<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Selbstverabreichung von Analgetika durch einen Schmerzpatienten mittels einer Vorrichtung zur transdermalen Abgabe eines Analgetikums ausschliesslich durch Elektrotransport, wobei sich das Analgetikum in einem Hydrogel-Donator- reservoir der Vorrichtung befindet.
Eine derartige Vorrichtung ist durch die EP 529 510 A1 bekannt geworden. Bei dieser wird das Ein- und Ausschalten der Stromversorgung durch mikroelektronische Bauteile bewirkt, wobei das Einschalten zu einem beliebigen Zeitpunkt, das Ausschalten nach einer vorgegebenen Zeitspanne erfolgt. Eine ähnliche Vorrichtung ist in der US 5 314 502 A beschrieben. Auch die US 4 927 408 A, US 5 203 768 A und US 5 298 017 A sowie die WO 92 15 365 befassen sich mit Vorrichtungen zur transdermalen Medikamentenverabreichung durch lontophorese
Die transdermale Verabreichung von Medikamenten durch Diffusion durch die Epidermis bietet Verbesserungen gegenüber herkömmlicheren Verfahren, wie subkutane Injektionen oder orale Verabreichung. Die transdermale Medikamentenverabreichung vermeidet den hepatitischen Erst- schntteffekt, auf den man bei der oralen Verabreichung stösst.
Die transdermale Medikamentenver- abreichung beseitigt auch das Unbehagen des Patienten, das mit subkutanen Injektionen verbun- den ist. Ausserdem können mit der transdermalen Verabreichung wegen der ausgedehnten Steue- rung des Verabreichungsprofils gewisser Arten transdermaler Verabreichungsgeräte gleichmässige- re Konzentrationen der Medikamente im Blutstrom des Patienten über eine Zeit erzielt werden. Der Ausdruck "transdermale" Verabreichung umfasst in weitem Sinn die Verabreichung durch eine Körperoberfläche, wie die Haut, Schleimhaut oder Nägel eines Lebewesens.
Die Haut funktioniert als primäre Barriere für das transdermale Eindringen von Materialien in den Körper und stellt den Hauptwiderstand des Körpers für die transdermale Verabreichung eines Therapeutikums, wie eines Medikaments dar. Heutzutage konzentneren sich die Anstrengungen auf die Verringerung des physikalischen Widerstandes oder die Verbesserung der Durchlässigkeit der Haut zwecks Verabreichung eines Medikaments durch passive Diffusion.
Es wurden verschiedene Verfahren zur Steigerung der transdermalen Durchflussgeschwindig- keit, meist chemische Durchflussverbesserer, versucht.
Andere Versuche zur Steigerung der Geschwindigkeiten der transdermalen Medikamentenver- abreichung schliessen die Verwendung alternativer Energiequellen, wie die elektrische Energie und die Ultraschallenergie ein. Die elektrisch unterstützte transdermale Verabreichung wird auch als Elektrotransport bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck "Elektrotransport" bezieht sich allge- mein auf die Verabreichung eines Mittels (z B eines Medikaments) durch eine Membran, wie die Haut, Schleimhautmembranen oder Nägel. Die Verabreichung wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials eingeleitet oder unterstützt. Z.
B. kann durch Elektrotransportverabreichung ein heilsames Therapeutikum durch die Haut in den Kreislauf des menschlichen Körpers einge- bracht werden Ein weitverbreitetes Elektrotransportverfahren, Elektromigration (auch lontophorese genannt), betrifft den induzierten Transport geladener Ionen. Eine weitere Art des Elektrotrans- ports, die Elektroosmose betrifft den Fluss einer Flussigkeit, die das zu verabreichende Heilmittel enthalt, unter der Einwirkung eines elektrischen Feldes. Noch eine weitere Art des Elektrotrans- portverfahrens, die Elektroporation, betrifft die Bildung von vorübergehend bestehenden Poren in einer biologischen Membran durch Anlegen eines elektrischen Feldes Durch die Poren kann ein Heilmittel entweder passiv (d h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d. h. unter Einwirkung eines elektrischen Potentials) verabreicht werden.
Allerdings kann bei jedem gegebenen Elektro- transportverfahren mehr als eines dieser Verfahren, einschliesslich zumindest einiger #passiver" Diffusion, in einem gewissen Ausmass gleichzeitig auftreten. Folglich soll der hier verwendete Aus- druck "Elektrotransport" in weitestem Sinne interpretiert werden, sodass er den elektrisch induzier- ten oder verstärkten Transport wenigstens eines Heilmittels umfasst, das geladen, ungeladen oder eine Mischung hievon ist, ungeachtet des besonderen Mechanismus oder der besonderen Mecha- nismen, mit dem bzw. denen das Heilmittel tatsächlich transportiert wird
Bei Elektrotransporteinrichtingen werden zumindest zwei Elektroden verwendet, die in elektri- schem Kontakt mit einem Hautbereich, den Nägeln, einer Schleimhautmembran oder einer ande- ren Korperoberfläche stehen.
Eine Elektrode, allgemein Donatorelektrode genannt, ist diejenige Elektrode, von der das Heilmittel dem Körper verabreicht wird. Die andere Elektrode, typischerwei- se "Gegen"elektrode genannt, dient zum Schliessen des elektrischen Kreises durch den Korper Wenn z B. das dem Körper zu verabreichende Heilmittel positiv geladen (d. h ein Kation) ist, so ist
<Desc/Clms Page number 2>
die Anode die Donatorelektrode, wobei die Kathode die Gegenelektrode ist, die zum Schliessen des Kreises dient. Wenn das Heilmittel negativ geladen (d. h. ein Anion) ist, so ist die Kathode die Donatorelektrode und die Anode die Gegenelektrode. Zusätzlich kann sowohl die Anode als auch die Kathode als Donatorelektrode angesehen werden, wenn sowohl anionische als auch kathioni- sche Heilmittelionen oder wenn ungeladene gelöste Heilmittel zu verabreichen sind.
Weiters erfordern Elektrotransport-Verabreichungseinnchtungen im allgemeinen zumindest ein Reservoir oder eine Quelle des an den Körper zu verabreichenden Heilmittels. Beispiele solcher Donatorreservoirs weisen einen Beutel oder Hohlraum, einen Schwamm oder ein Kissen und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix auf. Solche Reservoirs sind an die Anode oder die Katho- de und der Körperoberfläche elektrisch angeschlossen oder dazwischen angeordnet, um eine fixe oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer Heilmittel oder Medikamente zu schaffen. Elektro- transporteinrichtungen besitzen typischerweise auch eine elektrische Energiequelle, wie eine oder mehrere Batterien.
