UA77398C2 - Fentanyl composition for intranasal administration - Google Patents

Description

мкг, 125 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 300 мкг, 350 18. Спосіб за п. 15, у якому вказане введення мкг, 400 мкг, 450 мкг, 500 мкг фентанілу. включає доставку одиничної дозованої форми, що містить 75 мкг фентанілу.

Даний винахід відноситься до фармацевтичної сечоводів або жовчні спазми; може також виникну- композиції для використання для лікування гостро- ти антидіуретичний ефект. Можуть також виявити- го болю, такого як раптовий гострий біль, шляхом ся сухість у роті, пітливість, рідке випорожнення, введення фентанілу, що не приводить до пошко- запаморочення, брадикардія, посилення пульсу, джень, або його фармацевтично прийнятної солі, ортостатична гіпертонія, гіпотермія, неспокій, зміни причому вказана композиція така, що, принаймні, настрою, галюцинації і міоз. Ці ефекти частіше 7Омкг фентанілу вводиться в одиничній дозі. Спо- виявляються у амбулаторних пацієнтів, ніж у тих, сіб включає введення терапевтичної дози, достат- хто знаходиться в спокої в ліжку, і у тих, у яких ньої для лікування гострого болю, причому час немає сильних болів. У деяких пацієнтів спостері- початку дії порівнянний з часом при внутрішньо- гається підвищений внутрішньочерепний тиск. Є венному введенні. Лікування звичайно включає повідомлення, що після високих доз спостеріга- інтраназальне введення відносно концентрованої ється ригідність м'язів. Ейфорійна активність мор- композиції фентанілцитрату. Крім того, даний ви- фіну і аналогічних сполук привела до зловживань нахід відноситься до фармацевтичного набору, цими препаратами. який включає терапевтичну дозу фентанілу для Повідомляється, що на відміну від морфіну інтраназального введення для лікування гострого фентаніл не спричиняє значного виділення гіста- болю разом з системою доставки анальгетику для мінів. Після внутрішньовенного введення може безперервного лікування хронічного болю. спостерігатися короткочасна гіпотонія. При вве-

Фентаніл є ефективним наркотичним анальге- денні великих доз може спостерігатися ригідність тиком, фармакологічна дія якого аналогічна дії м'язів, і може бути потрібне введення релаксантів морфіну. Фентаніл в 50-100 разів ефективніше мускулатури; необхідна обережність для пацієнтів морфіну з розрахунку на вагу сполуки. Фентаніл є з важкою псевдопаралітичною міастенією. агоністом ти-рецепторів, впливаючи на рецепто- Було показано (4-7), що фентаніл при внутрі- ри, розташовані в головному мозку, спинному моз- шньовенному введенні в дозах 0,027мг кожні 5 ку і інших тканинах. Опоїди володіють як анальге- хвилин, за необхідністю, ефективний для зняття зуючою, так і седативною дією. Агоністи опіатів післяопераційного болю і болю при ракових захво- мабуть запобігають виділенню бета-ендорфіну, рюваннях. У цьому дослідженні лікарський засіб можливо змінюючи у пацієнта рівень болю і триво- вводили невеликими розбавленими дозами неве- ги, що відчувається, хоча відчуття болю все ще ликих кількостей агента із заздалегідь визначени- залишається відчутним (1). ми п'ятихвилинними інтервалами.

Парентеральне введення фентанілу показане Здійснювали інтраназальне введення низьких для анестезії, для зняття післяопераційного болю і концентрацій і малих доз фентанілу. Концентрації і як препарат для премедикації. Введення фентані- дози встановлювали невеликими через ризик рес- лу черезшкірно використовують для зняття хроніч- піраторної депресії, пов'язаної з великими дозами. ного болю у пацієнтів, яким потрібні опоїди. Пас- Єдиним способом, який дозволяє уникнути ризику тилки/льодяники фентанілу (Огаїе(Ф) показані для виникнення побічних ефектів, вважають адаптова- створення транквілізуючої і анальгезуючої дії пе- не до вимог титрування (4-7). Тому повторно вво- ред хірургічними операціями у дітей і дорослих дять композицію, що містить приблизно 50мкг/мл пацієнтів. Пероральне введення фентанілу фентанілу. (АсіїдФ) через слизову оболонку показано для лі- Результати експериментів на тваринах (на кування гострого болю при ракових захворюваннях кроликах) продемонстрували швидку абсорбцію у дорослих пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які при інтраназальному введенні композиції. Тому вже отримують опоїдну терапію, і які до неї толе- спосіб інтраназального введення виявився відпо- рантні, оскільки відчувають постійний біль, пов'я- відним для використання для пацієнтів, яким пот- заний з раковим захворюванням. Фентаніл Ога|ене рібне швидке полегшення гострого болю. Основ- показаний тільки для використання в лікарняних ними перевагами застосування інтраназального умовах як анестезуючий агент для премедикації введення композиції є простота для самостійного перед операцією в приміщенні операційної або введення, що підтримує концепцію економічності для забезпечення розслаблення перед діагности- лікування і самостійної турботи про себе. Крім то- чною або терапевтичною процедурами в інших, що го, вдається уникнути першого акту метаболізму супроводжуються анестезією, ситуаціях в лікарні. при проходженні через печінку і шлунково-

При введенні звичайних доз більшість звичай- кишковий тракт. них побічних ефектів, що викликаються морфіном і При внутрішньовенному введенні (ВВ) показа- іншими опоїдними анальгетиками, представляють ні дози від 50 до 150мкг/кг для анестезії при опе- нудоту, блювоту, запор і часткове порушення сві- раціях на серці, тоді як дози від 50 до 100мкг ВМ домості. Толерантність звичайно розвивається при (внутрішньом'язово) ефективні як премедикації і тривалому використанні. Може виявитися усклад- при додатковому введенні при місцевій анестезії. неним сечовипускання, а також можливі спазми Безперервне внутрішньовенне вливання

1,5мкг/кг/год. фентанілу протягом 24 годин було відносно тривалий проміжок часу до настання дії, ефективне при здійсненні післяопераційного зне- причому на даний час пацієнт продовжує відчува- болення без помітної респіраторної депресії у па- ти біль, часто гострий біль. Автори даного винахо- цієнтів, що зазнали гістеректомії. ду розробили композицію, яка забезпечує введен-

Інтервал доз при введенні черезшкірно скла- ня через слизову оболонку ефективної дози дає від 25 до 100мкг/год. Як початкова доза реко- еквівалента фентанілу для полегшення болю, мендується не перевищувати 25мкг/год. (1). причому час настання дії порівнянний з часом при

Фентанілцитрат для перорального введення внутрішньовенному введенні, що помітно вже піс- через слизову випускається як фентаніл ОгаїеїФ і ля одного введення вказаної композиції.

АсіїдФ. Фентаніл в пастилках/льодяниках (фента- Тому перший аспект даного винаходу відно- ніл ОгаіеїФ) в дозах від 5 до 15мкг/кг (максимум ситься до фармацевтичної композиції, що включає 40Омкг) показаний для того, щоб викликати анксіо- фентаніл або його солі, у відповідному розчиннику, ліз і анальгезію перед операціями у пацієнтів- в концентрації, еквівалентній від близько 0,4 до дітей. Для дорослих дози фентанілу Ога!е(Ф ста- ТтЗмг/мл фентанілу. , новлять 5мкг/кг, причому максимальною дозою є Як було указано вище, композиція даного ви- 400мкг. Дози АсіїдФ для толерантних до опоїдів находу доставляється як одинична доза, концент- пацієнтів при гострому болі при ракових захворю- рація якої достатня для забезпечення швидкого ваннях складають від 200 до 1600мкг. Початкова настання дії, ! дозволяє уникнути доставки агента доза АсіїдФ для дорослих становить 200мкг. По- способом титрування". Таким чином, одинична чинаючи з введення цієї початкової дози, за паціє- доза також представляє важливий аспект даного нтом потрібно уважно спостерігати і не змінювати винаходу, оскільки вона за одну або дві операції з дозу доти, поки пацієнт не отримає таку дозу, яка доставки повинна забезпечити достатні кількості забезпечить відповідне знеболення, використову- агента. Так, другий аспект даного винаходу відно- ючи одну одиничну дозу АсіїдФ для зняття присту- ситься до одиничної дози, що включає фентаніл пу болю при раковому захворюванні. або його солі, у відповідному розчиннику, з конце-

Введення Змл фентанілцитрату 50Омкг/мл нтрацією, еквівалентною від близько 0,4. до (318мг/мл фентанілової основи) розпиленням ви- Тт5мг/мл фентанілу, - явилося ефективним для забезпечення післяопе- й Використання композиції, що включає фента- раційного знеболення для 10 пацієнтів, які зазнали ніл або його солі, для приготування лікарського різних хірургічних процедур. Однак тривалість засобу для лікування болю у ссавців, де концент знеболення змінювалась значно: від 5 до 90 хви- рація фентанілу у вказаному лікарському засобі лин. Такий спосіб введення неефективний і трудо- складає від близько 0,4 до Тзмг/мл, і де лікарський місткий, і тому звичайно не рекомендується (1). засіб приготований для введення через слизову

Фентаніл забезпечує знеболення майже відра- оболонку, складає наступний аспект даного вина- зу після внутрішньовенного введення, тоді як при М оншими словами, дана кількість агента є важ- введенні пастилкою/льодяником і при перораль- ре ному введенні через слизову оболонку знеболення ливою ознакою лікарського засобу, причому вико- помітне через 15 хвилин. ристання композиції, що включає фентаніл або

Фентаніл зазнає перетворень в печінці і виді- його солі, для приготування лікарського засобу ляється в сечу, головним чином у вигляді метабо- для лікування болю у ссавців, де введення вказа" літів (менше 795 в незмінному вигляді). Час напів- ного лікарського засобу включає введення однієї розпаду фентанілу складає від 2 до 4 годин. або більше одиничних доз, кожна з яких включає,

Розподіл часу напіврозпаду фентанілу порядку 10 принаймні, близько 70мкг фентанілу, де вказана хвилин у дорослих і дітей (1). одинична доза приготована для введення через

Даний винахід відноситься до нової компози- спизову оболонку, представляє наступний важли- ції, здатної доставляти ефективну дозу еквівален- вий аспект даного винаходу. Як очевидно з вище- тів фентанілу при введенні через слизову оболон- згаданого, лікарський засіб приготовляють для ку. Внутрішньовенне введення фентанілу має ряд доставки одиничних доз, що містять достатні кіль- практичних недоліків в порівнянні з введенням Кості агента. Таким чином, використання компози- через слизову оболонку, і, крім того, приводить до ції, що включає фентаніл або його солі, для приго- пікових концентрацій в плазмі, які пов'язані з небе- тування лікарського засобу для лікування бопю у зпечними побічними ефектами, такими, як респі- ссавців, де вказаний лікарський засіб приготова- раторна депресія. Однак внутрішньовенне вве- ний для введення через слизову оболонку одини: дення відрізняється однією основною перевагою в чної дози, де вказана одинична доза включає КІЛЬ- порівнянні з існуючими на даний час способами кість, еквівалентну, принаймні, близько ТОмкг введення фентанілу через слизову оболонку, пе- фентанілу, є важливим аспектом даного винаходу. рорально або через легені, яке полягає в тому, що Композиція призначена для лікування болю. при внутрішньовенному введенні дія препарату Важливий аспект даного винаходу відноситься до починається набагато раніше. Існуючі на даний болю у лікування, полегшення асо зменшення час композиції для введення через слизову обо- олю у індивідуума, що включає введення фарма- лонку вимагають, щоб страждаючий від болю па- цевтичної композиції, що включає фентаніл або цієнт вводив декілька одиничних доз способом його солі в одиничній дозі, еквівалентній, принай- "титрування", при якому пацієнт сам вводить стіль- мні, 7Омкг фентанілу. Якщо визначати інакше, цей ки одиничних доз, скільки необхідно для досягнен- аспект даного винаходу відноситься до способу ня полегшення болю, що часто вимагає 4-6 вве- лікування, полегшення або зменшення болю у день. Наслідком такого способу "титрування" є індивідуума, що включає введення фармацевтич-

ної композиції, що включає фентаніл або його солі, композиції, що вводиться внаслідок введення оди- де вказана композиція містить еквівалент концен- ничної дози під час лікування. Лікування означає трації від близько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. введення композиції під час одиничного приступу

Ще один аспект даного винаходу відноситься болю, причому вказаний приступ триває до полег- до способу введення фентанілу або його фарма- шення болю. цевтично прийнятної солі в циркуляторну систему Термін "час до настання дії" означає момент, (серцево-судинну і лімфатичну систему) індивіду- коли пацієнт починає відчувати ослаблення болю, ума, що потребує полегшення гострого болю, який звичайно внаслідок достатніх концентрацій фен- включає введення терапевтичної дози, що містить танілу в плазмі. Достатні концентрації фентанілу в від 7Омкг до 2000мкг фентанілу у фармацевтич- плазмі для досягнення анальгезії змінюються від ному носії для доставки фентанілу через слизову пацієнта до пацієнта і від характеру і природи бо- оболонку в мембрани слизової оболонки індивіду- лю, що відчувається. "Дія" у виразі "час настання ума. дії" означає ослаблення болю.

Лікування болю з використанням композиції, Термін "тривалість дії" відноситься до проміж- одиничних доз або способів даного винаходу мож- ку часу, протягом якого пацієнт відчуває полег- на сумістити з іншими методиками, щоб таке ліку- шення від болю. вання становило частину багатокомпонентної Фармацевтична композиція даного винаходу стратегії лікування болю. У такій стратегії можна, включає фентаніл або його солі, у відповідному наприклад, використати відомі методики лікування розчиннику в концентрації, еквівалентній від бли- хронічного болю і спосіб лікування болю під час зько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. Зручно, щоб ком- гострих приступів болю. Тому наступний аспект позиція була приготована у формі для введення даного винаходу відноситься до набору, що вклю- через слизову оболонку, звичайно для доставки чає ї) композицію, створену для доставки одинич- фентанілу через слизову оболонку носа. ної дози, що містить від 7Омкг до 2000мкг фентані- Композиція даного винаходу звичайно містить лу або його фармацевтично прийнятних солей для еквівалент концентрації від близько 0,5 до 20мг/мл безперервного лікування болю в носії для введен- фентанілу, переважно від 0,6 до 15мг/мл, від 0,7 ня через слизову оболонку для лікування гострого до 12мг/мл, більш переважно від 0,75 до 10мг/мл болю; і і) анальгетик для безперервного лікування фентанілу, найбільш переважно від 0,75 до болю. Змг/мл. Концентрації відповідних композицій ма-

Термін "фентаніл" відноситься до фентанілу ють еквівалент концентрацій близько, принаймні, або його фармацевтично прийнятної солі. Термін О,5мг/мл фентанілу, наприклад 0,7мг/мл, напри- "еквівалентний близько... фентанілу" відноситься клад 0,75мг/мл, наприклад, близько 1мг/мл, близь- до конкретного об'єму, концентрації або кількості ко 1,5, близько 2, близько 2,5, близько 3, близько вільної основи фентанілу, що забезпечується об'- 3,5, близько 4, близько 4,5, близько 5, близько 5,5, ємом, концентрацією або кількістю солі фентанілу. близько б, близько 6,5, близько 7, близько 7,5 і

Так, конкретна кількість відноситься до кількості близько вмг/мл. фентанілу у формі вільної основи, але не до кіль- Як було указано, композицію вводять у вигляді кості солі фентанілу, незалежно від того, що в одиничної дози, де введення включає введення композиції використовують сіль. У найбільш пере- однієї або більше з одиничних доз від близько 10 важному варіанті даного винаходу композиція, до 500мкл, наприклад від 10 до 200мкл, переваж- способи і використання даного винаходу включа- но від близько 50 до 150мкл. У тому варіанті, де ють використання фентанілцитрату. введення здійснюють через слизову оболонку но-

Термін "приготований" означає вибір ексципіє- са, кожна доза, що вводиться, відповідає об'єму, нтів, наповнювачів, носіїв, консервантів, стабілізу- який забезпечує шприц або пульверизатор, в за- ючих агентів і т.д. при приготуванні лікарського лежності від пристрою, який використовують для засобу з використанням вказаної композиції. Тер- введення композиції, і одиничної дози. мін "приготований", крім того, відноситься до ви- У тому випадку, коли інтраназально кількість бору пристрою для введення композиції, або до композиції що вводиться, перевищує близько вибору контейнера для введення композиції, або 200мкл, може виникнути ризик втрати композиції для зберігання композиції. на гортані, або втрати композиції через ніздрі. Від-

Термін "одинична доза" відноситься до компо- повідно, форма композиції для інтраназального зиції, що вводиться за допомогою однієї маніпуля- введення не повинна, переважно, перевищувати ції з доставки лікарського засобу. У такому варіан- 200мкл. Відповідно, переважні об'єми відповідно ті, де композиція приготована для доставки через до даного винаходу включають об'єми, вибрані з слизову оболонку носа, одиничною дозою є об'єм 1О0мкл, 25мкл, 5Омкл, 75мкл, 10Омкл, 150мкл, композиції, або кількість агента, що вводиться при 200мкл, 250мкл, З0Омкл, З5Омкл і 400мкл, де цей однократній доставці. Доставкою є маніпуляція, об'єм можна переважно вводити через обидві ніз- яка забезпечує доставку одиничної дози. У цьому дрі. варіанті доставкою є введення в порожнину носа У переважному варіанті вказану композицію одиничної дози за допомогою системи доставки, приготовляють у формі для інтраназальної доста- такої як пульверизатор для інтраназального вве- вки одиничної дози, що містить еквівалент, при- дення, або інші засоби, відомі фахівцям. Відповідні наймні, близько 7Омкг фентанілу, наприклад 80, 90 пристрої комерційно доступні від, наприклад, або 100мкг, наприклад 125, 150, 200, 250 або

Рієїнег апа Маїоїів. ЗО0Омкг, наприклад 350, 400, 450, 500мкг, напри-

Терміни "доза" і "терапевтична доза" відно- клад 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 або сяться до загальної кількості агента або об'єму 95О0мкг, наприклад 1000, 1050, 1100, 1250 або

1300Омкг, наприклад 1350, 1400, 1450, 1500Омкг, одиничних доз. У переважному варіанті компози- наприклад 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, цію приготовляють в такій формі, щоб не більше 1850, 1900 або 1950мкг, наприклад одиничної до- двох одиничних доз містили терапевтичну дозу. зи, еквівалентної до 2000мкг фентанілу. Така композиція, хоча і є більш ефективною, знач-

Альтернативно композицію приготовляють у но знижує ризик виникнення побічних ефектів, на- формі для доставки через слизову оболонку екві- приклад ризик респіраторної депресії, як буде валента одиничної дози від близько 70 до 2000мкг представлено в прикладах. фентанілу, наприклад від 70 до 1800мкг, переваж- Композиція призначена для лікування, полег- но від 70 до 1500мкг, наприклад від 70 до 1200мкг, шення або зменшення гострого або нестерпного найбільш переважно від 70 до 100Омкг, більш пе- болю, наприклад, гострого болю в таких випадках реважно від 70 до 500мкг, найбільш переважно як приступ стенокардії, біль при коліках або прис- еквівалента від 75 до З0Омкг фентанілу. тупах холециститу, при травмах, післяопераційний

Даний винахід також відноситься до способу біль, зубний біль, огоїасіа! біль, симпатичний бо- введення фентанілу або його фармацевтично льовий синдром, біль при панкреатиті, біль при прийнятної солі в циркуляторну систему індивіду- інфаркті міокарда, біль в спині, біль, пов'язаний з ума, що потребує полегшення гострого болю. Те- раковим захворюванням, біль під час або після рапевтична доза така, щоб бути достатньою для зміни перев'язки або передопераційна анестезія. лікування гострого болю у вузькому інтервалі часу Важливим аспектом даного винаходу є те, що настання дії. Для того, щоб створити в плазмі кон- полегшення болю завжди досягається дуже швид- центрацію, достатню для лікування гострого болю, ко після введення фентанілу. Відповідно, полег- терапевтична доза звичайно знаходиться в інтер- шення гострого болю повинно досягатися дуже валі значень, достатніх для лікування гострого швидко після першого введення одиничної дози болю, терапевтична доза звичайно знаходиться в або терапевтичної дози, так щоб час настання дії інтервалі від, принаймні, 7Омкг і аж до 2000мкг композиції після введення був менше 10 хвилин, фентанілу. Для введення фентанілу в циркулятор- наприклад, менше 9 хвилин, переважно менше 8 ну систему за прийнятний час і, не вдаючись до хвилин. введення фентанілу шляхом ін'єкцій, фентаніл Крім дуже короткого проміжку часу до настан- вводять в мембрани слизової оболонки пацієнта у ня дії композиції, дуже важливою перевагою дано- фармацевтичному носії, призначеному для вве- го винаходу є те, що полегшення болю триває, дення фентанілу через слизову оболонку. принаймні, 30 хвилин. Таким чином, введення

