超えない、たとえば２または１の投与単位の投与に分割される。治療投与量の投与が２を超える投与単位の投与を含む態様では、最後に投与する投与量は、治療投与量で得られる最大の鎮痛効果が実質的に低下するレベルまで最初の個々の投与量の効果が低下した時点で投与する。所定の治療投与量のフェンタニルで最大の鎮痛効果を得るには、これら分割した治療投与量を最大５分以内、好ましくは３分または２分以内に投与する。本発明の治療投与量の投与を行うのが何分であるかにかかわらず、最大の最高血漿濃度の低減および速やかな作用開始という重要な特徴が得られる。
【００６６】
従って、１つの態様において、本発明による方法は、分割した治療投与量が、該治療投与量の個々の投与単位量を投与したときに、単回の投与量で投与したときの治療投与量の最高血漿濃度よりも実質的に低い最高血漿濃度という結果となる治療計画に関する。
【００６７】
本発明の興味のもたれる側面において、投与単位の繰り返し投与は最高血漿レベルの上昇という結果とはならない。静脈内投与では繰り返し投与は血漿濃度を所望でない高レベルまで上昇させ続ける。逆におよび有利なことに、ここでもおそらく投与法の擬似徐放特性のために、投与単位の繰り返し経粘膜投与は血漿濃度を上昇させ続けることはない。それゆえ、本発明の興味のもたれる態様において、本発明の方法は、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で両投与法（鼻内と静脈内）により送達されるフェンタニルの等価量を比較したときに、医薬の投与は投与単位が増大すると低下するＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比という結果となるようなものである。
【００６８】
鼻内投与に関しては、治療投与量を各鼻孔に対して１またはそれ以上の投与量に分割するのが非常に都合がよい。従って、本発明の１つの側面は、最大３〜４の個々の投与単位量、好ましくは２または１の個々の投与単位量に分割した治療投与量に関する。
【００６９】
フェンタニルを含む組成物の適当な投与形態は、フェンタニルを５０〜４００μｌの投与単位容量中に溶解、分散または懸濁し、該フェンタニルを鼻の粘膜に鼻孔当たり２５〜２００μｌの投与単位量で投与するものである。適当な組成物の例は実施例に記載してあり、フェンタニルの治療投与量が５％のＰＥＧを含むビヒクル中に１０ｍｇ／ｍｌの溶液を構成するビヒクルが挙げられる。
【００７０】
本発明による経粘膜送達のための好ましい方法は鼻経路であり、これにより少なくとも５０％、たとえば、少なくとも６０％および好ましくは約７０％のバイオアベイラビリティーが得られる。それゆえ、本発明の組成物は、静脈内投与の７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有するのが好ましい。
【００７１】
上記に記載したように、本発明の方法は高い血漿濃度を達成するためのフェンタニルの投与に関する。しかしながら、静脈内投与により達成されるレベルの最高血漿濃度は避けるのが好ましい。それゆえ、好ましい態様において、本発明の方法は、２を超えない投与単位の投与が、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは、約７０〜２０００μｇの範囲の治療投与量で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有するようなものである。
【００７２】
本発明による治療計画は、術後の痛み、事故後の痛みおよびブレークスルー痛などの急性の痛みを患う患者に適している。本発明による治療計画は、とりわけ適当な鎮痛薬処置を継続しているにも拘わらずブレークスルー痛を患っている患者、中でも実質的に定期的な治療計画で鎮痛薬の投与を受けている患者に適している。そのような治療計画は常法のいずれであってもよく、フェンタニルまたは他の鎮痛薬を含んでいてよい。１つの態様において、実質的に定期的な治療計画での鎮痛薬は、フェンタニルを含むオピオイドまたはオピオイドアナログまたは薬理学的に許容しうるその塩である。実質的に定期的な治療計画のフェンタニルなどの鎮痛薬は、経口で、経皮によりまたは貯蔵（ｄｅｐｏｔ）デバイスにより、または当該技術分野でよく知られた他の通常の手段により投与することができる。
本発明の１つの非常に興味のもたれる側面において、実質的に定期的な治療計画はフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を経皮パッチにて投与することを含む。
【００７３】
本発明の１つの重要な側面は、基礎となる鎮痛処置とは無関係に急性の痛みの処置を最適化する手段を患者に提供することである。全治療投与量の投与により、個々の患者の痛み強度に対応するフェンタニルの相対血漿濃度を個々の患者に提供することが可能である。患者がブレークスルー痛を認識しているかまたは痛みをある程度で生じる活動をしようとする場合には、関連する治療投与量を前もって、あるいは少なくとも痛みが重篤になる前に、各場合に応じて投与することができる。他の患者は充分な治療投与量を知っているであろうし、単回の投与量として投与した処置ではあまりに高い最高血漿濃度となることによる副作用を避けるのが適当なら、上記で説明したように投与量を分割するであろう。
【００７４】
従って、１つの態様において、本発明は、急性の痛みの治療方法であって、患者がスコアを用いて痛み強度を規則的に測定し、痛みスコアが前もって決定した値を超えたときには個々の患者および痛み強度に適したフェンタニルの治療投与量を投与する方法に関する。換言すると、治療投与量は、患者自身が測定する相対的な痛み強度と個別に相関付けられる。
【００７５】
本発明によるフェンタニルの使用は、フェンタニルの治療投与量を粘膜に、溶液、分散液、エマルジョン、懸濁液、生物吸着（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）および非生物吸着（ｎｏｎ−ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）ゲル、粉末、ミクロスフェア、生物吸着および非生物吸着パッチ、または当該技術分野でよく知られた経粘膜送達に適した他の形態（トローチおよび棒付きキャンディーを含む）にて送達される。
フェンタニルは主として、液体、半固体または粉末の調合物を送達するのに適したデバイスの使用により目的粘膜に投与され、滴剤、噴霧剤、エアゾル剤、吸入剤およびパッチ剤の使用を含む。
【００７６】
本発明はさらに、急性の痛みの処置に使用するために１〜２０００μｌの全容量または１〜２０００μｇの全重量を有する薬理学的に許容しうるビヒクル中に７０μｇ〜２０００μｇのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を含む投与量の治療投与量を含む医薬組成物に関する。好ましいフェンタニルは、水、ｎ−エチレングリコール（ＰＥＧ）およびｎ−グリコフロールおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれたビヒクル中のクエン酸フェンタニルである。好ましいエチレングリコールは、式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ（式中、ｐは１〜１４の整数）により示され、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００および４００から選ばれるＰＥＧを含む。ＰＥＧ３００および２００が最も好ましい。ｎ−グリコフロールは本明細書に記載の式Ｉ（式中、ｎは１〜８の整数、好ましくはｎは主として１および２である）により示される。
【００７７】
本発明による医薬組成物は、ビヒクル中に含まれるｎ−エチレングリコールおよび／またはｎ−グリコフロールの量が０．１〜１００ｗ／ｗである組成物を包含する。
経粘膜送達に適したビヒクルおよび賦形剤としては、グリココール酸、タウロコール酸およびデオキシコール酸などの胆汁酸の塩；シクロデキストリン；キトサン；多糖；リコペルシコン・エスクレンツム（ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｏｎ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）アグルチニン、コムギ胚芽アグルチニンおよびウルチカ・ジオイカ（ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）アグルチニンなどのレクチン；細菌のインベイシン（ｉｎｖａｓｉｎｓ）；フシジン酸誘導体；タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）；リン脂質；リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）；ジデカノイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）；ココヤシ油、アメリカホドイモ油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）および扁桃油などの植物油；ベンジルアルコール；バシトラシン；ヒアルロン酸ナトリウム；ヒアルロン酸；ポリアクリル酸およびその誘導体；メチルセルロース；微結晶セルロース（ＭＣＣ）；カルボキシメチルセルロース；エチル（ヒドロキシエチル）セルロース（ＥＨＥＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；プラストイドＬ５０；ポロアクスマー（ｐｏｌｏａｘｍｅｒｓ）；プロピレングリコール；および脂肪酸が挙げられる。
【００７８】
本発明の組成物、投与単位または方法を用いた痛みの管理は、他の技術と組み合わせて痛みの管理に対する多成分戦略の一部を構成してよい。この戦略は、たとえば、慢性的な痛みの管理のために既知の技術および痛みの急性の痛みのエピソードの際の痛みの管理のために本発明を利用する。それゆえ、本発明のさらなる側面は、
（ｉ）急性の痛みの処置のために経粘膜送達用のビヒクル中に痛みの継続的な処置のためのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を７０μｇ〜２０００μｇ含む投与単位の送達用に製剤化した組成物；および
（ｉｉ）痛みの継続的な処置のための鎮痛薬
を含むキットに関する。
【００７９】
好ましいキットにおいて、痛みの継続的な処置のための鎮痛薬は、パッチ剤などの経粘膜送達に適した形態のフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩である。
本発明のさらなる側面は、急性の痛みの処置を必要とする患者の粘膜に投与することによる、該患者の急性の痛みの治療用医薬を調製するための、経粘膜送達用の医薬ビヒクル中に７０〜２０００μｇのフェンタニルを含むフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩の治療投与量の使用に関する。
【００８０】
痛みの管理の目的のためには、個体は鎮痛薬をさらに投与されてよい。鎮痛薬は当業者に知られたいずれのものであってもよく、たとえば、アウロチオマレイン酸ナトリウムなどの金化合物；ナプロキセン、ジクロフェナク、フルロビプロフェン、ケトプロフェンおよびケトロラクなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヒドロモルヒネ、メサドン、ペチジン、オキシコドン、レボルファノール、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどのオピオイド鎮痛薬；パラセタモールなどのパラ−アミノフェノール誘導体；およびアスピリンなどのサリチル酸誘導体よりなる群から選ばれたものであってよい。
【００８１】
実施例の記載から、鼻内投与用に製剤化した本発明のフェンタニル組成物は、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計に関して静脈内投与用の調合物と非常に類似した鎮痛特性を有することがわかる。結果は、これら２つの調合物で得られる全体の鎮痛は異ならないことを示した。鼻内投与経路のこれらの観察および利点は、単独で使用するにせよ補助の痛み療法として使用するにせよ、鼻内フェンタニルを最も有望な新規な痛みの治療法としている。
【００８２】
作用開始時間に関しては、急性の痛みに対する鎮痛を得るには速やかな作用の開始が重要である。実施例および図５から、本発明の試行において作用開始時間の中央値が静脈内投与後では１分、鼻内投与後では７分であったことがわかる。実際の生活の状況では、静脈内注射を調製するまでには時間がかかり、看護士または医者によって与えられるのに対し、鼻内投与は鎮痛の必要性が認識されたら直ちに患者自身によって取り扱うことができる。かくして最速の痛みの緩和が自身によるフェンタニルの鼻内投与により得られる。
【００８３】
作用持続時間に関しては、鎮痛作用の持続は、本発明の組成物の静脈内投与後では４９分、鼻内投与後では５６分であることがわかった。単回の静脈内投与量（１００μｇまで）後の鎮痛の持続時間は３０〜６０分であることがわかった（１６）。ｉ．ｍ．投与の持続時間は１〜２時間である（１６）。最近の刊行物はホスピス患者のブレークスルー痛（ＢＴＰ）を解明しているが、ＢＴＰエピソードの７２％が３０分未満しか持続しなかった（１６）。
【００８４】