Typischerweise ist zu einer Zeit ein Pol der Energiequelle mit der Donatorelek- trode elektrisch verbunden, während der andere Pol mit der Gegenelektrode elektrisch verbunden ist. Da sich gezeigt hat, dass die Geschwindigkeit der Elektrotransportverabreichung eines Heilmit- tels angenähert proportional zum von der Einrichtung abgegebenen elektrischen Strom ist, besit- zen viele Elektrotransporteinrichtungen typischerweise eine elektrische Steuereinheit, die die Spannung und/oder den Strom an den bzw. durch die Elektroden steuert, wodurch die Geschwin- digkeit der Heilmittelverabreichung reguliert werden kann. Bei diesen Steuerschaltungen werden verschiedene elektrische Bauteile zur Steuerung der Amplitude, Polarität, des zeitlichen Verlaufes, der Wellenform usw. des elektrischen Stromes und/oder der elektrischen Spannung der Energie- quelle verwendet. S. z. B.
US-Patent 5 047 007, McNichols et al.
Heutzutage werden bei handelsüblichen Elektrotransporteinrichtungen zur transdermalen Heil- mittelverabreichung (z. B. der von lomed, Inc. in Salt Lake City, UT verkaufte Phoresor, das von Empi, Inc. in St. Paul, MN verkaufte Dupel Inotophoresesystem, das von Wescor, Inc. in logan, UT verkaufte Webster Sweat Inducer-Modell 3600) im allgemeinen eine auf einen Tisch stellbare elek- trische Energieversorgungseinheit und ein Paar Elektroden für den Hautkontakt verwendet. Die Donatorelektrode enthält eine Medikamentenlösung, während die Gegenelektrode eine Lösung aus einem biokompatiblen Elektrolytsalz enthält. Die Energieversorgung besitzt elektrische Steuerun- gen zur Einstellung des Betrages des durch die Elektroden fliessenden elektrischen Stromes. Die "Satelliten"elektroden sind an die elektrische Energieversorgungseinheit durch (z.
B. 1 bis 2 m) lange elektrisch leitende Drähte oder Kabel angeschlossen. Die Drahtverbindungen können unter- brochen werden und begrenzen die Bewegungsfreiheit des Patienten. Drähte zwischen den Elek- troden und Steuerungen können für den Patienten auch störend und unbequem sein. Andere Beispiele von auf einen Tisch stellbare elektrische Energieversorgungseinheiten mit "Satelh- ten"elektrodeneinheiten sind im US-Patent 4 141 359 (Jacobson et al, s. Fig. 3 und 4), US-Patent 5 006 108 (LaPrade, s Fig. 9) und US-Patent 5 254 081 (Maurer et al) beschrieben.
Jüngst sind kleine unabhängige Elektrotransport-Verabreichungseinrichtungen vorgeschlagen worden, die an der Haut, manchmal unauffällig unter der Kleidung getragen werden können. Sol- che kleinen unabhängigen Elektrotransport-Verabreichungseinrichtungen sind z. B. im US-Patent 5 224 927 (Tapper), US-Patent 5 224 928 (Sibalis et al) und US-Patent 5 246 418 (Haynes et al) beschrieben
Jüngst hat es auch Vorschläge gegeben, Elektrotransporteinrichtungen mit wiederverwendba- rer Steuereinheit zu nutzen, die zur Verwendung mit medikamentenenthaltenden Mehrfacheinhei- ten ausgebildet sind. Die medikamentenenthaltenden Einheiten werden einfach von der Steuerein- heit getrennt, wenn das Medikament zu Ende geht, worauf eine frische medikamentenenthaltende Einheit an die Steuereinheit angeschlossen. Auf diese Weise können die relativ teuren Hardware- Bestandteile der Einrichtung (z.
B. Batterien, LEDs, Schaltungs-Hardware usw. ) in der wiederver- wendbaren Steuereinheit verbleiben und die relativ weniger teuren Donatorreservoir- sowie Gegen- reservoir-Matrizen in der einzigen medikamentenenthaltenden Gebrauchs/Wegwerf-Einheit verblei- ben, wodurch die Gesamtkosten der Elektrotransportverabreichung gesenkt werden. Beispiele von Elektrotransporteinrichtungen mit wiederverwendbarer Steuereinheit, die an eine medikamenten- enthaltende Einheit angeschlossen sind, sind im US-Patent 5 320 597 (Sage jr. et al), US-Patent 5 358 483 (Sibalis), US-Patent 5 135 479 (Sibalis et al, Fig. 12), und in der GB-Patentanmeldung 2 239 803 (Devane et al) beschrieben.
<Desc/Clms Page number 3>
Bei der Weiterentwicklung der Elektrotransporteinrichtungen sind Hydrogele zur Verwendung als Medikament und Elektrolytreservoirmatrizen besonders bevorzugt worden, teilweise wegen des Umstandes, dass Wasser wegen seiner im Vergleich mit anderen flüssigen Lösungsmitteln, wie Alkohole und Glycole, ausgezeichneten Biokompatibilität das bevorzugte flüssige Lösungsmittel bei der Anwendung der Elektrotransport-Medikamentenverabreichung ist. Hydrogele haben einen Wassergehalt von hohem Gleichgewicht und können rasch Wasser absorbieren.
Ausserdem neigen Hydrogele zu guter Biokompatibilität mit der Haut und Schleimhautmembanen
Von besonderem Interesse bei der transdermalen Verabreichung ist die Verabreichung analge- tischer Medikamente zur Behandlung leichter oder starker Schmerzen Die Steuerung der Ge- schwindigkeit sowie der Dauer der Medikamentenverabreichung ist besonders bei der transderma- len Verabreichung analgetischer Medikamente wichtig, um die mögliche Gefahr der Überdosierung und des Unbehagens einer ungenügenden Dosierung zu vermeiden.
Eine Klasse der Analgetika, die bei der transdermalen Verabreichung angewendet wird, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe von 4-Anilin-Piperidinen. Die synthetischen Opiate, z. B.
Fentanyl und gewisse seiner Derivate, wie Sufentanil, sind für die transdermale Verabreichung besonders geeignet. Diese synthetischen Opiate zeichnen sich durch rasches Einsetzen der Anal- gesie, hohe Wirksamkeit und kurze Aktionszeit aus. Sie werden als 80- bzw. 800-mal stärker als Morphine. Diese Medikamente sind schwache Basen, d. h. Amine, deren Hauptfraktion in sauren Medien kationisch ist.
Bei einer in vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen Thysman und Preat (Anesth. Anaig. 77 (1993), S 61-66) eine einfache Fentanyl- und Sufentanil-Diffusion zur Elektrotransportverabreichung in einem Citrat-Puffer bei pH 5. Die einfache Diffusion erzeugte keine merkbare Plasmakonzentration. Die erzielbaren Plasmapegel hingen vom maximalen Fluss des Medikaments, das die Haut durchqueren konnte, und von den pharmakinetischen Eigenschaf- ten des Medikaments ab, wie Klarheit und Volumsverteilung Die Elektrotransportverabreichung hatte im Vergleich zu passiven Transdermalkissen eine bemerkenswert verringerte Verzogerungs- zeit (d. h. die Zeit zum Erreichen der Plasmaspitzenpegel) von 1,5 h gegenüber 14 h.
