NL1003273C2

NL1003273C2 - Inrichting voor transdermale afgifte van fentanyl en sufentanil door middel van elektrotransport.

Info

Publication number: NL1003273C2
Application number: NL1003273A
Authority: NL
Inventors: Mary Southam; Henk Noorduin; Keith Jan Bernstein
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1998-10-20
Also published as: JP2005329246A; NO975477D0; FI974418A; US6171294B1; ZA964321B; NO325404B1; CN1147329C; GR960100179A; MX9709644A; LU91265I2; ITTO960469A1; ITTO960469A0; DK0836511T3; NL300235I1; BR9609358A; WO1996039222A1; DE122006000022I1; EP0836511A1; FR2734729B1; BE1009671A5

Description

Inrichting voor transdermale afgifte van fentanvl en sufentanil door middel van elektrotransport.

De uitvinding heeft betrekking op een inrichting voor het afgeven 5 van een pijnstillend geneesmiddel, dat een fentanyl en/of een sufenta-nilzout kan zijn, door een lichaamsoppervlak door middel van elektrotransport, welke inrichting is voorzien van een donoropslagvat, dat een water bevattende oplossing van het geneesmiddelzout bevat,

De transdermale afgifte van geneesmiddelen door diffusie door de 10 opperhuid is een verbetering ten opzichte van meer gebruikelijke af-giftewerkwijzen zoals subcutane injectie en orale afgifte. Door transdermale afgifte van geneesmiddelen wordt de eerste passage langs de lever, zoals die plaatsvindt bij orale afgifte van geneesmiddelen, vermeden. Transdermale afgifte van geneesmiddelen voorkomt tevens 15 ongemak van de patiënt zoals bij subcutane injecties. Bovendien kan transdermale afgifte gedurende de tijd gelijkmatigere concentraties van het geneesmiddel verschaffen aan de bloedsomloop van de patiënt vanwege de langer regelbare afgifteprofielen van bepaalde typen van transdermale afgifte-inrichtingen. De term "transdermale" afgifte 20 omvat in het algemeen de afgifte van een middel door een lichaamsoppervlak zoals de huid, het slijmvlies of de nagels van een dier.

De huid dient als eerste barrière voor de transdermale binnen-dringing van materialen in het lichaam en is de belangrijkste weerstand van het lichaam voor de transdermale afgifte van therapeutische 25 middelen zoals geneesmiddelen. Tot nu toe heeft men zich gericht op het verminderen van de fysische weerstand of op het verhogen van de permeabiliteit van de huid voor de afgifte van geneesmiddelen door middel van passieve diffusie. Verschillende werkwijzen voor het verhogen van de snelheid van de transdermale flux van het geneesmiddel 30 heeft men uitgeprobeerd, in het bijzonder door toepassing van middelen voor het verbeteren van de chemische flux.

Andere benaderingen voor het verhogen van de snelheid van de transdermale afgifte van geneesmiddelen omvatten de toepassing van alternatieve energiebronnen zoals elektrische energie en ultrasone 35 energie. Door elektrische energie geholpen transdermale afgifte wordt ook wel elektrotransport genoemd. De term "elektrotransport" zoals hier wordt gebruikt verwijst in het algemeen naar de afgifte van een middel (bijvoorbeeld een geneesmiddel) door een membraan zoals de 1003273 2 huid, het slijmvlies of de nagels. De afgifte wordt geïnduceerd of geholpen door toepassing van een elektrische potentiaal. Een heilzaam therapeutisch middel kan bijvoorbeeld in de systemische omloop van een menselijk lichaam worden gebracht door afgifte door de huid door mid-5 del van elektrotransport. Een veel toegepaste werkwijze voor de afgifte door middel van elektrotransport is elektromigratie (ook wel ionto-forese genoemd) en deze werkwijze omvat het elektrisch geïnduceerde transport van geladen ionen. Een ander type van elektrotransport is elektro-osmose en deze werkwijze omvat de stroming van een vloeistof, 10 die het af te geven middel bevat, onder de invloed van een elektrisch veld. Nog een andere werkwijze voor afgifte door middel van elektrotransport is elektrische porievorming dat wil zeggen de vorming van tijdelijke poriën in een biologisch membraan door toepassing van een elektrisch veld. Een middel kan of passief (dat wil zeggen zonder 15 elektrische hulp) of actief (dat wil zeggen onder de invloed van een elektrische potentiaal) door de poriën worden afgegeven. In elke werkwijze voor afgifte door middel van elektrotransport kan één of meer van deze processen met inbegrip van ten minste enige "passieve" diffusie tegelijkertijd tot een zekere hoogte optreden. Dienovereenkomstig 20 moet aan de term "elektrotransport" zoals hier gebruikt wordt de breedst mogelijke interpretatie worden gegeven, zodat het elektrisch geïnduceerde of versterkte transport van ten minste één middel, dat geladen of ongeladen of een mengsel van geladen of ongeladen middelen kan zijn, wordt omvat, om het even wat het specifieke mechanisme is 25 waardoor het middel in feite getransporteerd wordt.

Inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport zijn van ten minste twee elektroden voorzien die met een deel van de huid, nagels, het slijmvlies of een ander oppervlak van het lichaam verbonden zijn. De in het algemeen met "donor"-elektrode aangeduide elektro-30 de is de elektrode waarvan het middel aan het lichaam wordt afgegeven. De andere elektrode, die typisch de "tegen”-elektrode genoemd wordt, dient ervoor het elektrische circuit over het lichaam te sluiten. Wanneer bijvoorbeeld het af te geven middel positief geladen is, dat wil zeggen een kation, is de anode de donorelektrode terwijl de katho-35 de de tegenelektrode is die ervoor dient het circuit te sluiten. Wanneer een middel daarentegen negatief geladen is, dat wil zeggen een anion, is de kathode de donorelektrode en de anode de tegenelektrode. Daarbij kunnen zowel de anode en de kathode als donorelektroden worden 1003273 3 beschouwd wanneer zowel positief en negatief geladen middelen of ongeladen opgeloste middelen worden afgegeven.

De inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport dienen verder in het algemeen ten minste een opslagvat of bron voor 5 het aan het lichaam af te geven middel te bezitten. Voorbeelden van dergelijke donoropslagvaten zijn een uitholling of holte, een poreuze spons of een poreus kussen en een hydrofiel polymeer of een gelmatrix. Dergelijke donoropslagvaten zijn verbonden met en geplaatst tussen de anode of kathode en het lichaamsoppervlak voor het verschaffen van een 10 vaste of vervangbare bron van één of meer middelen of geneesmiddelen. Inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport bezitten ook een brond voor elektrische energie zoals één of meer batterijen. Eén pool van de energiebron is voortdurend verbonden met de andere elektrode en de tegengestelde pool is voortdurend verbonden met de 15 tegenelektrode. Sinds aangetoond is dat de snelheid van afgifte van een geneesmiddel door middel van elektrotransport ongeveer evenredig is met de elektrische stroom die door de inrichting geleverd wordt, bezitten de meeste inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport een elektrische regelinrichting die de spanning en/of de 20 stroom regelt die over de elektroden wordt aangelegd, waardoor de snelheid van de afgifte van het geneesmiddel geregeld wordt. Deze regelcircuits bestaan uit een verscheidenheid van elektrische componenten voor het regelen van de amplitude, de polariteit, het tijdstip en de golfvorm en dergelijke van de elektrische stroom en/of spanning, 25 die door de energiebron verschaft wordt. Zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 5·0^7·007 van McNichols et al.

Tot nu toe zijn de in de handel verkrijgbare inrichtingen voor het afgeven van geneesmiddelen door middel van transdermaal elektrotransport (bijvoorbeeld de "Phoresor" die door Iomed, Ine. uit Salt 30 Lake City, Utah (VS) in de handel wordt gebracht; de "Dupel Iontophoresis"-inrichting die door Empi, Ine. uit St. Paul, Minnesota (VS) in de handel wordt gebracht; de "Webster Sweat Inducer", type 3600 die door Wescor, Inc. uit Logan, Utah (VS) in de handel wordt gebracht) in het algemeen voorzien van een tafelmodel van een eenheid 35 voor het leveren van elektrische energie en een paar van met de huid contact makende elektroden. De donorelektrode bevat een oplossing van het geneesmiddel terwijl de tegenelektrode een oplossing van een zout van een biologisch verenigbaar elektrolyt bevat. De eenheid voor het 1003273 4 leveren van elektrische energie is voorzien van elektrische regelaars voor het afregelen van de hoeveelheid stroom die over de elektroden wordt aangelegd. De "satelliet"-elektroden zijn met lange (bijvoorbeeld 1-2 meter) elektrisch geleidende draden of kabels met de eenheid 5 voor het leveren van de elektrische energie verbonden. De draadverbin-dingen kunnen worden verbroken en beperken de bewegingsvrijheid en mobiliteit van de patiënt. Draden tussen elektroden en regelaars kunnen ook hinderlijk of ongemakkelijk voor de patiënt zijn. Andere voorbeelden van tafelmodellen van eenheden voor het leveren van elektri-10 sche energie waarbij "satelliet"-elektroden toegepast worden zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.141.359 van Jacobsen et al. (zie figuren 3 en 4), 5-006.108 van LaPrade (zie figuur 9) en 5.254.O8I van Maurer et al.

Sinds kort worden kleine inrichtingen voor afgifte door middel 15 van elektrotransport voorgesteld die een bron voor elektrische energie bevatten en die op de huid, soms onopvallend onder kleding, gedurende langere perioden worden gedragen. Dergelijke bronnen voor elektrische energie bevattende inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport zijn bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooi-20 schriften 5-224.927 van Tapper, 5-224.928 van Sibalis et al. en 5.246.418 van Haynes et al.. In WO 93/01807 wordt een inrichting beschreven voor het transdermaal afgeven van een geneesmiddel die zowel een actief opslagvat bevat voor het door iontoforese afgeven van een geneesmiddel, als een passief opslagvat voor een geneesmiddel voor het 25 door diffusie afgeven van een geneesmiddel. Een systeem voor het transdermaal afgeven van fentanyl wordt in één voorbeeld gegeven en een systeem voor het transdermaal afgeven van sufentanil wordt in een ander voorbeeld gegeven. In dit document wordt tevens een aantal oudere octroieen en publicaties beschreven die op systemen betrekking 30 hebben voor passieve en iontoforetische, transdermale afgifte van een geneesmiddel.