Достатня для зняття болю доза може змінюва- композиції підтримує дію композиції протягом про- тись від пацієнта до пацієнта, а також у окремого міжку часу, принаймні, 30 хвилин. Хоча в деяких пацієнта. Для лікування відносно помірного гостро- випадках переважно, щоб час дії зберігався протя- го болю терапевтична доза може включати, при- гом, принаймні, 1 години, або, принаймні, 1,5 годи- наймні, 7Омкг фентанілу, переважно, принаймні, ни після введення терапевтичної дози, і такий при- 100мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, ступ гострого болю звичайно триває тільки 150мкг фентанілу, наприклад 200мкг фентанілу. протягом короткого проміжку часу, часто буває

Для лікування більш сильного гострого болю тера- переважно, щоб тривалість дії складала, принайм- певтична доза включає, принаймні, 250мкг фента- ні, 30 хвилин, і тривала не більше 90 хвилин, пе- нілу, переважно, принаймні, ЗООмкг фентанілу, реважно складала, принаймні, 30 хвилин і тривала більш переважно, принаймні, 40Омкг фентанілу, не більше 60 хвилин. наприклад 500мкг фентанілу. У тих випадках, коли Це є наступною перевагою винаходу. Компо- пацієнт відчуває дуже сильний гострий біль, або зиція здатна забезпечити швидке настання дії, при якщо у пацієнта вироблена толерантність до фен- цьому забезпечуючи достатню тривалість дії, але танілу, можуть знадобитися більш високі дози фе- без непотрібного збільшення тривалості дії. нтанілу, що вводяться відповідно до даного вина- Композиція володіє ефектом псевдо "уповіль- ходу. Такі високі дози включають терапевтичну неного виділення" в порівнянні з дією композиції дозу, що включає бООмкг фентанілу, переважно, при внутрішньовенному введенні, при якому ефект принаймні, 800мкг фентанілу, більш переважно, наступає дуже швидко, але триває недовго. При принаймні, 100О0мкг фентанілу, наприклад, при- внутрішньовенному введенні виникає висока піко- наймні, 1200мкг фентанілу. Можуть знадобитися ва концентрація фентанілу в плазмі. Внутрішньо- навіть більш високі дози, наприклад, лікувальні венне введення фентанілу приводить до пікової дози в 1300мкг фентанілу, переважно, принаймні, концентрації в плазмі, яка прямо пропорційна кіль- 1400мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, кості введеного фентанілу, тобто до високого 1500мкг фентанілу, наприклад 1600мкг фентанілу. Смакс.. Навпаки, введення композиції через ніс шля-

Такі високі дози лікування можуть знадобитися хом "титрування", як запропоновано 5ігіереї! (поси- пацієнтам, які отримують регулярне лікування у лання 4-7), приводить до більш повільного настан- вигляді опоїдних анальгетиків, і вважають, що не- ня дії і зовсім не обов'язково до тривалої дії. великому числу пацієнтів можуть знадобитися до- Композиція, після введення, звичайно харак- зи, що включають від 1800 до 2000мкг фентанілу. теризується біодоступністю не менше 7595 від

Як було указано, композиції даного винаходу введеної внутрішньовенно кількості, переважно не для введення через слизову оболонку містять менше 80595 від введеної внутрішньовенно кількос- більш ефективні концентрації, ніж відомі фахівцям ті, більш переважно не менше 9095 від введеної композиції. Так, ефективні для полегшення болю внутрішньовенно кількості. Як відомо фахівцям, терапевтичні дози звичайно досягаються при вве- біодоступність можна визначити за Ії АОС. денні, що забезпечує доставку не більше двох Спосіб даного винаходу включає введення одиничних доз, що містять від близько 70 до (РІО), принаймні, 3095, наприклад, принаймні, 40905 2000мкг фентанілу, причому вказане введення з розрахунку на оцінку болю, отриману поблизу переважно забезпечує відношення Смаксніс/макс,вв, часу введення Ріо, і оцінку болю, отриману в мо- яке зменшується при збільшенні одиничних доз, мент часу Рі; після введення. Час після введення що постачають еквівалентні кількості фентанілу, в можна вибрати з одного або більше з наступних інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до моментів часу: З хвилини, 5 хвилин, 7 хвилин, 10 200Омкг. хвилин, 15 хвилин, 20 хвилин і 30 хвилин після

У наступному аспекті композиція, одинична введення. Ці моменти часу використовують, якщо доза, застосування і спосіб даного винаходу відрі- метою визначення є оцінка негайного ефекту від зняються тим, що забезпечують ефект лікування введення лікарського засобу. Якщо ж необхідно гострого болю, який визначається описаним тут визначити тривалість дії, ослаблення болю визна- способом. Один з способів реєстрації болю за чають як різницю інтенсивностей болю (РІО) на способом даного винаходу включає визначення основі оцінки безпосередньо перед введенням часу настання ослаблення болю. Безпосередньо лікарського засобу Ріо і в момент часу Рі; після перед введенням композиції фіксують час, напри- введення, причому час після введення вибирають клад, включаючи секундомір. Коли пацієнт визна- з моментів часу: 45 хвилин, 60 хвилин, 75 хвилин, чено відчує помітне ослаблення болю, час фіксу- 90 хвилин і 120 хвилин після введення. Одним з ють, зупиняючи секундомір. Композиція даного варіантів є визначення ефекту, починаючи з ви- винаходу після введення забезпечує зменшення значеного моменту часу після введення лікар- оцінки болю в інтервалі від 2 до 7, наприклад 2, 3, ського засобу, до більш пізнього моменту часу, і в 4, 5, 6 і 7, переважно, наприклад, 3, 4, 51 6, при цьому випадку необхідний часовий інтервал виби- визначенні за допомогою РІО (різниця в інтенсив- рають індивідуально. ності болю) після введення не більше двох одини- Оцінку полегшення болю можна отримати від- чних доз, переважно після введення однієї одини- повідно до розкритого тут способу, або за шкалою чної дози. 1-10095, де 10095 відповідає болю, який пацієнт

Якщо, принаймні, 5090 суб'єктів, яким вводять визначає як нестерпний, і 090 відповідає повній терапевтичну дозу, відчувають результат протягом відсутності болю. Переважно, щоб оцінка станови- хвилин після введення, це розглядається як ла, принаймні, 30905 від початку до досягнення ма- успіх. Аналогічно, тривалість дії можна виміряти як ксимального анальгезуючого ефекту. різницю між настанням дії і моментом часу, коли Іншим визначенням є, як указано вище, різни- суб'єкт заявляє, що дія закінчилася, або моментом ця сумарних інтенсивностей болю (5РІО), визна- часу, коли суб'єкт приймає полегшуючий біль ліка- чена з розрахунку на оцінку, отриману безпосере- рський засіб, в залежності від того, що відбуваєть- дньо перед введенням лікарського засобу Ріо, і ся раніше. Тривалість полегшення болю протягом, моментом часу Рі; після введення, причому час принаймні, півгодини, що відчувається, принаймні, після введення вибирають з будь-яких моментів 5095 суб'єктів, розглядають як успіх. часу, які включають моменти, вказані вище. У пе-

Іншою мірою є інтенсивність болю (РІ), яку реважному варіанті різницю сумарних інтенсивно- оцінюють за 11-бальною цифровою шкалою (0 - стей болю визначають з, принаймні, 2 значень, відсутність болю, 10 « нестерпний біль). Рі; відпо- отриманих в проміжку часу тривалістю, принаймні, відає інтенсивності болю в момент часу Т.. Рі; ви- 30 хвилин, переважно, принаймні, протягом 45 значають в один або більше з наступних моментів хвилин, переважно, принаймні, протягом 60 хви- часу (Ті): до введення лікарського засобу (базова лин, наприклад, протягом 90 хвилин. Крім того, лінія), в момент часу помітного ослаблення болю, різницю сумарних інтенсивностей болю можна кожні 15 хвилин після введення лікарського засобу визначити з, принаймні, 5 значень, наприклад, протягом перших двох годин, і кожні 30 хвилин принаймні, із 7 значень, переважно, принаймні, із протягом наступних двох годин. 4095 зменшення 10 значень, наприклад з 11, 12 або 13 значень. середнього значення РІ протягом 15 хвилин після Пікові концентрації в плазмі, що досягаються введення лікарського засобу розглядається як при внутрішньовенному введенні фентанілу, пов'- успіх. Природно можна вибрати і інші моменти язані з побічними ефектами, наприклад, респіра- часу і часові інтервали. торною депресією. Як представлено на Фіг.ба-6а,

Ріо представляє інтенсивність, відповідну ба- пікові концентрації в плазмі для даного винаходу зовій лінії (відповідно до вказаної вище шкали оці- достатні для досягнення потрібного ефекту (при- нок) перед введенням лікарського засобу (час То). чому вони досягаються швидко і тривають досить

Різниця в інтенсивності болю (РІЮ) представляє довго). Так, даний винахід відноситься до компо-

Ріо в порівнянні з інтенсивністю болю в моменти зиції де вказане введення не більше, ніж двох часу після введення лікарського засобу (Рі). Се- одиничних доз забезпечує пікову концентрацію в реднє РІО-2, отримане через 15 хвилин після вве- плазмі не менше 595, і не більше 7595 пікових кон- дення, розглядають як успіх. центрації в плазмі, що досягається при внутріш-

Іншим способом вимірювання служить площа ньовенному введенні вказаної одиничної дози під кривою РІО або сума відмінностей інтенсивно- (вказаних одиничних доз) в інтервалі терапевтич- стей болю (5РІО), причому РІ вимірюють в момен- них доз від близько 70 до 2000мкг, переважно, при ти часу, вказані вище. Середня 4-годинна 5РІО, піковій концентрації в плазмі не менше ніж 3095 і що дорівнює 3, розглядається як успіх. не більше ніж 7595 від пікової концентрації в плаз-

Один зі способів відноситься до шкали інтен- мі, що досягається при внутрішньовенному вве- сивності болю, як тут розкритий, де ослаблення денні вказаної одиничної дози (вказаних одинич- болю визначають як різницю інтенсивностей болю них доз), в інтервалі терапевтичних доз від опи дкавим аспектом (утени-юснсндсон даного винаходу є те, що повторне введення одиничних доз не приводить а до підвищення пікових рівнів в плазмі. При внутрі- шньовенному введенні повторне введення продо- де п переважно являє собою ціле число від 1 вжує підвищувати концентрації в плазмі до неба- до 8, і більш переважно 1 або 2; або їх суміші. Кі- жано високих рівнів. Навпаки, що вельми вигідно, лькість н-етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що ймовірно за рахунок псевдо уповільненого виді- міститься в носії, може складати від 0,5 до лення при такому типі введення, повторне вве- 10095ваг./ваг. Сприятлива дія полімеру включає дення через слизову оболонку одиничної дози не підвищення стабільності фентанілу. Однак пере- продовжує підвищувати концентрацію в плазмі. важно, щоб кількість н-етиленгліколю і/або н-

Так, в цікавому варіанті даного винаходу його спо- глікофуролу, що міститься в носії, була не більше сіб такий, що введення лікарського засобу приво- з09бваг./ваг., наприклад не більше 259б5ваг./ваг., дить до такого відношення Смаксніс/Смаксвв, ЯКЕ ЗМе- переважно не більше 1595ваг./ваг., наприклад не ншується при збільшенні одиничних доз, в більше 1095ваг./ваг, наприклад не більше порівнянні з рівними кількостями фентанілу, що 5орбваг./ваг. У композиціях з високими концентраці- вводяться обома способами введення (через ніс в ями фентанілу переважні найбільш низькі концен- порівнянні з внутрішньовенним) в терапевтичному трації полімеру. інтервалі доз від близько 70 до 2000мкг. Фармацевтичні носії даного винаходу включа-

Абсорбція фентанілу з мембран слизової обо- ють також носії, в яких кількість н-етиленгліколю лонки відбувається дуже швидко, приводячи до і/або н-глікофуролу в носії складає не більше ніж хорошої доступності лікарського засобу. Однак, близько 10095ваг./ваг, переважно не більше відповідно до даного винаходу переважні мембра- 8095ваг./ваг., наприклад не більше 5095ваг./ваг. У ни слизової оболонки носа. Крім зручності такого композиціях з низькими концентраціями фентанілу способу введення для пацієнта, поверхня органів переважні найбільш високі концентрації полімеру. нюху знаходиться в тісній близькості до мозку. Підвищена стабільність фентанілу в носії, що

Проте, терапевтичну дозу можна також вводити в досягається за рахунок присутності в носії н- мембрани слизової оболонки, вибрані з однієї або етиленгліколю і/або н-глікофуролу, пов'язана із більше з мембран слизової оболонки щік, мембран зменшенням впливу радіації на фентаніл в носії. слизової оболонки респіраторного тракту, напри- Вважають, що присутність полімеру підвищує стій- клад, мембран слизової оболонки трахеї і/або кість до стресу під дією світла і можливо також мембран слизової оболонки легень. У ще одному температурного стресу, на 1-2,595 на тиждень або аспекті даного винаходу терапевтичну дозу можна близько 2-1095 протягом одного місяця. вводити в більше ніж одну з ділянок в тій же про- Наступним і дуже важливим результатом да- цедурі або пацієнт може вибрати спосіб введення ного винаходу є ефект, пов'язаний із зменшенням за своїм вибором. Гострий нічний біль можна ліку- адсорбції фентанілу на поверхнях пристроїв, які вати, вводячи лікарський засіб за щоку, якщо ін- використовують для доставки, і/або апаратури, що траназальне введення спричиняє подразнення використовується для приготування композицій. носа. | | Якщо порівнювати носій, що містить /н-

Композиція переважно включає фентаніл у ви- етиленгліколь і/або н-глікофурол і що не містить гляді його солі - фентанілцитрату. полімерної сполуки, і/або порівнювати з відповід-

Фентанілцитрат легко розчинний у воді, відпо- ним носієм, в якому н-етиленгліколь і/або н- відно, відповідний носій для введення через сли- глікофурол замінений водою, виявляється, що зову оболонку включає воду, наприклад, вміст носій, що містить н-етиленгліколь і/або н- води в носії складає близько 9595-1005. глікофурол, забезпечує більш високу міру вмісту

Композиція звичайно включає розчинник, виб- активної речовини. Відмінність у втратах може раний з групи, що включає ізотонічний фізіологіч- становити 1-2095 в залежності від конкретного ний розчин, воду, поліетиленгліколь або їх комбі- пристрою. нації. | | Одинична доза даного винаходу включає фен-

Однак, використання носія, що включає відпо- таніл або його солі у відповідному розчиннику в відний полімер, переважно фармацевтичного но- концентрації, еквівалентній від близько 0,4 до сія, що включає н-етиленгліколь (РЕС), може бути 75мг/мл фентанілу. Визначена інакше, одинична переважним завдяки кращій розпилюваності ріди- доза складає від близько 10 до 500мл, наприклад ни, що містить полімер. РЕС є переважно одним з від близько 10 до 200мл, переважно від близько 50 відносно низькомолекулярних сполук, включаючи до 150мл композиції даного винаходу. Одиничну етиленгліколь, представлений формулою дозу вводять пацієнту, і кількість фентанілу, що

Н(ОСНеСН»)рОН, де р являє собою ціле число від вводиться індивідууму, є важливою відмітною осо- 1 до 14. Такі РЕС включають РЕС 200, РЕС 300 і бливістю даного винаходу.

РЕб 400. Найбільш переважні РЕС 200 ї 300. Одиничну дозу переважно приготовляють для

Інші переважні полімери, що використовують- введення через слизову оболонку, причому пере- ся як фармацевтичні носії для введення фентанілу важне введення через слизову оболонку включає через слизову оболонку, включають одну або бі- доставку фентанілу через слизову оболонку носа. льше з речовин, вибраних з н-глікофуролів, і пред- Як було указано, одинична доза включає дос- ставлених формулою І: татню кількість агента, щоб після введення компо- зиції зменшення оцінки болю було в інтервалі від 2 до 7, наприклад 2, 3, 4, 5, 6 і 7, переважно напри-

клад 3, 4, 5 і 6, при визначенні за допомогою РІО, гається при внутрішньовенному введенні вказаної після введення не більше двох одиничних доз, одиничної дози (одиничних доз) в інтервалі тера- переважно після введення однієї одиничної дози. певтичних доз від близько 70 до 2000Омкг, перева-

Спосіб даного винаходу відноситься до ліку- жно пікову концентрацію в плазмі не менше ніж вання, полегшення або зменшення гострого або 3095 і не більше ніж 7595 від пікової концентрації в нестерпного болю, наприклад, гострого болю в плазмі, що досягається при внутрішньовенному таких випадках, як приступ стенокардії, біль при введенні вказаної одиничної дози (одиничних доз) коліках або приступах холециститу, при травмах, в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до післяопераційний біль, зубний біль, огоїасіа! біль, 200Омкг. симпатичний больовий синдром, біль при панкреа- Важливою відмітною особливістю даного ви- титі, біль при інфаркті міокарда, біль в спині, біль, находу є те, що рівні анальгезії досягаються не за пов'язаний з раковим захворюванням, біль під час рахунок титрування композиції, але за рахунок або після зміни перев'язки або до передоперацій- введення тільки однієї або найбільше двох одини- ної анестезії. чних доз. Так, в переважному варіанті введення не

Визначений інакше, спосіб даного винаходу більше двох одиничних доз забезпечує пікові кон- включає введення фентанілу або його фармацев- центрації в плазмі не менше ніж 595 і не більше ніж тично прийнятної солі в циркуляторну систему 75905 від пікових концентрацій в плазмі, що досяга- індивідуума, що потребує полегшення гострого ються при внутрішньовенному введенні вказаної болю, де вказане введення включає введення те- дозової одиниці (одиниць), при терапевтичних до- рапевтичної дози, що складається з не більше ніж зах в інтервалі від близько 70 до 2000мкг. У більш 2 одиничних доз, кожна з яких містить від 7Омкг до переважному варіанті введення не більше двох 2000мкг фентанілу у фармацевтично прийнятному одиничних доз забезпечує пікові концентрації в носії для введення фентанілу через слизову обо- плазмі не менше ніж 3095 і не більше ніж 75905 від лонку в мембрани слизової оболонки індивідуума. пікових концентрацій в плазмі, що досягаються при

Як було указано вище, важливі аспекти даного внутрішньовенному введенні вказаної дозової винаходу пов'язані з використанням композиції, що одиниці (одиниць), в інтервалі терапевтичних кон- містить фентаніл або його солі, для приготування центрацій від близько 70 до 2000мкг. лікарського засобу для лікування болю у ссавців, Наступний аспект даного винаходу відносить- де введення вказаного лікарського засобу включає ся до важливості зниження пікових концентрацій в доставку однієї або більше одиничних доз, кожна з плазмі фентанілу без зниження необхідного ана- яких еквівалентна, принаймні, близько 70мкг фен- льгезуючого ефекту. Як було указано раніше, важ- танілу, де вказана одинична доза приготована для ливою відмітною особливістю даного винаходу є введення через слизову оболонку, і до способу забезпечення повної анальгезуючої дози, достат- лікування, полегшення або зменшення болю у ньої для полегшення болю, за рахунок введення індивідуума, що включає введення фармацевтич- однієї або найбільше двох одиничних доз, а не ної композиції, що включає фентаніл або його солі, "титрування" - поетапне введення більш низьких в одиничній дозі, еквівалентній, принаймні, 7Омкг доз, що повторюються. Спосіб даного винаходу фентанілу. забезпечує більш високі концентрації в плазмі і

Визначений інакше, даний винахід відноситься більш швидке знеболення. Однак у разі дуже гост- до використання композиції, що містить фентаніл рого болю передбачається, що терапевтична доза або його солі, для приготування лікарського засо- може вимагати більше двох введень одиничних бу для лікування болю у ссавців, де вказаний ліка- доз даного винаходу; причому одиничні дози рський засіб приготований для введення через включають, принаймні, 7Омкг фентанілу. Такі по- слизову оболонку одиничної дози, де вказана оди- вторні введення не вимагають того, щоб пацієнт нична доза включає кількість, еквівалентну, при- перечікував який-небудь тривалий проміжок часу, наймні, 7Омкг фентанілу. або не дочекався настання ефекту до повторного