Die Schluss- folgerungen der Forscher waren die, dass der Elektrotransport dieser analgetischen Medikamente eine raschere Steuerung der Schmerzen bewirken kann als klassische Kissen und dass die gepuls- te Abgabe von Medikamenten (durch gesteuerten elektrischen Strom) mit der konstanten Verabrei- chung klassischer Kissen vergleichbar war. S auch z. B. Thysman et al, Int. J. Pharma, 101 (1994), S 105-113, V. Preat et al, Int. J. Pharma, 96 (1993), S 189-196 (Sufentanil), Gourlav et al, Pain 37 (1989), S 193- 202 (Fentanyl), Sebel et al, Eur. J. Clin. Pharmacol, 32 (1987), S 529-531 (Fentanyl und Sufentanil). Die passive, d. h. mittels Diffusion, und die elektrisch unterstützte trans- dermale Verabreichung analgetischer Narkotika, wie Fentanyl, zur Induzierung der Analgesie sind beide in der Patentliteratur beschrieben worden. S. z. B.
US-Patent 4 588 580 (Gale et al) und US-Patent 5 232 438 (Theeuwes et al).
In den vergangenen Jahren wurde das Augenmerk bei der Behandlung postoperativer Schmer- zen auf die Entwicklung anderer als der Elektrotransportverabreichung gerichtet Besondere Auf- merksamkeit wurde Einrichtungen und Systemen gewidmet, die innerhalb vorbestimmter Grenzen dem Patienten ermoglichen, den Betrag eines Analgetikums zu steuern, das der Patient erhält. Die Erfahrung mit diesen Einrichtungstypen war allgemein die, dass die Steuerung der Verabreichung eines Analgetikums durch den Patienten zur Verabreichung geringerer Mengen Analgetikum ge- führt hat, als wenn bei der Verabreichung die Dosierung von einem Physiker vorgeschrieben worden ware.
Die Selbstverabreichung oder vom Patienten gesteuerte Selbstverabreichung ist als patientengesteuerte Analgesie (patient-controlled analgesia, PCA) bekanntgeworden (und im folgenden so bezeichnet)
Bekannte PCA-Einrichtungen sind typischerweise elektromechanische Pumpen, die elektrische Energiequellen grosser Kapazität erfordern, z B. Wechselstrom oder Mehrfachbattenen grosser Kapazität, die sperrig sind.
Wegen ihrer Sperrigkeit und Kompliziertheit erfordern im Handel erhalt- liche PCA-Einrichtungen im allgemeinen, dass der Patient ans Bett oder an eine andere, im wesent- lichen feste Stelle gebunden ist Bekannte PCA-Einnchtungen geben an den Patienten ein Medi- kament mittels einer intravenösen Leitung oder eines Katheters ab, der in die vorgesehene Vene, Arterie oder ein anderes Organ durch eine qualifizierte medizinisch-technische Person eingeführt werden muss Dieser Vorgang erfordert, dass die Hautbarnere durchbrochen werden muss, um das
<Desc/Clms Page number 4>
Analgetikum zu verabreichen (s. US-Patent 5 232 448, Zdeb).
Somit erfordert die PCA bei Anwen- dung im Handel erhältlicher PCA-Einrichtungen die Anwesenheit hochspezialisierten medizinisch- technischen Personals zur Einleitung und Überwachung des PCA-Betriebes, womit für den Pfleger die Gefahr einer Infektion besteht. Weiters sind die im Handel erhältlichen PCA-Einrichtungen selbst wegen des perkutanen (d.h. intravenosen oder subkutanen) Eingriffes etwas schmerzhaft anzuwenden.
Die Fachwelt hat wenig auf dem Weg der transdermalen Elektrotransporteinrichtungen hervor- gebracht, was mit den herkömmlichen PCAs im Hinblick auf die verabreichte Medikamentenmenge konkurrieren kann, um eine adäquate Analgesie und in patientengesteuerter Weise zu erzielen Weiters gäbe es nur einen genngen Fortschritt bei der Schaffung einer Hydrogelabstimmung fur den analgetischen Elektrotransport, insbesondere für die transdermale Elektrotransportverabrei- chung von Fentanyl, die eine langanhaltende Stabilität und Anwendungseigenschaften aufweist, die mit den patientengesteuerten elektromechanischen Pumpen zur z.B. intravenosen Verabrei- chung eines Analgetikums vergleichbar sind.
Daher besteht das Bedürfnis zur Schaffung einer analgetischen Abstimmung in einer geeigneten Einrichtung, um den Vorteil der Bequemlichkeit der Elektrotransportverabreichung in einer kleinen unabhängigen patientengesteuerten Einrichtung zu nutzen.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Einrichtung zur verbesserten transdermalen Elektro- transportverabreichung von Fentanyl und dessen Analogen, insbesondere Sufentanil. Die erfin- dungsgemässe Einrichtung schafft ein grösseres Ausmass an Wirksamkeit der Elektrotransportver- abreichung analgetischen Fentanyls oder Sufentanils zugleich mit der Schaffung eines grösseren Masses an Sicherheit fur den Patienten und an Komfort der Schmerzbehandlung.
Das vorstehende und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mit einer Vorrichtung der eingangs ge- nannten Art erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass eine elektronische Steuerschaltung (19,40) vorgesehen ist, welche als Dosierregelungsschaltung fungiert und eine Verabreichung während wenigstens einer voreinstellbaren Zeitperiode vorbestimmter Dauer gewährleistet, wobei jede der Zeitperioden maximal 20 Minuten dauert und die Steuerschaltung die Anzahl der Selbstverabrei- chungen auf maximal 10 bis 100 Verabreichungen in den ersten 24 Stunden der Anwendung be- grenzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Einrichtung zur Verabreichung von Fentanyl oder Sufen- tanil mittels transdermalen Elektrotransports zur Behandlung leichter bis starker Schmerzen nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Eine transdermale Elektrotransportdosis von etwa 20 g bis etwa 60 g Fentanyl, die über eine Verabreichungsdauer bis zu etwa 20 min verabreicht wird, ist zur Behandlung leichter bis starker postoperativer Schmerzen von menschlichen Patienten mit einem Körpergewicht über etwa 35 kg therapeutisch wirksam. Vorzugsweise liegt die Menge an verabreichtem Fentanyl etwa zwischen 35 g und 45 g über eine Verabreichungsdauer von etwa 5 bis 15 min und am bevorzugtesten bei etwa 40 g während 10 mm.
Da Fentanyl eine relativ kurze Verteilungshalbwertszeit hat, sobald es dem menschlichen Körper verabreicht worden ist (d. h. etwa 3 Stunden), weist die Einrichtung zur Induzierung der Analgesie vorzugsweise Mittel zur Aufrechterhaltung der so induzierten Analgesie auf. Somit weist die Einrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl mittels Elektrotransports vorzugsweise Mittel zur Abgabe mindestens eines Zusatzes, noch bevorzugter von etwa 10 bis 100 Zusätzen und am meisten bevorzugt von etwa 20 bis 80 Zusätzen auf, wie gleiche Dosen Fentanyl über nachfolgende gleiche Verabrei- chungszeiten während einer 24 Stundenpenode.