Onlangs heeft men geopperd inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport te gebruiken die een voor hergebruik geschikte regelinrichting bezitten die met een aantal geneesmiddel bevattende 35 eenheden gebruikt kan worden. De geneesmiddel bevattende eenheden worden eenvoudigweg ontkoppeld van de regelinrichting wanneer het geneesmiddel opraakt en een nieuwe geneesmiddel bevattende eenheid wordt vervolgens met de regelinrichting verbonden. Op deze wijze kun- 1003273 5 nen de relatief dure hardware-componenten van de inrichting (bijvoorbeeld batterijen, LED's, circuit hardware en dergelijke) in de voor hergebruik geschikte regelinrichting worden geplaatst en kunnen de relatief goedkope donoropslagvat- en tegenopslagvatmatrices in de voor 5 eenmalig gebruik geschikte geneesmiddel bevattende wegwerpeenheid worden geplaatst waardoor de algehele kosten van de inrichting voor afgifte door middel van elektrotransport verlaagd worden. Voorbeelden van inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport die een voor hergebruik geschikte regelinrichting bevatten en afkoppelbaar 10 aangesloten zijn op een geneesmiddel bevattende eenheid, worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5-320.597 van Sage Jr. et al. , 5.358.483 van Sibalis en 5-135-479 van Sibalis et al. (figuur 12) en in de Britse octrooiaanvrage 2.239-803 van Devane et al.

Een verdere ontwikkeling in inrichtingen voor afgifte door middel 15 van elektrotransport zijn hydrogelen die in het bijzonder de voorkeur hebben voor toepassing als opslagmatrices voor het geneesmiddel en het elektrolyt, voor een deel vanwege het feit dat water het vloeibare oplosmiddel is dat de voorkeur heeft voor toepassing in afgifte van een geneesmiddel door middel van elektrotransport vanwege de uitste-20 kende bioverenigbaarheid van water in vergelijking met andere vloeibare oplosmiddelen zoals alcoholen en glycolen. Hydrogelen bezitten een hoog evenwichtsgehalte aan water en kunnen snel water absorberen. Daarbij hebben hydrogelen meestal een goede biologische verenigbaarheid met de huid en met slijmvliezen.

25 Van bijzonder belang in transdermale afgifte is de afgifte van geneesmiddelen voor het beheersen of verminderen van ernstige pijn. Het regelen van de snelheid en de duur van de afgifte van het geneesmiddel is in het bijzonder van belang voor transdermale afgifte van pijnstillende geneesmiddelen voor het vermijden van het potentiële 30 risico van een overdosis en het ongemak van een onvoldoende dosering.

In de groep van pijnstillende geneesmiddelen die wordt toegepast in een transdermale afgifteroute is de groep van de synthetische opiaten, een groep van 4-anilinepiperiden. De synthetische opiaten zoals fentanyl en bepaalde derivaten daarvan zoals sufentanil zijn in het 35 bijzonder geschikt voor transdermale toediening. Deze synthetische opiaten zijn gekenmerkt door de snelle start van de pijnstillende werking, de sterke werking en de korte duur van de werking. Geschat wordt dat zij 80 tot 800 maal werkzamer zijn dan morfine. Deze genees- 1003273 6 middelen zijn zwakke basen, dat wil zeggen aminen, waarvan het grootste deel in zuur milieu kationogeen is.

In een in vivo-onderzoek voor het bepalen van de plasmaconcentra-tie vergeleken Thysman en Preat (Anesth. Analg. 77 (1993) blz. 61-66) 5 eenvoudige diffusie van fentanyl en sufentanil met afgifte door middel van elektrotransport in een citraatbuffer bij pH 5· Eenvoudige diffusie leidde niet tot detecteerbare plasmaconcentraties. De bereikbare plasmaspiegel hingen af van de maximale flux van het geneesmiddel dat de huid kan passeren en de farmacokinetische eigenschappen vein het 10 geneesmiddel zoals de afname van de hoeveelheid en distributievolume. Beschreven werd dat afgifte door middel van elektrotransport een aanzienlijk kortere retentietijd bezat (dat wil zeggen de tijd die vereist is voor het bereiken van de hoogste plasmaniveaus) in vergelijking met passieve transdermale afgifte (1,5 uur versus 14 uur). De 15 conclusies van de onderzoekers waren dat elektrotransport van deze pijnstillende geneesmiddelen een snellere bestrijding van pijn kunnen verschaffen dan gebruikelijke pleisters en dat een gepulseerde afgifte van een geneesmiddel (door het regelen van de elektrische stroom) vergelijkbaar was met de constante afgifte van gebruikelijke pleis-20 ters. Zie bijvoorbeeld ook Thysman et al., Int. J. Pharma., 101 (1994), blz. 105-113; V. Préat et al., Int. J. Pharm., 96 (1993). blz. 189-196 (sufentanil); Gourlav et al., Pain, 37 (1989). blz. 193“202 (fentanyl); Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 32 (1987). blz. 529-531 (fentanyl en sufentanil). Passieve afgifte, dat wil zeggen 25 door diffusie, en door elektriciteit geholpen transdermale afgifte van verdovende pijnstillende geneesmiddelen zoals fentanyl voor het bewerkstelligen van een pijnstillend effect zijn beide beschreven in de octrooiliteratuur. Zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 4.588.580 van Gale et al. en 5*232.438 van Theeuwes et al.