Аналогічно, подальшими важливими аспекта- самостійного введення. Розподіл терапевтичної ми даного винаходу є використання композиції, що дози необхідний, головним чином, для того, щоб включає фентаніл або його солі, для приготування зменшити пікову концентрацію, не зменшуючи те- лікарського засобу для лікування болю у ссавців, рапевтичної дози. У іншому варіанті одиничні дози де вказаний лікарський засіб містить еквівалент можна потім виконати відповідно до потреб конк- концентрації фентанілу від близько 0,4 до 75мг/мл, ретного пацієнта, з тим, щоб вони включали більш де лікарський засіб приготований для введення високі дози фентанілу. У будь-якому варіанті висо- через слизову оболонку, і спосіб лікування, полег- кі пікові концентрації в плазмі насправді не утво- шення або зменшення болю у індивідуума, що рюються за рахунок характеристик псевдо повіль- включає введення фармацевтичної композиції, що ного і уповільненого виділення при введенні через включає фентаніл або його солі, де вказана ком- слизову оболонку, що видно на Ффіг.1, і Фіг.1А-4С. позиція містить еквівалент концентрації фентанілу Відповідно, у відповідному варіанті терапевти- від близько 0,4 до 75мг/мл. чну дозу, що вводиться, можна розділити так, щоб

Високі пікові концентрації в плазмі пов'язані з вводити не більше 4 одиничних доз протягом не серйозними побічними ефектами, пов'язаними з більше 15 хвилин, причому при кожному введенні опоїдною анальгезією. Таким чином, метою даного вводиться, принаймні, 7Омкг фентанілу, переваж- винаходу є створення композиції, де введення не но не більше 3, звичайно не більше 2, наприклад 2 більше двох одиничних доз забезпечує пікову кон- або 1. У варіанті, де введення терапевтичної дози центрацію в плазмі не менше ніж 5905 і не більше включає введення більше 2 одиничних доз, остан- ніж 7595 від пікової концентрації в плазмі, що дося- ню дозу, що вводиться, можна вводити в момент часу, коли дія першої окремої дози зменшується внутрішньовенно. до такого рівня, що максимальний, досягнутий за Як було указано, спосіб даного винаходу від- рахунок терапевтичної дози анальгезуючий ефект носиться до такого введення фентанілу, при якому істотно знижується. Для максимального анальге- забезпечуються його високі концентрації в плазмі. зуючого ефекту, відповідного даній терапевтичній Однак переважно уникати пікових концентрацій в дозі фентанілу, розділену терапевтичну дозу вво- плазмі на рівнях, відповідних тим, які досягаються дять не більше ніж за 5 хвилин, переважно за З при внутрішньовенному введенні. Так, в переваж- хвилини або 2 хвилини. Незалежно від кількості ному варіанті спосіб такий, що введення не більше хвилин, протягом яких здійснюють введення тера- двох одиничних доз забезпечує пікові концентрації певтичної дози даного винаходу, досягається важ- в плазмі не менше ніж 595 і не більше ніж 7595 від лива відмітна особливість - зниження максималь- пікових концентрацій в плазмі, що досягаються при ної пікової концентрації в плазмі і швидке настання внутрішньовенному введенні вказаної одиничної дії. дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від бли-

Відповідно, в одному варіанті спосіб даного зько 70 до 2000мкг, переважно пікових концентра- винаходу відноситься до схеми лікування, де роз- цій в плазмі не менше ніж 3095 і не більше ніж 7590 ділена терапевтична доза після введення цієї те- від пікових концентрацій в плазмі, що досягаються рапевтичної дози у вигляді окремих дозових оди- при внутрішньовенному введенні вказаної одинич- ниць забезпечує пікову концентрацію в плазмі, яка ної дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від істотно нижче ніж пікова концентрація в плазмі близько 70 до 2000мкг. після введення цієї терапевтичної дози, введеної у Схема лікування відповідно до даного винахо- вигляді разової дози. ду актуальна для пацієнтів, страждаючих від гост-

У цікавому аспекті даного винаходу повторне рого болю, наприклад, післяопераційного болю, введення одиничних доз не приводить до підви- болю після нещасних випадків і болю при перело- щення пікових рівнів в плазмі. При внутрішньовен- мах. Схема лікування відповідно до даного вина- ному введенні повторне введення продовжує під- ходу особливо актуальна для пацієнтів, стражда- вищувати концентрації в плазмі до небажано ючих від болю при переломах, незважаючи на високих рівнів. Навпаки, і це вигідно, знов ймовір- відповідне безперервне лікування анальгетиками, но через псевдо уповільнене виділення такого зокрема, в тих випадках, коли пацієнт продовжує способу введення, повторне введення через сли- приймати анальгетики, що вводяться практично за зову оболонку одиничної дози не продовжує під- регулярною схемою. Така схема регулярного при- вищувати концентрацію в плазмі. Таким чином, в йому може бути будь-якою зручною схемою і може цікавому варіанті даного винаходу, спосіб такий, включати фентаніл або інші анальгетики. У одному що введення лікарського засобу приводить до від- з варіантів анальгетиком, що приймається практи- ношення Смакс,ніс/Смаксвв, ЯКЕ ЗМеншується при збі- чно регулярно за схемою, є опоїд або аналог опої- льшенні дозових одиниць в порівнянні з рівними ду, або його фармацевтично прийнятна сіль, кількостями фентанілу, що вводяться обома спо- включаючи фентаніл. Анальгетик, наприклад фен- собами (через ніс в порівнянні з внутрішньовен- таніл, за практично регулярною схемою можна ним), в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 вводити перорально, черезшкірно, або за допомо- до 200ОмкГг. гою пристрою для пролонгованої дії, або іншими

Що стосується інтраназального введення, то зручними способами, відомими фахівцям. вельми зручно розділити терапевтичну дозу на У одному з дуже цікавих аспектів даного вина- одну або декілька доз для кожної ніздрі. Відповід- ходу практично регулярна схема включає введен- но один з аспектів даного винаходу відноситься до ня фентанілу або його фармацевтично прийнятної терапевтичної дози, яка розділена на не більше солі за допомогою пластиру для введення че- ніж 3-4 індивідуальні дозові одиничні частини, пе- резшкірно. реважно на 2 або 1 індивідуальні дозові одиничні Один важливий аспект даного винаходу скла- частини. дається в постачанні пацієнта інструментом для

Відповідною формою введення композиції, що оптимізації лікування гострого болю незалежно від включає фентаніл, є розчинений, диспергований лікування анальгетиками, якого він зазнає. Шля- або суспендований фентаніл в об'ємі одиничної хом введення повної терапевтичної дози можна дози 50-400мкл, за допомогою якої фентаніл мож- створити у індивідуального пацієнта відносну кон- на вводити в мембрани слизової оболонки носа у центрацію фентанілу в плазмі, відповідну інтенси- вигляді частини об'єму одиничної дози 25-200мкл вності болю цього конкретного пацієнта. Якщо па- в кожну ніздрю. Приклади відповідних композицій цієнт відчуває нестерпний біль або планує розкриті в прикладах, і включають носій, де тера- здійснити дії, які викличуть біль, відповідну тера- певтична доза фентанілу являє собою розчин певтичну дозу можна ввести заздалегідь, або, 1Омг/мл в носії, що містить 595 РЕ. принаймні, перед посиленням болю і у разі необ-

Переважним способом даного винаходу для хідності створити основу. Інші пацієнти можуть введення через слизову оболонку є спосіб інтра- знати терапевтичну дозу, якої досить, і розділити назального введення, коли можна досягнути біо- її, як було указано вище, якщо необхідно уникнути доступності, принаймні, 5095, наприклад, принайм- побічних ефектів, пов'язаних з високими концент- ні, 6095 і переважно близько 7095. Так, композиція раціями в плазмі препарату, що вводиться у ви- переважно характеризується біодоступністю не гляді разової дози. менше 7590 від введеної внутрішньовенно, пере- Відповідно, один з аспектів даного винаходу важно не менше 8095 від введеної внутрішньовен- відноситься до способу лікування гострого болю, но, більш переважно не менше 9095 від введеної де пацієнт регулярно визначає інтенсивність болю,

використовуючи шкалу оцінок, і після того, як оцін- одиничних доз або способів даного винаходу мож- ка болю перевищує визначене раніше значення, на сумістити з іншими способами, створюючи час- вводить терапевтичну дозу фентанілу, необхідну тину багатокомпонентної схеми лікування. У такій для індивідуального пацієнта і відповідну інтенси- схемі можна, наприклад, використати способи лі- вності болю. Іншими словами, терапевтичну дозу кування хронічного болю і спосіб даного винаходу можна індивідуально корелювати відповідно до лікування під час приступів гострого болю. Таким відносної інтенсивності болю, що визначається чином, наступний аспект даного винаходу відно- самим пацієнтом. ситься до набору, що включає Ї) композицію, ство-

Використання фентанілу відповідно до даного рену для доставки одиничної дози, що містить від винаходу включає препаративні форми, в яких 70 до 2000мкг фентанілу або його фармацевтично терапевтичну дозу фентанілу вводять в мембрани прийнятної солі, для безперервного лікування бо- слизової оболонки у вигляді розчинів, дисперсій, лю в носії для введення через слизову оболонку емульсій, суспензій, біоадгезивних і небіоадгезив- для лікування гострого болю; і ії) анальгетик для них гелів, порошків, мікросфер, біоадгезивних і безперервного лікування болю. небіоадгезивних пластирів або в інших формах, У переважному наборі анальгетиком для без- придатних для введення через слизову оболонку і перервного лікування болю є фентаніл або його добре відомих фахівцям, включаючи пастилки і фармацевтично прийнятна сіль у формі, придатній льодяники. для введення через слизову оболонку, наприклад,

Фентаніл вводять, головним чином, викорис- у вигляді пластиру. товуючи пристрої, придатні для доставки рідких, Наступний аспект даного винаходу відносить- напіврідких і напівтвердих або порошкоподібних ся до використання терапевтичної дози фентанілу препаративних форм в мембрани слизової оболо- або його фармацевтично прийнятної солі, що міс- нки, що розглядається, і включають використання тить від 70 до 2000мкг фентанілу у фармацевтич- пристроїв для введення крапель, спреїв, аерозо- ному носії для введення через слизову оболонку, лів, пристроїв для вдування, інгаляторів і пласти- для приготування лікарського засобу для ліку- рів. вання гострого болю у потребуючого цього пацієн-

Далі даний винахід відноситься до фармацев- та, шляхом введення вказаної терапевтичної дози тичної композиції, що включає терапевтичну дозу, в мембрани слизової оболонки пацієнта. що містить від 70 до 2000мкг фентанілу, або його Для лікування болю пацієнту можна, крім того, фармацевтично прийнятної солі, у фармацевтично вводити анальгетик. Анальгетиками можуть бути прийнятному носії, повний об'єм якого становить будь-які, відомі фахівцям, наприклад, анальгетики, 1-2000мкл, або повна вага становить 1-2000Омкг, вибрані з групи сполук, що включають золото, на- для використання при лікуванні гострого болю. приклад, ауротіомалат натрію; нестероїдні проти-

Переважно, щоб фентанілом був фентанілцитрат запальні лікарські засоби (МЗА!О5) наприклад на- в носії, вибраному з води, н-етиленгліколю (РЕС), проксен, диклофенак, флурбіпрофен, і кеторолак н-глікофуролу і їх сумішей. Переважно, щоб ети- опоїдні анальгетики, наприклад кодеїн, декстроп- ленгліколь був представлений формулою ропоксифен, дигідрокодеїн, морфін, діаморфін,

Н(ОСНСН»)рОН де р являє собою ціле число від 1 гідроморфін, метадон, петидин, оксикодон, ле- до 14, і включає РЕС, вибраний з РЕС 200, РЕО ворфанол, фентаніл і алфентаніл, похідні пара- 300 і РЕС 400. Найбільш переважні РЕС 300 і 200. амінофенолу, наприклад парацетомол; і саліцила-

Н-глікофуроли представлені приведеною тут фор- тів, наприклад аспірину. У переважному варіанті мулою І, де п являє собою ціле число від 1 до 8, анальгетиком є фентаніл або його солі. переважно, якщо п дорівнює 1 і2. З прикладів можна бачити, що композиція фе-

Фармацевтична композиція даного винаходу нтанілу даного винаходу, приготована для інтра- включає композицію, в якій кількість /н- назального введення, володіє вельми схожими етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що міститься в анальгетичними характеристиками з композиціями носії, складає від 0,1 до 10095ваг/ваг. для внутрішньовенного введення відносно інтен-

Носії і ексципієнти, придатні для введення че- сивності болю, різниці в інтенсивності болю і суми рез слизову оболонку, включають солі жовчних різниць в інтенсивності болю. Результати показу- кислот, такі як глікохолат, таурохолат і деоксихо- ють, що повне знеболення, що досягається при лат; циклодекстрини; хітозан; полісахариди; лек- використанні цих двох форм композицій, не відріз- тини, такі як Іусорегзісоп езсшепіийгп аглутинін, няється. Ці спостереження і вигоди використання аглутинін зародків пшениці і аглутинін кропиви способу інтраназального введення роблять фен- дводомної; бактерійні захворювання; похідні фу- таніл найбільш багатообіцяючим новим способом сидової кислоти; натрійтауродигідрофусидат лікування болю або при використанні його одного, (5ТОНЕ); фосфоліпіди; лізофосфатидилхоліни або як додаткової терапії при болю. (ГРС); дидеканоїл-І-фосфатидилхолін (ООРС); Що стосується часу настання дії при забезпе- олії, такі як кокосове масло, арахісове масло і миг- ченні знеболення гострого болю, важливо, щоб ця далеве масло; бензиловий спирт; бацитрацин; дія наступала швидко. З прикладів і Фіг.5 можна натрійгіалуронат; гіалуронову кислоту; поліакри- бачити, що середній час настання дії в представ- лову кислоту і її похідні; метилцелюлозу; мікрокри- лених випробуваннях становив 1 хвилину при вну- сталічлну целюлозу (МСС); карбоксиметилцелю- трішньовенному введенні і 7 хвилин при інтрана- лозу; етил(гідроксіетил)уцелюлозу (ЕНЕС); зальному введенні. У реальних життєвих ситуаціях гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС); пластоїд необхідний час для підготовки і здійснення внутрі-

Г50; полоксмери; пропіленгліколи і жирні кислоти. шньовенного введення сестрою або лікарем, тоді

Лікування болю з використанням композицій, як інтраназальне введення пацієнти можуть здійс-

нити самостійно, відразу після усвідомлення необ- му введенні. Отримані дані представлені на Ффіг.ЗА, хідності знеболення. Таким чином, найбільш зві з. швидке полегшення болю може бути досягнуте У таблиці 4 представлене порівняння концент- після самостійного інтраназального введення рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що фентанілу. отримували лікування 200мкг фентанілу при інтра-

Що стосується тривалості дії, то виявлено, що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували тривалість ефекту знеболення становить 49 хви- лікування 200мкг фентанілу при внутрішньовенно- лин після внутрішньовенного введення і 56 хвилин му введенні. Отримані дані представлені на Ффіг.4А, після інтраназального введення композиції даного 4ві4с. винаходу. Тривалість знеболення після введення У таблиці 5 порівнюються оцінки інтенсивності однієї внутрішньовенної дози (аж до 10О0мкг), як болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю було виявлено, становить 30-60 хвилин (16). Після (РІО) при інтраназальному введенні і при внутріш- внутрішньом'язового введення тривалість може ньовенному введенні в дозі 75мкг фентанілу для становити 1-2 години (16). У останній публікації окремих пацієнтів. Величини РІО представлені на повідомляється про зняття нестерпного болю Фіг.ба. (ВТР) у пацієнтів хоспісу, яке в 7295 ВТР епізодів У таблиці 6 порівнюються оцінки інтенсивності (нестерпного болю) тривало менш 30 хвилин (16). болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю

Хоча використання концентрацій фентанілу в (РІО) при інтраназальному введенні і при внутріш- плазмі крові може бути клінічно корисним, рівні ньовенному введенні в дозі 100мкг фентанілу для фентанілу в плазмі не відображають чутливість окремих пацієнтів. Величини РІО представлені на пацієнта до фентанілу, і тому їх не треба викорис- Фіг.6б6р. тати як єдину детермінанту ефективності або ток- У таблиці 7 порівнюються оцінки інтенсивності сичності. Величина Смаксназ. У групи досліджених болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю підвищувалася від 0,7нг/мл для 75мкг до 1,7нг/мл (РІО) при інтраназальному введенні і при внутріш- для 200мкг фентанілу. Відомо, що у пацієнтів, що ньовенному введенні в дозі 150мкг фентанілу для не приймають опоїди, знеболення відчувається в окремих пацієнтів. Величини РІО представлені на інтервалі концентрацій фентанілу в плазмі від 0,2 Фіг.бс. до 1,2нг/мл (16), що підтверджує, що в цьому дос- У таблиці 8 порівнюються оцінки інтенсивності лідженні досягнуті терапевтичні знеболюючі кон- болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю центрації фентанілу в плазмі. Більш низькі зна- (РІО) при інтраназальному введенні і при внутріш- чення Смаксназ можуть привести до більш ньовенному введенні в дозі 200мкг фентанілу для сприятливого профілю побічних ефектів для ін- окремих пацієнтів. Величини РІО представлені на траназального введення фентанілу відносно побі- Фіг.ба. чних ефектів, пов'язаних з концентраціями фента- Фіг.1 ілюструє різницю в профілях плазми про- нілу в плазмі. тягом часу для трьох методів і композицій, що по-

Потрібно зазначити, що середній Тмакс (час, рівнюються. При внутрішньовенному введенні необхідний для досягнення максимальних концен- спостерігається різкий пік, що забезпечує швидке трацій в плазмі) у дослідницької групи з викорис- настання дії. Однак при цьому рівні вмісту в плазмі танням композиції даного винаходу, становив 12,8 також швидко знижуються. Високі пікові концент- хвилин при інтраназальному введенні, і 6,0 хвилин рації в плазмі пов'язані з шкідливими побічними при внутрішньовенному введенні. Однак, як ви- ефектами при такому лікуванні. Навпаки, спосіб пливає з ілюстративних прикладів таблиці 1, на- лікування "титруванням", описаний в (4-6), забез- віть при 75мкг рівні знеболення від 0,2 до 1,2нг/мл печує пікові концентрації після деякого проміжку (на основі (16)) досягаються протягом З хвилин. часу, який деякі пацієнти, що відчувають біль,

Однак, як було указано, середній час настання вважають дуже тривалим. Час настання дії наба- знеболення становить 7 хвилин після інтраназаль- гато триваліше ніж при внутрішньовенному вве- ного введення. денні, або в способі даного винаходу. Композиція і

У таблиці 1 представлене порівняння концент- спосіб даного винаходу забезпечують відносно рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що швидке настання дії і пікові концентрації в плазмі, отримували лікування 75мкг фентанілу при інтра- а також відрізняються пролонгованою дією, про що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували свідчить слабкий нахил кривої вниз в порівнянні з лікування 75мкг фентанілу при внутрішньовенному крутим спуском кривої, відповідної внутрішньовен- введенні. Отримані дані представлені на Ффіг1А, ному введенню. 18ві16. На Фіг.1А, 18 ї 1С приведене порівняння кон-

У таблиці 2 представлене порівняння концент- центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що зазнали лікування 75 мкг фентанілу при інтрана- отримували лікування 100мкг фентанілу при інтра- зальному введенні, з тими, кому було внутрішньо- назальному введенні, і пацієнтів, що отримували венно введено 75мкг фентанілу. Високі концент- лікування 100мкг фентанілу при внутрішньовенно- рації в плазмі досягаються відносно швидко при му введенні. Отримані дані представлені на Фіг.2А, інтраназальному введенні, і відрізняються більш 28,2С120. тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияв-

У таблиці З представлене порівняння концент- ляються нижчими ніж при внутрішньовенному вве- рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що денні. На Фіг.2А, 28 і 2С приведено порівняння отримували лікування 150мкг фентанілу при інтра- концентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували зазнали лікування 100мкг фентанілу при інтрана- лікування 150мкг фентанілу при внутрішньовенно- зальному введенні, з тими, кому було внутрішньо-

венно введено 100мкг фентанілу. Високі концент- ЇМ очищена або стерильна во- рації в плазмі досягаються відносно швидко при да до їмл інтраназальному введенні, і відрізняються більш Фентаніл може бути включений в композицію у тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияв- вигляді солі, відповідним чином доведеної за ва- ляються нижчими ніж при внутрішньовенному вве- гою для досягнення потрібної концентрації фента- денні. нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна

На Фіг.зЗА, ЗВ і ЗС приведене порівняння кон- використати замість хлориду натрію або в комбі- центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що нації з хлоридом натрію, наприклад, декстрозу, отримували лікування 150мкг фентанілу при інтра- гліцерин, сорбіт, маніт, нітрат калію і декагідрат назальному введенні, з тими, кому було внутріш- сульфату натрію, або їх суміші. рН можна довести ньовенно введено 150мкг фентанілу. Високі кон- до потрібного рівня, використовуючи кислоти і ос- центрації в плазмі досягаються відносно швидко нови, наприклад, хлористоводневу кислоту і гідро- при інтраназальному введенні і відрізняються ксид натрію. Інші буферуюі солі, відмінні від фос- більш тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі фатів, можна використати окремо або в комбінації: виявляються нижчими ніж при внутрішньовенному лимонну кислоту, цитратні солі і солі калію. введенні. Достатню мікробіологічну консервацію можна

На Фіг.4А, 4В і 4С приведене порівняння кон- забезпечити, додаючи бензалконійхлорид, едетат центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що натрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, пара- зазнали лікування 200мкг фентанілу при інтрана- бени або їх комбінації. зальному введенні, з тими, кому було внутрішньо- Приготування: венно введене 200мкг фентанілу. Високі концент- Тверді інгредієнти розчиняють один за іншим рації в плазмі досягаються відносно швидко при або всі одночасно у воді. Потім композицією запо- інтраназальному введенні і відрізняються більш внюють відповідні багатодозові або однодозові тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияв- назальні пристрої для спреїв, які можуть бути за- ляються нижчими ніж при внутрішньовенному вве- безпечені електронною або механічною системою денні. реєстрації і/або затворів.