Die Fähigkeit, mehrere idente Dosen aus einer
EMI4.1
Möglichkeit der Schmerzbehandlung grösserer Patientenzahlen, bei der verschiedene Patienten unterschiedliche Mengen Fentanyl zur Kontrolle ihrer Schmerzen benötigen Durch die Schaffung der Möglichkeit der Verabreichung mehrfacher kleiner transdermaler Fentanyldosen mittels Elek- trotransports können sich die Patienten selbst organisieren, um sich nur diejenige Menge Fentanyl zu verabreichen, die zur Ertragung ihrer Schmerzen nötig ist und nicht mehr.
Weitere Vorteile und ein volles Verstandnis für die spezifischen Anpassungen, Varianten der Verbindungen und physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung können aus der Prü- fung der folgenden Zeichnungen, detaillierten Beschreibung, Beispiel und der anliegenden Ansprü- che gewonnen werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit den anliegenden Zeichnungen
<Desc/Clms Page number 5>
beschneben; es zeigen Fig. 1 eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht einer erfindungs- gemässen Elektrotransport-Medikamentenverabreichungseinrichtung, Fig. 2 ein Diagramm zur Dar- stellung der Qualität der Analgesie bei mit transdermalem Elektrotransport-Fentanyl behandelten Patienten als Funktion der Zeit und Fig 3 ein Diagramm zur Darstellung der Schmerzintensitat bei mit transdermalem Elektrotransport-Fentanyl behandelten Patienten als Funktion der Zeit.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Elektrotransport-Verabreichungseinrichtung für ein Fen- tanyl- oder Sufentanilsalz sowie ein Verfahren zur Anwendung derselben, um eine analgetische Wirkung auf das Körpersystem zu erzielen, die mit der Wirkung bekannter IV-behandelter patien- tengesteuerter analgetischer Pumpen vergleichbar ist. Die Erfindung schafft eine Elektrotransport- Verabreichungseinrichtung zur Verabreichung von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperober- fläche, z B. die Haut, zur Erzielung der analgetischen Wirkung. Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz wird in einem Donatorreservoir der Elektrotransport-Verabreichungseinrichtung bereitgehalten, vor- zugsweise als wässrige Salzlösung.
Die Dosis des mittels transdermalen Elektrotransports abgegebenen Fentanyls beträgt für menschliche Patienten mit einem Korpergewicht von 35 kg und mehr etwa 20 g bis etwa 60 g über eine Verabreichungsdauer von bis zu 20 min. Bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 35 g bis etwa 45 g und am meisten bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 40 g für die Verabrei- chungsdauer. Die erfindungsgemässe Einrichtung weist weiters vorzugsweise Mittel zur Verabrei- chung von etwa 10 bis 100 und bevorzugter etwa 20 bis 80 Zusätzen wie Dosen über eine Dauer von 24 h auf, um die analgetische Wirkung zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Die mittels transdermalen Elektrotransports verabreichte Sufentanildosis beträgt für menschli- che Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg und mehr etwa 2,3 g bis etwa 7,0 g über eine Verabreichungszeit bis etwa 20 Minuten. Bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 4 g bis etwa 5,5 g und am bevorzugtesten ist eine Dosierung von etwa 4,7 g für die Verabreichungsdauer.
Die erfindungsgemässe Einrichtung weist ferner vorzugsweise Mittel zur Verabreichung von etwa 10 bis 100, bevorzugter etwa 20 bis 80 Zusätzen gleicher Dosen über einen Zeitraum von 24 Stun- den auf, um die analgetische Wirkung zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Die Fentanyl/Sufentanilsalzhaltige anodische Reservoirabstimmung zur transdermalen Verab- reichung der oben genannten Fentanyl/Sufentanildosen mittels Elektrotransports besteht vorzugs- weise aus einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Fentanyl/Sufentanilsalzes, wie HCI oder Citratsalze. Am bevorzugtesten ist die wässrige Lösung in einer hydrophilen Polymermatrix enthal- ten, wie einer Hydrogelmatrix. Das Fentanyl/Sufentanilsalz ist in einem Ausmass vorhanden, das zur transdermalen Verabreichung der oben erwähnten Dosen mittels Elektrotransports über eine Zeitdauer von bis zu 20 Minuten pro Verabreichung ausreicht, um eine analgetische Wirkung auf das Körpersystem zu erzielen.
Das Fentanyl/Sufentanilsalz enthält typischerweise aus etwa 1 bis 10 Gew -% der Donatorreservoirabstimmung (einschliesslich des Gewichtes der Polymermatrix) auf vollig hydrierter Basis und bevorzugter etwa 1 bis 5 Gew. -% der Donatorreservoirabstimmung auf völlig hydrierter Basis. Obwohl für diesen Gesichtspunkt der Erfindung nicht kritisch, liegt die bevor- zugte Elektrotransport-Stromdichte typischerweise im Bereich von etwa 50 bis 150 A/cm2 und der angelegte Elektrotransportstrom typischerweise im bereich von etwa 150 bis 240 A
Das Fentanyl/Sufentanilsalzhaltige anodische Hydrogel kann passenderweise aus mehreren Materialien hergestellt werden, besteht aber vorzugsweise aus einem hydrophilen Polymermatenal, vorzugsweise einem, das in seiner Natur polar ist, sodass es die Medikamentenstabilität verstärkt.
Geeignete polare Polymere für die Hydrogelmatrix bestehen aus verschiedenen synthetischen und natürlich vorkommenden Polymermaterialien Eine bevorzugte Hydrogelabstimmung enthält ein geeignetes hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, einen Verdicker, Wasser und ein wasserlösliches Fentanyl- oder Sufentanilsalz (z B ein HCI-Salz) Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol, wie ein gewaschener und völlig hydrolisierter Polyvinylalkohol (PVOH), z. B. bei der Hoechst Aktiengesellschaft erhältliches Mowiol 66-100. Ein geeigneter Puffer ist ein lonenaustauschharz, das ein Copolymer von Methacrylsaure und Divinylbenzol in sowohl saurer als auch Salzform ist.
Ein Beispiel solch eines Puffers ist ein Gemisch aus Polacrilin (das Copolymer von Methacrylsäure und Divinylbenzol von Rohm & Haas, Philadelphia, PA) und des- sen Kaliumsalz Ein Gemisch aus der sauren und Kaliumsalzform des Polacrilins funktioniert als polymerischer Puffer zur Einstellung des pH-Wertes des Hydrogels auf etwa pH 6 Die Verwen- dung des Feuchthaltemittels in der Hydrogelabstimmung fördert die Vermeidung von Feuchtig-
<Desc/Clms Page number 6>
keitsverlusten des Hydrogels. Ein Beispiel eines geeigneten Feuchthaltemittels ist Guargummi.
Verdicker sind ebenfalls in der Hydrogelabstimmung förderlich. Z. B. unterstützt ein Polyvinylalko- hol-Verdicker, wie Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Methocel K100MP, erhältlich bei Dow Che- mical, Midland, MI) bei der Modifizierung der Rheologie einer heissen Polymerlösung bei ihrer Ab- gabe in eine Gussform oder einen Hohlraum.