フェンタニルの血漿濃度の使用は臨床的に有用であるが、血漿レベルはフェンタニルに対する患者の感受性を反映するものではなく、それゆえ有効性または毒性の唯一の決定因子として用いるべきでない。診査集団のＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇのフェンタニルでの０．７ｎｇ／ｍｌから２００μｇのフェンタニルでの１．７ｎｇ／ｍｌに上昇した。オピオイドの投与を受けたことのない患者では、鎮痛は０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの範囲のフェンタニル血漿濃度で体験されることが知られており（１６）、この試験がフェンタニルの治療的鎮痛血漿濃度に到達したことが確認される。一層低いＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、血漿濃度に関連する副作用に関して鼻内投与したフェンタニルについて一層有利な副作用プロフィルという結果となる。
【００８５】
注目すべきことに、本発明の組成物を用いた診査集団での平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度に達するのに要する時間）は、鼻内投与では１２．８分、静脈内投与では６．０分であった。しかしながら、表１の例からもわかるように、７５μｇでさえも０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの鎮痛レベル（（１６）に基づけば）が３分以内に達成された。しかしながら、上記に記載したように、作用開始時間の中央値は鼻内投与後７分であった。
【００８６】
実施例
実施例１：フェンタニルの鼻内調合物：組成物
実施例１ ． ０
Ｉ フェンタニル ０．７５ｍｇ〜１５ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０〜９ｍｇ
ＩＩＩ エデト酸二ナトリウム ０〜４ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム２水和物 ０〜１５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ０〜１５ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００８７】
フェンタニルは、正確なフェンタニル濃度を達成すべく重量により適切に調節して塩として調合物中に含まれていてよい。他の浸透圧調節剤、たとえば、デキストロース、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム１０水和物またはその混合物を塩化ナトリウムの代わりにまたは塩化ナトリウムとともに用いることができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸および塩基を用いて適当なレベルに調節する。リン酸以外の他の緩衝塩を単独または組み合わせて用いることができる：クエン酸、クエン酸塩およびカリウム塩。充分な微生物学的保存は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ベンジルアルコール、パラベンまたはその組み合わせを添加することによって達成できる。
【００８８】
調製：
固形成分を１つずつまたは同時に全部、水中に溶解する。つぎに調合物を適当な多回投与量または単回投与量の鼻内噴霧デバイス（電子式または機械式の記録システムおよび／またはロックアウトシステムを備えていてよい）に充填する。
【００８９】
実施例１ ． １
フェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．４７ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９０】
実施例１ ． ２
フェンタニル鼻内液剤２ｍｇ／ｍｌ（２００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル ３．１４ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．３７ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９１】
実施例１ ． ３
フェンタニル鼻内液剤４ｍｇ／ｍｌ（４００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル ６．２８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．２１ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９２】
実施例１ ． ４
フェンタニル鼻内液剤８ｍｇ／ｍｌ（８００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １２．５６ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ６．８９ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９３】
実施例１ ． ５
フェンタニル鼻内液剤１０ｍｇ／ｍｌ（１０００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １５．７０ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ 滅菌水 １ｍＬまで
【００９４】
実施例２：フェンタニルの鼻内調合物および組成物
実施例２ ． ０
組成
Ｉ フェンタニル ０．７５ｍｇ〜１５ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０〜９ｍｇ
ＩＩＩ エデト酸二ナトリウム ０〜４ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム２水和物 ０〜４ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ０〜４ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール １〜３００ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００９５】
フェンタニルは、正確なフェンタニル濃度を達成すべく重量により適切に調節して塩として調合物中に含まれていてよい。他の浸透圧調節剤、たとえば、デキストロース、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム１０水和物またはその混合物を塩化ナトリウムの代わりにまたは塩化ナトリウムとともに用いることができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸および塩基を用いて適当なレベルに調節する。リン酸以外の他の緩衝塩を単独または組み合わせて用いることができる：クエン酸、クエン酸塩およびカリウム塩。
【００９６】
鼻内噴霧デバイスに使用されたポリマー物質へのフェンタニルの吸着を抑制または低減するため、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）以外の賦形剤を添加することができる。そのような添加剤の例としては、アルコール、グリコフロール、ポリオキサマー、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリソルベート、プロピレングリコールシクロデキストリン、リン脂質および胆汁酸塩がある。
充分な微生物学的保存は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ベンジルアルコール、パラベンまたはその組み合わせを添加することによって達成できる。
【００９７】
調製：
固形成分を１つずつ、成分ＩＶとＶとの混合物に溶解する。つぎに調合物を適当な多回投与量または単回投与量の鼻内噴霧デバイス（電子式または機械式の記録システムおよび／またはロックアウトシステムを備えていてよい）に充填する。
【００９８】
実施例２ ． １
０．１％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ７．３４ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール １ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【００９９】
実施例２ ． ２
５％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ２．５ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール ５０ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１００】
実施例２ ． ３
１０％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ ポリエチレングリコール １００ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０１】
実施例２ ． ４
３０％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤０．７５ｍｇ／ｍｌ（７５μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １．１８ｍｇ
ＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＩＩ ポリエチレングリコール ３００ｍｇ
ＩＶ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０２】
実施例２ ． ５
５％ＰＥＧを含有するフェンタニル鼻内液剤１０ｍｇ／ｍｌ（１０００μｇ／投与量）の組成
Ｉ クエン酸フェンタニル １５．７０ｍｇ
ＩＩ 塩化ナトリウム ０．２３ｍｇ
ＩＩＩ リン酸水素二ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム２水和物 ２ｍｇ
ＩＶ ポリエチレングリコール ５０ｍｇ
Ｖ 精製または滅菌水 １ｍＬまで
【０１０３】
実施例３
ウサギでのフェンタニルの鼻内吸収
調合物
静脈内投与用 ２５０μｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（０．９％食塩水）
Ｉ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（０．９％食塩水）
ＩＩ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（５％ＰＥＧ３００）
ＩＩＩ（鼻内投与用） ４ｍｇクエン酸フェンタニル／ｍｌ（３０％ＰＥＧ３００）
【０１０４】
試験デザイン
上記調合物をニュージーランド白ウサギ（ｎ＝７）にクロスオーバーデザイン（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）で投与した。被験動物の耳の縁静脈に注射して４００μｌ（１００μｇのクエン酸フェンタニルと等価）の容量を静脈内投与した。鼻内投与は、ピペットを用いて１つの鼻孔に２５μｌ（１００μｇのクエン酸フェンタニルと等価）の容量を送達して行った。５００μｌの血液試料を６０分まで所定の時間間隔で採取した。つぎに試料を遠心分離にかけ、血漿を単離し、凍結した。ついで血漿試料中のフェンタニルの含量をラジオイムノアッセイを用いて決定した。
【０１０５】
計算
０〜６０分の血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を全ての調合物について決定した。各鼻内調合物について、バイオアベイラビリティーを等式１：
【数１】
【０１０６】
結果
静脈内調合物および鼻内調合物についての平均血漿濃度−時間プロフィルを測定し、得られた全体の薬動力学的結果を下記表に示す。
静脈内投与および鼻内投与した１００μｇのクエン酸フェンタニルの平均血漿濃度−時間プロフィルは、０．９％食塩水、５％ＰＥＧ３００および３０％ＰＥＧ３００の調合物中のものであった（ｎ＝７）。
下記表では、３つの異なるフェンタニル調合物（ｎ＝７）の鼻内投与についてのバイオアベイラビリティー（Ｆ）および最高血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）を示す。
実施例４
本発明による臨床試行のプロトコール：
口の手術後に術後痛を有する患者における２つの異なるフェンタニル調合物の忍容性、薬動力学的プロフィル、並びに痛みの緩和の開始、持続時間および程度を評価するためのパイロットクロスオーバー試験。
【０１０８】
臨床試験：第二相（治療診査）
目的：
この試験の目的は、４つの異なる投与量においてフェンタニルの鼻内投与の忍容性、薬動力学的プロフィル、痛みの緩和の開始および持続時間、および程度を静脈内投与と比較して確立することである。
試験デザイン：
この試験は、対照試験を含む（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、二重盲の、二重ダミーの（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｕｍｍｙ）、２方向の（２−ｗａｙ）クロスオーバー試験である。患者を４つの異なる投与量レベル（２つの異なる調合物から得られた）にバランスよく無作為化した。
試験集団：
男女両性、年齢１８〜４０歳、標準体重、下顎の両第三大臼歯を外科的に除去したとの適応症を有する患者。
【０１０９】
評価：
ベースラインの痛み強度
患者に含めるには１１点数の算定スケール（ＮＲＳ）に基づいて少なくとも「５」でなければならない。
薬動力学的評価
被験医薬の投与後０分、１分、３分、５分、７分、９分、１２分、１５分、２５分、４０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分で血液試料を採取する。