Фіг.5 представляє графік, що ілюструє серед- Приклад 1.1 ній час настання дії для різних доз фентанілу при Композиція фентанілу для інтраназального інтраназальному введенні і при внутрішньовенно- введення, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) му введенні. І фентанілцитрат 1,1вмг

Фіг.ба, 6Б, бс і ба представляють РІО профілі Ії хлорид натрію 7,А7мг для окремих пацієнтів при інтраназальному вве- ІП дигідратдинатрий вторинного фо- денні 75, 100, 150 і 200мкг фентанілу, відповідно, в сфату 2Мг порівнянні з такими ж дозами при внутрішньовен- дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг ному введенні. ЇМ стерильна вода до їмл

На Фіг.7 представлений характер знеболення Приклад 1.2 нестерпного болю при пероральному « інтраназа- Композиція фентанілу для інтраназального льному введенні терапевтичної дози, він предста- введення, розчин 2мг/мл (200мкг/доза) вляє типовий рівень болю, що відчувається паціє- І фентанілцитрат 3,14мМг нтом протягом дня. Він також представляє Ії хлорид натрію 7,37мг перекриття полегшення болю за рахунок виділен- ПІ дигідратдинатрій вторинного фо- ня морфіну, що контролюється, що вводиться двічі сфату 2Мг на день, і швидкої дії морфіну при інтраназально- дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг му введенні. Як видно на Фіг.7, очевидно, що дія ЇМ стерильна вода до їмл морфіну при інтраназальному введенні дуже пові- Приклад 1.3 льна, щоб подолати швидко виникаючий нестерп- Композиція фентанілу для інтраназального ний біль. введення, розчин 4мг/мл (40Омкг/доза)

На Фіг.8 представлене полегшення від болю, І фентанілцитрат 6,28мМг що досягається внаслідок введення композиції Ії хлорид натрію 7,21мг фентанілу для інтраназального введення, нарівні з ПІ дигідратдинатрій вторинного фо- виділенням морфіну, що контролюється. Морфін сфату 2Мг визначає базову лінію болю (хронічний біль), тоді дигідратнатрій первинного фосфату 2мМг як швидке настання дії введеної через ніс фента- ЇМ стерильна вода до їмл нілу забезпечує більш якісне ослаблення болю під Приклад 1.4 час приступів нестерпного болю. Композиція фентанілу для інтраназального

Приклади введення, розчин Змг/мл (80Омкг/доза)

Приклад 1. Препаративна форма для інтрана- І фентанілцитрат 12,56мг зального введення композиції Ії хлорид натрію б,89мг

Приклад 1.0 ПІ дигідратдинатрій вторинного фос-

І фентаніл 0,75мг до 15мМг фату 2Мг

Ії хлорид натрію О до 9мг дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг

ПІ динатрійедетат О до 4мг ЇМ стерильна вода до їмл дигідратдинатрій вторинного Приклад 1.5 фосфату О до 15мг Композиція фентанілу для інтраназального дигідратнатрій первинного фо- введення, розчин 10мг/мл (100Омкг/доза) сфату О до 15мг І фентанілцитрат 15,70мг

ІЇ дигідратдинатрій вторинного фо- Приклад 2.1 сфату 2Мг Композиція для інтраназального введення фе- дигідратнатрій первинного фосфа- нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 0,195 РЕО ту 2Мг І фентанілцитрат 118мг

ЇМ стерильна вода до їмл Ії хлорид натрію 7,34мМг

Приклад 2. Форма для інтраназального вве- ПІ дигідратдинатрій вторинного фо- дення фентанілу і композиції сфату 2Мг

Приклад 2.0 дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг

Композиція ЇМ поліетиленгліколь 1мг

І фентаніл 0,75мгдо 15мг М очищена або стерильна вода до їмл

Ії хлорид натрію О до У9мг Приклад 2.2

ПІ динатрійедетат О до 4мг Композиція для інтраназального введення фе- дигідратдинатрій вторинного нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 5956 РЕО фосфату О до 4мг І фентанілцитрат 118мг дигідратнатрій первинного фо- Ії хлорид натрію 2,5Мг сфату О до 4мг ПІ дигідратдинатрій вторинного фо-

ЇМ поліетиленгліколь 1 до З0Омг сфату 2Мг

М очищена або стерильна вода до їмл дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг

Фентаніл може бути включений в композицію у ЇМ поліетиленгліколь 50мг вигляді солі, відповідним чином доведений за ва- М очищена або стерильна вода до їмл гою для досягнення потрібної концентрації фента- Приклад 2.3 нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна Композиція для інтраназального введення фе- використати замість або в комбінації з хлоридом нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 1095 РЕО натрію, наприклад, декстрозу, гліцерин, сорбіт, І фентанілцитрат 1,1вмг маніт, нітрат калію і декагідрат сульфату натрію Ії хлорид натрію 2Мг або їх суміші. рН можна довести до потрібного ПІ дигідратдинатрій вторинного фосфа- рівня, використовуючи кислоти і основи, напри- ту 2Мг клад, хлористоводневу кислоту і гідроксид натрію. дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг

Інші буферуючі солі, відмінні від фосфатів, можна ЇМ поліетиленгліколь 100мг використати окремо або в комбінації: лимонну ки- М очищена або стерильна вода до їмл слоту, цитратні солі і солі калію. Приклад 2.4

Для інгібування або зменшення адсорбції фе- Композиція для інтраназального введення фе- нтанілу на полімерних матеріалах, що використо- нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 3095 РЕО вуються в пристроях для інтраназального введен- І фентанілцитрат 118мг ня спреїв, можна додавати і інші, відмінні від ІЇ дигідратдинатрій вторинного фосфа- поліетиленгліколів, ексципієнти. Прикладами таких ту 2Мг агентів служать спирт, глікофурол, полоксамери, ПІ дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг поліоксіетиленові похідні касторової олії, полісор- ЇМ поліетиленгліколь З00мг бати, пропіленглікольциклодекстрини, фосфолі- М очищена або стерильна вода до їмл піди і жовчні кислоти. Приклад 2.5

Достатньої мікробіологічної консервації можна Композиція для інтраназального введення фе- досягнути, додаючи бензалконійхлорид, едетат нтанілу, розчин 10мг/мл (100Омкг/доза) з 595 РЕО натрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, пара- І фентанілцитрат 15,7мМг бени або їх комбінації. ІЇ хлорид натрію 0,23мМг

Приготування: ПІ дигідратдинатрій вторинного фосфа-

Тверді інгредієнти розчиняють один за іншим в ту 2Мг суміші ІМ ї М. Потім композиціями заповнюють від- дигідратнатрій первинного фосфату 2Мг повідні пристрої для інтраназального введення ЇМ поліетиленгліколь 5Омг однієї дози або декількох доз, які можуть бути за- М очищена або стерильна вода до їмл безпечені електронною або механічною системою Приклад 3. Абсорбція фентанілу кроликами реєстрації і/або герметизації. при інтраназальному введенні

Композиції

Для внутрішньовенного введення 250мкг фентанілцитрату/мл вО,995 фізіологічному розчині

Ї для інтраназального введення 4мг фентанілцитрату/мл вО,995 фізіологічному розчині

ІЇ для інтраназального введення 4мг фентанілцитрату/мл у 595 РЕС 300

ПІ для інтраназального введення 4мг фентанілцитрата/мл уЗзОдю РЕС 300

Схема дослідження (еквівалентне 10О0мкг фентанілцитрату) в одну

Вищезгадані композиції вводять новозеланд- ніздрю. Зразки крові об'ємом 500мкл відбирають ським білим кроликам (п-:7) за перехресною схе- через визначені інтервали часу аж до 60 хвилин. мою. Тваринам вводять внутрішньовенно дозу в Потім зразки центрифугують і плазму виділяють і об'ємі 400мкл (еквівалентне 100мкг фентанілцит- заморожують. Потім визначають вміст фентанілу в рату), ін'єкцію здійснюють в маргінальну вушну зразках плазми, використовуючи радіоіїмуноаналіз. вену. Інтраназальне введення здійснюють, вико- Розрахунки ристовуючи піпетку, що доставляє об'єм 25мМкл Для всіх композицій визначають площі під кри-

вою концентрація в плазмі - час від О до 60 хвилин дньої концентрації в плазмі від часу для компози- (АС). Для кожної з композицій для інтраназаль- цій для внутрішньовенного введення і для компо- ного введення біодоступність розраховують, вико- зицій для інтраназального введення, всі отримані ристовуючи рівняння 1: фармакокінетичні результати представлені в таб-

Рівняння 1. лиці далі.

І І АШсСінтраназ. Профілі залежності середньої концентрації в

Біодосту пнеть 5-32. 10076 плазмі від часу для 100мкг фентанілцитрату, вве- вв деного внутрішньовенно і інтраназально, визна- чають для композиції в 0,995 фізіологічному розчи- ні, 595 РЕС 300 і 3095 РЕС 300 (п--7).

Час, за який досягаються пікові концентрації в У приведеній нижче таблиці представлені біо- плазмі (макс) визначають, вивчаючи візуально криві доступність (Є) і час для пікових концентрацій в концентрація плазми - час. плазмі (Імакс) для інтраназального введення трьох

Результати різних композицій фентанілу (п--7).

Визначають характеристики залежності сере-

Приклад 4. ках крові.

Протокол клінічних випробувань відповідно до Інтенсивність болю даного винаходу: Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною

Пілотне перехресне дослідження для оцінки цифровою шкалою (МК5). Оцінюються різниця переносимості, фармакокінетичного профілю, а інтенсивностей і сумарна різниця інтенсивностей. також часу настання, тривалості і мір полегшення Настання і тривалість ефекту знеболення болю для двох різних композицій фентанілу у па- Визначають настання, тривалість і час прийо- цієнтів з післяопераційним болем після операції в му полегшуючого лікарського засобу для отриман- порожнині рота. ня доказів про стабільність фентанілу як терапев-

Фаза випробувань: Фаза ІІ (Терапевтичне дос- тичного засобу для припинення нестерпного болю. лідження) Загальне враження

Об'єктивно: Після кожного періоду визначають загальне

Цілями цього дослідження є встановлення пе- враження. реносимості, фармакокінетичного профілю, часу Переносимість лікарських засобів, що тесту- настання, тривалості і мір полегшення болю при ються інтраназальному введенні фентанілу в порівнянні Визначають переносимість при інтраназаль- з внутрішньовенним введенням в чотирьох різних ному введенні, СМЗ ефекти, вплив на психічний дозах. стан і периферичне насичення киснем.

Схема випробувань: Лікарський засіб, що тестується:

Це дослідження проводили як таке, що конт- Доза 75мкг фентанілу (вдування) і доза 100мкг ролюється, двічі сліпе, двічі холосте, в двох на- фентанілу (вдування) для інтраназального вве- прямах перехресне дослідження. Пацієнтів дові- дення. льно віднесли до 4 різних рівнів доз (отриманим Вводять чотири рівні доз: 75мкг, 10Омкг, для 2 різних композицій) збалансованим чином. 150мкг (75мкг х 2, з п'ятихвилинними інтервалами

Випробувані: між дозами), 200мкг (10Омкг х 2, з п'ятихвилинними

Пацієнти обох статей у віці від 18 до 40 років, з інтервалами між дозами). нормальною вагою. Показання: хірургічне вида- Порівняння: лення обох мандибулярних третіх корінних зубів. Внутрішньовенне введення 75мкг фентанілу і

Оцінки: внутрішньовенне введення 100мкг фентанілу

Визначення базового рівня інтенсивності болю Внутрішньовенно вводять чотири рівні доз

Оцінка базового болю повинна складати, при- фентанілу: 75мкг, 100мкг, 150мкг (75мкг х 2, з п'я- наймні, "5" за 11-бальною шкалою (МЕ), щоб па- тихвилинними інтервалами між дозами), 200мкг цієнт був включений у випробування. (100мкг х 2, з п'ятихвилинними інтервалами між

Фармакокінетична оцінка дозами).

Зразки крові відбирають в моменти часу 0, 1, Плацебо: 3,5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180 хвилин Для достовірності сліпого досліду використо- після введення лікарського засобу, що випробову- вують ізотонічний буферований фізіологічний роз- ється. чин для інтраназального введення і стерильну

Фармакокінетичні оцінки роблять на основі ре- воду для внутрішньовенного введення. зультатів аналізу концентрацій фентанілу в зраз- Процедури огляду при випробуванні

День включен- Перший | Перший |Другий опе-| Другий кон- ня/виключення операційнийконтрольний| раційний | трольний день візит день візит

Згоданаосновінформаціїї | хх !/| 9 | / (Визначення фізичногостануд/ | ХХ | 9 | /

РЕ ерніеі чійнініні ННЯ НЄ УНН НОЯ НІНУ НИЖНЯ ркотичну залежність

Ес івнінннінвінін ННЯ НОВЕ ННЯ НОНЕ ЗНО НОЯ гітність

БЕ нісібііньной ННЯ НН УННІ ПОН НН ЧАН НОЯ чного аналіз

Відомостіпробільї///// ЇЇ 7777777777777777777717117х 111117 1х

Насичтеннякиснем.д//:/ ОЇ 77777777777777777777/Ї17х | 77171 7х її

Переносимість//-/:/ | (г ЇЇ х | | х | (

Шкідливефеки.ї /-/-:/ | 7777777777/єює/7.7.7././ЄЇ..7х | 171171х її

Список скорочень і визначень термінів, що ви- Профіль знеболення таблеток чистого морфі- користовуються при заповненні протоколу ну, що використовується за необхідністю, включає

АЕ: Протипоказання настання знеболення протягом 1/2-1 години, піко-

СЕРЕ: Форма звіту вий ефект після 1/2-2 годин і тривалість ефекту

ЗАЕ: Серйозні протипоказання протягом 4-6 годин. Оптимізація лікування при

ССР: Хороша клінічна практика нестерпному болі повинна сфокусуватись на про-

ІТТ: Намір зазнати випробування блемі дуже швидкого настання дії, ефективності і

РР: Попередній протокол універсальності полегшення болю при досить ко-

Мк5: Цифрова шкала оцінок роткому часі дії, щоб лише перекрити час приступу

ІМАЕТ: Фентаніл нестерпного болю, і тим самим, звести до мінімуму

СІ: Довірчий інтервал побічні ефекти.

РІ: Інтенсивність болю Профіль знеболення при пероральному за не-

РІО: Різниця інтенсивності болю обхідністю лікуванні нестерпного болю ілюстру-

РІО: Сума різниць інтенсивності болю ється зображенням на Фіг.ї7, де типовий рівень

АЦС: Площа під кривою болю у пацієнта протягом дня проілюстрований

Смакс Пікова концентрація в плазмі разом з ілюстрацією контрольного лікування болю,

Їмаксс Час досягнення пікової концентрації в розділеною на перекриття тривало діючого з регу- плазмі льованим виділенням морфіну, що вводиться двічі

Ке: Константа швидкості виведення на день, і швидко діючого за необхідністю морфі-

МЕТ: Середній час перебування ну. Як видно на Фіг.7, очевидно, що дія морфіну,

НМО: Половина часу тривалості ефекту що вводиться за необхідністю, дуже повільна, щоб

Т тво; смакс" Тривалість концентрації в плазмі перекрити швидко наступаючий приступ гострого вище 7595 від Смакс болю.

У цей час фентаніл вводять у формі компози- Останнім часом все більшу популярність на- цій, приготованих для внутрішньовенного, внутрі- бувають трансдермальні композиції фентанілу у шньом'язового введення, введення черезшкірно вигляді композицій в пластирах (ОпгодевзісФ), за- або за щоку. Дослідження, що розглядається, вдяки простоті використання і тому, що вони ма- зроблене для дослідження аспектів фармакокіне- ють тенденцію до кращої переносимості. Викорис- тики, переносимості і полегшення болю при інтра- тання фентанілу як основного, тривало діючого назальному введенні фентанілу. Введення фента- терапевтичного засобу для ракових пацієнтів ви- нілу через ніс не так хворобливо і забезпечує магає використання того ж типу засобів в компо- швидке полегшення болю. зиціях, створених для зняття приступів нестерпно-

Термін "нестерпний біль" звичайно відносить- го болю. ся до тимчасового загострення болю, яке спостері- Внаслідок використання композицій фентанілу гається на фоні стабільного в інших відношеннях у формах для інтраназального введення, що прої- болю у пацієнтів, які отримують хронічне знебо- люстровано на Ффіг.8, досягається багато особли- лююче лікування, наприклад, лікування опоїдами. востей для досягнення успішного лікування несте-

Золотим стандартом для лікування приступів нес- рпного болю: відбувається дуже швидке настання терпного болю протягом багатьох десятиріч були дії - близько 5 хвилин - гнучкість, завдяки можли- додаткові, за необхідністю, дози коротко діючого вості введення розділених доз, що забезпечує морфіну у формі для перорального введення. достатню дозу для знеболення, яка відображає

Оскільки характер болю при ракових захворюван- необхідність як відносно інтенсивності, так і трива- нях змінюється, необхідна добірка рівня доз хроні- лості. чних тривало діючих опоїдів відповідно до відпові- Розробка композиції фентанілу для інтраназа- дного необхідності рівня морфіну і інтенсивності і льного введення націлена, по-перше, на лікування тривалості приступів болю. ракових пацієнтів. Це пілотне дослідження для підтвердження концепції розповсюджується на добровольців, вибрали як випробуваних. ракових пацієнтів, незалежно від того, що в дано- Цілі му конкретному випадку воно відноситься до дос- Цілі даного дослідження полягали у визначен- лідження пацієнтів, які потребують знеболюючої ні переносимості, фармакокінетичного профілю, терапії, пов'язаної з болем після операції в порож- настання, тривалості і мір полегшення болю при нині рота. Модель хірургічного видалення третього інтраназальному введенні фентанілу в порівнянні корінного зуба має ту перевагу, що є моделлю з внутрішньовенним введенням для чотирьох різ- однакового болю, зумовленою подібністю пацієн- них доз. тів, процедур, травм після операції, і тому перед- Схема тестування бачуваним і стабільним рівнем болю, без яких- Це дослідження проводилося як таке, що кон- небудь заважаючих другорядних перешкод, що тролюється, двічі сліпе, двічі холосте, двічі пересі- визначаються багатьма факторами, які звичайно чне дослідження. Пацієнтам довільно вводили 4 впливають на біль, і незалежно від стану здоров'я різні рівні доз і 2 композиції збалансованим чином. ракових пацієнтів. Післяопераційні процедури