30 De laatste jaren heeft men voor het beheersen van na-operatieve pijn andere inrichtingen onderzocht dan inrichtingen voor afgifte door middel van elektrotransport. Bijzondere aandacht is gegeven aan inrichtingen en systemen waarbij binnen voorafbepaalde grenzen de patiënt de hoeveelheid van het pijnstillend middel dat hij toegediend 35 krijgt kan regelen. De ervaring met deze typen van inrichtingen is in het algemeen dat regeling van de toediening van het pijnstillend middel door de patiënt leidt tot toediening van minder pijnstillend middel dan wanneer de voorgeschreven dosis door een arts zou worden toe- 1003278 7 gediend. Zelfstandige toediening of door de patiënt geregelde zelftoediening is bekend geworden (en zal hier genoemd worden) als door de patiënt geregelde analgesie (PGA).

Bekende PGA-inrichtingen zijn typisch elektromechanische pompen 5 die bronnen voor elektrische energie met een grote capaciteit vereisen zoals wisselstroom of meervoudige grote batterijpakketten met een grote capaciteit. Vanwege hun grootte en ingewikkeldheid maken de in de handel verkrijgbare PGA-inrichtingen het in het algemeen noodzakelijk dat de patiënt asm bed gebonden is of gebonden is aan een bepaal-10 de plaats. Bekende PGA-inrichtingen geven het geneesmiddel aan de patiënt af door middel vein een intraveneuze leiding of een catheter die in de gewenste ader, slagader of een gewenst ander orgaan door een gekwalificeerde verpleger moet worden ingebracht. Deze techniek vereist dat de huidbarrière verbroken moet worden voor het toedienen van 15 het pijnstillend geneesmiddel (zie het Amerikaanse octrooischrift 5.232.4^8 van Zdeb). Derhalve vereist de toepassing van in de handel verkrijgbare PGA-inrichtingen de aanwezigheid van hoog gekwalificeerd medisch personeel voor het starten van en voor het toezicht houden op de werking van de PGA-inrichting, waarbij het risico van infectie 20 aanwezig is. Het gebruik van in de handel verkrijgbare PGA-inrichtingen is verder enigszins pijnlijk wegens de doordringing van de huid (dat wil zeggen intraveneuze of subcutane toegang).

De stand van de techniek heeft op het gebied van inrichtingen voor transdermale afgifte door middel van elektrotransport weinig 25 opgeleverd dat kan wedijveren met de gebruikelijke PGA-inrichtingen met betrekking tot de afgegeven hoeveelheid van een geneesmiddel voor het bereiken van een voldoende analgesie en met betrekking tot een door een patiënt geregelde wijze. Weinig vooruitgang heeft men verder geboekt met het verschaffen van een hydrogelformulering voor pijnstil-30 lend elektrotransport, in het bijzonder voor de transdermale afgifte van fentanyl door middel van elektrotransport, die lang in stand blijft en die resultaten vertoont die vergelijkbaar zijn met de door de patiënt geregelde elektromechanische pompen voor bijvoorbeeld intraveneuze afgifte van pijnstillende middelen. Derhalve bestaat er 35 behoefte aan een pijnstillende formulering in een geschikte inrichting, waarbij gebruik wordt gemaakt van het voordeel van afgifte door middel van elektrotransport in een kleine, een energiebron bevattende, door de patiënt geregelde inrichting.

1003273 8

De onderhavige uitvinding verschaft een inrichting voor een verbeterde transdermale afgifte van fentanyl en analoga van fentanyl, in het bijzonder sufentanil, door middel van elektrotransport. De inrichting volgens de onderhavige uitvinding verschaft een betere doeltref-5 fendheid van de afgifte door middel van elektrotransport van pijnstillend fentanyl of sufentanil en verschaft een betere veiligheid voor de patiënt en een gemakkelijkere beheersing van de pijn. De voorgaande en andere voordelen van de onderhavige uitvinding worden verschaft door een inrichting voor het door middel van elektrotransport afgeven van 10 fentanyl of sufentanil door een lichaamsoppervlak (bijvoorbeeld onbeschadigde huid), welke inrichting een anodedonoropslagvat bezit dat ten minste een uit water bestaande oplossing van een fentanyl/sufenta-nilzout bevat.