薬動力学的評価は、血液試料中のフェンタニル濃度の分析から得られる結果に基づいてなされる。
【０１１０】
痛み強度
痛み強度は１１点数の算定スケール（ＮＲＳ）で評価する。痛み強度差および痛み強度差の合計を評価する。
鎮痛作用の開始および持続時間
ブレークスルー痛の治療としてフェンタニルが適していることの証拠を得るため、作用の開始、持続時間、および救済医薬までの時間を測定する。
全体的な印象
各時点の後に全体的な印象を得る。
【０１１１】
被験医薬の忍容性
鼻内忍容性、ＣＮＳ作用、精神状態に及ぼす影響、および末梢酸素飽和（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を測定する。
被験医薬：
鼻内投与のための投与量（ひと吹き）当たり７５μｇのフェンタニルおよび投与量（ひと吹き）当たり１００μｇのフェンタニル。
４つの投与量レベルのフェンタニルを投与する：７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ（７５μｇ×２、投与量間の間隔は５分）、２００μｇ（１００μｇ×２、投与量間の間隔は５分）。
【０１１２】
比較対照（ Ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ）：
静脈内投与の７５μｇフェンタニルおよび静脈内投与の１００μｇフェンタニル
４つの投与量レベルのフェンタニルを静脈内投与する：７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ（７５μｇ×２、投与量間の間隔は５分）、２００μｇ（１００μｇ×２、投与量間の間隔は５分）。
プラシーボ：
盲検性を達成するため、等張緩衝食塩水の鼻内投与および滅菌水の静脈内投与を用いる。
【０１１３】
トライアルビジット（ＴＲＩＡＬ ＶＩＳＩＴ）手順
プロトコールに使用した略語のリストおよび術語の定義
ＡＥ：副作用事象
ＣＲＦ：調査票
ＳＡＥ：重篤な副作用事象
ＧＣＰ：グッドクリニカルプラクティス（Ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＩＴＴ：インテンション−トゥー−トリート（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）
ＰＰ：プロトコール当たり
ＮＲＳ：数字による算定スケール
ＩＭＡＦＴ：フェンタニル
ＣＩ：信頼区間
ＰＩ：痛みの強度
ＰＩＤ：痛みの強度差
ＳＰＩＤ：痛みの強度差の合計
ＡＵＣ：曲線下面積
Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
Ｔｍａｘ：最高血漿濃度が得られる時間
Ｋｅ：消失速度定数
ＭＲＴ：平均残留時間
ＨＶＤ：半価持続時間（Ｈａｌｆ ｖａｌｕｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ）
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘ：Ｃｍａｘの７５％以上の血漿濃度の持続時間
【０１１５】
ここではフェンタニルを静脈内、筋肉内、経皮または口腔内調合物として投与する。この試験は、フェンタニルの鼻内投与の薬動力学、忍容性および痛み緩和の側面を調べるべくデザインされている。フェンタニルの鼻内投与は非侵襲性であり、速やかな痛みの緩和をもたらさなければならない。
【０１１６】
ブレークスルー痛なる語は、一般に、オピオイド治療などの慢性的な鎮痛治療を受けている患者において、他の点では安定な痛みの背景に生じる痛みの一過性の激化をいう。ブレークスルー痛のエピソードを治療する黄金の標準は、何十年もの間、短期間作用する経口モルヒネの補助的なｐ．ｎ．投与であった。癌の痛みのダイナミックな性質は、ｐ．ｎ．モルヒネのレベルおよび痛みのエピソードの強度および持続時間に従って、慢性の長期間作用するオピオイドの投与量レベルを調節することを必要とする。
【０１１７】
ｐ．ｎ．用の普通の（ｐｌａｉｎ）モルヒネ錠の鎮痛プロフィルは、１／２〜１時間以内の鎮痛の開始、１／２〜２時間後の最高の鎮痛作用および４〜６時間の作用の持続を含む。ブレークスルー痛の処置の最適化は、非常に速やかな作用の開始、強力かつ柔軟性のある痛みの緩和およびブレークスルーエピソードのみをカバーし、それゆえ副作用を最小にするのに充分に短い作用時間に力点を置かねばならない。
【０１１８】
ブレークスルー痛の経口ｐ．ｎ．処置の鎮痛プロフィルは下記図７に示してあり、図７には患者の１日の間の典型的な痛みレベルを、１日に２回の長期に作用する制御放出モルヒネの適用範囲と速やかに作用するｐ．ｎ．モルヒネとに分割した痛み制御処置とともに示してある。図７に示すように、ｐ．ｎ．モルヒネは速やかに生じるブレークスルー痛をカバーするには遅すぎることが明らかである。
【０１１９】
最近、パッチ製剤の経皮フェンタニル（ＤｕｒｏｇｅｓｉｃＲ）が、使用の容易さ、および良好な忍容性の傾向のためにますます普及している。癌患者での基本的な長期作用痛み治療としてのフェンタニルの使用は、ブレークスルー痛エピソードをカバーすべくデザインされた調合物中での同じ一般薬の使用を必要とする。
【０１２０】
図８に示すように、フェンタニルの鼻内調合物によれば、ブレークスルー痛の処置を成功させるための多くの特徴が得られる：非常に速やかな作用の開始（約５分）、および作用強度および作用持続時間の両者に関して必要性を反映させて鎮痛の充分な投与量を確保する分割投与の可能性による柔軟性。
【０１２１】
鼻内フェンタニルの開発は、一つには癌患者の処置を目的とする。本試験では口の手術後の痛みによる鎮痛処置を必要とする患者を対象としているが、この概念を確立するパイロット試験は癌患者に拡張可能である。第三大臼歯外科モデルは、患者、手順、手術の外傷が均一であり、それゆえ癌患者の痛みおよび良好な状態に通常影響を及ぼす多くの因子の「ノイズ」に混乱されることなく、予測可能で安定な痛みレベルであることから均一な痛みという利点を有する。
【０１２２】
本試験の投与スケジュールは、まず第一に、術後痛みのための静脈内／筋肉内フェンタニル投与の推奨：５０〜１００μｇを所望レベルの鎮痛が達成されるまで繰り返す、に基づいており、第二に鼻内フェンタニルの刊行された薬動力学に基づき（９）、静脈内投与のフェンタニルに比べて７１％の鼻内投与のバイオアベイラビリティーによる。また、麻酔医による救急サービス「レジアンビュランセン（Ｌａｅｇｅａｍｂｕｌａｎｃｅｎ）」での急性の痛み治療の経験があり、その場合、フェンタニルが５年以上、痛み治療の選択薬であり、１００μｇの静脈内投与量から開始して所望の作用が得られるまで５〜１０分の間隔で繰り返す。この状況では、４００μｇまでの投与量が非常に重篤な痛みを患う患者に投与される。この治療計画の忍容性が病院の記録を振り返ってチェックされて安全な使用が詳細に記録される（１０）。
【０１２３】
忍容性、作用開始および作用の持続時間は、７５μｇの低投与量および１００μｇの中くらいの投与量から開始する投与量発見法（ｄｏｓｅ ｆｉｎｄｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ）により評価した。一層高い投与量レベルの探索は、５分の間隔で投与量を繰り返して所望の速やかな作用開始および充分な作用持続時間（１／２〜１時間のブレークスルー痛エピソードを管理すべくデザイン）を得るが、あまりにも高い最高血漿濃度は避けることにより行う。
【０１２４】
バイオアベイラビリティーデータを得るためにクロスオーバーデザインを適用する。治療投与量は、７５μｇの単回投与、７５μｇの２回投与、１００μｇの単回投与および１００μｇの２回投与であった。
フェンタニルは麻薬鎮痛薬であるため、健康なボランティアではなく患者を被験者として選択した。
【０１２５】
目的
この試験の目的は、４つの異なる投与量においてフェンタニルの鼻内投与の忍容性、薬動力学的プロフィル、痛みの緩和の開始および持続時間、および程度を静脈内投与と比較して確立することである。
試験デザイン
この試験は、対照試験を含む、二重盲の、二重ダミーの、２方向のクロスオーバー試験である。患者を４つの異なる投与量レベルおよび２つの調合物にバランスよく無作為化した。
【０１２６】
術後の手順
患者は部門を離れないように要求される。もしも患者が４時間以内に１１点数のＮＲＳに基づいて少なくとも「５」の痛み強度を体験しないなら、その患者は本試験を受けられなかった。患者がそれぞれ２つの期間において同じ投与量だが異なる調合物を投与されるクロスオーバー試験において、患者は彼／彼女自身の対照となる（この場合、バイオアベイラビリティーおよび薬動力学データの良好な計算および匹敵する痛みスコアを提供する）。この試験は、目的とする痛みスコアを得るため二重盲である。
【０１２７】
方法および評価／測定
４時間以内に１１点数のＮＲＳで少なくとも「５」の痛み強度を体験した患者は、被験医薬（および必要なら救済医薬）を受けた。これらの患者は、安全の理由、および痛みの緩和の開始および持続時間を観察し、試験医療の効果に関して調査票の質問に回答するためにさらに４時間滞在することを要求された。痛み強度、被験薬の忍容性、および酸素飽和の記録は、以下の時点で行った：
・被験薬を摂取する前（時間＝０）
・最初の２時間について被験薬摂取後の１５分毎
・部門滞在の最後の２時間について３０分毎。
同時に、薬動力学を調べるため、被験医薬の投与後０分、１分、３分、５分、７分、９分、１２分、１５分、２５分、４０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分で血液試料を採取した。
【０１２８】
術後のサンプリングおよび記録の概要は以下のとおりである：
患者は２つのストップウオッチを与えられた。両ストップウオッチを被験医薬の投与とともにスタートさせた。１つのストップウオッチは患者が被験薬の作用を確信したときにストップさせ、第二のストップウオッチは患者が痛みの再発を体験したときにストップさせた。痛みの再発は、「痛みの緩和はもはや意味がない」として定義される。患者が第二のストップウオッチをストップさせる前に救済医薬を採用した場合には、救済医薬までの時間は「作用停止時間」として用いた。「作用開始」および「作用停止」の時間は調査票に記録した。被験医薬を投与する時間を調査票に記録する。もしも被験薬が充分な痛みの緩和をもたらさない場合は、患者は救済薬（ＩｂｕｍｅｔｉｎＲ， Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｄａｎｍａｒｋ；６００ｍｇ、１０ｐｃｓ）を摂取することが許される。患者は、可能なら別の医薬を摂取するまで少なくとも１時間待つことを要求された。患者は救済医薬を家に持ち帰ることを許され、対照ビジットの際に残りの救済医薬および／または空のパッケージを持ち帰ることを要求された。観察期間の終了時に患者は治療の全体的な印象を評価した。
質問の箇所は被験薬の摂取からの時間およびその後の４時間をカバーしている。部門に滞在中にもしも副作用事象が起これば記録した。
【０１３０】
第一の対照ビジット
実施１週間後に患者は対照ビジットのために戻る。救済の随伴する医薬の摂取、並びに同時に報告されたかまたは直接質問の後に報告された副作用事象があれば調査票に記録する。
第二の実施の日
対照ビジットの少なくとも１週間後に第二の実施を行う。第一の実施の日の手順を繰り返す。
術後の手順
患者が痛みの緩和を必要とした場合、あるいは患者の痛み強度が１１点数のＮＲＳスケールで「５」に達しない場合に患者を被験薬で処置する他は第一の実施の日の手順を繰り返す。
第二の対照ビジット
第二の実施の１週間後に患者は対照ビジットのために戻る。手順は第一の対照ビジットと同じである。
【０１３１】
投与および投与量
被験薬は、患者が口の手術後に中くらいから重篤な痛み（１１点数のＮＲＳに基づいて「５」またはそれ以上の痛み強度）を体験したときに摂取しなければならない。患者は本試験の二重盲検デザインを達成すべく両調合物を投与された。それゆえ、各患者は２つの鼻内投与（各鼻孔に１つずつ）を５分の間隔で受ける。同時に患者は２．０ｍＬの２つの静脈内注射を５分の間隔で受ける。被験薬の少なくとも最初の投与は、無作為化に依存して鼻内投与フェンタニルかまたは静脈内投与フェンタニルのいずれかである。鼻内投与および静脈内投与プラシーボを２つの最低投与量群の第二の投与として用いる。
【０１３２】
ベースラインの痛み強度
ベースラインの痛みは、患者に含めるには１１点数の段階スケール（ＮＲＳ）に基づいて少なくとも「５」でなければならない。
質問：
「１１点数のスケール（０は「痛みなし」に対応し、１０は「耐えられない痛み」に対応します）に基づいて痛み強度を述べて下さい」
検査者または看護士は、調査票に医薬の摂取の時間および日を記入する。
【０１３３】
薬動力学的評価
最大４ｍＬの血液試料を上記所定の時点で採取した（全部で１４試料、最大５６ｍＬに対応）。試料を５℃の冷却条件下で遠心分離にかけ、血漿を分離し、−２０℃で貯蔵した。血漿試料を１つのバッチで適切にパッケージングして研究室に輸送した。
研究室の手順の詳細は、研究室分析プロトコールに記載してあった。薬動力学的パラメータを計算した。
【０１３４】
鎮痛作用の開始
作用の開始の時間を計測する（第一のストップウオッチ）。
鎮痛作用の持続時間
鎮痛作用の停止（ｏｆｆｓｅｔ）（第二のストップウオッチ）を調査票に記載し、作用の持続時間は作用の開始から作用の停止までの時間間隔の長さとして定義される。しかしながら、患者が作用の停止の前に救済医薬を必要とする場合は、持続時間は作用開始の時点から救済医薬の時点までとして測定した。
【０１３５】
痛み強度（ＮＲＳ）
痛み強度は１１点数のＮＲＳスケールに基づいて評価する。記録は最初の２時間については被験薬の摂取後の１５分毎、その後、部門に滞在中の最後の２時間について３０分毎に行った。