Схема доз, що використовується в цьому дос- Пацієнтів просили не покидати приміщення. лідженні, основана передусім на рекомендаціях Якщо пацієнт не відчував біль з інтенсивністю, для вв/вм введення фентанілу при післяоперацій- відповідною, принаймні, "5" в 11-бальній шкалі ному болі: 50-100мкг, повторно для досягнення МА протягом 4 годин, цей пацієнт не включався в потрібного рівня знеболення - і, по-друге, на опуб- експеримент. У перехресному дослідженні, коли лікованих результатах фармакокінетики при інтра- пацієнт отримує ту ж дозу, але в іншій формі ком- назальному введенні фентанілу з біодоступністю позиції в кожний з двох періодів, пацієнти служать при інтраназальному введенні 7195 в порівнянні з як його/її самоконтроль - в цьому випадку забез- внутрішньовенним введенням фентанілу (9). Крім печуючи хороші розрахунки результатів біодоступ- того, був використаний досвід лікування гострого ності і фармакокінетики, і порівнянні оцінки болю. болю амбулаторної служби анестезіологів Дослідження було двічі сліпим для отримання об'- "і аедеатршіапсеп', де фентаніл більше 5 років був єктивних оцінок болю. вибраний лікарським засобом для лікування паціє- Методи і оцінки/)Визначення нтів в дозах, починаючи зі 100мкг внутрішньовен- Пацієнти, які відчували біль, відповідний оцінці но, і повтором з 5-10 хвилинними інтервалами до інтенсивності, принаймні, "5" за 11-бальною МК5 досягнення потрібного ефекту. При такому способі протягом 4 годин, отримували лікарський засіб, що пацієнту вводили дози аж до 400мкг для полег- тестується (і за необхідністю полегшуючий лікар- шення дуже сильного болю. Переносимість такого ський засіб). Цих пацієнтів просили залишатися у режиму була ретроспективно перевірена за лікар- відділенні ще протягом 4 годин з міркувань безпе- няними записами, в яких зафіксована безпека ви- ки і для того, щоб спостерігати настання і трива- користання (10). лість полегшення болю, і для заповнення опитува-

Переносимість, настання дії і тривалість дії льної частини СЕРЕ відносно дії лікарського засобу, оцінюють, підбираючи відповідну дозу, починаючи що тестується. Реєстрацію інтенсивності болю, з низької дози 75мкг і середньої дози 100мкг. Дос- переносимість лікарського засобу, що тестується, і лідження більш високих рівнів доз проводять, по- насичення киснем здійснювали в наступні моменти вторюючи дозу з інтервалом 5 хвилин, тим самим часу: отримуючи необхідне швидке настання дії, і, крім перед введенням лікарського засобу, що тес- того, достатню тривалість дії (підходить для при- тується, (час-б0) пинення приступів нестерпного болю протягом 1/2- кожні 15 хвилин після введення лікарського 1 години), але при цьому уникаючи дуже високих засобу, що тестується, протягом перших 2 годин пікових концентрацій в плазмі. кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин пе-

Перехресну схему використовують для отри- ребування у відділенні. мання результатів за біодоступністю. Терапевтичні Одночасно відбирали зразки крові для фарма- дози складають: 75мкг разова доза, 75мкг подвій- кокінетичних досліджень через (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, на доза, 100мкг разова доза і 10О0мкг подвійна 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) хвилин після введення доза. лікарського засобу, що тестується.

Оскільки фентаніл є наркотичним анальгетич- Огляд післяопераційного відбору зразків і за- ним лікарським засобом, пацієнтів, а не здорових писів: 11110111171Г1117х 1 1111х 1 хх | хх: т хг 811 61111 их 2 911 арх 2511 1111Е111 11178017 111111111111171С11111х1є1х їх 4011 ГГ

146 111111111171ЇЄ11111х1 Є1х їх 11176017 11117х 01 їЇ1111х 1 ї|є1х ї|ї1хи г 11755 |Ї7111111111111171С111111х1с1х їх 901 Ї11117х 0 111111х 00 ї11х | хх 105 Ї7711111111111171С111111х1є1х 0 ї|єї1хи 156077 Ї7711111111171171С111111х1с1х їх мо 11111171171С11111х1 сх їх 1240 Ї711111111171171Є111111х1с1х їх

Пацієнтів забезпечили 2 секундомірами. Оби- контрольному відвідуванні. два секундоміри включають відповідно до введен- Введення і дозування ня лікарського засобу, що тестується. Один секун- Лікарський засіб, що тестується, потрібно вво- домір зупиняють тоді, коли пацієнт переконується дити в тому випадку, якщо пацієнт відчуває помір- в дії лікарського засобу, що тестується, а другий ний або сильний біль після операції в порожнині секундомір зупиняють, коли у пацієнта біль понов- рота (інтенсивність болю "5" або вище за 11- люється. Поновлення болю визначають як "ослаб- бальною шкалою МЕК5). Пацієнт отримує обидві лення болю більш не помітно". Якщо пацієнти композиції для здійснення двічі сліпої схеми екс- приймали полегшуючий лікарський засіб до зупин- перименту. Тому для кожного пацієнта здійснюють ки другого секундоміра, тоді час, що пройшов до два інтраназальних введення - по одному в кожну прийому полегшуючого лікарського засобу, визна- ніздрю - з інтервалом п'ять хвилин. Одночасно чають як "час закінчення дії". Часи "настання дії" і пацієнту вводять дві внутрішньовенні ін'єкції по "закінчення дії" реєструють в СКЕ. Час для вве- 2,0мл з інтервалом п'ять хвилин. Принаймні, пер- дення лікарського засобу, що тестується, реєст- ша доза лікарського засобу, що тестується буде, в рують в СЕРЕ. Якщо лікарський засіб, що тестуєть- залежності від випадковості експерименту, або ся, не приводить до достатнього полегшення фентанілом, введеним інтраназально, або фента- болю, пацієнту дозволяють прийняти полегшуючий нілом, введеним внутрішньовенно. Введення ін- біль лікарський засіб (ІритейпФ, Мусотеа траназально або внутрішньовенно плацебо вико-

ВОаптагк) бООмг, 10 штук в упаковці). Пацієнта ристовують як другу дозу для двох груп з найбільш просять почекати, принаймні, одну годину до при- низькими дозами. йому додаткового лікарського засобу, якщо це мо- Інтенсивність болю для базової лінії жливо. Пацієнту дозволяють взяти з собою додому Відчуття болю для базової лінії повинно бути, полегшуючий біль лікарський засіб, і просять по- принаймні, "5" за 11-бальною цифровою шкалою вернути полегшуючі біль лікарські засоби, що за- (МЕ5), щоб включити пацієнта у випробування. лишилися, або пусту упаковку при контрольному Питання: "Будь ласка, відмітьте інтенсивність відвідуванні. У кінці періоду спостереження пацієнт болю за 11-бальною шкалою, де 0 відповідає "від- оцінює загальне враження від лікування. сутності болю", а 10 відповідає "нестерпному бо-

Опитувальна частина займає час від прийому лю". лікарського засобу, що тестується, і подальші 4 Дослідник або сестра відмічає в СЕРЕ час і дату години. Поки пацієнт знаходиться у відділенні, введення лікарського засобу. реєструються неприємні відчуття, якщо вони ма- Фармакокінетичні дослідження ють місце. Відбирають зразки крові максимально 4мл у

Перше контрольне відвідування вказані вище конкретні моменти часу (всього 14

Через тиждень після операції пацієнт поверта- зразків, що відповідає максимальному об'єму ється для контрольного відвідування. Пацієнт по- 5бмл). Зразки центрифугують при охолоджуванні відомляє сам або після безпосереднього опиту- до 5"С, плазму виділяють і зберігають при -2076. вання про прийом полегшуючого і супутнього Зразки плазми переносять однією партією в лабо- лікарських засобів, а також про неприємні наслід- раторію, відповідним чином упакованими. Подро- ки, якщо вони мали місце, і це реєструється в СКЕ. биці лабораторних процедур описані в протоколі

Другий операційний день лабораторного аналізу. Розраховують фармакокі-

Опісля, принаймні, тиждень після контрольно- нетичні параметри. го відвідування, здійснюють другу операцію. По- Настання анальгезуючого ефекту вторюють процедуру першого оперативного дня. Час настання ефекту (перший секундомір).

Післяопераційні процедури Тривалість анальгезуючого ефекту

Повторюють процедури першого операційного Припинення анальгезуючої дії (другий секун- для, за винятком того, що пацієнтам вводять ліка- домір) фіксують в СЕР, і тривалість дії визначають рський засіб, що тестується, якщо їм необхідно як тривалість інтервалу з моменту настання дії до полегшити біль, а також, якщо інтенсивність болю моменту припинення дії лікарського засобу. Однак, у них не досягає оцінки "5" за 11-бальною шкалою якщо пацієнту потрібний полегшуючий лікарський

МА. засіб до припинення дії, тривалість визначають як

Друге контрольне відвідування час з моменту настання дії до часу прийому поле-

Через тиждень після другої операції пацієнт гшуючого лікарського засобу. повертається для контрольного відвідування. Інтенсивність болю (МЕ)

Процедури ідентичні процедурам при першому Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною

МАЗ шкалою. Записи ведуть кожні 15 хвилин про- розділі "загальне враження" пропускають, і тому тягом перших 2 годин, і після цього кожні 30 хви- не включають в розрахунки. лин протягом останніх 2 годин перебування у від- Супутні захворювання відносяться до будь- діленні. яких захворювань, які мають місце на початок ви-

Рі; є оцінкою інтенсивності болю в момент часу пробувань і продовжуються незмінними. Супутній

Т; (опускають значення, які встановлені як описано лікарський засіб відноситься до будь-якого лікар- в розділі "внесення поправок в оцінки"). ського засобу, відмінного від продукту, що тесту-

Різниця інтенсивності болю (МБ) ється, який приймають під час тестування, вклю-

Ріо є оцінкою базової лінії інтенсивності болю чаючи періоди відбору і проведення випробувань. (в момент часу То). Під час операції використовують місцеву анесте-

РІО, є різницею оцінок інтенсивності болю в зію (395 Сйапеві-Осіа-ргеввіп", Авіга). Лікарським момент часу 14. засобом, що тестується, є фентаніл для інтрана-

РІО -РІо-РІ; зального введення, коли дві дози різної ефектив-

Сума різниць інтенсивності болю, РІО, 4 го- ності фентанілу для інтраназального введення дини використовують в чотирьох різних групах випробу-

СРІО; є накопиченою (у встановлений час) су- ваних. мою РІО аж до моменту часу Т.. 75Омкг/мл (у вигляді фентанілцитрату)

СРІБІ-РІВТі-То) в пристрої для разової дози для інтраназаль-

СРІЮ»-СРІОІ АРІ» "(Те-ТІ1) ного введення виробництва Р'еїНег, що забезпечує

СРІБІ-СРІЮ ля АРІ (Тш-Тшаі) введення однієї затвердженої дози 100мкл, відпо-

ЗРІЮО-СРІЮО; для і-М відної дозі 75мкг фентанілу на дозу. Мусотеа

Загальне враження (5-бальна шкала, 4 години) Рпагта здійснює виробництво розчинів фентанілу

Через чотири години після введення лікар- і заповнених пристроїв. ського засобу, що тестується, або в момент часу 1мг/мл (у вигляді фентанілцитрату) прийому полегшуючого лікарського засобу, пацієн- в пристрої для разової дози для інтраназаль- та питають про його/її загальне враження відносно ного введення виробництва Р'еїнег, що забезпечує лікарського засобу, що тестується. Оцінку дають в введення однієї затвердженої дози 100мкл, відпо-

Б5-бальній шкалі МЕ5, як указано далі. відної дозі 100мкг фентанілу на дозу. Мусотеа

Питання: "Що ви думаєте про лікарський засіб, Рпагта здійснює виробництво розчинів фентанілу що тестується?" і заповнених пристроїв.

Можливі відповіді: погано (0); задовільно (1); Порівняльне лікування, фентаніл внутрішньо-

Добре (2); Дуже добре (3); і чудово (4) заносять венно

СВ. Кількість, відповідна активності однієї дози

Переносимість лікарського засобу, що тесту- фентанілу, використовують для порівняльної двічі ється сліпої композиції, призначеної для внутрішньовен-

Дивись далі. ного введення.

Несприятливі фактори Розчин фентанілу для ін'єкцій 5Омкг/мл (у ви-

Дивись далі. гляді фентанілцитрату), НаїідійФ, ампули по 2мл,

Внесення поправок в оцінки виробництва дапззеп-Сіїад. Цей розчин розбавля-

Тривалість знеболення: ють стерильною водою, Мусотей РПпагта, для

Що стосується тривалості дії, то точка спосте- отримання розчину об'ємом 2мл для всіх одинич- реження для пацієнтів, які продовжують випробо- них ін'єкцій, що означає, що групі 100мкг введуть вувати значущий ефект до кінця періоду спосте- дозу чистого НаїаіаФ, а групі 75мкіг введуть 1,5мМл реження, не береться до уваги. НаїдіаФ, розбавленого 0,5мл стерильної води до

Інтенсивність болю і полегшення болю: об'єму 2мл для ін'єкцій.

Пацієнти, які були виключені через відсутність Лікування плацебо ефекту, або ті, хто приймав полегшуючий біль лі- Щоб досягнути сліпого методу, здійснюють карський засіб між 1 і 4 годинами після лікарського двічі холостий метод. Пристрій для інтраназально- засобу, що тестується, дають оцінку інтенсивності го введення, що виготовляється Р'іевїНег, заповне- болю безпосередньо перед виключенням і/або ний ізотонічним буферованим фізіологічним роз- прийомом полегшуючого біль лікарського засобу, чином, використовують як холостий пристрій. або визначення значення для базової лінії, в за- Пристрій заповнюють Мусотей Рпагта. Аналогіч- лежності від того, що гірше. Оцінка припинення но стерильну воду Мусотей Рпагта використову- болю реєструється як 0. ють для імітуючого сліпого варіанту як другу дозу

Ця процедура може недооцінити ефект лікар- внутрішньовенного введення в двох з п'яти груп ських засобів, але імітує клінічний курс. Якщо не випробуваних. проводиться ніякого лікування, хворобливі відчут- Лікарський засіб, що тестується тя пацієнтів звичайно залишаються постійними Для того, щоб перевірити термін зберігання в або посилюються, і пацієнти не відчувають ніякого умовах випробувань, пристрій для інтраназально- полегшення. | | го введення для кожної дозової концентрації і 10

Час прийому полегшуючого біль лікарського ампул лікарського засобу, що тестується, зберіга- засобу ють разом з лікарським засобом, що тестується, в

Пацієнтів, які не потребують прийому полег- приміщенні, де проводять дослідження, і їх аналі- шуючого біль лікарського засобу протягом 4 годин зують співробітники Місотеай після закінчення дос- після введення лікарського засобу, що тестується, ліджень. Температура зберігання повинна бути вважають виключеними. Відсутні результати в нижче 2526.

Випадковий характер і сліпий метод нілу, співробітників, що обробляють результати, і

Запечатаний код з випадковими номерами, що статистиків до завершення аналізів. Оскільки паці- містить інформацію про лікування для конкретного єнти і штат не обізнані про лікування, схема по- суб'єкта, вручається кожному з випробуваних. Па- винна бути ідентичною для всіх пацієнтів. Це дося- цієнтів довільно розбивають на приблизно рівні гається за рахунок двічі холостої сліпої методики групи, дотримуючись однакового співвідношення для композицій для інтраназального введення і між способами лікування (інтраназально і внутріш- для внутрішньовенного контролю, а також завдяки ньовенно), а також між дозовими групами (75мкг, бажанню використати перевірені і композиції, що є 10Омкг, 150мкг і 200мкг). в продажу, для внутрішньовенного введення. Ре-

Дослідження проводять двічі сліпим методом, зультати сліпого двічі холостого методу можна тобто, сліпим для пацієнта, штату і, крім того, для підсумовувати таким чином: лабораторного штату, що здійснює аналіз фента- доза доза цебо вв бо вв в ніс в ніс ебо вв бо вв в ніс в ніс цебо вв цебо вв в ніс в ніс цебо вв цебо вв в ніс в ніс х Терміни назальний період і вв період використовують для ілюстрації, і вони не відображають порядок лікування для пацієнтів, це залежить тільки від рандомізації.

Всі препарати для внутрішньовенного введен- беруть з "1 ампули", і 0,5мл завжди беруть з "72 ня приготовляють однаковим чином: 1,5мл завжди ампули". Різні дози отримують таким чином: 1 2 пула 1 пула2

Всі несприятливі явища класифікують або як Запалене або подразнене горло: серйозні, або як несерйозні на основі чітких об'єк- Сухий або закладений ніс: тивних визначень. Нежить:

Переносимість Порушення при тестуванні:

Переносимість при інтраназальному введенні, Ефекти ЦНС ознаки і симптоми, що відноситься до дії фентані- Будь ласка, оцініть вказані нижче ефекти на лу на ЦНС, і вплив фентанілу на душевний стан основі 11-бальної шкали МК: реєструють окремо. Аналогічно реєструють наси- Седативна дія: 0 відповідає абсолютно нор- чення киснем - як показник респіраторної депресії. мальному, активному, пожвавленому і динамічно-

Всі такі ознаки і симптоми, які визнають несприят- му стану, а 10 відповідає повністю розслабленому, ливими явищами, необхідно відмічати. спокійному, мирному і нерухомому стану

Переносимість ліків, що тестуються Нудота: 0 відповідає чудовому нормальному

Це випробування сфокусовано на переноси- стану, відсутності нудоти, і 10 відповідає найпов- мості форми, призначеної для інтраназального нішому хворобливому стану майже до блювоти введення, тому потрібно включити спеціальні пи- Душевний стан тання, що стосуються такого інтраназального вве- Будь ласка, визначте вплив лікарського засобу дення. Всі записи, отримані в цьому розділі, слід, на душевний стан, відповідаючи на питання так/ні: якщо вони класифіковані як небажані, записати Чи хороший у вас настрій? додатково, як вони є. Записи здійснюють перед Чи є речі навколо вас менш привабливими ніж введенням лікарського засобу, що тестується, і звичайно? кожні 15 хвилин після цього протягом 2 годин, по- Чи говорите ви не так голосно, як звичайно? тім кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин пе- Чи відчуваєте ви швидше дрімоту ніж пожвав- ребування у відділенні. лення?

Будь ласка, оцініть наступні ефекти на основі Насичення киснем 11-бальної шкали, де 0 відповідає відсутності Периферичне насичення киснем визначають ефекту, а 10 відповідає найбільшому, що можна черезшкірно (імпульсна оксиметрія з УФ детекто- собі представити. ром) і реєструють кожні 15 хвилин протягом пер-

Запалений, сверблячий або подразнений ніс: ших 2 годин після введення дози, і після цього кожні 30 хвилин. питання: прекрасне самопочуття, задовільне са-

Статистичний розгляд мопочуття, відчуття слабого голосу, сонливість):

За аналіз статистичних даних відповідають результати зводять в таблицю і розраховують се- статистики, що беруть участь в експерименті. Ви- редню суму позитивних відповідей і 9095 СІ. біркові розрахунки, що відносяться до фармакокі- Периферичне насичення киснем, що визнача- нетичних результатів, показують, що число пацієн- ється черезшкірно: тів, що пропонується, дає реальну можливість Отримують графічне представлення тільки се- визначення очікуваних відмінностей в АОС. Схема реднього насичення, в комбінації з концентрацією випробувань включає 2 способи введення і 4 різні фентанілу в плазмі, і разом з оцінками полегшення дози. Представлені далі міркування основані на болю і інтенсивності болю. припущенні лінійної залежності доза - АОС, що Несприятливі явища: дозволяє об'єднати чотири дозові групи. Це забез- Через дослідницький характер випробувань, печує порівняння двох способів введення в пар- всі порівняльні аналізи проводять на основі прото- ному І-тесті. колу опитування випробуваних.