De onderhavige uitvinding verschaft een inrichting voor het toe-15 dienen van fentanyl of sufentanil door transdermale elektrodetransport voor het behandelen van middelmatige tot ernstige pijn die voortkomt uit zware chirurgische ingrepen. Een transdermale elektrotransportdo-sis van ongeveer 20 ug tot ongeveer 60 pg fentanyl, die af gegeven wordt gedurende een afgifte-interval van ten hoogste ongeveer 20 minu-20 ten, is therapeutisch doelmatig voor het behandelen van middelmatige tot ernstige na-operatieve pijnen bij menselijke patiënten die een lichaamsgewicht hebben van meer dan ongeveer 35 kg. De hoeveelheid af te geven fentanyl is bij voorkeur ongeveer 35 Pg tot ongeveer 45 Pg gedurende een afgifte-interval van ongeveer 5 tot 15 minuten en de af 25 te geven hoeveelheid fentanyl is in het bijzonder ongeveer 40 pg gedurende een afgifte-interval van ongeveer 10 minuten. Omdat fentanyl een relatief korte verdelingshalveringstijd bezit wanneer het eenmaal aan het menselijk lichaam afgeleverd is (dat wil zeggen ongeveer 3 uur), omvat de inrichting voor het bewerkstelligen van analgesie bij voor-30 keur een middel voor het handhaven van de aldus bewerkstelligde analgesie. De inrichting voor het transdermaal afgeven van fentanyl door middel van elektrodetransport omvat derhalve bij voorkeur een middel voor het afgeven van ten minste 1 extra, bij voorkeur ongeveer 10 tot 100 extra en in het bijzonder ongeveer 20 tot 80 extra vergelijkbare 35 dosis of doses fentanyl gedurende een vergelijkbaar afgifte-interval of opeenvolgende vergelijkbare afgifte-intervallen gedurende een periode vein 24 uur. Het vermogen meervoudige identieke doses van een inrichting voor de transdermale afgifte van fentanyl door middel van 1003273 9 elektrodetransport af te geven verschaft tevens het vermogen de pijn van een grotere populatie van patiënten te beheersen waarin de verschillende patiënten verschillende hoeveelheden fentanyl nodig hebben voor het bestrijden van de pijn. Door het verschaffen van de mogelijk-5 heid meervoudige kleine fentanyldoses door middel van transdermaal elektrodetransport toe te dienen, kunnen de patiënten naar behoefte slechts die hoeveelheid fentanyl toedienen die nodig is voor het bestrijden van de pijn en niet meer.

Andere voordelen en een beter begrip van specifieke aanpassingen, 10 verschillende samenstellingen en fysische kenmerken van de onderhavige uitvinding volgen uit de tekeningen, de beschrijving, de voorbeelden en de conclusies.

De onderhavige uitvinding wordt hierna aan de hand van de tekeningen beschreven, waarin figuur 1 een vergroting is van een perspec- 15 tivische tekening van een inrichting voor afgifte door middel van elektrotransport volgens de onderhavige uitvinding; figuur 2 een grafiek is die de mate van analgesie in patiënten waaraan door middel van transdermaal elektrodetransport fentanyl is toegediend, als functie van tijd; en 20 figuur 3 een grafiek is die de pijnintensiteit weergeeft die ervaren wordt door patiënten waaraan door middel van transdermale elektrodetransport fentanyl is toegediend, als functie van tijd.

De onderhavige uitvinding verschaft een inrichting voor de afgifte van een fentanyl- of sufentanilzout door middel van elektrodetrans-25 port en een werkwijze voor het toepassen van de inrichting voor het verkrijgen van een systemisch pijnstillend effect dat vergelijkbaar is met het effect, dat verkregen wordt met bekende door de patiënt geregelde intraveneuze analgesiepompen. De onderhavige uitvinding verschaft een inrichting voor afgifte door middel van elektrodetransport 30 voor het afgeven van fentanyl of sufentanil door een lichaamsoppervlak, bijvoorbeeld de huid, voor het verkrijgen van een pijnstillend effect. Het fentanyl- of sufentanilzout wordt verschaft in een donor-opslagvat van een inrichting voor afgifte door middel van elektrotransport, bij voorkeur in de vorm van een waterige zoutoplossing.

35 De door transdermaal elektrodetransport af te geven dosis fenta nyl is ongeveer 20 pg tot ongeveer 60 pg gedurende een afgifteperiode van ten hoogste 20 minuten in menselijke patiënten, die een lichaamsgewicht van 35 kg of meer hebben. Een dosering van ongeveer 35 pg tot 1003273 10 ongeveer 45 yg heeft de voorkeur en de dosering is in het bijzonder ongeveer 40 yg gedurende de afgifteperiode. De inrichting volgens de uitvinding omvat verder bij voorkeur een middel voor het afgeven van ongeveer 10 tot 100 en bij voorkeur ongeveer 20 tot 80 extra verge-5 lijkbare doses gedurende een periode van 24 uur voor het verkrijgen en handhaven van het pijnstillende effect.

De sufentanildosis die afgegeven wordt door middel van transder-male elektrotransport is bij voorkeur ongeveer 2,3 yg tot ongeveer 7,0 yg gedurende een afgiftetijd van ten hoogste 20 minuten in menselijke 10 patiënten, die een lichaamsgewicht van 35 kg of meer bezitten. Tijdens de afgifteperiode is de dosering bij voorkeur ongeveer 4 yg tot ongeveer 5,5 yg en in het bijzonder ongeveer 4,7 yg· De inrichting volgens de uitvinding omvat bij voorkeur verder een middel voor het afgeven van ongeveer 10 tot 100 en bij voorkeur ongeveer 20 tot 80 extra ver-15 gelijkbare doses gedurende een periode van 24 uur voor het verkrijgen en handhaven van het pijnstillende effect.

De sufentanildosis die afgegeven wordt door middel van transder-male elektrotransport is bij voorkeur ongeveer 2,3 yg tot ongeveer 7.0 yg gedurende een afgiftetijd van ten hoogste 20 minuten in menselijke 20 patiënten, die een lichaamsgewicht van 35 kg of meer bezitten. Tijdens de afgifteperiode is de dosering bij voorkeur ongeveer 4 yg tot ongeveer 5.5 Pg en in het bijzonder ongeveer 4,7 yg· De inrichting volgens de uitvinding omvat bij voorkeur verder een middel voor het afgeven van ongeveer 10 tot 100 en bij voorkeur ongeveer 20 tot 80 extra ver-25 gelijkbare doses gedurende een periode van 24 uur voor het verkrijgen en handhaven van het pijnstillende effect.