ＰＩｉは、時点Ｔｉにおける痛み強度である（得られなかった値は「スコアの補正」に記載するように調節した）。
【０１３６】
痛み強度差（ＮＲＳ）
ＰＩ０は痛み強度のベースラインの値である（時点Ｔ０）。
ＰＩＤｉは、時点Ｔｉにおける痛み強度差の値である。
ＰＩＤｉ＝ＰＩ０−ＰＩｉ
痛み強度差の合計、ＳＰＩＤ、４時間
ＣＰＩＤｉは、時点ＴｉまでのＰＩＤの累積した（時間加重した）合計である。
ＣＰＩＤ１＝ＰＩＤ１ ＊（Ｔ１−Ｔ０）
ＣＰＩＤ２＝ＣＰＩＤ１＋ＰＩＤ２ ＊（Ｔ２−Ｔ１）
ＣＰＩＤｉ＝ＣＰＩＤｉ−１＋ＰＩＤｉ ＊（Ｔｉ−Ｔｉ−１）
ＳＰＩＤ＝ｉがＮのときのＣＰＩＤｉ
【０１３７】
全体的な印象（５点スケール、４時間）
被験医薬の摂取の４時間後、または救済医薬の摂取の時点で患者は被験薬の全体的な印象について尋ねられた。これは、以下のような５点ＶＲＳに基づいて行った。
質問：
「被験医薬についてどう思いますか？」
可能な回答：
調査票に、ひどい（０）；まあまあ（１）；良い（２）；非常に良い（３）；および素晴らしい（４）を記載した。
被験薬の忍容性
下記参照。
副作用事象
下記参照。
【０１３８】
スコアの補正
鎮痛作用の持続時間：
持続時間については、観察した期間の終了時まで意味のある効果を有し続けている患者についての観察時点は検閲されているものと考えられる。
痛み強度および痛みの緩和：
効果の欠如のために途中棄権した患者または被験医薬の投与後の１〜４時間の間に救済医薬を摂取した患者は、途中棄権／救済医薬摂取の直前まで痛み強度スコアを続けるか、または、どちらが悪いかに依存してベースラインの値とする。痛みの緩和のスコアは０と記録した。
【０１３９】
この手順は被験薬の作用を過小評価するかもしれないが、臨床経過に似せたものである。処置を与えなければ患者の痛みは通常同じままか増大し、患者は痛みの緩和を体験することはない。
救済医薬を摂取する時間：
被験薬投与後４時間以内に救済医薬を必要としない患者は、観察を検閲したと考えられた。全体的な印象で得られなかったデータは得られなかったとして処理し、それゆえ計算に含めなかった。
【０１４０】
随伴する疾患は、試験の開始の際に認められ、変化することなく継続するあらゆる疾患に関する。随伴する医薬は、スクリーニング期間および実施（ｒｕｎ−ｉｎ）期間を含めて試験の際に摂取した、被験製剤以外のあらゆる医薬に関する。実施の際に局部麻酔薬（３％Ｃｉｔａｎｅｓｔ−ＯｃｔａｐｒｅｓｓｉｎＲ， Ａｓｔｒａ）を用いた。被験薬は鼻内フェンタニルであり、鼻内投与のための２つの異なる投与量強度のフェンタニルを４つの異なる処置群で用いた：
７５０μｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）
Ｐｆｅｉｆｆｅｒにより製造された単回投与鼻内噴霧デバイス中、１００μＬの単回の確認された投与量（投与量当たり７５μｇのフェンタニルに対応）を送達。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはフェンタニル液剤の製造を行い、デバイスに充填した。
１ｍｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）
Ｐｆｅｉｆｆｅｒにより製造された単回投与鼻内噴霧デバイス中、１００μＬの単回の確認された投与量（投与量当たり１００μｇのフェンタニルに対応）を送達。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはフェンタニル液剤の製造を行い、デバイスに充填した。
【０１４１】
比較処置、静脈内フェンタニル投与
１投与量強度のフェンタニルを比較二重盲検調合物に静脈内投与のために用いた。
注射用フェンタニル液剤５０μｇ／ｍＬ（クエン酸フェンタニルとして）、ＨａｌｄｉｄＲ、２ｍｌアンプル（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ製）。この液剤を単回注射で２ｍＬの注射容量を得るために滅菌水（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ）で希釈した、すなわち、１００μｇの投与群は純粋なＨａｌｄｉｄＲを投与し、７５μｇの投与群は１．５ｍＬのＨａｌｄｉｄＲを０．５ｍＬの滅菌水で希釈して２．０ｍＬの注射容量としたものを投与した。
【０１４２】
プラシーボ処置
盲検性を達成するため、二重ダミー法を用いた。等張緩衝食塩水を充填したＰｆｅｉｆｆｅｒ製の鼻内投与デバイスをダミーとして用いた。Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａはデバイスを充填した。同様に、滅菌水（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ）を処置群における２つの静脈内処置の第二の投与としてダミー盲検に用いた。
【０１４３】
分析用医薬
試験条件下での貯蔵時間を調べるため、各投与量強度の１０の鼻内送達デバイスおよび被験薬の１０のアンプルを被験薬とともに試験場所で貯蔵し、試験の終了後にＮｙｃｏｍｅｄが分析した。貯蔵温度は２５℃未満でなければならない。
無作為化および盲検化
特定の患者に対する処置についての情報を含み無作為化の数を有するシールしたコードを各患者に与える。
患者は、処置間（鼻内投与および静脈内投与）および投与量群間（７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、および２００μｇ）で等しい分布が確保されるようにバランスよく無作為化した。
【０１４４】
本試験は二重盲検であった、すなわち、患者、スタッフ、さらにフェンタニル分析、データ管理を行うスタッフおよび統計学者に盲検化されていた。患者およびスタッフは処置に対して盲検化されているので、スケジュールは全ての患者について同一でなければならない。このことは、認可され市販されている静脈内調合物を用いるとの要請に従い、鼻内投与調合物および静脈内投与対照についての二重ダミー盲検化法により行う。二重ダミー法による盲検化は以下のとおり要約することができる。
【０１４５】
【０１４６】
静脈内投与はすべて同様にして調製する：「１．アンプル」からは常に１．５ｍＬが摂取され、「２．アンプル」からは常に０．５ｍＬが摂取される。異なる投与量は以下のようにして達成される。
【０１４７】
忍容性
鼻内投与の忍容性、フェンタニルのＣＮＳ作用に関連する徴候および症状、および精神状態に及ぼすフェンタニルの影響を個別に記録した。同様に、呼吸機能の低下の指標として末梢酸素飽和を記録した。副作用事象と考えられる全ての徴候および症状を書き留めなければならない。
被験薬の忍容性
本試験は鼻内投与剤型の忍容性に力点を置くため、鼻内投与に関連した特定の質問が含まれていた。このセクションで得られた全ての記録は、それが副作用事象の範疇に含まれるならば、さらにそのように記録しなければならない。記録は、被験薬の摂取前、およびその後の２時間について１５分毎、ついで部門に滞在中の最後の２時間について３０分毎に行う。
【０１４８】
鼻内忍容性
下記の効果を１１点数のＮＲＳ（０は効果なしに対応し、１０は想像しうる最大の効果に対応します）に基づいて評価して下さい。
鼻が痛い、痒いまたはヒリヒリする
喉が痛いまたはヒリヒリする
鼻が乾くまたは詰まる
鼻水が出る
【０１４９】
味覚の障害：
ＣＮＳに対する作用
下記の効果を１１点数のＮＲＳに基づいて評価して下さい：
鎮静：０は全く正常で生き生きと活動的で精力的であることに対応し、１０は完全にリラックスし、落ち着いて穏和で静かであることを意味する
悪心：０は完全に正常で悪心のないのに対応し、１０は完全に気分が悪く、嘔吐しそうなことを意味する
【０１５０】
精神状態
はい／いいえの答えにより薬剤が精神状態に及ぼす影響を述べて下さい：
気分が高揚していますか？
あなたの周りのものはいつもより心地よいですか？
あなたの話声はいつもほど大きくありませんか？
活気があるというより夢見心地に感じますか？
【０１５１】
酸素飽和
末梢酸素飽和を経皮測定し（ＵＶ検出器を備えたパルスオキシメトリー（Ｐｕｌｓｅ ｏｘｙｍｅｔｒｙ））、投与後の最初の２時間は１５分毎、その後は３０分毎に記録した。
【０１５２】
統計学的な考慮
試験統計学者が統計分析の任に当たった。試験の薬動力学的な目的に関連する試料サイズの計算は、提案した患者数がＡＵＣにおける予想差異の検出の実際的な可能性を与えることを示している。試験のデザインには２つの投与経路および４つの異なる投与量が含まれる。下記の検出力に関する考慮は用量−ＡＵＣの線形性の仮定に基づくものであり、これにより４つの投与量群を合わせることが可能となる。これは対にした（ｐａｉｒｅｄ）ｔ検定による２つの投与経路の比較に導く。
【０１５３】
フェンタニルの静脈内投与による以前の試験（参照）では、Ｃｍａｘパラメータについて患者間で２９％の変動が認められた。一般にＣｍａｘとＡＵＣの変動は同じ大きさであると予想される。同じ試験で鼻内投与と静脈内投与とでＡＵＣに３０％の差異が存在する。
【０１５４】
主要評価項目
試料サイズおよび検出力の計算が調合物間での予測しうるレベルでのＡＵＣの差異を検出しうる結果を正当化するので、ＡＵＣを主要評価項目として選択する。
副次評価項目
鎮痛作用の開始：
作用開始時間のグラフ表示を目的として、カプラン−メイヤー積限定評価手順（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｊｅｒ ｐｒｏｄｕｃｔ ｌｉｍｉｔ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いて作用開始時間の分布関数を作用開始変数として分析した。救済医薬までの平均時間および９０％ＣＩを計算した。
【０１５５】
鎮痛作用の持続時間：
鎮痛作用の持続時間の中央値および９０％ＣＩを計算した。
救済医薬投与までの時間：
作用開始時間のグラフ表示を目的として、カプラン−メイヤー積限定評価手順を用い、作用開始を報告した患者について救済医薬投与までの時間の分布関数を作用開始変数として分析した。救済医薬への平均時間および９０％ＣＩを計算した。
使用した救済医薬の量を表にした。
【０１５６】
全体的な印象（５点数スケール）
５つの範疇の患者の比率をグラフで表示した。
被験薬の忍容性
鼻に対する忍容性（５つの異なる１１点数スケールの評価の合計）：
結果を表にし、平均合計および９０％ＣＩを計算した。
ＣＮＳに対する効果（２つの異なる１１点数スケールの評価の合計）：
結果を表にし、平均合計および９０％ＣＩを計算した。
精神状態に対する影響（以下の事柄に対してはい／いいえで回答する：気分が高揚している、喜ばしく感じる、声が低いと感じる、夢見心地に感じる）：
結果を表にし、肯定的な回答の平均合計および９０％ＣＩを計算した。
経皮的に測定した末梢酸素飽和：
平均飽和を単独で、フェンタニルの血漿濃度と組み合わせて、さらに痛みの緩和および痛み強度の評価とともにグラフ表示して表した。
【０１５７】
副作用事象
試験が診査の性質を有しているため、全ての比較分析を評価可能な集団に対して行った。
分析法
主要評価項目
２つの投与剤型の薬動力学的プロフィルをフェンタニルの誘導変数により比較した。
以下の変数を計算した：
ＡＵＣ０−４：０時間から４時間までの曲線下面積
Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
Ｔｍａｘ：最高血漿濃度に達するまでの時間
ＭＲＴ：平均残留時間
ＨＶＤ：半価持続時間
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘ：Ｃｍａｘの７５％を超える血漿濃度の持続時間
Ｋｅ：消失速度定数
【０１５８】
ＡＵＣおよびＭＲＴを台形則およびＡＵＭＣ法を用いて計算した（１１、１２）。パラメータＡＵＣおよびＣｍａｘを投与量の線形性について試験する。線形性を仮定できる場合は投与経路をｔ検定により比較し、そうでない場合は比較には投与量を考慮する。
ｋｅを推定できる場合は以下の式を用いて外挿する（式中、ｎは測定可能な濃度を有する最後のデータ点の時間を示す）
【数２】
１人の患者でｋｅを妥当な正確さで推定できない場合は、一般的な評価（ｃｏｍｍｏｎ ｅｓｔｉｍａｔｅ）を用いた（その場合、結果はそれが適切であることを示唆した）。別のやり方として、患者を特定のパラメータについて分析から除外した。消失速度定数（ｋｅ）は、線形回帰により半対数血漿濃度時間曲線の最終の傾きとして決定した。
最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は測定した濃度の最大値であり、最高血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は対応する試料時間であった。
【０１６０】
半価持続時間（ＨＶＤ）（１３）は血漿濃度がＣｍａｘの５０％を超える時間であり、それと対応してＴ＞７５％Ｃｍａｘは血漿濃度がＣｍａｘの７５％を超える時間であった。
Ｔｍａｘを投与経路間で非母数法により比較した。
診査分析を薬動力学的プロフィルおよび他の薬動力学的パラメータに対して行う。
分析用医薬：
分析用医薬を被験医薬と同時にパッケージングし、各フェンタニル製剤を別々の箱にパッケージングし、そのように貼り札を付した。
【０１６１】
実施例５
５ ． １ ２５℃のＰＥＧ−水混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度
ＦＣの溶解度はＰＥＧ濃度の上昇とともに低下することがわかった。しかしながら、ｐＨは２．５％ＰＥＧ中での約４から１００％ＰＥＧ中での約８までばらつきがあった。０．９％食塩水中での溶解度は約１６ｍｇ／ｍｌであった。
ｐＨを一定レベルに保持することはできなかったので、さらなる試験にはリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ６）を用いることにした。