У попередньому дослідженні при внутрішньо- Методи аналізу венному введенні фентанілу (посилання), була Основна кінцева точка виявлена варіабельність серед пацієнтів 2995 за Фармакокінетичні профілі двох використаних параметром Смак. Звичайно очікується, що варіа- форм порівнюють за похідними змінних фентанілу. бельність за Смакс і АОС однакова за величиною. У Розраховують наступні змінні: тому ж дослідженні спостерігалася відмінність в АЦМсСо-«, площа під кривою від 0 до 4 годин 3095 для АОС між результатами, отриманими при Смакс, пікова концентрація в плазмі інтраназальному введенні і при внутрішньовенно- Тмакс, час досягнення пікової концентрації в му введенні. плазмі

Основна кінцева точка МЕТ, середній час перебування

АЦС вибирають як основну кінцеву точку, оскі- НМО половина тривалості льки розмір зразка і ретельні розрахунки підтвер- Т тва Смак, тривалість концентрації в плазмі джують результат, який може виявити відмінність вище 7590 від Смакс, КОЛИ в АОС між композиціями на очікуваному рівні. Ке, константа швидкості виведення

Вторинні кінцеві точки АОС ої МЕТ розраховують, використовуючи

Настання анальгезуючої дії: правило трапеції і метод АОМС (11,12). Парамет-

Функцію розподілу часу до настання ефекту ри АШС і Смак перевіряють на лінійність відносно аналізують як змінну часу до настання, використо- дози. Там, де можна передбачити лінійність, спо- вуючи процедуру Каріап-Меїег оцінки межі добут- соби введення порівнюють, використовуючи 1-тест. ку, з метою отримання графічного представлення Якщо немає, при порівнянні беруть до уваги дозу. часу до настання ефекту. Розраховують середній Для екстраполяції використовують наступні час для прийому полегшуючого лікарського засобу формули, де представляється можливим оцінити і 9095 СІ. Ке (п означає час для останньої точки даних із зне-

Тривалість анальгезуючої дії: важливо малими,концентраціями);

Розраховують середню тривалість анальгезу- 2 (дус)і- р -В(дОМс) ючої дії і 9096 СІ. Ке Ке ка

Час до прийому полегшуючого лікарського за- собу:

Функцію розподілу часу до прийому полегшу- ючого лікарського засобу для пацієнтів, які повідо- Якщо не представляється можливим оцінити мляли про настання ефекту, аналізують як час до Ке з розумною мірою точності у окремого пацієнта, настання змінної використовуючи процедуру використовують загальну оцінку, якщо результати

Каріап-Меїег оцінки межі добутку, з метою отри- передбачають, що вона підходить. мання графічного представлення часу настання У іншому варіанті цих пацієнтів виключають з ефекту. Розраховують середній час до прийому аналізу цього конкретного параметра. Константу полегшуючого лікарського засобу і 9090 СІ. швидкості виведення (Ке) визначають як кінцевий

У таблиці приводять кількість використаного нахил напівлогарифмічної кривої концентрація в полегшуючого лікарського засобу. плазмі-час, використовуючи лінійну регресію.

Загальне враження (5-бальна шкала): Пікова концентрація в плазмі (Смакс) представ-

Частку пацієнтів в п'яти категоріях ілюструють ляє максимальну з виміряних концентрацій, а час графічно. появи пікової концентрації (Тмакс) відповідає часу

Переносимість лікарських засобів, що тесту- відбору зразка. ються Величина половини тривалості (НМО) (13) яв-

Переносимість при інтраназальному введенні ляє собою часовий інтервал, в якому концентрації (сума 5 різних оцінок за 11-бальною шкалою): в плазмі складають більше 5095 від Смакс, і відпо-

Результати зводять в таблицю і розраховують відно Т 7595 смає являє собою часовий інтервал, середню суму і 9095 СІ. коли концентрації в плазмі вище 7595 Смакс.

Вплив на ЦНС (сума 2 різних оцінок за 11- Тмакс порівнюють для різних способів введен- бальною шкалою): ня, використовуючи непараметричні методи.

Результати зводять в таблицю і розраховують Дослідницькі аналізи проводять на фармакокі- середню суму і 9095 СІ нетичних профілях і інших фармакокінетичних па-

Вплив на душевний стан (відповідь так/ні на раметрах.

Лікарський засіб для аналізу: ЕС для інтраназального введення, що доставля-

Запаковують одночасно з лікарським засобом, ють 1мг фентанілу в 100мкл об'єму, використову- що тестується, причому кожний препарат фентані- ючи РЕО-концентрації аж до 2,595ваг./ваг. лу запаковують в окрему коробку, і роблять відпо- Приклад 6 відні відмітки. Вплив періодів

Приклад 5 Результати двох днів хірургічного втручання 5.1 Розчинність фентанілцитрату (ЕС) в суміші порівнюють для всіх РК-змінних. Значні відмінності

РЕСа-вода при 257С виявлені для АШСі-з, Смакс, НМО (РР група) і МК То-з

Було виявлено, що розчинність ЕС зменшу- (РР група). Крім того, ЗРІОЮО відрізняються для ється при збільшенні концентрації РЕС5. Однак першого і другого днів операцій. АОсСо-з Ї Смакс Оби- величина рН змінюється від близько 4 при 2,590 два були нижче в першому періоді в порівнянні з

РЕС до близько 8 при 10095 РЕС. Розчинність в другим періодом. Для АШСо-з: на 595 нижче для 0,995 фізіологічному розчині складає близько інтраназального введення, на 1495 нижче при вну- 16мг/мл. трішньовенному введенні; для Смакс на 595 нижче

Оскільки неможливо підтримувати величину для інтраназального введення, на 4295 нижче при рН на постійному рівні, було вирішено в подаль- внутрішньовенному введенні. У групі РР цей вплив ших експериментах використати фосфат- періоду виражений більш чітко, ймовірно, в зв'язку цитратний буфер (рН 6). з меншим числом пацієнтів. Для змінних зі знач-

Приклад 5.2 ним ефектом періоду це бралося до уваги при

Розчинність фентанілцитрату в сумішах РЕС- проведенні статистичного аналізу, тобто при порі- буфер, рн 6 при 25"С і 876. внянні композицій і доз.

В умовах, коли величину рН підтримують в ін- Основна кінцева точка тервалі від 5,9 до 6,5 (і тому фентанілцитрат май- АШМсо-з же повністю іонізований), розчинність ЕС зменшу- АЦСо-з при інтраназальному введенні підви- ється від близько 27мг/мл в чистому буфері до щується з 34,9нг х хв./мл для 75мкг до 81,9нг х близько 10мг/мл для 3095 РЕС при 25"С. При 87С хв./мл для 200мкг фентанілу. При внутрішньовен- розчинність при 2,595 РЕС складає близько ному введенні відповідними цифрами є 28,0 і 1О0мг/мл і при 10095 РЕС близько Змг/мл. 88,3нг х хв./мл. Лінійна залежність доза-АОсСо-з

Приклад 5.3 спостерігається для обох способів введення і обох

Розчинність фентанілцитрату в сумішах РЕО- груп. буфер, рН 6 при 25"С. Модифікований спосіб При порівнянні способів введення, тобто пулів

Спосіб визначення розчинності включає 5- чотирьох доз, виявляється, що АШсСо-зніс ВИЩе НІЖ хвилинний період між подальшими додатками ро- АЦШсСо-звв при біодоступностях 107905 і 11095 для зчинника, щоб забезпечити розчинення. Через дослідницької і РР-груп, відповідно. Відмінність підвищену в'язкість в носіях, що містять РЕС5, між АШОсСо-зніс і АОСо-звв було незначним (р-0,14 і швидкість розчинення знижена. Це здійснюють р-0,085) для дослідження того, чи може сама швидкість Вторинні кінцеві точки розчинення спричинити зменшення розчинності АШсо-

ЕС, яке спостерігається в утримуючих РЕС носіях. АЦМсо- ніс зростає з 67,7нг х хв./мл для 75мМкг до

Розчинність ЕС зменшується з 49мг/мл для 2,590 138,бнг х хв./мл для 200мкг фентанілу. При внут-

РЕС 300 до близько 25мг/мл для 3095 РЕС 300. рішньовенному введенні відповідні цифри станов-

Відповідні цифри для 5-хвилинного способу стано- лять 47,0 і 137,Знг х хв./мл (дослідницька група). влять 19мг/мл і вмг/мл, відповідно. Виявлена лінійна залежність доза-АОСо- для обох

Очікується, що розчинність повинна звичайно способів введення і обох груп. бути вище при використанні цього модифікованого При порівнянні способів введення, тобто ре- способу. Більш важливо, що хід кривої майже іде- зультатів для пулу чотирьох дозових груп, АОсСо- ніс нтичний ходу вихідної кривої розчинності, що тим виявляється вище ніж АШсСо- вв з біодоступностями самим доводить, що вплив РЕС5, що полягає в 11695 і 11995 для дослідницької і РР-груп, відпо- зменшенні розчинності, найвірогідніше викликаний відно. Відмінність між АОСо-зніс і АОСо-звв ВИЯВИЛО- самим розчинником, а не пов'язаний з аналітичним ся значним для РР, але не для дослідницької гру- методом. пи (р-0, 045 і р-0,071).

Розрахунок доз Смакс

Передбачуваний об'єм, що вводиться, дорів- Смакс в дослідницькій групі зростає з 0, нг/мл нює 100мкл, доза в 1мг в розрахунку на фентаніл, для 75мкг до 1,7нг/мл для 200мкг фентанілу. Від- що еквівалентно приблизно 1,6мг фентанілцитра- повідними результатами для внутрішньовенних ту, вимагає концентрації в композиції близько композицій були 0,9 і 2,бнг/мл. Лінійна залежність 1бмг/мл. При кімнатній температурі відповідна доза-концентрація була виявлена в обох групах і

РЕС-концентрація складає близько 595ваг./ваг. для інтраназального введення в дослідницькій

Висновки групі.

На основі отриманих результатів можна зро- При порівнянні способів введення, тобто ре- бити висновок, що РЕС 200 і РЕС 300 знижують зультатів для чотирьох дозових пулів, пікова кон- розчинність ЕС у воді і в буфері при рН 6. Без рн- центрація при інтраназальному введенні по відно- контролю РЕС5 збільшують рН. Розчинність ЕС шенню до значень при внутрішньовенному нижче в РЕС 300 ніж в РЕОС 200, і зниження тем- введенні, становила 7195 для дослідницької групи ператури чітко знижує розчинність ЕС. Як висновок (р-0, 016). Для групи РР ця величина становила потрібно сказати, що можна отримати композиції 6795 (р-0,013).

Тмакс того, щоб зменшити стандартні відхилення розра-

При порівнянні способів введення, тобто ре- ховують ЗРІО протягом 60 хвилин. Однак ніякої зультатів для чотирьох дозових пулів, середній значної різниці не було виявлено після зменшення

Тмакс становив 12,8хв. при інтраназальному вве- періоду спостереження до 60 хвилин. денні і б,О0хв. при внутрішньовенному введенні. Час настання ефекту знеболення

Відповідні значення для групи РР становили 13, 0 і Середній час настання ефекту знеболення 5,8хв. (р«0,0001) для обох груп. складає 1 хвилину при внутрішньовенному вве-

МАТо-з денні і 7 хвилин при інтраназальному введенні для

МАТОо-з варіюється від 61,8 до 69,7 хвилин. Ні всіх чотирьох доз (р-0,0001). Не було виявлено для однієї з груп не спостерігається залежності залежності доза-реакція (р-0,75 і 0,55). Для дослі- доза- МАТо-з. МА То-зніс трохи вище ніж МЕТо-з, вв дницької групи середній час настання ефекту зне- для РР групи (р-0,054), але це не так для дослід- болення склав 2 хвилини при внутрішньовенному ницької групи (р--0,17). введенні і 7 хвилин при інтраназальному введенні

МАТтОо- (р-0,0001).

МЕАТОо- змінюється від 125,6 до 257,4 хвилин. Отримані результати представлені на Фіг.5

Не спостерігається дозової залежності і ніяких Тривалість ефекту знеболення відмінностей для двох композицій. Середня тривалість ефекту знеболення при но внутрішньовенному введенні становила 49 хвилин

НМоОкніс змінюється від 19, 0 до 46, 4хв., тоді як і 56 хвилин при інтраназальному введенні, для всіх результати, отримані при внутрішньовенному вве- чотирьох доз (р-0,61). Спостерігалася тенденція денні, змінюються від 10,6 до 30,3 хвилин. Не спо- до значної залежності доза-реакція при інтраназа- стерігається дозової залежності (р-0,34 дослідни- льному введенні (р-0,098). Для дослідницької гру- цька, р-0,17 РР). НМО становить 15,2хв. для РР пи залежність доза-реакція була значною при се- групи при внутрішньовенному введенні, тобто на редній тривалості 47 хвилин для 75мкг, і 89 хвилин 13 хвилин менше ніж для групи при інтраназаль- для 200мкг (р-0,04). ному введенні (р-0,0002). Для дослідницької групи Середня оцінка інтенсивності болю при на- ця різниця становила 8 хвилин (р-0,12). станні і закінченні ефекту знеболення була в мо-

Т»т595смакс менти часу 1,7 і 2,3 для настання, і 4,1 і 4,7 для

Т»твоесмакс ЗМІНЮЄТЬСЯ в інтервалі від 8,2 до закінчення ефекту після внутрішньовенного вве- 16 бхв. при інтраназальному введенні, і в інтервалі дення і інтраназального введення, відповідно. від 3,4 до 7,7 при внутрішньовенному введенні. Полегшуючий біль лікарський засіб

Дозова залежність відсутня (р-0,20). Т»т5овсмакс Кількість анальгезуючого полегшуючого біль було на 6 хвилин менше при внутрішньовенному лікарського засобу, тобто ібупрофену боОмг і будь- введенні ніж при інтраназальному введенні яких інших анальгетиків підсумовано далі. Протя- (р-0,0005). Для РР-групи дозова залежність була гом перших 4 годин після операції ібупрофен значна і лінійна при інтраназальному введенні приймали у всіх випадках, крім одного. Середня (р-0,045), тоді як залежність не спостерігалася доза становила 1,1 таблетку ібупрофену. Пацієнти для композицій, введених внутрішньовенно отримали всього 10 таблеток ібупрофену для до- (р-0,81). Т»твоєсмакс було на 7хв. менше при внутрі- даткового знеболення протягом тижня після вида- шньовенному введенні ніж при інтраназальному лення зуба. Середнє споживання становило 8,2 введенні (р-0,001) для РР групи. таблетки. Також приймали й інші анальгетики. Па-

Ке рацетамол був анальгетиком, що найчастіше вжи-

Ке змінюється в інтервалі значень від 0,0052 вається. до 0,0073 при інтраназальному введенні і в інтер- Кількість таблеток ібупрофену, які прийняли з валі від 0,0047 до 0,0076 при внутрішньовенному урахуванням доз і способу введення протягом ти- введенні. Ні в одній з груп не спостерігається від- жня після операції, виявилася на 1,8 таблетки мінностей для різних способів введення і різних менше при інтраназальному введенні (середнє доз. споживання) ніж після внутрішньовенного введен-

Інтенсивність болю - РІ ня (об'єднані дози) (р«е0,005).

Для всіх восьми груп, що беруть участь, най- Час прийому полегшуючого біль лікарського нижче значення для інтенсивності болю спостері- засобу гається через 15 або 30 хвилин. При введенні Середній час прийому полегшуючого біль лі- менших доз найнижче значення звичайно реєстру- карського засобу становив 63 хвилини для внутрі- ється один раз; для більш високих доз - аж до шньовенного введення і 68 хвилин для інтраназа- трьох разів. льного введення (р-0,87). При інтраназальному

Сума різниць інтенсивностей болю - 5РІОЮ введенні залежність доза-реакція виявилася бли-

Не було виявлено значних відмінностей між зька до значущої для обох груп (р-0,081 ії 0,051, способами введення ні для груп, ні між дозами. відповідно).

Високі значення стандартних відхилень для 5РІООо- Загальне враження 4 пояснюються методом розрахунку після прийому Оцінки загального враження збільшувалися із полегшуючого біль лікарського засобу. У тих випа- збільшенням дози, тобто задоволення лікуванням дках, коли це має місце, тобто приблизно через 1 було більш сильно виражене при введенні більш годину після введення фентанілу, найвища оцінка високих доз. Оцінки мали тенденцію до збільшен- інтенсивності болю (або базова лінія, або останнє ня при внутрішньовенному введенні в порівнянні з значення перед введенням полегшуючого біль інтраназальним введенням. лікарського засобу) зберігається до 4 годин. Для Висновки про ефективність

Фармакокінетичні змінні. зані з внутрішньовенним введенням. Випадки ви-

Представлення фармакокінетичних змінних яву несприятливих симптомів кодували відповідно основано на дослідницькій групі. Лінійна залеж- до М/НО Ааймегзе Кеасійп Оісіопагу мегзіоп 1999. ність доза-АШС простежується для обох способів При внутрішньовенних введеннях несприятли- введення. При порівнянні двох способів введення - ві симптоми, наприклад біль або запалення в місці інтраназально і внутрішньовенно - не спостеріга- ін'єкцій, явно не спостерігалися при внутрішньо- ється значних відмінностей в АСо-з і АОСо.. Тому венному введенні. При внутрішньовенному вве- біодоступність форми композиції для інтраназаль- денні дози 150мкг респіраторна депресія спостері- ного введення інтерпретується як 10095. Для обох галася в трьох випадках, тоді як при способів введення виявлена лінійна залежність інтраназальному введенні вказаної дози респіра- між дозою і Смакс. Для всіх чотирьох доз пікові кон- торна депресія не спостерігалася. центрації при інтраназальному введенні по відно- Переносимість при інтраназальному введенні шенню до концентрацій при внутрішньовенному Переносимість при інтраназальному введенні, введенні фентанілу становили 71905, тоді як серед- тобто запалений, подразнений або сверблячий ній Тмакс становив 12,8 хвилин при інтраназально- ніс, запалене або подразнене горло, сухість в носі му введенні і 6,0 хвилин при внутрішньовенному або закладений ніс, нежить, порушення смакових введенні. відчуттів були ідентичні при внутрішньовенному

Фармакодинамічні параметри введенні і при інтраназальному введенні.

Представлення фармакодинамічних змінних Переносимість. Ефекти ЦНС. Сонливість і ну- засновується на РР групі. Як відображено в 5РІО, дота ніяких значних відмінностей не виявлено між спо- Результати відносно переносимості для двох собами введення ні для груп, ні для доз. параметрів переносимості для ЦНС - сонливість і

Середній час настання значущого ефекту ста- нудота - показують, що сонливість спостерігається новив 1 хвилину при внутрішньовенному введенні і після всіх, крім двох молярних концентрацій. По- 7 хвилин при інтраназальному введенні для всіх силення нудоти зареєстроване у З пацієнтів після чотирьох доз. Не виявлено залежності доза- інтраназального і у 6 пацієнтів після внутрішньо- реакція. Для дослідницької групи середній час на- венного введення фентанілу. Оцінка нудоти була стання ефекту знеболення становив 2 хвилини вище в групах з дозами 150 і 200мкг. Висновки при внутрішньовенному введенні і 7 хвилин при були однаковими для відсікання за точками часу інтраназальному введенні. Як видно, внутрішньо- 60 і 240 хвилин. венне введення приводить до більш швидкого Переносимість. Душевний стан ослаблення болю. Ця відмінність не відображена в На питання: чи добре ви себе відчуваєте? Ви профілях інтенсивності болю, оскільки інтенсив- говорите голосніше ніж звичайно? Ваше оточення ність болю реєструють тільки через 15 хвилин і 30 більш приємне вам ніж звичайно? - близько чверті хвилин після введення. пацієнтів відповіли "Так". Відмінностей при різних

Середня тривалість ефекту становила 49 хви- способах введення, мабуть, не спостерігалося. лин при внутрішньовенному введенні і 56 хвилин Спостерігалася тенденція зв'язку дози з хорошим при інтраназальному введенні. Для дослідницької самопочуттям. Тільки декілька пацієнтів відповіли групи залежність доза-реакція була значущої при на питання: чи відчуваєте ви швидше сонливість середній тривалості 47 хвилин для 75мкг і 89 хви- ніж бадьорість. Ні смертних випадків, ні серйоз- лин для 200мкг. них/значних несприятливих ефектів не спостеріга-

Те, що середній час прийому полегшуючого лося. біль лікарського засобу становив 63 хвилин при Приклад 8 внутрішньовенному введенні і 68 хвилин при ін- Насичення киснем траназальному введенні, підтверджує враження Насичення киснем було єдиним параметром, про те, що ефекти знеболення порівнянні для двох що тестується, в лабораторії. Очевидно, не існує способів введення. відмінностей між способами введення, але є тен-

Оцінки загального враження збільшуються по денція до того, що більш низьке насичення киснем мірі збільшення дози, тобто задоволення лікуван- триває довше при дозах фентанілу, що збільшу- ням лікарським засобом, що тестується, більш ються. виражене при введенні більш високих доз. Оцінки Значення базової лінії знаходяться в інтервалі мають тенденцію до підвищення для внутрішньо- від 94 до 10095. Тільки для одного пацієнта рівень венного введення в порівнянні з інтраназальним базової лінії становив 9495, і це значення було введенням. найнижчим зареєстрованим для цього пацієнта.