De fentanyl- en/of sufentanilzout bevattende formulering voor het anode-opslagvat voor het transdermaal afgeven van de bovengenoemde doses fentanyl en/of sufentanil door middel van elektrotransport omvat 30 bij voorkeur een water bevattende oplossing van een in water oplosbaar fentanyl- en/of sufentanilhalogenidezout zoals HCl-zouten. De water bevattende oplossing is in het bijzonder aanwezig in een hydrofiele polymere matrix zoals een hydrogelmatrix. Het fentanyl- en/of sufentanilzout is aanwezig in een hoeveelheid die voldoende is voor het 35 transdermaal afgeven van de bovengenoemde doses door middel van en elektrotransport gedurende een afgifteperiode van ten hoogste ongeveer 20 minuten voor het verkrijgen van een systemisch pijnstillend effect. Het fentanyl- en/of sufentanilzout maakt typisch 1 tot 10 gevi.% van de 1003278 11 formulering voor het donoropslagvat uit (met inbegrip van het gewicht van de polymere matrix), betrokken op een volledig gehydrateerde toestand, en in het bijzonder ongeveer 1 tot 5 gew.jS van de formulering van het donoropslagvat, betrokken op een volledig gehydrateerde toe-5 stand. Hoewel de aangelegde elektrotransportstroomdichtheid volgens de onderhavige uitvinding niet kritisch is, ligt deze typisch in het traject van ongeveer 50 tot 150 μΑ/cm2 en ligt de aangelegde elektro-transportstroom typisch in het traject van ongeveer 150 tot 24θ μΑ.

De fentanyl- en/of sufentanilzout bevattende anode-hydrogel kan 10 van elk materiaal gemaakt worden, maar omvat bij voorkeur een hydrofiel polymeermateriaal, bij voorkeur één dat polair van aard is zodat het de stabiliteit van het geneesmiddel verhoogt. Geschikte polaire polymeren voor de hydrogelmatrix omvatten een verscheidenheid aan synthetische en natuurlijk voorkomende polymere materialen. Een hydro-15 gelformulering die de voorkeur heeft bevat een geschikt hydrofiel polymeer, een buffer, een bevochtigingsmiddel, een verdikkingsmiddel, water en een in water oplosbaar fentanyl- of sufentanilzout (bijvoorbeeld HCl-zout). Een hydrofiele polymeermatrix die de voorkeur heeft is polyvinylalcohol zoals een gewassen en volledig gehydrolyseerd 20 polyvinylalcohol (PVOH), bijvoorbeeld Mowiol 66-100 dat door Hoechst Aktiengesellschaft in de handel wordt gebracht. Een geschikte buffer is een ionuitwisselingshars in zowel zuurvorm als een zoutvorm, die een copolymeer is van methacrylzuur en divinylbenzeen. Een voorbeeld van een dergelijke buffer is een mengsel van Polacrilin (het copoly-25 meer van methacrylzuur en divinylbenzeen dat door Rohm & Haas, Philadelphia, PA in de handel wordt gebracht) en het kaliumzout daarvan. Een mengsel van de zure en kaliumzoutvormen van Polacrilin fungeert als een polymere buffer voor het regelen van de pH van de hydrogel op een waarde van ongeveer pH 6. Toepassing van een bevochtigingsmiddel 30 in de hydrogel formulering is voordelig voor het remmen van het verlies van vocht uit de hydrogel. Een voorbeeld van een geschikt bevochtigingsmiddel is guargom. Verdikkingsmiddelen zijn ook voordelig in een hydrogelformulering. Een polyvinylalcohol omvattend verdikkingsmiddel zoals hydroxypropylmethylcellulose (bijvoorbeeld Methocel K100MP dat 35 door Dow Chemical, Midland, MI in de handel wordt gebracht) helpt bijvoorbeeld de reologie van een hete polymeeroplossing te modificeren wanneer deze in een matrijs of holte gebracht wordt. De viscositeit van hydroxypropylmethylcellulose neemt toe bij koelen en voorkomt in 1003273 12 hoge mate de neiging van een afgekoelde polymeeroplossing tot overstromen van een matrijs of holte.

In een voorkeursuitvoering omvat de fentanyl- en/of sufentanil-zout bevattende anode-hydrogelformulering ongeveer 10 tot 15 gew.J£ 5 polyvinylalcohol, 0,1 tot 0,4 gew.% bufferhars en ongeveer 1 tot 2 gew.% fentanyl- of sufentanilzout, bij voorkeur het hydrochloride-zout. Het overige is water en bestanddelen zoals bevochtigingsmidde-len, verdikkingsmiddelen en dergelijke. De op polyvinylalcohol (PVOH) gebaseerde hydrogelformulering wordt bereid door het mengen van alle 10 materialen met inbegrip van het fentanyl- of sufentanilzout in een vat gedurende ten minste ongeveer 0,5 uur bij verhoogde temperaturen van ongeveer 90°C tot 95°C. Het hete mengsel wordt vervolgens in uit schuim bestaande matrijzen gegoten en gedurende een nacht bij een temperatuur van ongeveer ~35°C opgeslagen voor het verknopen van PVOH. 15 Bij het opwarmen tot omgevingstemperatuur wordt een taaie elastomere gel verkregen die geschikt is voor elektrotransport van fentanyl.