Die Hydroxypropylmethycellulose steigert bei Abkühlung die Viskosität und verringert bemer- kenswert die Neigung einer gekühlten Polymerlösung zum Überfüllen der Gussform oder des Hohl- raumes.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Fentanyl/Sufentanilsalzhaltige anodische Hydrogelabstimmung etwa 10 bis 15 Gew.-% Polyvinylalkohol, 0,1 bis 0,4 Gew.-% Harzpuffer und etwa 1 bis 2 Gew.-% Fentanyl- oder Sufentanilsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz. Der Rest sind Wasser und Ingredienzen, wie Feuchthaltemittel, Verdicker usw. Die Hydrogelabstimmung auf der Basis von Polyvinylalkohol (PVOH) wird durch Mischen aller Materialien, einschliesslich des Fentanyl- oder Sufentanilsalzes in einem einzigen Gefäss bei erhöhten Temperaturen von etwa 90 C bis 95 C während zumindest etwa 0,5 h hergestellt. Das heisse Gemisch wird in eine Schaumform gegossen und bei einer Gefriertemperatur von etwa -35 C über Nacht gelagert, um den PVOH zu polymerisieren.
Nach Aufwärmen auf Zimmertemperatur erhält man ein widerstands- fähiges elastomeres Gel, das für den Elektrotransport von Fentanyl geeignet ist.
Die Hydrogelabstimmungen werden in einer Elektrotransporteinrichtung wie nachstehend er- läutert verwendet. Eine geeignete Elektrotransporteinrichtung weist eine anodische Donatorelektro- de, vorzugsweise aus Silber, und eine kathodische Gegenelektrode, vorzugsweise aus Silberchlo- rid, auf. Die Donatorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donatorreservoir, das die wässrige Lösung eines Fentanyl/Sufentanilsalzes enthält. Wie vorstehend erlautert, ist das Dona- torreservoir vorzugsweise eine Hydrogelabstimmung. Das Gegenreservoir weist ebenfalls vor- zugsweise eine Hydrogelabstimmung auf, die eine (z. B. wässrige) Lösung eines biokompatiblen Elektrolyten enthält, wie eine citratgepufferte Salzlösung.
Das anodische und kathodische Hydro- gelreservoir hat vorzugsweise jeweils eine Hautkontaktfläche von etwa 1 bis 5 cm2 und noch bevorzugter etwa 2 bis 3 cm2 Das anodische und kathodische Hydrogelreservoir hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,05 bis 0,25 cm und noch bevorzugter etwa 0,15 cm. Der angelegte Elektro- transportstrom beträgt in Abhängigkeit von der erwünschten analgetischen Wirkung etwa 150 A bis etwa 240 A Am meisten bevorzugt ist als Elektrotransportstrom während der Dosierzeit ein im wesentlichen konstanter Gleichstrom.
Es wird nun auf Fig. 1 Bezug genommen, die ein Ausführungsbeispiel einer Elektrotransport- einrichtung zeigt, die in Einklang mit der Erfindung verwendet werden kann. Fig. 1 zeigt eine aus- einandergezogene schaubildliche Ansicht einer Elektrotransporteinrichtung mit einem Aktivierungs- schalter in Form eines Druckknopfschalters 12 und einer Anzeige in Form einer lichtemittierenden Diode (LED) 14. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem oberen Gehäuse 16, einer Platineneinheit 18, einem unteren Gehäuse 20, einer Anode 22, einer Kathode 24, einem Anodenreservoir 26, einem Kathodenreservoir 28 und einer hautverträglichen Klebefolie 30. Das obere Gehäuse 16 hat seitliche Flügel 15, die das Halten der Vorrichtung 10' an der Haut eines Patienten unterstützen.
Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus einem spritzgiessbaren Elastomer (z. B. Ethylen- vinylacetat). Die Platineneinheit 18 weist eine integrierte Schaltung 19 auf, die mit diskreten Bautei- len 40 und einer Batterie 32 verbunden ist. Die Platine 18 ist am Gehäuse 16 mit (in Fig. 1 nicht gezeigten) Füsschen befestigt, die durch Öffnungen 13a und 13b ragen und deren Enden erhitzt bzw. geschmolzen werden, um die Platine 18 am Gehäuse 16 im Abstand festzuhalten. Das untere Gehäuse 20 ist am oberen Gehäuse 16 mittels der Klebefolie 30 befestigt, deren Oberseite 34 sowohl an das untere Gehäuse 20 als auch das obere Gehäuse 16 einschliesslich der Unterseite der Flügel 15 angeklebt ist.
An der Unterseite der Platine 18 ist (nur teilweise gezeigt) eine Knopfbatterie 32, vorzugsweise eine Lithiumzelle, angeordnet. Es können auch andere Batterietypen zur Speisung der Einrichtung 10 vorgesehen sein.
Die (in Fig. 1 nicht gezeigten) Ausgänge der Platine 18 stehen mit den Elektroden 22,24 durch Öffnungen 23,23' in im unteren Gehäuse 20 ausgebildeten Vertiefungen 25,25' mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42,42' in Kontakt. Die Elektroden 22,24 stehen anderseits in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44,44' der Medikamentenreservoirs
<Desc/Clms Page number 7>
26, 28. Die Unterseiten 46,46' der Medikamentenreservoirs 26,28 berühren die Haut des Patien- ten durch Öffnungen 29,29' in der Klebefolie 30.
Nach Drücken des Druckknopfschalters 12 gibt die elektronische Schaltung auf der Platine 18 einen vorbestimmten Gleichstrom an die Elektroden/ Reservoirs 22,26 und 24,28 für ein Abgabeintervall vorbestimmter Länge, z B. etwa 10 Minuten, ab Vorzugsweise überträgt die Einrichtung an den Benutzer eine sichtbare und/oder hörbare Be- stätigung des Einschaltens der Medikamentenabgabe bzw. Bolus mittels der LED 14, die aufleuch- tet, und/oder eines horbaren Tonsignals, z. B. eines "Piepsers". Nun wird ein analgetisches Medi- kament, z. B. Fentanyl, durch die Haut des Patienten, z. B. am Arm, für die vorbestimmte Verabrei- chungsdauer (z. B. 10 Minuten) verabreicht.
In der Praxis erhält der Benutzer eine Rückmeldung über den Beginn der Dauer der Medikamentenverabreichung (die LED 14 wird eingeschaltet) und/ oder hörbare Signale (einen "Pieps" vom "Piepser").
Die Anode 22 besteht vorzugsweise aus Silber und die Kathode 24 vorzugsweise aus Silber- chlorid. Beide Reservoirs 26 und 28 bestehen vorzugsweise aus einem polymeren Hydrogel. Die Elektroden 22,24 und die Reservoirs 26,28 sind im unteren Gehäuse 20 gehalten. Für das Fenta- nyl- und das Sufentanilsalz ist das anodische Reservoir 26 das #Donator"-Reservoir, welche das Medikament enthält, wogegen das kathodische Reservoir 28 einen biokompatiblen Elektrolyten enthält.