Приклад 7 Виключаючи випадок цього пацієнта, значення для

Несприятливі факти базової лінії склали від 96 до 10095. Найнижче

У цьому дослідженні не було відмічено серйо- значення для окремих пацієнтів, що спостеріга- зних несприятливих фактів. ються протягом 240-хвилинного періоду, колива-

Процент пацієнтів, що повідомили про неспри- лося від 92 до 9895. Ці низькі значення спостеріга- ятливі факти, мабуть, досить рівномірно розподі- лися тільки один раз у респективних пацієнтів, лений між групами з треома нижчими дозами, тоді яким вводили дози 150/200мкг внутрішньовенно, як число випадків несприятливих фактів було ви- 200мкг внутрішньовенно і 100/150/200мкг інтрана- соке для групи з дозою 200мкг. Найчастіше пові- зально, відповідно. Останні значення насичення домлялося про запаморочення, які були пов'язані киснем через 240 хвилин були в інтервалі значень з внутрішньовенними введеннями. Респіраторна 96-10095. депресія відмічалася у 6 випадках, які були пов'я- Насичення киснем

Очевидно, не існує відмінностей між способа- хвилин. В літературі повідомляється, що момент ми введення, але є тенденція до того, що більш часу появи пікової концентрації після стандартизо- низьке насичення киснем триває довше при вве- ваного часу визначення 15 хвилин для доз 200, денні більш високих доз фентанілу. Це цілком від- 400, 800, і 1600мкг при пероральному введенні повідає очікуванням. Можна зробити висновок, що фентанілу через слизову оболонку забезпечує для цієї групи здорових пацієнтів насичення кис- пікові концентрації після 20-40 хвилин (16). Далі, нем залишається задовільним протягом процесу коли З дози 800мкг орального фентанілцитрату лікування. для введення через слизову оболонку вводили

Обговорення незалежно 12 здоровим добровольцям, середні

Модель випробувань, схема і ССР відповід- часи появи пікових концентрацій становили 24, 22, ність і 23,5 хвилин для відповідних доз. Тому Тмакс,наз

Больова модель - видалення ретинованого розглядають як задовільне значення в порівнянні з третього корінного зуба - є стандартною моделлю альтернативними способами лікування фентані- для дослідження анальгетичної ефективності опо- лом. Інтраназальне введення фентанілу в цьому їдів і інших анальгетиків. Ця модель добре доку- дослідженні досягає значущих терапевтичних рів- ментована. Зручністю є можливість використати її нів для лікарського засобу і демонструє більш ко- з обох сторін нижньої щелепи, дозволяючи здійс- роткий час досягнення пікових концентрацій ніж нити перехресну схему, і тим самим мінімізувати для Асіід. відмінності фармакокінетичних і фармакодинаміч- Біодоступность них реакцій. Використана дозова модель з разо- При порівнянні способів введення відмінності вою дозою відображає терапевтичний пояснюва- між Асо-зніс, АОСо-звв, ВІДНОСНО АОсо- ніс Ї АОсо- вв льний характер цього дослідження. Довільне і двічі виявляються незначними. Тому біодоступність сліпе введення лікарського засобу, що тестується, композицій для інтраназального введення інтерп- використали для того, щоб уникнути упередженос- ретується як 100905. Деякий неспокій висловлював- ті. З етичних міркувань група плацебо не була ся відносно впливу періодів. Не було можливості включена. Внутрішньовенне введення фентанілу з'ясувати уявну відмінність між періодами у відно- було вибране як порівняння, оскільки біодоступно- шенні фентанілу або інших лікарських засобів. сті композицій, що містять фентаніл, були порів- У публікаціях біодоступність для композицій нянні. для інтраназального введення в різних системах

Використання університетської клініки, що для введення, як було продемонстровано, складає спеціалізується на проведенні цієї моделі, мало близько 7095. Дуже низьку біодоступність (в порів- додаткові переваги, що дозволило вибрати, інфо- нянні з досягнутою в даному дослідженні) можна рмувати і лікувати пацієнтів однаковим чином. пояснити різними пристроями, що вводять краплі

Штат клініки мав великий досвід в збиранні даних і різного розміру можливо менш точним чином. Крім був інформований про вимоги ІСН-ССР на основі того, в інших дослідженнях введення доз декілька значної кількості випробувань з використанням цієї разів приводить до можливості втрат при введенні моделі. кожної дози. Інший аспект відноситься до здатнос-

Обговорення отриманих результатів ті фентанілу прилипати до поверхонь. Немає яс-

Використання фентанілу повинно контролюва- ності в тому, чи враховувався цей факт в опублі- тися клінічними оцінками. Використання концент- кованих дослідженнях. рацій в плазмі може пригодитися в клінічній прак- Повідомляється, що оральні композиції для тиці; однак рівні фентанілу в плазмі не введення через слизову оболонку характеризу- відображають сприйнятливості пацієнта до фента- ються біодоступністю 50905 (16). нілу, і тому не повинні використовуватися як єди- Настання дії ний вирішальний фактор при визначенні ефектив- Для досягнення знеболення важливе швидке ності або токсичності. Рівні концентрації фентанілу настання дії лікарського засобу. Середній час на-

У пацієнтів, що не зазнавали дії опоїдів, зне- стання дії в даному дослідженні становить 1 хви- болення досягається в інтервалі рівнів 0,2-1,2нг/мл лину після внутрішньовенного введення і 7 хвилин (16), підтверджуючи, що в цьому дослідженні дося- після інтраназального введення. У реальних жит- гаються терапевтичні, анальгезуючі концентрації тєвих ситуаціях необхідний час раніше ніж сестра фентанілу в плазмі. або лікар зможуть підготувати і ввести внутріш-

Смаксназ У випробуваній групі підвищується з ньовенну ін'єкцію, тоді як інтраназальне введення 0,7нг/мл для 75мкг до 1,7нг/мл для 200мкг фента- можуть здійснити самі пацієнти відразу після усві- нілу. Відповідні результати для внутрішньовенних домлення необхідності знеболення. Таким чином, композицій становили 0,9 і 2,бнг/мл. Лінійна зале- найбільш швидке полегшення болю можна чудово жність доза-концентрація виявлена при внутріш- забезпечити самостійним інтраназальним введен- ньовенному введенні в обох групах і при інтрана- ням фентанілу. зальному введенні в дослідницькій групі. Більш У даному дослідженні фентаніл вводили "здо- низькі значення Смаксніс можуть забезпечити більш ровим" пацієнтам. Однак вважають, що РК і пара- сприятливий профіль побічних ефектів при інтра- метри анальгетика будуть аналогічні і для інших, назальному введенні фентанілу відносно побічних наприклад, ракових пацієнтів. Настання дії після ефектів, пов'язаних з концентраціями в плазмі. інтраназального введення, принаймні, таке ж доб-

Середній Тмакс в дослідницькій групі становив ре, як результати, отримані після внутрішньом'я- 12,8 хвилин при інтраназальному введенні і 6,0 зового (7-8хв. (16)) і перорального введення через хвилин при внутрішньовенному введенні. Відпові- слизову оболонку (за 15хв., (16)). дними значеннями для РР групи були 13,0 ї 5,8 Тривалість дії

Було виявлено, що тривалість анальгезуючої хто приймає інші лікарські засоби, що викликають дії становить 49 хвилин після внутрішньовенного респіраторну депресію (16). Істотна респіраторна введення і 56 хвилин після інтраназального вве- депресія розвивається при концентраціях фента- дення. Тривалість анальгезії після разової дози нілу в плазмі 1-Знг/мл, тоді як вплив на респірато- після внутрішньовенного введення (до 100мкг) рну систему незначний при дозах нижче 0,7нг/мл. становить 30-60 хвилин (16). При внутрішньом'я- Не існує передбачуваного зв'язку між концентраці- зовому введенні тривалість може становити 1-2 ями фентанілу в плазмі і Реог (16). У пацієнтів, що години (16). не приймають опоїди, посилення впливу на ЦНС

У останніх публікаціях, що досліджували нес- спостерігається при рівнях фентанілу в плазмі терпний біль (ВТР) у пацієнтів хоспісу, з'ясувало- вище Знг/мл (16). ся, що в 7295 епізодів біль тривав менше 30 хви- Однак профіль побічних явищ для фентанілу лин. У цих пацієнтів таблетки морфіну з узгоджується з побічними явищами, очікуваними тривалістю дії декілька годин можуть викликати для цієї сполуки. побічні ефекти, наприклад, нудоту і розумові роз- Переваги інтраназального введення лади, оскільки таблетки діють набагато довше ніж Інтраназальне введення фентанілу забезпечує необхідно для знеболення. Для цих пацієнтів фен- ряд переваг. Воно ідеальне для пацієнтів, що від- таніл при інтраназальному введенні може забез- чувають нудоту або блювоту, запор або порушене печити полегшення болю, не викликаючи тривалих засвоєння в шлунково-кишковому тракті. Простота побічних ефектів. Нещодавно була продемонстро- введення полегшує отримання згоди у менш моти- вана дія фентанілу при інтраназальному введенні вованих пацієнтів, таких як діти, і розумово відста- в ВТР у ракових пацієнтів. лих/неповноцінних пацієнтів. Інтраназальне вве-

Різноманітність захворювань і станів, що ви- дення фентанілу пацієнти можуть здійснювати кликають гострий біль, не дозволяє ухвалити про- самостійно, що забезпечує зручність і незалеж- сті рішення відносно оптимальної тривалості ана- ність від медичних працівників. Психологічний ас- льгезії. Однак існує множина клінічних станів, при пект незалежності і свідомості того, що знеболен- яких може бути цінним самостійне швидке введен- ня можна швидко досягти самостійно, може навіть ня ефективного полегшуючого біль препарату - знизити необхідність в лікарському засобі. Інтра- наприклад, інтраназальне введення фентанілу. назальне введення не викликає подразнень, і тому

Інтраназально фентаніл можна вводити окремо можна звести до мінімуму ризик інфікування. Ін- або як додатковий агент для лікування болю. При- траназальне введення фентанілу може бути також кладами служить біль в зв'язку з післяопераційни- більш дешевою альтернативою для пацієнтів, ми пересуванням, короткочасними процедурами, яким потрібне знеболення. таким як зміна перев'язок, стенокардія, камені в Показання жовчному міхурі, травми. У випадках, при яких Основним показанням для інтраназального потрібне знеболення на більш тривалий проміжок введення фентанілу, очевидно, є нестерпний біль часу ніж забезпечується однією дозою фентанілу, у ракових пацієнтів, крім терапії при післяопера- можна повторити введення фентанілу через ніс. ційному болі, приступів гострого болю, подібної

Анальгезуючі характеристики двох композицій стенокардії, жовчним каменям, при травмі і зміні представлені як інтенсивність болю, різниця пари перев'язок. Крім того, для пацієнтів-дітей більш інтенсивностей і сума різниць інтенсивностей бо- сприятливим може бути інтраназальне введення лю. Результати показують, що повне знеболення, фентанілу. Широке коло організацій, що мають яке досягається при використанні двох форм ком- справу з небезпекою/ситуацією з гострим болем, позицій, не відрізняється. наприклад, військові, моряки, льотчики, рятівники і

Оцінки загального враження збільшуються по спортсмени можуть визнати цікавим ефективність, мірі збільшення дози, тобто задоволення лікуван- швидкість дії і простоту використання фентанілу. ням більш виражене при лікуванні більш високими Результати фармакокінетичних досліджень дозами. Оцінки мають тенденцію до підвищення добре співпадають з відомими фармакокінетични- при внутрішньовенному введенні в порівнянні з ми характеристиками фентанілу. Біодоступність інтраназальним введенням. Більш високі оцінки фентанілу при інтраназальному введенні не відрі- при внутрішньовенному введенні можуть відобра- зняється від біодоступності фентанілу при внутрі- жати той факт, що при введенні доз були отримані шньовенному введенні. обидві композиції. Настання ефекту знеболення протягом хви-

Безпека лин, як видно з цих випробувань, є важливою пе-

Міркування безпеки, якщо мова йде про разо- ревагою при лікуванні болю. Обмеження тривало- ву дозу, мають вельми обмежене значення, оскі- сті дії фентанілу при інтраназальному введенні льки немає стаціонарних концентрацій і немає приблизно 1 годиною також може бути перевагою можливості накопичення лікарського засобу в пла- в ряді клінічних ситуацій. змі. Тому в дослідженні, що розглядається, не ви- Анальгетичні характеристики двох композицій вчався профіль побічних явищ для фентанілу. У були представлені як інтенсивність болю, різниця майбутніх дослідженнях потрібно звернути особ- інтенсивностей болю і сума різниць інтенсивнос- ливу увагу на ризик респіраторної депресії, оскіль- тей болю. Результати показують, що повне знебо- ки за рахунок терапевтичних доз фентанілу може лення, що досягається внаслідок введення цих виникнути гіпервентиляція. Однак цей ризик зрос- двох композицій, не відрізняється. Ці спостере- тає при рівнях в плазмі вище 2нг/мл у пацієнтів, ження і переваги інтраназального способу введен- що не переносять опоїди, особливо у пацієнтів зі ня роблять фентаніл для інтраназального введен- схильністю до легеневих захворювань або у тих, ня найбільш обіцяючим новим способом лікування болю або при використанні його одного, або як "і аедеатриїапсеп'. Аргії 2000. додаткового терапевтичного засобу. 9. Таригеї АМ, 5іеїтег Л., Юоисеї О, біпдіаз Е. Ге

Посилання їетре де ргезепсе тоуєп дап5 Тогдапізте. Оп 1. Мопа Меадаіса! Авззосіайоп Оесіагайноп ої Не!віпкі. поцмеаш рагатеїгте рНаптасосіпеїйдце? ТНегаріє

Весоттепааїйопз диїдіпуд рпувзісіапе іп Біотеаісаї 1986;41: 1-10. гезеагсі іпмоїміпд питап зи!біесів. 10. Матаока К, Макадажа Т, Опо Т, 5іаївііса! 2. МІСВОМЕОЕХ Неаїйнсаге бепйез МЕМ Іпіедгасей тотепів іп рНпапптасоКіпейс5. 0) РНаптасокКіп

ІпаехтмМ, Огидаеєех Огпд Емаїнайоп: Репіапуї, Іасеві- Віорпагт 1978; 6: 547-58. ир-дасе-06/98; Іпіегпеї мегвіоп. 11. Меїег у), Миезсп Е, Зсптіаї А. Рпаптасокіпеїїс 3. 5Ппаппоп СМ, Вагапомекі АР. Ове ої оріоїдв5 іп спіега ог Ше емаїнайоп ої гехага югтшиайнопв. ЕЄиг У поп-сапсег раїп. Вг ) Нозр Меа 1997; 58:459-463 Сіїп Рпаптасої 1974; 7: 429-32. 4. Зспмадтеїег А, ОєЇ!тапп Т, Оаппарреї! Т, 5ігпіебе! 12. 5ійереї! НМУ, еї а. Іпігапазаї Тепіапу! Шгайоп ог

НМУ. Райепі оассеріапсе ої /райепі-сопігоїїєа розіорегайме раїп тападетепі іп ап цпзеїесієа іпігапазаї апаідезіа (РСІМА). Апаєзіневіві 1996; 45: роршіайоп. АпаезшШезвзіа 1993; 48: 753-7. 231-234. 13. 5шере! НМУ, єї аї. Райепі-сопігоЇПей іпігапазаї 5. Зщшере! НМУ, Коепідз 0, Ктгатег у). Розіорегаїйме апаідезіа: а теймШой ЮюЮг попіпмазіме ровіорегаїїме раїпй тападетепі Бу іпігапазаі детапа-адарієй раіїп тападетепі. Апевій АпаЇд 1996; 83: 548-51.

Тепіапу! Шгакйоп. Апевіпезіоіоду 1992; 77; 281-285. б228/ах5/80-9. 6. Зшйере! НМУ, Ктгатег У, І иптапп І, ВопПієгее- 14. 7ерреїєМйа (С. Ап аззебзб5тепі ої Ше взаїеїу,

Нопіег І, Вівєдег А. РНаптакокКіпеїйвспе Бшаїє 2иг ейісасу, апа ассеріарійу ої іпігапаза! Гепіапу! іпігапазаіеп Саре моп Репіапу!. Оег Зсптегйя 1993; сіпаФє іп Ше тападетепі ої сапсег геїагєй 7:122-125. Бгеакійтоцди раїп: а рії зшау. ) Раїп Зутрот 7. О'Меїї С, Раєсп М, У/оса Р. Ргеїїтіпагу сіїпіса! Мападе 2000;20(4):253-258. изе ої а раїйепі-сопігоей іпігапазаії апаїдевіа 15. 7ерреїеїїа Сх. Мериїїгей апа іпігапагзаї Тепіапуї! їп (РСІМА) аеємісе, Апаєвій Іпієпзіме Саге 1997; 25: Ше тападетепі ої сапсеїтеіатед бгеакінгоцонй раїп. 408-412. Раїїаї Мей 2000; 14(1):57-58. 8. Регзопа! соттипісайіоп їот НодзкКіїде 5. Заїеїу 16. Місгомедех НеаїШсаге Зегмісе5 2001; Моїште апа ейісасу ехрепепсе їїот їепіапу! изаде аї 108.

Тюмкох 1

ДИ ж См феатнях 000 ре р коннемйн мА КОНЕАуНнІнИМиИ КОБНЕ я ях ге 1 ям еВ ГБ слав ро ро ши ев НС

Ветттттдтттттттт рт тити теттеддиттт рт др нти ' 5 оба я -коЯ КО ЩЩАУ Н п і 545 Ї щих Н пон пи Ус пс пн вв Мити З тиме МГУ зм п пи КБ ИД О ОН МАН ВО ОВ МТА;

Н 15 т МИ ЕК НТУ 2248 І п КоздаЯ п СОДИ ПЕС ВЕС ит ' 35 Об ОО ПУ 2501008 І ОХ і шив ши ши шк ж пе шик и АХ ЕЕ пл а СВО а бе аа ВяЖЕ інн ними менискт и КИ ШК НЕ вв пс: ІНН ! 4 : ! Й ПИ НЕ дкрнлєятрація См ткдеятраоя іВІЛАЛИ Компентрадія ПОСЛУ КолПеелроя ШОН пре МИ плакав помоовававік ою т рр ТТ

Сберенах | вяо іден еко бнреняю во ікрі во о ДИ ОН І І В З,

СЮ 5 ме ше м Сад ОХ ен он піна кос нин пед ннткдонн ее Не и м ВЕ ВИ ВО В У ОМ ВИ ев ші п о о тичне неточними ПИ он Мк в в нн

КАН А А А А ЕК о ПАК

Нео НК МЕС ОСВАО ФООмОваН,

Таблиця і ДОЮ між фехланіяе ШИ "адявли З нн и М

ТО Н Не і 12 ї ІЗ т : Е щ Е

Ти крик ЗК ор ж фс, В оц п ув па І Ковцевтрацію (ять: 0 Коктентраціх Зиомя: і Ковпхентранія соми»

Ї ї нн нн нн фснюнннннтикнн яння няння няння ннжннчаняжнияняня ; МОВ ЕШН ї Н ха мет БиИУіху М Ії сивих, , м з нання пимоно ннан мг У я пек осо Зитранх, Роз фмтракеа, ? або 00) нрав, с;

То суху х Ї З т її РО феннннтд дня федри ен поки ми они лику УЧиК ня сн Н од ки В З КЗ ВИ З ЗК ТУ дня вах их Ковеля Ба Хоканай кекау: ному: тн з т у В и ВИК МН ето : Км. НИ ЩІ Ні : Н ? Прут Н АХ І ПД і БО : НА Н «Да !