【０１６２】
実施例５ ． ２
ｐＨ６、２５℃および８℃のＰＥＧ−緩衝液混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度
ｐＨを５．９〜６．５に一定に保持して（それゆえ、クエン酸フェンタニルは殆ど完全にイオン化させて）、ＦＣの溶解度は２５℃で純粋な緩衝液中での約２７ｍｇ／ｍｌから３０％ＰＥＧ中での約１０ｍｇ／ｍｌに低下した。８℃では２．５％ＰＥＧ中での溶解度は約１０ｍｇ／ｍｌであり、１００％ＰＥＧ中での溶解度は約３ｍｇ／ｍｌであった。
【０１６３】
実施例５ ． ３
ｐＨ６、２５℃のＰＥＧ−緩衝液混合物中でのクエン酸フェンタニルの溶解度（変法）
この溶解度法には、引き続く溶媒の添加間に５分間を置いて溶解させることが含まれている。ＰＥＧを含有するビヒクル中では粘度が増大するため、溶解速度は低減する。この方法は、溶解速度自体がＰＥＧビヒクルで観察されるＦＣの溶解度の低減を引き起こし得るか否かを調べるために行った。ＦＣの溶解度は、２．５％ＰＥＧ３００での４９ｍｇ／ｍｌから３０％ＰＥＧ３００での約２５ｍｇ／ｍｌに低下した。５分間法での対応の数字は、それぞれ１９ｍｇ／ｍｌおよび８ｍｇ／ｍｌであった。
【０１６４】
溶解度は一般にこの変法を用いた方が高いことが予想された。さらに重要なことに、曲線のコースは最初の溶解度曲線と殆ど同じであり、それゆえ溶解度に対するＰＥＧの低減効果は溶媒自体によるものであって分析法によるのでないと思われることを示していた。
【０１６５】
投与量の計算
送達容量を１００μｌと想定して、１ｍｇのフェンタニル塩基（約１．６ｍｇのクエン酸フェンタニルと等価）の投与量には約１６ｍｇ／ｍｌの調合物濃度が必要である。室温では対応のＰＥＧ濃度は約５％ｗ／ｗである。
【０１６６】
結論
得られたデータから、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００は水中およびｐＨ６の緩衝液中でＦＣの溶解度を低下させると結論付けることができる。ｐＨ調節なしではＰＥＧはｐＨを上昇させる。ＦＣの溶解度はＰＥＧ３００中の方がＰＥＧ２００中よりも低く、温度の低下は明らかにＦＣの溶解度を低下させる。結論として、１００μｌの容量中の１ｍｇのフェンタニルを送達するＦＣの鼻内調合物は２．５％ｗ／ｗまでのＰＥＧ濃度を用いて達成できる。
【０１６７】
実施例６
期間の効果
２日間の外科手術のデータを全てのＰＫ変数について比較した。ＡＵＣ０−３、Ｃｍａｘ、ＨＶＤ（ＰＰ集団）およびＭＲＴ０−３（ＰＰ集団）について有意の差異が認められた。また、ＳＰＩＤも外科手術の第１日目および第２日目で異なっていた。ＡＵＣ０−３およびＣｍａｘはともに第２日目に比べて第１日目の方が低かった。ＡＵＣ０−３については鼻内投与では５％低く、静脈内投与では１４％低く、Ｃｍａｘについては鼻内投与では５％低く、静脈内投与では４２％低かった。ＰＰ集団では、おそらく患者数が少ないためにこの期間効果は一層顕著であった。有意の期間効果を有する変数については、統計分析を行う際、すなわち調合物および投与量を比較する際に考慮に入れた。
【０１６８】
主要評価項目
ＡＵＣ ０−３
ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての３４．９ｎｇ×分／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての８１．９ｎｇ×分／ｍｌに増大した。静脈内投与について、対応の数字は２８．０ｎｇ×分／ｍｌおよび８８．３ｎｇ×分／ｍｌであった。線形の用量−ＡＵＣ０−３の相関関係が両投与経路および両集団について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量をプールした場合、ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌはＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．よりも高く、診査集団およびＰＰ集団についてのバイオアベイラビリティーはそれぞれ１０７％および１１０％であった。ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌとＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．との差異は有意ではなかった（ｐ＝０．１４およびｐ＝０．０８５）。
【０１６９】
副次評価項目
ＡＵＣ ０− ∞
ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての６７．７ｎｇ×分／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての１３８．６ｎｇ×分／ｍｌに増大した。静脈内投与について、対応の数字は４７．０ｎｇ×分／ｍｌおよび１３７．３ｎｇ×分／ｍｌであった（診査集団）。線形の用量−ＡＵＣ０− ∞の相関関係が両投与経路および両集団について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌはＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．よりも高く、診査集団およびＰＰ集団についてのバイオアベイラビリティーはそれぞれ１１６％および１１９％であった。ＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌとＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．との差異は有意ではなかった（ｐ＝０．０４５およびｐ＝０．０７１）。
【０１７０】
Ｃ ｍａｘ
診査集団でのＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇフェンタニルについての０．７ｎｇ／ｍｌから２００ｎｇフェンタニルについての１．７ｎｇ／ｍｌに増大した。静脈内調合物についての対応の結果は、０．９ｎｇ／ｍｌおよび２．６ｎｇ／ｍｌであった。線形の用量−濃度の相関関係が両集団の静脈内投与および診査集団の鼻内投与について見出された。
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、静脈内投与フェンタニルに対する鼻内投与フェンタニルの最高濃度は、診査集団で７１％であった（ｐ＝０．０１６）。ＰＰ集団については、この数字は６７％であった（ｐ＝０．０１３）。
【０１７１】
Ｔ ｍａｘ
投与経路を比較した場合、すなわち４つの投与量の結果をプールした場合、平均Ｔｍａｘは鼻内投与では１２．８分、静脈内投与では６．０分であった。ＰＰ集団についての対応の値は１３．０分および５．８分であった（両集団についてｐ＜＜０．０００１）。
【０１７２】
ＭＲＴ ０−３
ＭＲＴ０−３は６１．８分と６９．７分との間で様々であった。いずれの集団についても用量−ＭＲＴ０−３の相関関係は認められなかった。ＰＰ集団についてはＭＲＴ０−３−ｎａｓａｌの方がＭＲＴ０−３−ｉ．ｖ．よりも高い傾向があったが、このことは診査集団には当てはまらなかった（ｐ＝０．１７）。
ＭＲＴ ０− ∞
ＭＲＴ０−∞ は１２５．６分と２５７．４分との間で様々であった。２つの調合物間で投与量の相関関係も差異も認められなかった。
【０１７３】
ＨＶＤ
ＨＶＤｎａｓａｌは１９．０分４６．４分との間で様々であり、一方、静脈内投与は１０．６分と３０．３分との間であった。投与量の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．３４（診査）、ｐ＝０．１７（ＰＰ））。ＨＶＤは静脈内投与ＰＰ集団では１５．２分であった、すなわち鼻内投与群よりも１３分短かった（ｐ＝０．０００２）。診査集団については、この差異は８分であった（ｐ＝０．１２）。
【０１７４】
Ｔ ＞７５％Ｃｍａｘ
Ｔ＞７５％Ｃｍａｘは鼻内投与後は８．２分と１６．６分との間であり、静脈内投与後は３．４分と７．７分との間であった。投与量の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．２０）。Ｔ＞７５％Ｃｍａｘは静脈内投与後の方が鼻内投与後よりも６分短かった（ｐ＝０．０００５）。ＰＰ集団では投与量の相関関係が有意であり、鼻内調合物については線形であり（ｐ＝０．０４５）、一方、静脈内投与では投与量の相関関係が認められなかった（ｐ＝０．８１）。Ｔ＞７５％ＣｍａｘはＰＰ集団では静脈内投与後の方が鼻内投与後よりも７分短かった（ｐ＝０．００１）。
【０１７５】
Ｋ ｅ
Ｋｅは鼻内投与後は０．００５２と０．００７３との間で様々であり、静脈内と投与後は０．００４７と０．００７６との間であった。いずれの集団についても投与経路および投与量で差異は観察されなかった。
痛み強度−ＰＩ
８つのすべての処置群で、痛みの最下点は１５分または３０分であると思われた。小さな投与量については最低の値は一般に１回記録され、高い投与量については３回まで記録された。
【０１７６】
痛み強度差の合計−ＳＰＩＤ
いずれの集団あるいは投与量でも投与経路間で有意の差異は認められなかった。ＳＰＩＤ０−４の高い標準偏差は、救済医薬摂取後の計算法により説明される。これが生じたとき、すなわちフェンタニル摂取の約１時間後、最高の痛み強度スコア（ベースラインかまたは救済医薬の前の最後の値）は４時間まで保持された。標準偏差を低くするため、６０分間のＳＰＩＤを計算した。しかしながら、観察期間を６０分に短くした後も有意の差異は認められなかった。
【０１７７】
鎮痛作用開始時間
鎮痛作用開始時間の中央値は、プールした４つの投与量で静脈内投与については１分、鼻内投与については７分であった（ｐ＝０．０００１）。用量−応答の相関関係は認められなかった（ｐ＝０．７５および０．５５）。診査集団については、鎮痛作用開始時間の中央値は、静脈内投与で２分、鼻内投与で７分であった（ｐ＝０．０００１）。
結果を図５に示す。
【０１７８】
鎮痛作用の持続時間
作用の持続時間の中央値は、プールした４つの投与量で静脈内投与については４９分、鼻内投与については５６分であった（ｐ＝０．６１）。鼻内投与の場合に有意の用量−応答の相関関係への傾向が認められた（ｐ＝０．０９８）。診査集団では用量−応答の相関関係は有意であり、持続時間の中央値は７５μｇのフェンタニルについて４７分、２００μｇのフェンタニルについて８９分であった（ｐ＝０．０４）。
鎮痛作用の開始時点および停止時点での痛み強度の平均スコアは、静脈内投与後および鼻内投与後それぞれについて、鎮痛作用の開始時点で１．７および２．３、停止時点で４．１および４．７であった。
【０１７９】
救済医薬
救済医薬、すなわちイブプロフェン６００ｍｇおよび他の鎮痛薬の量は以下に要約してある。
外科手術後の最初の４時間の間は、１例を除いて全ての例でイブプロフェンを投与した。平均投与量は１．１イブプロフェン錠であった。抜歯後の１週間の間の補助的な鎮痛処置については患者は全部で１０錠のイブプロフェンを投与された。平均摂取量は８．２錠であった。他の鎮痛薬も同様にして投与した。パラセタモールは最も頻繁に投与した鎮痛薬であった。
外科手術後の１週間の間に投与量および投与経路当たりに投与したイブプロフェンの数は、静脈内投与後（投与量をプール）よりも鼻内投与後（平均摂取量）の方が１．８錠少なかった（ｐ＜０．００５）。
【０１８０】
救済医薬までの時間
救済医薬までの平均時間は、静脈内投与では６３分、鼻内投与では６８分であった（ｐ＝０．８７）。鼻内投与については用量−応答は両集団で殆ど有意であった（それぞれ、ｐ＝０．０８１およびｐ＝０．０５１）。
全体的な印象
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。
【０１８１】
効能の結論
薬動力学的変数
薬動力学的変数の表示は診査集団に基づく。線形の用量−ＡＵＣの相関関係が両投与経路について認められた。鼻内投与と静脈内投与を比較すると、ＡＵＣ０−３およびＡＵＣ０− ∞の差異は有意ではなかった。それゆえ、鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは１００％と外挿された。
投与量とＣｍａｘとの間で線形の相関関係が両投与経路で認められた。プールした４つの投与量で、静脈内投与フェンタニルに対する鼻内投与フェンタニルの最高濃度は７１％であり、一方、平均Ｔｍａｘは鼻内投与については１２．８分、静脈内投与については６．０分であった。
【０１８２】
薬動力学的変数
薬動力学的変数の表示はＰＰ集団に基づく。ＳＰＩＤに反映されるように、いずれの集団または投与量についても投与経路間で鎮痛作用に有意の差異は認められなかった。
意義のある作用の開始時間は、プールした４つの投与量で静脈内投与については１分、鼻内投与については７分であった。用量−応答の相関関係は認められなかった。診査集団では作用開始の平均時間は、静脈内投与では２分、鼻内投与では７分であった。このように静脈内調合物は痛み低減の一層速やかな開始という結果となった。この差異は痛み強度プロフィルには反映されなかったが、それは痛みの記録を投与１５分後および３０分後でのみ行ったからである。
【０１８３】
作用持続の平均時間は、静脈内投与では４９分、鼻内投与では５６分であった。診査集団では用量−応答の相関関係は有意であり、平均持続時間は７５μｇでは４７分、２００μｇでは８９分であった。
救済医薬までの時間の中央値が静脈内投与では６３分であり鼻内投与では６８分であることは、これら２つの投与経路について鎮痛作用が同等であるとの印象を支持している。
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。
【０１８４】
実施例７
副作用事象
この試験では重篤な副作用事象は記録されなかった。