Der Druckknopfschalter 12, die elektronische Schaltung auf der Platineneinheit 18 und die Bat- terie 32 sind zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 verklebt. Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das untere Gehäuse 20 besteht vorzugsweise aus einem plastischen oder elastomeren Flachmatenal (z. B. Polyethylen), das zur Bildung der Vertiefungen 25,25' einfach gegossen und zur Bildung der Öffnungen 23,23' leicht geschnitten werden kann. Die zusammengebaute Einrichtung 10 ist vor- zugsweise wassersicher (d. h. spritzwasserdicht) und am meisten bevorzugt wasserdicht. Das System hat ein niedriges Profil, das sich leicht dem Körper anpasst und somit an der und rund um die Tragestelle Bewegungsfreiheit ermöglicht.
Das anodische Medikamentenreservoir 26 und das kathodische Salzreservoir 28 sind an der Hautkontaktseite der Einrichtung 10 mit ausreichendem gegenseitigem Abstand angeordnet, um während der normalen Handhabung und Verwendung einen zufälligen elektrischen Kurzschluss zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 klebt an der Körperoberfläche (z. B. der Haut) des Patienten mit Hilfe der Klebefolie 30, die eine Oberseite 34 und eine Körperkontaktseite 36 besitzt. Die Seite 36 hat adha- sive Eigenschaften, die sicherstellen, dass die Vorrichtung 10 während der normalen Aktivitäten des Benutzers auf dem Körper an Ort und Stelle bleibt und dennoch eine erträgliche Abnahme nach der vorbestimmten Tragezeit (z. B. 24 Stunden) erlaubt. Die Oberseite 34 klebt am unteren Gehau- se 20 und hält die Elektroden und Medikamentenreservoirs innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25' sowie das untere Gehäuse 20 am oberen Gehäuse 16 fest.
Der Druckknopfschalter 12 ist an der Oberseite der Einrichtung 10 angeordnet und leicht durch die Kleidung zu betätigen. Vorzugsweise wird zur Aktivierung der Einrichtung zur Abgabe des Medikaments der Druckknopfschalter 12 innerhalb eines kurzen Zeitraumes, z. B. drei Sekunden, zweimal gedrückt, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Aktivierung der Einrich- tung 10 minimiert wird.
Nach der Schalterbetätigung zeigt ein hörbares Alarmsignal den Beginn der Verabreichung des Medikaments an, wobei die Schaltung einen Gleichstrom mit vorbestimmtem Pegel für eine vorbe- stimmte Verabreichungsdauer (z. B. 10 Minuten) an die Elektroden/Reservoirs abgibt Die LED 14 bleibt während der gesamten Verabreichungsdauer eingeschaltet und zeigt somit an, dass sich die Einrichtung 10 im aktiven Verabreichungszustand befindet. Die Batterie hat vorzugsweise eine ausreichende Kapazität, um die Einrichtung 10 kontinuierlich auf dem vorbestimmten Gleichstrom- pegel wahrend der gesamten Tragezeit (z. B. 24 Stunden) zu speisen.
Vorzugsweise wird die Konzentration des Fentanyls oder Sufentanils in der Lösung im Dona- torreservoir auf oder über dem Pegel gehalten, bei dem der transdermale Elektrotransport des Fentanyl/Sufentanilflusses von der Medikamentenkonzentration im Donatorreservoir während der Elektrotransport-Verabreichungsdauer unabhängig ist. Der transdermale Elektrotransport-Fentanyl- fluss beginnt von der Konzentration des Fentanylsalzes in der wassngen Losung dann abhängig zu werden, wenn die Fentanylsalzkonzentration unter etwa 11 bis 16 mM fällt Die 11 bis 16 millimola- re Konzentration (mM) wird nur auf der Basis des Volumens des verwendeten flüssigen Losungs-
<Desc/Clms Page number 8>
mittels, das im Donatorreservoir verwendet wird, nicht aber des Gesamtvolumens des Reservoirs berechnet.
Mit anderen Worten, die 11 bis 16 mM-Konzentration schliesst das Volumen des Reser- voirs nicht ein, das vom Reservoirmatrix- (z. B. einer Hydrogel- oder anderen Matrix) Material dar- gestellt wird. Weiters basiert die 11 bis 16 mM-Konzentration auf der Anzahl der Mole des Fenta- nylsalzes, nicht auf der äquivalenten Anzahl der Mole der freien Fentanylbasis, die in der Donator- reservoirlösung enthalten ist. Für Fentanyl HCI ist die 11 bis 16 mM-Konzentration etwa 4 bis 6 mg/ml äquivalent. Andere Fentanylsalze (z. B. Fentanylcitrat) haben geringfügig abweichende Konzentrationbereiche auf Gewichtsbasis, basierend auf dem Unterschied des Molekulargewichtes des Gegemons des jeweils in Frage kommenden Fentanylsalzes.
Wenn die Fentanylsalzkonzen- tration unter etwa 11 bis 16 mM fällt, beginnt der transdermale Elektrotransport-Fentanylfluss merk- lich abzunehmen, selbst wenn der angelegte Elektrotransportstrom konstant bleibt. Zur Gewähr- leistung eines vorhersagbaren Fentanylflusses bei einem besonderen Pegel des Elektrotransport- stromes wird daher die Fentanylkonzentration in der im Donatorreservoir enthaltenen Lösung vor- zugsweise oberhalb von 11 mM und bevorzugter oberhalb von 16 mM gehalten. Ausser beim Fen- tanyl haben wasserlösliche Salze von Sufentanil ebenfalls eine minimale Lösungskonzentration im Wasser, unter der der transdermale Elektrotransportfluss von der Konzentration des Sufentanilsal- zes in der Lösung abhängig wird. Die minimale Konzentration ist für Sufentanil etwa 1,7 mM, die für Sufentanilcitrat etwa 1 mg/ml äquivalent ist.
Da Fentanyl und Sufentanil beide Basen sind, sind die Salze von Fentanyl und Sufentanil typi- scherweise saure Zusatzsalze, z. B Citratsalze, Hydrochloridsalze usw. Die sauren Zusatzsalze von Fentanyl haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von etwa 25 bis 30 mg/ml. Die sauren Zusatzsalze von Sufentanil haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von etwa 45 bis 50 mg/ml.
Werden diese Salze in Lösung (z. B. wässrige Lösung) gegeben, dann lösen sich die Salze und bilden protonisierte Fentanyl- oder Sufentanilkationen und Gegen- (z. B. Citrat- oder Chlorid-)anio- nen. Als solche werden die Fentanyl/Sufentanilkationen von der anodischen Elektrode einer Elek- trotransport-Verabreichungseinrichtung abgegeben. Zur transdermalen Elektrotransportverabrei- chung sind anodische Silberelektroden als ein Weg vorgeschlagen worden, um die pH-Stabilität im anodischen Reservoir aufrechtzuerhalten. S z. B. US-Patent 5 135 477 (Untereker at al) und US-Patent 4 752 285 (Petelenz et al).