Бах! міряв. | ка і Мкхреним їхк І есренех | ко : 2 : нн пн п пня и нм он ня иа нен ни о п п : : ї СВдЕ но а М С КІ БОМ:

Ну Ен вом и ух в М Не пефаппснтнтя нн 1 1 дух ї Бош Н 1.55 Н ща Н

НИ Кк оч: Я ї рок ох СЛ о СО ИН Еоазоав вв у нон и в нн М і нано в нин :

Пенн нн нн нн нн полі Зо : «З ЗУ раї нм не З гам ме ож ме 1ощевя мя 5 но о со ИН

ЕПС ЯК Піо са сні Пс «нс сь Пен нн нн нн нн нин мно : ме гм й с м ана нон по он но нано Н ух Е у ; Н - т чт чни

НЕ Таб» і ОВО І ем ом І ОБ ме и ен і залом У ж НН НЕ пен нин в пн в п в в В Н ОА ДАВ С : ПОКИ:

М ША МЕ М В и и и С М и М ву пи и ни п по Ех НН пу інн кни ник нини ми Вч пи а М а В ВЕН НАС ах рі паю рова РО РО ОМ ї їз то їз Ач НІ Но пи зо фея исттит пт те я ечечитенчечечечен й В й ц й : М ї р 1 ОМ її Б ІБ ОМ То ТОД : - КК ну нн нн меми ми мм нн нм ло ме мн пам пе о ун зно ння пи нни зо вачн ; щі Рон ОЗ їі 1 153 ї

НА НА: ТНЕУ їмо з БЖ ОЇ ОЗ НІ тую Й Її. М роко Н Мт 1 МУЗ і Тл І о в по Па іо осо Но НЕКан т нн ин с ние нів Пивна 4 веу нан мен. - З - УК митну у ї дІн ї т ПЕТ туги

ЕЕ Н іх Ол ії Мої Ром 1 оце Р їх т ї МОХ Н ЛИШЕ КЕ ЗНИК ЯН

КСО о ПА А НАСТАВ хе Н ЗО : : і: і й Н оо ми Звич ми мое ту в хи У у в мн зм» Чи мире пи чи: : хх ние ну ни и тт Не Нм во у

Сон нн ВВ МНН: У ДО: В ЕС І КУ ЕС ЗМО т ие НИ мм у и Му я Мох» УжУму я нн а В ДАхААЛАААА АН ААААЦІААА кладання шин нн в а вс а ВЗ ї ОА Нео м Й МКУ МИ СС

ГО щу тодяю вдо ОлЖя ооо 100 гуд дит вовни нин и нн но нн ння ни они не ни ни нини мин Н пи З М ЕЕ І ОН НН 1

Го оаЯ ов 1 ск о пДЮ ОО РО ОЯО 0000 фииддртя рок о ПИ ММА

Вб ннднннМ : Н т Ат нини ни тож ие зх и В т МИ 1 Ще 10255 :оОЬ 1 8оЗ 0 ол оп її ОМ її саю ті Мона ОМ ром ОВ ром.

ЗИ ЕН роми ом а у МИ У КМ екв І 535 Гплиухв УТ АЙ дути на: Не МН М С А С МН ОО З МО ЗЕ пЕВЕ ро ро бдя їв НЕ «Уют Мн І ПА о ЗА Н - з івита 5 Бабанця Є т пово потові оо оон вно пана на на ро о ор р оп п і ОО ОО о о п пово ово

Години нн о ВККІВНИВУ БК няння НІ мке феввювіну !

Ї Сукску м! В ! ї | тут 4 5 пн, ни нн он мини мона моя моно и нн Гривні вч стаття рт фетр - :

Ненінаюняня ЛНЙН., си Пенн Кевін с МЕН в Птюжяває, зе бшрека хе сю МІН МІК ві віяв ом імо йон 5 ВТНБ ВО яв див ясне м нБовтнв і в сини шк фея вестерн тен інніннтня І рми пір пов пом пооній поки поши вони пон по он оно он они нич

Шрот і 25 і ЕЕ рент 51915951: 06 316013: 015 Ге а : Бери ки по в а ОК ре » ї ї вм ол Дн Мн

ПОДИВ ВЕ ВЕ КУН ВЕ ЕК МНН А ЕЕ МО КА ВИН ЕН ПЕ СМ З НЕ ННЕНЗН С

М 131:10 01:5|3 15113151, згід а хх ит ник нин ни нини ни ин нини нини не нини икиканиваниниинии -к ше шив клинки клини ння иа шва ВК що Ка 1 НО п тр чи ча м ча ин пох Ин ИН пе именно В із віта я І 31013101 3101610 : Ко ромночи мочни зап піст Мн зи пн ПВ но ви Мих ЗНИК ни зно оон пн зн нон мис зниичня ми нини нн попри нні на пе АН п шини нЕнкиинии ин ке нее з ши КН ЕХ ВНУ КЕ и ЗЕ ЗО ! ї- У Не помннони не шиичнне и м ут тутитт ут

ММК НЕК А АЕН ВУ МС МЕТ ВСТА ВЕН МЕ НМ М ее в дя МН МЕЗАИ Ми о ПОКИ Кь м з з|ві5і 5 : : ї Пи - и; ех нам ана пови Ма Ї нення нини ни нн нн по нн пон нн но он СЕК ЛИ ЕМ МИ АКА КН он вів ВХИЯ Не ЕЕ ЕЕ НИ ВЕНИ ЕН ЗВ ЗК

Е он нн нн нн нн нн они ни пон пори ни Зв ее по в п по пов я у ьо г : Те "ши ши мини тя І А пе ие поча ИН Я інве мочня ниви пий зок тт пен межи МЕ я ШЕ «Анна МІ З : з 53 01110 0 310 с ! Ю 5 паче Мена Н 7 меми по гул нак ин ром пом РІ МН дичини нин поня Микан

МИ ВЕЖ С МЕЖ М МЕККА ВО НС МЕС М ж А

Н 1во 1519 11 а:ах ту та п и Поч А Н п чи ме и питуиутр тиву повна вислання нити свв не в ЕЕ ВЕН нор ЗР в і тів каз віві: ТЕЛА ден мае прочан Мис Мом Мо м м моє почни МИР ЗИ МИ ШИ МИ МИ ИН

ННДЩЕ ІАИМЕ ЛЕНА МСЕ АК КОН ЗАСН МІБСНЯ МН ЯКА МЕНЕ ВН НЕ ДНИКВ НИК НЕя М ес че МС ЯНВ ЗЛЕ не В Гете 518 51, пише о м зи п НЕ пе НИ: зв не пом м мо ПИ МИ МР МИ В МАСА Мч МОЯ МО МИ МИ МИС я : аж ШІ 13121 (71915151 9|3 015 о 4103151: 0

За Те з я зкіж. ннккквюкю кю Ве нік ітнняі

Дженкоух Бк З ї : ЕІ мук фемхніну пт иннннннншлшлшлшлшлшлшлшлшллтлллнннва в оо мо а нана ооинну і сек - 1 К Н в ї 1 м Н мання пон зн ни зно нн

РАКОМ один сист 3 7 Н су : І М Н 17 Н З : і Некязаунуй і Нерхиху. зо рук: ї що Ії які и : Її здммрху З им фрі

Нохвякаман рон ни ко о нн ВН о Ж хе Н 1 фури Н Ук 1 лива : ж ЩІ ік ви, : з : ії хм ГРІН гуд ее пед тертя ом п по о п в о МОНО ВІ М ВО ОБО МБО БОР: ОБО МОВ НОМ ОВ ТІ : а ГТ ЕТЕ Та пек нач за мч и Деу ун учня пе ад по пд с п а

КАН НААН КК А МН КАНА СДН МАННЯ ЗВ М ВН В В М НКУ рт

Н 15 рахіті лити УпЕму рум фенів дн вннф у ж фе фяя не ау

КЕ УНИННЕ Я МЕЖ ИН МЕНЕ ВЕ БИ ОСИ НЕ ВЕ СНИ ВЕ А НН ЛКК МОН ОЗ КЗ ЧАК НН НН З МК ТЕЖ

Н а віза 1ї ЕНН г мем о: ен пн и п в п в о па в

ОД А ПИКА ДИКА НА АК 1351 14 ЕНН за: 51 31 и Зх 5:15 ах

Н А и йІ51ї Я 11515 1 я тв 313 туту ит тут У они нн нини ни нин нн нн нн нн

В 14113311: ; вм рен є. у н нен п п ВВ па и НИ ї ц р наии і щ- грі ті в! ач: 131 Ше КЕ при не и нич М Но о и ние по

Пн на Ми М а Ко а п ріллі: ія НЕ

Н т туту тюту ють нини зн нн чн піни. зн чинив шк НИРНе ПИ З НН: манна ва ан а с по Мо а МН З НМ І МНН З ІК МСА НИ МСА

У ВЕ ши Ме чи Ме Ме М Мои Ми М МИ ен ння зно нини они ний зн іі они Во и а м ни

Шин нин фнмоіфинитнінни нині ра 15815185 41

Я пе ЕТ ЕЕ і ше зв и меч нин нн в п М п п в В ПО Б

А І Зі 51 01:55 ї ; ро мар тех нн вне нн нин ння нин ПО о ад С под си на пи и ї. їх ЗІ НЕОН НА ВОЛА МАНІ НЕНЬ ВЕН МАН ие не и п и ни м Уа НЕ МИ М чі ПН і

З Я ПО о пи о в НИ Не ПИ В и м М МН ЕЕ І А ОН

Рух кута фер же о ки нен нем мим ши нин нн ви Пи Ви нн

АН ВСЕ НН А и а пн НИ А с НН НА В НЕ З ДН: : ще НН НКУ Лу ше зни чи МИ 1 он нини мем них Ми НН ня Зно и Мо Мі ач пи НИ па нн о в а и п о п а ВЕ В раї 51 815: ї і зе ни Ви и МИ ВИН нах зо» ше ни пн нн п М п п пор п вв

ПОЕМ КЕНЕ МЕДИК АК Я КА НА НЕ НК Ге ТА ТЕТ УТ в я

Пе ря ЕІ в З 41845851 неон нн пи м В вин нен ники м,

(ремінь У пуху ЩЕ, Зп, Ух сни, 2 ІЙ ТАТОКЯВАКЕМ а пон нання 54 милом Н - і :

М У тт

КУ 1х ї

ЕЙ ї потерти, хз Контент неточний Гостя пеуукеина

ХО х То фак пбпдух лоза! с пи іч рПормини Сл све М 1. роуле фконій о мкс 2 прання: шк Б з ; ча

ЇВ м ; їх пн че сс тенета кккенттпссротттсоої та. я май мин ВН ян м і с й і НА а ік одну певен як ТУТ ноут дтнтн стос птн

Й . Я их ТО Третє кнтннттння, п НИ меш

ФО ОМОШВ ФЬБУ обо отиза бло Вже се ОО зетнннннняя ГЕ ИИККИ ро а км ее ж ве у Ма: нон НОВО інфек

Час, що муку це п НИ пов а

У Тл пи НА

НУ пінь осолоннксь НІ а за ще т ще св, ук: МциУЮ СК нщ ЯМ А

Які сСудчек: Ху З Профіль доконіду і хх уд 14 пив і : кл тт шк 285 нин ОН: Й

Суб'єк: АВІ. Продіт» фенткнізу 73 мху 5 : Троряннниицих

ЩО я» и кон Ж шжлирю

ТЯ ТТ ут е тат тя пат тки тр їй |! Яку пн фаху і х у їі Н за нн НН Шк сен и і ! і ! і ід попе ччнчнкнн хо пвМ, пптннччтот чне, зерня - пе ! дою ПЕ нення ПЕД е нн нн а ИЙ 4 5 од нн НН Ко іжесх Н г зд се Щ їв понині : з» ще во як ва чн НН м іх Умеомо мекукіха й же Зоо нех ЕЕ кввоьни ВИНИ 2 поміняв о ж зп їх 2

Чец во мкнуа сх т о

Фів ее мах г й

Ух Сутєту МУ. Прхкдь фентавіу НХрдхх род . кед рек Й

МУ ЕКЕ КВ Я. Продбях дехтуюнту МЕ мит нн пні НН 5 гронннлетчнннте, ЩІ " о нн НН Й Ї й и в НН ЦІ пи ОН, ен ООН 1 п НН і п ОН и Ши - - ІВ. кН понині пи ОО В ї о НН пджллк тк . Ж що м ЧОН тро фежетирани хм | ие педнклстекий речи «а Зрнннннння А ооо же Н й плсетт п НН ІБН ій ко пд ЛИХ нн ес НИ , Ї рек | І Щі В ! п і Ша БЕ ни інве а Ж попктчожалктітнк г «а пон ОА зу Си минета хадженнх т що їх Я

З Й пнкктадтськя Мас Й ч В ще в вв ВОД юка ех, Бк мнаукік

ГУ - те мамо І те ве

Зх, зща мах (хв с, Яви. Й фіг. ЗА сек У. Грем м ну ПР МХЕ ект В По ізнізу Це юке сежжтетчінтіннт

СУД Мо В. Чреціль фено ву що мк за. ддчннтнеоотоототооваооввовогасннтмодеитютиттвенкосттттосттосо ; 4, пркмтчюжюжлжкн поту тет тв есгеечтеок. 7 Й пкткдл пн стекти ї А Дреттчтнтннннн чт кттнннннннння і

ХМ ння дн . пкт щ І. пн нано М

ЩЕ нин в ОДНЕ Я пншншашшнюЮююнн ше

БО вий ШК нн Екс тк М екеххтжтекютююьчек я з лкжтюжечічтютчня жилети ЩІ ' дя КВ сегетекю юю втече ек кж'внійтяюю юю цевих ітіекет ко Ми зд ми «еф Н пе х і

Ще дення Ук: ж хокею тоедея п тННЕК Мт си кт тен а Й план чате ля їх. ве т НИ Н

Ї фуд июмиюютт ння тям кнння пл плятиттннтня й і А гелі плен дентин

Б ни о «Й що я с ! а в АВ з м за то з 2 ий слі М схатожї чкущиМмихУМ ах и зв -е с зо У х «Чер оо сюмувіхої

ЧЕ АЮ

Фі

ТЕКУ ВУ фехивіх» фимхнітх Зо мяк

Суфле ха ко уох: 3

СУБТКІ ЖЕ Він» фентаніху Го дек се пн НН

Я дченланнннятннни з Й пи

По жате я жлктн Й 2 пап пінттт п дтеттенс пет . х і сек Що 7 28 фе флак Пк ятннтяї ва АННИ : пн Й

Й і пі НІ х з48 щ плете

Пі зе НН і їх тент петроє т птн тя чі й днини

Ж і і Пе пптротхкнннветтклня ! рик х з ппчоіннт ню нини реервквм

Ж. пеня пори тв поет Н щ Н. ШИ І Що 7 і-к ее з і Й о нут пеяжютт інте щ ях і ні пн НА НН ОН ! дня | - С

ЗУ пснннчннннлюлинн Код АЙ 35 І М оатттонереттетотняжтнно с чкло : пінні ОН скст Й кій ; й пон 2 й - по іонних І ат бу тн нн в інь Е | ка» що хе ї осн НИ Чо до моху Од і зх ко хв Й І хх ЕВ дк п й хі

Мис а мкеув іх и. ЗА бу.

Суб'єкт Ма 13. укофйль денудніяу ХХ

Сак: АВ З. (реф фл МЮ ххх ин нн а а в я, М х Тит) Ст зн -ї Са; тивна мн з» поняття ння папа А ААААААААААААААЯ КАХ ХААААААЛЄТ АААЛАААААМКА М Як пемкдечнкктндиК типчак сен БРУДОМ о. сне ЗККАХ ж рух з у пп РКК тк ніптчнннот Кене і кі

Ж а і пф ХИИМ КЕ і ше Зетеетотсят мож ПАНА тек тек ття тет : 12 НЯ пужеттюегжччею т тт пж НААН пкт кю ож

Ж ; лента Ме, мч ; і нина а аа а Пан "й й що 7 пили ло 88 ж Же Але севаея сеча 25 а их «В ЕЙ очнняттттитенор - є !

Й Моне ин рн і в 3 ї5о 152 ха їх фест в'вн ання АК тА Кеті танін Й й ср. зо дивує хв) й КУ ка ї5а ХА

Це, ко мує тях

ЧНх. А дір. В

Настання дії (середнє, інтервал) ке пн ними ! і ю - суку м Я. ХЕрхмріто фея вту МЕ мг В

ЩА прннеюннячдняння тк фогхю жання аюктдієт тя тні В й хх х нн в ; т за М ши нн Її. 7 Я : У : що ВА птн пот юкотвеоввчт цу ктжж кни, 5 й ге ЕК 4 в ши ре ІК 7 х Н Н М. в 7 по КН НК нх кхкктнттнко уже: ! ї - т

ТЕ о Мом х; " Е 15 Н сечо депо і , Гі їх 4 : і АРОК Фо где нні пат ект титтктютенять В, . ох ! . Ю хі і я, А. по а по 8 8 я 8 З В З в їх БУ а з т щ - щі й 5 є ї З

Ж

Заг, ж ОМИНУВ ІДЕ Е ЖЕ Е Ех Е ьо ГУ . «Ж Б оз В й в т В в ше в БО БО Бо

КУ г ж КЗ

Гі о г Ф - Ф 1 -Ф - - с-

В.Я Фіг, 5

ЗІЗ Уеюмнов, М міх еетаніну

РІО лрефтю, 2 мк еко 7 нн ши почин ее т поді - окт 4 Грудня | Я сСубетяко і

Н ретнння т дуття й Їде неви ї м пили - фе оз 1 МИВУК п жк шин В роки

З і ! ! Н сих Й нина аа ни НН АН фронтони пох В сіна о ЕС - 1 Ка. Жир ота йжЯ х етику інтвені

Ек ; М кі бувши зв і а так я нн й у ИН

Не і-н--Сувжикта | ок і Щі ! прищ : 2 че БА помер о внни Тек зх зар г Е юю щю Ох ТО ректор

ТЯ ї В ; ! пожертви

Аа чи п фату ї свнжаь зе лек жк а Й. м ХМ Хиеииннтннтюнтнтнтнння фр нннікюеюю юне «хінін м пліт трете етттетчютнеть трете жітті» й миши

Нащінолучий іх

У -Е зе ІЮ ха мо Зю

Наміязльчий зи їяві

Фі: цу як. В

ВНІ ме Ж ма" фах

КД профічм, 150 как; фемавніху У прптелаеантептепото тато окон

З пе , З ДВК нон ннонно птн

Мор тт оо ТТ ОО т ее нтттттетяту Н поемах 54 --к і з іа по реа ПІяННКИ ї- плтттччт я тон УЮ х ее М Юити не о чепетее нен спину 81 Н спек : 4 їз». стетттетічитттє нн 1 В: Ге Тиску З інтром 2 ТИ Опиавовво роя Що Мой і

Га і , т мими суджкт вх Е пи : омани ЗІ зеж ж я щ Хе Вт тео танкн точку тююння й нфтнсхх з 1. пф нннтт нт квюннлаля лента наннннят ниття 4 «вес і

ХНИ с ; Пк М ПИ В нен з чих шини ши іно і ефе уїятум о І Ще - й Н ех Ше

І нема М вано НИХ шо зежтеютювняв ржоюжсв и хх з х х- й сир СУМКУ піною А фей За Кр М Фе до пенні ск тнкіпотендок тн ж ж пк южтюжют ють, й ІЙ є ви і В Й гена ув Ка | 48. М дллнманижитикнтнтонтєосечнн тю нечнюжктююжючячечнніечнічтенни «Р Бонн ди ЗО ення нн е--яр пот ттетттттттяттня ненкувсна чотки з пи Момікахисий кос іхві

Немінацеинай зак їх 5)

Янг с одинці п НН і СЕ морфін з морфо при нессхізитс дя зікуяояна : ! КИ мія я фенчамия інтрамаааних дах цібуманнх І

Н зелеурцтющут Н їх : ВЕСТЕДЧЕЮНХО ЗОСДКЙ :

Її Мт і ролі Н щі ОР оях і

Н 34 тин рик, ж х КК ; Н і хх Що Ж шт зд з ;

Ї ше я ча ченні У ж » Н 1 ї на бе, Ь во с Н ри ан ро ний нн НОЯ Ше о; ож ие я що й роя свое І і 1 « х х їх І

РОТ 7 Н ! ; й й : : с-ц й й ї пи аа о а и о и НН ле и платити

Н й Н г шва г до 5 я ; п

ТОЖ миж опе) аде о) УХ) о2опе ЗЕ Ох се ж ве Н і ен юн, КИ и каски й : ЧЗасдови рі пек люди Н і Іі нн і З леееетнє ЇХОЖЬ жиєте КОВИХ Тр ЛА ТерЮЛИХ аа ж Мсукни, нео. Лопе ом І фрооообсюк о НО КК ВК КО У однині іі ріс ін, вій ані ані НН іі зон іній іа ЩІ,

Фк Як. ї

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601