副作用事象を訴えた患者のパーセントは、３つの低い投与量ではかなり等しく分布していると思われたが、一方、該事象の数は２００μｇの投与量群では高かった。眩暈が最も頻繁に訴えられたが、その殆どは静脈内投与と関連してのものであった。呼吸機能の低下は６回記録されたが、そのうちの５回は静脈内投与に関連してのものであった。副作用事象はＷＨＯのアドバース・リアクション・ディクショナリー（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）１９９９年版に従ってコードした。
【０１８５】
静脈内投与では、静脈内投与の場合の注射部位での痛みや炎症などの副作用事象は明らかに観察されなかった。１５０μｇを静脈内投与すると呼吸機能の低下は３回観察されたが、一方、鼻内投与では呼吸機能の低下は観察されなかった。
【０１８６】
鼻内忍容性
鼻内忍容性、すなわち、鼻の痛み、痒みまたはヒリヒリ、喉の痛いまたはヒリヒリ、鼻の乾きまたは詰まり、鼻水、および味覚の障害は鼻内投与と静脈内投与とで同じであった。
忍容性、ＣＮＳ作用、鎮静および悪心
ＣＮＳ忍容性の２つの変数である鎮静および悪心についての知見は、鎮静が２つを除く全ての大臼歯切除で認められることを示した。悪心の悪化は、鼻内フェンタニル投与を受けた３人の患者、静脈内フェンタニル投与を受けた６人の患者で記録された。悪心スコアは、１５０μｇおよび２００μｇ投与量群で高かった。結論は６０分および２４０分のカットオフ時間で同様であった。
【０１８７】
忍容性、精神状態
以下の質問：気分が高揚していますか？あなたの話声はいつもほど大きくありませんか？あなたの周りのものはいつもより心地よいですか？については、患者の約１／４が「はい」と答えた。調合物間で差異はないように思われた。気分の高揚については用量−応答の相関関係の傾向があった。活気があるというより夢見心地に感じますか？との質問に対しては、ごく数人の患者が「はい」と答えただけであった。
死亡または重篤／有意な副作用事象はなかった。
【０１８８】
実施例８
酸素飽和
酸素飽和は、試験した唯一の実験室変数であった。投与経路間に差異はないようであったが、フェンタニル投与量が増大すると一層低い酸素飽和がより長く持続する傾向があった。
ベースラインの値は９４〜１００％の範囲であった。１人の患者だけがベースラインが９４％であり、この値はこの患者で記録した最も低いものであった。この患者を除外すると、ベースラインの値は９６％〜１００％の範囲であった。２４０分の期間の間に認められた個々の患者の最低値は９２〜９８％の範囲であった。これら最低値は、１５０／２００μｇを静脈内投与した患者、および１００／１５０／２００μｇを鼻内投与した患者でそれぞれ１回認められただけであった。２４０分での最後の酸素飽和値は、９６％〜１００％の範囲であった。
【０１８９】
酸素飽和
投与経路間に差異はないようであったが、フェンタニル投与量が増大すると一層低い酸素飽和がより長く持続する傾向があった。このことは、予想と極めて一致するものである。この健康な患者の群では、酸素飽和は処置の期間を通じて満足のいくままであったと結論付けることができる。
【０１９０】
検討
試験モデル、デザインおよびＧＣＰコンプライアンス
痛みモデル（埋伏した下顎の第三大臼歯の除去）は、オピオイド鎮痛薬および他の鎮痛薬の鎮痛強度を調べるための標準モデルである。このモデルについては多くの文献がある。それは、下顎の両側で使用するのに適しており、クロスオーバーデザインを可能とし、それによって薬動力学的および薬力学的応答における変動を最小にするという利点がある。使用した単回投与デザインは、この試験の治療説明的性質（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｘｐｌａｎａｔｏｒｙ ｎａｔｕｒｅ）を反映している。偏りを避けるため、被験処置の無作為化および二重盲投与を用いた。倫理的な理由からプラシーボ群は含めなかった。フェンタニル調合物のバイオアベイラビリティーを比較しなければならなかったので、静脈内投与フェンタニルを対照として選択した。
【０１９１】
このモデルの実施を専門とする大学の臨床施設を用いたことは、それが患者を均等な仕方で取扱い、知らせ、処置することに慣れている点でさらに有利な点であった。スタッフは、このモデルを用いた多数の試験から、データ回収およびＩＣＨ−ＧＣＰ条件における優れた経験を有している。
【０１９２】
得られたデータの検討
フェンタニルの使用は臨床評価によりモニターすべきである。フェンタニルの血漿濃度の使用は臨床的に有用である；しかしながら、血漿レベルはフェンタニルに対する患者の感受性を反映しないので、効能または毒性の単独の決定因子として使用すべきでない。
【０１９３】
フェンタニルの濃度レベル
オピオイド鎮痛薬の投与を受けたことのない患者では鎮痛作用は０．２〜１．２ｎｇ／ｍＬの範囲で得られ（１６）、この試験がフェンタニルの治療学的な鎮痛血漿濃度に達したことが確認された。
診査集団のＣｍａｘ−ｎａｓａｌは、７５μｇのフェンタニルでの０．７ｎｇ／ｍｌから２００μｇのフェンタニルでの１．７ｎｇ／ｍｌに上昇した。静脈内投与調合物での対応の結果は、０．９ｎｇ／ｍｌおよび２．６ｎｇ／ｍｌであった。線形の用量−応答の相関関係が、両集団の静脈内投与および診査集団の鼻内投与で認められた。Ｃｍａｘ−ｎａｓａｌが一層小さいことは、血漿濃度に関連した副作用に関して鼻内投与フェンタニルで一層好ましい副作用プロフィルが得られることを示唆している。
【０１９４】
診査集団の平均Ｔｍａｘは、鼻内投与で１２．８分、静脈内投与で６．０分であった。ＰＰ集団での対応する値は、１３．０分および５．８分であった。文献には、２００、４００、８００および１６００μｇの投与量の経口の経粘膜フェンタニルについての１５分の標準摂取時間後の最高血漿濃度に達するまで時間が、２０〜４０分後に最高濃度を生じさせることが報告されている（１６）。さらに、クエン酸フェンタニル８００μｇを経口経粘膜で１２人の健康なボランティアに６時間間隔で３回与えると、各投与後に最高濃度に達するまでの時間の中央値は２４分、２２分および２３．５分であった。それゆえ、Ｔｍａｘ−ｎａｓａｌは、匹敵する別のフェンタニル処置に関して満足のいくものであると思われる。この試験で鼻内投与したフェンタニルは認可された治療薬レベルに達し、Ａｃｔｉｑに比べて最高濃度に達するまでの時間が短いことが示された。
【０１９５】
バイオアベイラビリティー
両投与経路を比較すると、ＡＵＣ０−３−ｎａｓａｌとＡＵＣ０−３−ｉ．ｖ．およびＡＵＣ０− ∞ −ｎａｓａｌのとＡＵＣ０− ∞ −ｉ．ｖ．との間での差異は有意ではなかった。それゆえ、鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは１００％と外挿された。期間の効果に対して若干の懸念があった。フェンタニルまたは他のものの投与に関して期間の間のみかけの差異を解明することはできなかった。
【０１９６】
刊行物の記載では、異なる送達系の他の鼻内調合物のバイオアベイラビリティーは約７０％であると示されている。異なるサイズの液滴をおそらくより正確でない仕方で送達する異なるデバイスが、この研究で得られたものに関する非常に低いバイオアベイラビリティーを説明することができる。さらに、他の研究では何度か投与量を投与するため、各投与で喪失の可能性が導入される。他の側面は、フェンタニルが突然の表面（ｓｕｄｄｅｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ）に吸着することができることである。この事実が刊行された研究で考慮されているか否かは定かではない。
経口の経粘膜調合物は５０％のバイオアベイラビリティーを有すると報告されている（１６）。
【０１９７】
作用の開始
鎮痛作用を得るには作用の速やかな開始が重要である。本試験での作用開始時間の中央値は、静脈内投与後で１分、鼻内投与後で７分であった。実際の生活の状況では、静脈内注射を調製するまでには時間がかかり、看護士または医者によって与えられるのに対し、鼻内投与は鎮痛の必要性が認識されたら直ちに患者自身によって取り扱うことができる。かくして最速の痛みの緩和が自身によるフェンタニルの鼻内投与により得られる。
【０１９８】
本試験ではフェンタニルを「健康な」患者に投与した。しかしながら、ＰＫおよび鎮痛変数は、他の患者、たとえば癌患者でも同様であると思われる。鼻内投与後の作用の開始は、少なくとも筋肉内投与後（７〜８分（１６））および経口の経粘膜投与後（１５分以内、（１６））に認められる結果と同じくらい良好であった。
【０１９９】
作用の持続時間
鎮痛作用の持続時間は、ここでは静脈内投与後に４９分、鼻内投与後に５６分であることがわかった。単回の静脈内投与（１００μｇまで）後の鎮痛作用の持続時間は３０〜６０分であることがわかっている（１６）。筋肉内投与後の持続時間は１〜２時間である（１６）。
【０２００】
最近の刊行物はホスピス患者でのブレークスルー痛（ＢＴＰ）を解明しており、それによるとＢＴＰエピソードの７２％は３０分未満持続した（１６）。これらの患者では、数時間の持続時間のモルヒネ錠が、必要な錠剤で得られる痛みの緩和よりも遥かに長い期間、副作用、たとえば悪心や精神的な無力感を引き起こす。これらの患者において鼻内投与したフェンタニルは、長期の副作用を引き起こすことなく、必要とされる痛みの緩和をもたらすことができる。癌患者におけるＢＴＰでの鼻内フェンタニルの効果は最近示されている（１５）。
【０２０１】
急性の痛みを引き起こす様々な疾患および状態は、鎮痛作用の最適な持続時間についての単純な仮定を許さない。しかしながら、鼻内フェンタニルのように自身で投与して有効な痛み緩和が速やかに得られることに価値のある多くの臨床条件が存在する。鼻内フェンタニルは、単独かまたは補助的な痛み処置として投与することができる。例としては、術後の援動化、包帯の交換のように短期間続く手順、狭心症、胆石および外傷に関連する痛みがある。単回投与のフェンタニルによって与えられるよりも長期の痛み緩和を必要とするエピソードに対しては、鼻内投与を繰り返せばよい。
【０２０２】
これら２つの調合物の鎮痛作用特性を、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計として表した。結果は、これら２つの調合物で得られる全体としての鎮痛作用に差異がないことを示した。
全体的な印象についてのスコアは投与量とともに増大した、すなわち、被験処置での満足度は高投与量で一層顕著であった。スコアは鼻内投与よりも静脈内投与の方が高い傾向があった。静脈内投与でのスコアが一層高かったのは、投与量を投与したときに両医薬を投与した事実を反映しているかもしれない。
【０２０３】
安全性
単回投与暴露に基づく安全性の結論は限定された値しか有しない、なぜなら定常状態の血漿濃度および薬剤の蓄積の可能性が起こらないだろうからである。かくして、フェンタニルの完全な副作用プロフィルはここでは調べなかった。将来の試験では、呼吸機能の低下のリスクに対して特別の注意を払う必要があるであろう、というのは換気過少はフェンタニルの全治療範囲で起こるからである。しかしながら、このリスクは、非オピオイド耐性の患者、とりわけ肺の基礎疾患を有するかまたは呼吸機能の低下を引き起こす他の薬剤を投与されている患者で血漿濃度が２ｎｇ／ｍｌを超えると上昇する（１６）。有意の呼吸機能低下は１〜３ｎｌ／ｍｌの血漿フェンタニル濃度で生じ、一方、肺に対する効果は０．７ｎｌ／ｍｌ未満では有意ではなかった。血漿フェンタニル濃度とＰＣＯ２との間には予測しうる関係はない（１６）。オピオイド鎮痛薬を投与されたことのない患者では、ＣＮＳに対する作用の上昇は３ｎｇ／ｍｌを超える血漿フェンタニルレベルで生じた（１６）。
しかしながら、フェンタニルでの副作用事象プロフィルは、この化合物で予測される副作用事象であった。
【０２０４】
（従来技術より有効な効果）
鼻内投与の利点
フェンタニルの鼻内投与は一定範囲の利点を提供する。この利点は、悪心または吐き気、便秘または胃腸吸収の障害を有する患者にとっては理想的である。投与の容易さは、子供や精神的に混乱した／障害のある患者のように動機付けの低い患者でのコンプライアンスを容易にするであろう。
鼻内投与は患者自身によって摂取することができ、医療スタッフからの独立という慰めが得られる。独立していること、および有効な鎮痛作用を速やかに得ることができることを知っているという心理的側面は、医療の必要性をさらに低減させる。鼻内投与は非侵襲性であり、それゆえ感染のリスクを最小にする。鼻内投与はまた、患者によって制御される鎮痛におけるコストのかからない代替法でもある。
【０２０５】
（産業上の利用の可能性）
適応症
鼻内投与の主たる適応症は、癌患者におけるＢＴＰ、術後痛のベッドサイド治療、狭心症、胆石、外傷および包帯の交換のような良性の急性の痛みのエピソードであると思われる。また、小児科の患者も鼻内フェンタニルの容易な投与の恩恵を受けることができる。救急／急性の痛み状況を取り扱う広範囲の機関、たとえば、軍、艦隊、航空会社、レスキューチームおよびスポーツ管理が、当該フェンタニルの効率、迅速な開始および容易な使用を見出すことができる。
【０２０６】
薬動力学的な結果は、フェンタニルについて既知の薬動力学的な特徴によく匹敵する。鼻内投与フェンタニルのバイオアベイラビリティーは、静脈内投与フェンタニルと差異がない。
本試験で認められたように数分以内での鎮痛作用の開始は、痛みを処置するうえでの重要な利点である。約１時間という鼻内投与フェンタニルの作用の限られた持続時間もまた、多くの臨床的シナリオでの利点である。
【０２０７】
これら２つの調合物の鎮痛作用特性を、痛み強度、痛み強度差および痛み強度差の合計として表した。結果は、これら２つの調合物で得られる全体としての鎮痛作用に差異がないことを示した。これらの観察および鼻内投与経路による利点は、単独で使用するか補助的な痛み処置としても用いるかに拘わらず、鼻内投与フェンタニルを痛み処置の最も有望で新規な方法としている。