De hydrogelformuleringen worden toegepast in een inrichting voor elektrotransport zoals hierna beschreven wordt. Een geschikte inrichting voor elektrotransport omvat een donoranode, bij voorkeur één die 20 zilver omvat, en een tegenkathode, bij voorkeur één die zilverchloride omvat. De donorelektrode is aangesloten op het donoropslagvat dat de waterige oplossing van een fentanyl- en/of sufentanilzout bevat. Zoals hierboven beschreven is, is het donoropslagvat bij voorkeur een hydro-gelformulering. Het tegenopslagvat omvat bij voorkeur ook een hydro-25 gelformulering, die een {bijvoorbeeld een water bevattende) oplossing van een bioverenigbaar elektrolyt zoals een met citraat gebufferde zoutoplossing. De anodische en kathodische hydrogelopslagvaten bezitten bij voorkeur elk een contactgebied voor de huid van ongeveer 1 tot 5 cm2 en bij voorkeur ongeveer van 2 tot 3 cm2. De anodische en katho-30 dische hydrogelopslagvaten bezitten bij voorkeur een dikte van ongeveer 0,05 tot 0,25 cm en met meer voorkeur ongeveer 0,15 cm. De aangelegde elektrotransportstroom is ongeveer 150 μΑ tot ongeveer 240 μΑ wat afhangt van het gewenste pijnstillende effect. De aangelegde elektrotransportstroom is bij voorkeur gedurende het doseringsinterval in 35 hoofdzaak constante gelijkstroom.

Verwezen wordt nu naar figuur 1 waarin een voorbeeld van een inrichting voor elektrotransport weergegeven is die volgens de onderhavige uitvinding toegepast kan worden. Figuur 1 toont een vergroting 1003278 13 van een in perspectief weergegeven tekening van een inrichting voor elektrotransport 10 die voorzien is van een aan/uit-schakelaar in de vorm van een drukknop 12 en een afleesvenster in de vorm van een licht uitzendende diode (LED) 14. Inrichting 10 omvat een bovenste houder 5 16, een printplaat 18, een onderste houder 20, een anode 22, een ka thode 24, een anodisch opslagvat 26, een kathodisch opslagvat 28 en een met de huid verenigbaar hechtend middel 30· De bovenste houder 16 bezit laterale vleugels 15 die helpen de inrichting 10 op de huid van de patiënt te houden. De bovenste houder 16 is bij voorkeur samenge-10 steld uit een extrudeerbaar elastomeer (bijvoorbeeld ethyleenvinylace-taat). De printplaat 18 omvat een geïntegreerde schakeling 19, die gekoppeld is aan discrete elektrische componenten 40 en batterij 32. De printplaat 18 is met de houder 16 verbonden door middel van pennen (niet weergegeven in figuur 1) die door openingen 13a en 13b steken, 15 waarbij de einden van de pennen door hitte gesmolten worden voor de printplaat 18 aan de houder 16 te bevestigen. De onderste houder 20 wordt aan de bovenste houder 16 verbonden door middel van hechtend middel 30. waarbij het bovenste oppervlak 34 van het hechtende middel 30 gehecht is aan zowel de onderste houder 20 en de bovenste houder 16 20 met inbegrip van de onderste oppervlakken van vleugels 15-

Aan de onderzijde van de printplaat 18 is (voor een deel) een batterij 32 weergegeven die bij voorkeur een knoopbatterij is en in het bijzonder een lithiumcel. Andere batterij-typen kunnen ook worden toegepast voor het leveren van energie aan inrichting 10.

25 De uitgangen (niet weergegeven in figuur 1) van de printplaat 18 maken elektrisch contact met de elektroden 24 en 22 door openingen 23 en 23' in de verdiepingen 25 en 25', die gevormd zijn in de onderste houder, door middel van elektrisch geleidende hechtstrippen 42 en 42' . Elektroden 22 en 24 staan op hun beurt in direct mechanisch en elek-30 trisch contact met de bovenzijden 44' en 44 van opslagvaten 26 en 28. De onderzijden 46' en 46 van opslagvaten 26 en 28 maken contact met de huid van de patiënt door de openingen 29' en 29 in het hechtend middel 30. Na het drukken op de drukknop 12 levert de elektrische schakeling op de printplaat 18 een van tevoren bepaalde gelijkstroom aan de elek-35 troden 22 en 26 en de opslagvaten 24 en 28 voor een afgifte-interval met een voorafbepaalde duur, bijvoorbeeld ongeveer 10 minuten. Bij voorkeur zendt de inrichting een visueel en/of hoorbare bevestiging van het begin van de afgifte van het geneesmiddel of de pil naar de 1003273 14 gebruiker door middel van oplichten van LED 14 en/of een hoorbaar geluidssignaal van bijvoorbeeld een "pieper". Vervolgens wordt het pijnstillende geneesmiddel, bijvoorbeeld fentanyl, door de huid van de patiënt, bijvoorbeeld op de arm, gedurende een van tevoren bepaald 5 (bijvoorbeeld 10 minuten) afgifte-interval afgegeven. In de praktijk ontvangt een gebruiker terugkoppeling van het begin van het afgifte-interval van het geneesmiddel door visuele (LED 14 licht op) en/of hoorbare signalen (een piep van de "pieper").