Diese Patente befassen sich auch mit den Unzulänglichkei- ten der Verwendung von anodischen Silberelektroden bei einer Elektrotransport-Verabreichungs- einrichtung, nämlich dass die Einleitung eines Stromes durch die Silberanode bewirkt, dass das Silber oxydiert (Ag 3 Ag+ + e) wodurch Silberkationen gebildet werden, die mit dem kationischen Medikament zur Verabreichung in die Haut mittels Elektrotransports konkurrieren. Die Silberionen- migration in die Haut fuhrt zu einer vorübergehenden epidermalen Entfärbung (transient epidermal discoloration, TED) der Haut. Gemäss den Lehren dieser Patente werden das kationische Fentanyl und Sufentanil vorzugsweise als Halogensalze (z B. Hydrochlondsalz) formuliert, sodass die elekt- rochemisch erzeugten Silberionen mit den Gegenionen des Medikaments (d. h.
Halogenionen) reagieren und ein im wesentlichen unlösliches Silberhalogenid (Ag+ + X- 3 AgX) bilden. Ausser diesen Patenten lehrt die WO 95/27 530 (Phipps et al) die Verwendung von supplementären Chlo- ndionenquellen in Form von Chloridharzen mit hohem Molekulargewicht im Donatorreservoir einer transdermalen Elektrotransport-Verabreichungseinrichtung Diese Harze sind zur Schaffung ausrei- chender Chloride hoch wirksam, um die Silberionenmigration und die damit verbundene Hautent- färbung zu verhindern, wenn Fentanyl oder Sufentanil mittels Elektrotransports unter Verwendung einer anodischen Silberelektrode transdermal verabreicht wird.
Die Erfindung wird weiters anhand der folgenden Beispiele erläutert, die illustrativ sind, nicht aber den Rahmen der Erfindung beschränken
BEISPIEL 1
Die folgenden Studien wurden zur Bestimmung des transdermalen Elektrotransport-Dosier- pegels durchgeführt, der zur Erzielung eines akzeptablen Pegels der Analgesie bei menschlichen Patienten erforderlich ist, die an leichten bis starken postoperativen Schmerzen leiden. Die Studie wurde an 132 postoperativen männlichen und weiblichen Patienten durchgeführt, bei denen nach der Operation, einschliesslich orthopädischer (Schulter, Knie, Röhrenknochen) und abdominaler (urologischer, gynäkologischer) Operationen leichte bis starke Schmerzen erwartet wurden.
Die
<Desc/Clms Page number 9>
Patienten trugen für 24 Stunden nach der Operation am Oberarm eine von zwei verschiedenen Elektrotransport-Fentanyl-HCI-Verabreichungseinrichtungen Beide Einrichtungen gaben einen Elektrotransportstrom für eine Verabreichungsdauer von 10 Minuten nach Aktivierung des Druck- knopfschalters an der Einrichtung. Die erste Einrichtung wurde von 79 der 132 Patienten getragen und gab einen Elektrotransportstrom von 150 A ab, mit dem eine mittlere Fentanyldosis von 25 g während der 10-minütigen Verabreichungsdauer verabreicht wurde.
Die zweite Einrichtung wurde von 53 der 132 Patienten getragen und gab einen Elektrotransportstrom von 240 g ab, mit dem eine mittlere Fentanyldosis von 40 g während der 10-minütigen Verabreichungsdauer verabreicht wurde
Bei beiden Einrichtungen konnten sich die Patienten jede Stunde bis zu 6 Dosen selbst verab- reichen. Die Patienten mit der ersten Einrichtung (d. h. 25 g-Dosis) konnten ein Maximum von 144 Dosen anwenden. Die Patienten mit der zweiten Einrichtung (d. h. 40 g-Dosis) durften bis zu eine Maximalanzahl von 80 Dosen anwenden.
Beide Einrichtungen waren zweiteilige Systeme, die eine wiederverwendbare Steuereinheit und eine einzige ein Medikament enthaltende Wegwerfeinheit aufwiesen. Jede Medikamenteneinheit enthielt ein anodisches Fentanyl-HCI-haltiges Donatorgel und ein kathodisches, eine Salzlosung enthaltendes Gegengel. Alle Gele hatten Hautkontaktflächen von 2 cm2 und eine Dicke von 0,16 cm Das Gewicht der Donatorgele betrug annähernd 350 mg. Die anodischen Donatorgele bei den 25 g Dosis- und 40 g Dosis-Systemen waren von gleicher Grösse und Zusammensetzung, bloss der Pegel des abgegebenen Elektrotransportstroms war verschieden. Die kathodischen Gegenelektroden hatten jeweils ein Gel auf PVOH-Basis, das eine citratgepuffert Salzlosung ent- hielt. An einer Oberfläche des Gegengels war eine kathodische Silberchloridelektrode auflaminiert.
Die anodischen 25 g und 40 g Dosisgele hatten die folgende Zusammensetzung :
EMI9.1
<tb> Material <SEP> Gew-%
<tb>
<tb> Wasser <SEP> 73,2
<tb>
<tb> PVOH <SEP> 10,0
<tb>
<tb> Fentanyl <SEP> HCI <SEP> 1,4
<tb>
<tb> Polacrilin <SEP> 0,3
<tb>
<tb> Polacrilin <SEP> Kalium <SEP> 0,1
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5,0
<tb>
<tb> Cholestyraminharz <SEP> 10,0
<tb>
Allen Patienten wurde zu Beginn unmittelbar nach der Operation in einem Erholungsraum Fentanyl intravenös bis zu einem akzeptablen Analgesiepegel verabreicht.
Innerhalb 3 Stunden nach der Operation, als die Patienten die üblichen Spitalsnormen zur Entlassung aus dem Erholungsraum erreicht hatten und imstande waren, die von ihnen getragene Elektrotransport-Verabreichungseinnchtung zu bedienen, wurden die Patienten zu einem Pfleger gebracht, wo sie sich selbst das Fentanyl durch transdermalen Elektrotransport zur Behandlung ihrer Schmerzen verabreichen konnten, In dem Fall, dass die Elektrotransport- Fentanylverabreichung zur Steuerung der Schmerzen unzureichend war, wurde den Patienten ergänzendes Fentanyl intravenos verabreicht, um die gewünschte Analgesie zu erzielen.
In der 25 g Dosis-Gruppe brauchten 38 der 79 Patienten (d s 48 %) nach Verlassen des Erholungsraumes kein ergänzendes IV-Fentanyl In der 40 g Dosis-Gruppe brauchten 47 der 53 Patienten (d. s. 89 %) nach Verlassen des Erholungsraumes kein erganzendes IV-Fentanyl. Auf der Basis dieser Prozentsatze wurde festgestellt, dass die 25 g Dosis-Behandlung zur Bekämpfung der Schmerzen ausreichte, die mit diesen Arten chirurgischer Eingriffe bei etwa der Hälfte der Patienten zusammenhingen Die 40 g Dosis-Behandlung zur Bekampfung der Schmerzen ausreichte, die mit diesen Arten chirurgischer Eingriffe bei etwa 90 % der getesteten Patienten zusammenhingen.