【０２０８】
参考文献
【表１】
【表３】
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
【表５】
【０２１２】
【表６】
【０２１３】
【表７】
【０２１４】
【表８】
【０２１５】
【表９】
【０２１６】
【表１０】
【図面の簡単な説明】
【図１】３つの比較した方法および組成物の経時血漿プロフィルの差異を示す。静脈内投与はシャープなピークという結果となり、作用の速やかな開始を提供する。しかしながら、血漿レベルの低下も速やかである。この静脈内投与の高い最高濃度は処置の副作用と関係している。逆に、（４〜６）に記載された「滴定」処置は、痛みを患う者にとってはあまりに長すぎると思われる期間の後に最高濃度を提供する。この作用開始時間は静脈内投与または本発明の方法と比べて遥かに長い。本発明の組成物および方法は、比較的速やかな作用開始および最高血漿濃度を提供するとともに、静脈内投与の比較的急激な下降曲線とは対照的にゆるやかに下降する曲線によって示されるように、作用の持続時間も長い。
【図１Ａ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図１Ｂ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図１Ｃ】７５μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を７５μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ａ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｂ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｃ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図２Ｄ】１００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ａ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ｂ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図３Ｃ】１５０μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を１５０μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ａ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ｂ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図４Ｃ】２００μｇのフェンタニルによる処置を鼻内投与で受けている例示患者の血漿濃度を２００μｇのフェンタニルによる処置を静脈内投与で受けている例示患者の血漿濃度と比較したものである。高血漿濃度が鼻内投与によって比較的速やかに到達され、作用持続時間は長かった。最高血漿濃度は静脈内投与よりも低かった。
【図５】鼻内および静脈内で投与した様々な投与量のフェンタニルについて作用開始時間の中央値を示すグラフである。
【図６ａ】７５μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｂ】１００μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｃ】１５０μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図６ｄ】２００μｇのフェンタニルを鼻内投与した個々の患者におけるＰＩＤプロフィルを同じ投与量を静脈内投与した場合と比較して示す。
【図７】ブレークスルー痛の経口ｐ．ｎ．処置の鎮痛プロフィルを示し、患者の１日の間の典型的な痛みのレベルを示す。これはまた、１日に２回の長期に作用する制御放出モルヒネおよび速やかに作用するｐ．ｎ．モルヒネからの痛みの緩和の適用範囲を示す。図７に示すように、ｐ．ｎ．モルヒネの作用は、速やかに生じるブレークスルー痛をカバーするにはあまりにも遅いことが明らかである。
【図８】制御放出モルヒネとともにフェンタニルの鼻内調合物を投与して得られる痛みの緩和を示す。モルヒネは基準の（慢性的な）痛みをカバーし、一方、鼻内フェンタニルの速やかな作用開始はブレークスルー痛エピソードの際の改善された痛みの緩和をもたらす。
Claims (82)
- 適当な溶媒中に約０．４〜７５ｍｇ／ｍｌのフェンタニルに等価な濃度でフェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物。
- 経粘膜投与用に製剤化してある、請求項１に記載の医薬組成物。
- 該経粘膜投与がフェンタニルを鼻粘膜を介して送達する、請求項２に記載の医薬組成物。
- 該投与が、約１０〜５００μＬ、たとえば、１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの１またはそれ以上の投与単位の送達を含む、請求項２ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
- 投与単位の鼻内送達用に製剤化されており、該投与単位が、少なくとも約７０μｇのフェンタニル、たとえば、８０、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、少なくとも３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、２０００μｇのフェンタニルに等価な量を含む、請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬組成物。
- 約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の経粘膜送達用に製剤化されている、請求項１ないし５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が２を超えない投与単位の送達を含む、請求項２ないし６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該濃度が、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、好ましくは０．６〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．７５〜１０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、最も好ましくは０．７５〜８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価である、請求項１ないし７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば、０．７ｍｇ／ｍＬ、たとえば、０．７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、および約８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価である、請求項１ないし８のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該フェンタニルまたはその塩がクエン酸フェンタニルである、請求項１ないし９のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該溶媒が、等張食塩水、水、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせよりなる群から選ばれた溶媒を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、癌の痛み、背痛、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減のためのものである、請求項１ないし１１のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満の作用開始時間を有する、請求項２ないし１２のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、少なくとも３０分間維持される作用持続時間を有する、請求項２ないし１３のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続される、好ましくは少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続される作用持続時間を有する、請求項２ないし１４のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、静脈内投与の５０％以上、６０％以上または７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有する、請求項２ないし１５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを有する、請求項２ないし１６のいずれかに記載の医薬組成物。
- ２を超えない投与単位の該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する、請求項４ないし１７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内のフェンタニルの等価量の送達される投与単位が増大するとＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比が低下する結果となる、請求項４ないし１８のいずれかに記載の医薬組成物。
- 適当な溶媒中に約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度のフェンタニルまたはその塩を含む、投与単位。
- 経粘膜投与用に製剤化されており、好ましくは該経粘膜投与が鼻粘膜によりフェンタニルを送達する、請求項２０に記載の投与単位。
- 約１０〜５００μＬ、たとえば約１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの容量を有する、請求項２０ないし２１のいずれかに記載の投与単位。
- 少なくとも約７０μｇのフェンタニル、たとえば、８０、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、少なくとも３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、約２０００μｇのフェンタニルに等価な量の鼻内送達用に製剤化されている、請求項２０ないし２２のいずれかに記載の投与単位。
- 約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な量の鼻内送達用に製剤化されている、請求項２０ないし２３のいずれかに記載の投与単位。
- ２を超えない投与単位が治療投与量を含むように製剤化されている、請求項２０ないし２４のいずれかに記載の投与単位。
- 該濃度が、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、好ましくは０．６〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．７５〜１０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、最も好ましくは０．７５〜８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価である、請求項２０ないし２５のいずれかに記載の投与単位。
- 該濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば、０．７ｍｇ／ｍＬ、たとえば、０．７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、および約８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価である、請求項２０ないし２６のいずれかに記載の投与単位。
- 該フェンタニルまたはその塩がクエン酸フェンタニルである、請求項２０ないし２７のいずれかに記載の投与単位。
- 該溶媒が、等張食塩水、水、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせよりなる群から選ばれた溶媒を含む、請求項２０ないし２８のいずれかに記載の投与単位。
- 狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、癌の痛み、背痛、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減のためのものである、請求項２０ないし２９のいずれかに記載の投与単位。
- 該投与が、１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満の作用開始時間を有する、請求項２１ないし３０のいずれかに記載の投与単位。
- 該投与が、少なくとも３０分間維持される作用持続時間を有する、請求項２１ないし３１のいずれかに記載の投与単位。
- 該投与が、少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続される、好ましくは少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続される作用持続時間を有する、請求項２１ないし３２のいずれかに記載の投与単位。
- 該投与が、そのＡＵＣにより決定して静脈内投与の５０％以上、６０％以上または７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーを有する、請求項２１ないし３３のいずれかに記載の投与単位。
- 該投与が、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアを有する、請求項２１ないし３４のいずれかに記載の投与単位。
- ２を超えない投与単位の該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する、請求項２１ないし３５のいずれかに記載の投与単位。
- 哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が約０．４〜７５ｍｇ／ｍｌのフェンタニルに等価な濃度を含み、該医薬が経粘膜投与用に製剤化されていることを特徴とする使用。
- 哺乳動物における痛みの治療用医薬の調製のためのフェンタニルまたはその塩を含む組成物の使用であって、該医薬が投与単位の経粘膜投与用に製剤化されており、該投与単位が少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な量を含むことを特徴とする使用。
- 該医薬が、約０．５〜２０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、好ましくは０．６〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．７５〜１０ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、最も好ましくは０．７５〜８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を含む、請求項３７ないし３８のいずれかに記載の使用。
- 該濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば、０．７ｍｇ／ｍＬ、たとえば、０．７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、および約８ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価である、請求項３７ないし３９のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、約１０〜５００μＬ、たとえば約１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの投与単位の送達を含む、請求項３７ないし４０のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、少なくとも約８０μｇのフェンタニル、たとえば、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、少なくとも３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、約２０００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の送達を含む、請求項３７ないし４１のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の送達を含む、請求項３７ないし４２のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が鼻内送達用に製剤化されている、請求項３７ないし４３のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、２を超えない投与単位、たとえば１または２の投与単位の送達を含む、請求項３７ないし４４のいずれかに記載の使用。
- 痛みの管理のためのものであり、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、癌の痛み、背痛、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛の治療、緩和または低減のためのものである、請求項３７ないし４５のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満の作用開始時間という結果となる、請求項３７ないし４６のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、少なくとも３０分間維持される作用持続時間という結果となる、請求項３７ないし４７のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続される、好ましくは少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続される作用持続時間を有する、請求項３７ないし４８のいずれかに記載の使用。
- 該組成物の投与が、そのＡＵＣにより決定して静脈内投与の５０％以上、６０％以上または７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーという結果となる、請求項３７ないし４９のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアという結果となる、請求項３７ないし５０のいずれかに記載の使用。
- ２を超えない投与単位の該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する、請求項３７ないし５１のいずれかに記載の使用。
- 該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内のフェンタニルの等価量の送達される投与単位が増大するとＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比が低下する結果となる、請求項３７ないし５２のいずれかに記載の使用。
- 個体がさらに鎮痛薬を投与される、請求項３７ないし５３のいずれかに記載の使用。
- 該鎮痛薬がフェンタニルまたはその塩である、請求項１６に記載の使用。
- フェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物を少なくとも約７０μｇのフェンタニルに等価な投与単位にて投与することを含む、個体における痛みを治療、緩和または低減する方法。
- フェンタニルまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含み、該医薬組成物が約０．４〜７５ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有することを特徴とする、個体における痛みを治療、緩和または低減する方法。
- 該投与が経粘膜送達によるものである、請求項５６ないし５７のいずれかに記載の方法。
- 該経粘膜送達が該組成物の鼻内投与によるものである、請求項５６ないし５８のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、少なくとも約８０μｇのフェンタニル、たとえば、９０、または１００μｇ、たとえば、１２５、１５０、２００、２５０、または３００μｇ、たとえば、少なくとも３５０、４００、４５０、５００μｇ、たとえば、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、または９５０μｇ、たとえば、１０００、１０５０、１１００、１２５０、または１３００μｇ、たとえば、１３５０、１４００、１４５０、１５００μｇ、たとえば、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、または１９５０μｇ、たとえば、約２０００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の送達を含む、請求項５６ないし５９のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、約７０〜２０００μｇのフェンタニル、たとえば、７０〜１８００μｇ、好ましくは７０〜１５００μｇ、たとえば、７０〜１２００μｇ、とりわけ好ましくは７０〜１０００μｇ、さらに好ましくは７０〜５００μｇ、最も好ましくは７５〜３００μｇのフェンタニルに等価な投与単位の送達を含む、請求項５６ないし６０のいずれかに記載の方法。
- 該組成物が、約０．５〜３ｍｇ／ｍＬのフェンタニル、たとえば約０．６〜２ｍｇ／ｍＬ、０．７〜３ｍｇ／ｍＬ、および０．７５〜１ｍｇ／ｍＬのフェンタニルに等価な濃度を有する、請求項５６ないし６１のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、約１０〜５００μＬ、たとえば約１０〜２００μＬ、好ましくは約５０〜１５０μＬの１またはそれ以上の投与単位の送達を含む、請求項５６ないし６１のいずれかに記載の方法。
- 該痛みが、狭心症のような良性の急性の痛みのエピソード、結腸／胆管痛、外傷、術後痛、歯痛、口顔痛、交感神経痛症候群、膵臓痛、心筋梗塞痛、癌の痛み、背痛、包帯の交換および術前麻酔の際または後の痛みなどの急性の痛みまたはブレークスルー痛よりなる群から選ばれる、請求項５６ないし６３のいずれかに記載の方法。
- 痛みの該治療、緩和または低減が、２を超えない投与単位の投与を含む、請求項５６ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、１０分未満、たとえば、９分未満、好ましくは８分未満の作用開始時間という結果となる、請求項５６ないし６５のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、少なくとも３０分間維持される作用持続時間という結果となる、請求項５６ないし６６のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、少なくとも３０分間だが９０分を超えずに持続される、好ましくは少なくとも３０分間だが６０分を超えずに持続される作用持続時間を有する、請求項５６ないし６７のいずれかに記載の方法。
- 該組成物の投与が、そのＡＵＣにより決定して静脈内投与の５０％以上、６０％以上または７５％以上、好ましくは静脈内投与の８０％以上、さらに好ましくは静脈内投与の９０％以上のバイオアベイラビリティーという結果となる、請求項５６ないし６８のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、２を超えない投与単位を送達した後に、好ましくは１の投与単位を送達した後に、ＰＩＤにより測定して２〜７の範囲、たとえば、２、３、４、５、６、および７、好ましくはたとえば３、４、５、および６の痛み低減スコアという結果となる、請求項５６ないし６９のいずれかに記載の方法。
- ２を超えない投与単位の該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の５％以上で７５％未満の最高血漿濃度、好ましくは約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内で該投与単位の静脈内投与で得られる最高血漿濃度の３０％以上で７５％未満の最高血漿濃度を有する、請求項５６ないし７０のいずれかに記載の方法。
- 該投与が、約７０〜２０００μｇの治療投与量の範囲内のフェンタニルの等価量の送達される投与単位が増大するとＣｍａｘ，ｎａｓａｌ／Ｃｍａｘ，ｉｖ比が低下する結果となる、請求項５６ないし７２のいずれかに記載の方法。
- 個体がさらに鎮痛薬を投与される、請求項５６ないし７２のいずれかに記載の方法。
- 該鎮痛薬がフェンタニルまたはその塩である、請求項５６ないし７２のいずれかに記載の方法。
- 急性の痛みの緩和を必要とする個体の循環系にフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を投与する方法であって、フェンタニルを該個体の粘膜に経粘膜送達するために医薬ビヒクル中に７０〜２０００μｇのフェンタニルを含む治療投与量を投与することを含む方法。
- 該治療投与量を鼻粘膜に投与する、請求項７５に記載の方法。
- 該医薬ビヒクルが水を含む、請求項７５ないし７６のいずれかに記載の方法。
- 該医薬ビヒクルがｎ−エチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項７５ないし７７のいずれかに記載の方法。
- 該エチレングリコールが、式：Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ（式中、ｐは１〜１４の範囲の整数、たとえば、１、２、３、５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４）で示される、請求項７８に記載の方法。
- 該ＰＥＧがＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００から選ばれる、請求項７８に記載の方法。
- 該ビヒクルが、式Ｉ：
- （ｉ）急性の痛みの処置のために経粘膜送達用のビヒクル中に痛みの継続的な処置のためのフェンタニルまたは薬理学的に許容しうるその塩を７０μｇ〜２０００μｇ含む投与単位の送達用に製剤化した組成物；および（ｉｉ）痛みの継続的な処置のための鎮痛薬
を含むキット。
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