Da die 25 g Dosis-Behandlung bei etwa der Hälfte der Patienten analgetisch wirksam war, sind Behandlungen mit geringeren Dosen von etwa 20 bis 30 g und vorzugsweise etwa 20 bis 25 g Fentanyl über dieselben Dosierungszeiten (d. h. bis zu 20 Minuten) ebenfalls wirkungsvoll und unterliegen keiner unbeabsichtigten Überdosierung bei der Bekampfung leichterer akuter Schmerzen, wie sie bei Bruchoperationen, Nierensteinen, Arthritisbeschwerden, Laparoskopie und anderen Umständen auftreten, wo geringere Schmerzen als bei grosseren Operationen
<Desc/Clms Page number 10>
auftreten. Die entsprechend niedrigere Dosierung für Sufentanil ist etwa 2,3 g bis etwa 3,5 g und vorzugsweise etwa 2,3 g bis 2,9 g über dieselben Dosierzeiten (d. h. bis zu 20 Minuten).
Am Anfang unmittelbar vor der Aktivierung der ersten erwünschten Dosis und dann wieder nach 0,5,1, 2,3, 4,6, 8,12, 16,20 und 24 Stunden nach der ersten Aktivierung der Einrichtungen wurde die Schmerzintensität geschätzt. Die Patienten wurden gebeten, die Schmerzintensität durch Markieren eines 10 cm langen Streifens mit einer Skala von 1 bis 100 zu schätzen, mit 1 für keine Schmerzen und 100 für die stärksten Schmerzen. Die Qualität der Analgesie wurde gemäss demselben Zeitplan wie dem für die Schmerzintensitätsmessung durch Einreihen in die Kategorien ausgezeichnet, gut, zufriedenstellend oder unzufriedenstellend bewertet
Die Qualität der Analgesie und die Schmerzintensitätsdaten der 53 Patienten, die die 40 g Dosis-Elektrotransporteinrichtung verwendeten, sind in Fig. 2 bzw. 3 gezeigt.
Die Hautflächen unter dem anodischen und kathodischen Gel wurden nach 1,6 und 24 Stunden nach der Abnahme der Einrichtungen begutachtet und auf örtliche Wirkungen (z. B. Irritationen) untersucht. Die Wirkungsdaten sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
EMI10.1
<tb> Stunden <SEP> ETS <SEP> Marke <SEP> Ödem <SEP> Rötung <SEP> Ausmass <SEP> Jucken <SEP> Papulae <SEP> Pusteln
<tb>
<tb>
<tb> nach <SEP> Haut- <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> d.Rötung <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Abnahme <SEP> fläche <SEP> (%)
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> Anode <SEP> 0 <SEP> 74 <SEP> 15 <SEP> 19 <SEP> 91 <SEP> 92 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 49 <SEP> 32 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 19 <SEP> 36 <SEP> 49 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Kathode <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 72 <SEP> 74 <SEP> 94 <SEP> 94 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 19 <SEP> 13 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 13 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> Anode <SEP> 0 <SEP> 74 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 89 <SEP> 92 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 11 <SEP> 43 <SEP> 34 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 15 <SEP> 40 <SEP> 49 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Kathode <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 68 <SEP> 68 <SEP> 91 <SEP> 91 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 19 <SEP> 13 <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP> 9 <SEP> 19 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 24 <SEP> Anode <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 34 <SEP> 36 <SEP> 91 <SEP> 96 <SEP> 98
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 9 <SEP> 40 <SEP> 38 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 8 <SEP> 26 <SEP> 36 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Kathode <SEP> 0 <SEP> 91 <SEP> 70 <SEP> 70 <SEP> 91 <SEP> 89 <SEP> 98
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 19 <SEP> 15 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP>
8 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
Rotung. Jucken' 0 = keine 0 = kein 1 = kaum wahrnehmbare Röte 1 = schwach 2 = merkliche Röte 2 = mittel 3 = tiefe Röte 3 = stark Ödem, Papulae, Pusteln Ausmass der Röte:
<Desc/Clms Page number 11>
0 = kein(e) 1 = < 50% der Hautfläche 2 = > 50% der Hautfläche
BEISPIEL 2
Es wurden zwei Fentanyl-Hydrochlorid enthaltende anodische Donatorreservoirs mit Gelen auf PVOH-Basis hergestellt, welche die folgenden Zusammensetzungen hatten:
Donatorgelformulierungen:
EMI11.1
<tb> Material <SEP> Gew.-% <SEP> Gew.-%
<tb>
<tb>
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 86,3 <SEP> 85,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gewaschenes <SEP> PVOH <SEP> 12,0 <SEP> 12,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fentanyl <SEP> HCI <SEP> 1,7 <SEP> 1,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydroxymethylcellulose <SEP> ----- <SEP> 1,0
<tb>
Beide Formulierungen wurden mit Wasser und PVOH bei einer Temperatur zwischen 92 C und 98 C gemischt, und danach Fentanyl-Hydrochlorid zugesetzt und danach weiter gemischt. Das flüssige Gel wurde dann in Gussformen mit schalenförmigen Hohlräumen gepumpt. Die Gussformen wurden über Nacht in einen Gefrierschrank bei -35 C eingebracht, um das PVOH zu vernetzen.
Die Gele können als anodische Donatorreservoirs verwendet werden, die zur Fentanylverabrei- chung mittels Elektrotransports zur Analgesie von Patienten geeignet sind
Zusammenfassend schafft die Erfindung eine Einrichtung zur Verbesserung des transdermalen Elektrotransports wasserlöslicher Salze von Fentanyl und Sufentanil. Die Elektrotransporteinrich- tung hat vorzugsweise eine anodische Donatorelektrode aus Silber und ein Donatorreservoir auf Hydrogelbasis. Die Elektrotransporteinrichtung ist vorzugsweise eine vom Patienten gesteuerte Einrichtung. Die Hydrogelformulierung enthält eine Medikamentenkonzentration, die zur Schaffung eines akzeptablen Analgesiepegels genügt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Vorrichtung zur Selbstverabreichung von Analgetika durch einen Schmerzpatienten mittels einer Vorrichtung zur transdermalen Abgabe eines Analgetikums ausschliesslich durch
Elektrotransport, wobei sich das Analgetikum in einem Hydrogel-Donatorreservoir der Vor- richtung befindet, dadurch gekennzeichnet, dass eine elektronische Steuerschaltung (19,
40) vorgesehen ist, welche als Dosierregelungsschaltung fungiert und eine Verabreichung während wenigstens einer voreinstellbaren Zeitperiode vorbestimmter Dauer gewährlei- stet, wobei jede der Zeitperioden maximal 20 Minuten dauert und die Steuerschaltung die
Anzahl der Selbstverabreichungen auf maximal 10 bis 100 verabreichtungen in den ersten
24 Stunden der Anwendung begrenzt.