De anode 22 bevat bij voorkeur samengesteld uit zilver en de ka-10 thode 24 bevat bij voorkeur zilverchloride. Beide opslagvaten 26 en 28 zijn bij voorkeur samengesteld uit polymere hydrogelmaterialen zoals hier beschreven is. Elektroden 22 en 24 en opslagvaten 26 en 28 zijn aanwezig in de onderste houder 20. In het geval van fentanyl- en su-fentanilzouten is het anodische opslagvat 26 het "donor"-opslagvat dat 15 het geneesmiddel bevat en bevat het kathodische opslagvat 28 een biologisch verenigbaar elektrolyt.

De drukknop 12, de printplaat 18 en de batterij 32 zijn hechtend "verzegeld" tussen de bovenste houder 16 en de onderste houder 20. De bovenste houder 16 is bij voorkeur van rubber of een ander elastomeer 20 materiaal. De laagste houder 20 is bij voorkeur van kunststof of een elastomeer materiaal omvattend vel (bijvoorbeeld polyetheen) dat gemakkelijk gevormd kan worden onder vorming van verdiepingen 25 en 25' en die uitgesneden kunnen worden onder vorming van openingen 23 en 23'. De samengestelde inrichting 10 is bij voorkeur waterafstotend 25 (dat wil zeggen spatbestendig) en is in het bijzonder waterdicht. Het systeem bezit een laag profiel dat zich gemakkelijk aanpast aan het lichaam en voldoende bewegingsvrijheid op en rond de draagplaats verschaft. Het anode/geneesmiddelopslagvat 26 en het kathode/zoutopslag-vat 28 zijn geplaatst op de met de huid contactmakende zijde van in-30 richting 10 en zijn voldoende gescheiden voor het voorkomen van toevallige elektrische kortsluiting tijdens normale hantering en gebruik.

De inrichting 10 hecht aan het lichaamsoppervlak van de patiënt (bijvoorbeeld de huid) door middel van een perifeer hechtend middel 30 dat is voorzien van een bovenzijde 34 en een met het lichaam contact-35 makende zijde 36. De hechtende zijde 36 bezit hechteigenschappen die verzekeren dat de inrichting 10 op zijn plaats op het lichaam blijft tijdens normale activiteit van de gebruiker en aanvaardbare verwijdering na de van tevoren bepaalde (bijvoorbeeld 24 uur) draagperiode 1003278 15 mogelijk maakt. De bovenste hechtende zijde 34 hecht aan de onderste houder 20 en houdt de elektroden en geneesmiddelopslagvaten in de houderverdiepingen 25 en 25' en zorgt ervoor dat de onderste houder 20 met de bovenste houder 16 verbonden blijft.

5 De drukknop 12 is geplaatst op de bovenzijde van de inrichting 10 en kan gemakkelijk door de kleding in werking gezet worden. Een dubbele drukbeweging op de drukknop 12 in een korte tijd, bijvoorbeeld drie seconden, wordt bij voorkeur toegepast voor het inschakelen van de inrichting 10 voor het afgeven van het geneesmiddel, waarbij de nei-10 ging tot onopzettelijke inschakeling van de inrichting 10 geminimaliseerd wordt.

Na het inschakelen geeft een hoorbaar alarmsignaal de aanvang van de afgifte van het geneesmiddel aan, waarbij het circuit een van tevoren bepaald niveau gelijkstroom aan de elektroden/opslagvaten geduren-15 de een van tevoren bepaalde (bijvoorbeeld 10 minuten) afgifte-interval verschaft. De LED 14 blijft "aan" gedurende het afgifte-interval waarbij deze aangeeft dat de inrichting 10 in de actieve toestand van geneesmiddelafgifte verkeert. De batterij bezit bij voorkeur voldoende capaciteit voor het continu aandrijven van de inrichting 10 op het van 20 tevoren bepaalde niveau van gelijkstroom gedurende de gehele (bijvoorbeeld 24 uur) draagperiode.

De concentratie van fentanyl of sufentanil in de oplossing in het donoropslagvat wordt gehandhaafd op een niveau dat gelijk is aan of hoger is dan het niveau waarbij de transdermale elektrotransportflux 25 van fentanyl en/of sufentanil onafhankelijk is van de geneesmiddelconcentratie in het donoropslagvat gedurende de periode waarin het geneesmiddel door middel van elektrodetransport afgegeven wordt. De transdermale elektrotransportflux van fentanyl begint afhankelijk te worden van de concentratie van het fentanylzout in de water bevattende 30 oplossing wanneer de fentanylzoutconcentratie lager wordt dan ongeveer 11 tot 16 mM. De geneesmiddel van 11 tot 16 mM is slechts berekend op basis van het volume van het vloeibare oplosmiddel dat in het donoropslagvat aanwezig is en niet op het totale volume van het opslagvat. Met andere woorden, de concentratie van 11 tot 16 mM omvat niet het 35 volume van het opslagvat dat door het matrixmateriaal (bijvoorbeeld hydrogel of andere matrix) van het opslagvat voorgesteld wordt. De concentratie van 11 tot 16 mM is verder gebaseerd op het aantal molen fentanylzout en niet op het overeenkomstige aantal molen van vrij 1003278 16 fentanyl dat deel uitmaakt van de oplossing van het donoropslagvat. Voor fentanyl-HCl komt de concentratie van 11 tot 16 mM overeen met ongeveer 4 tot 6 mg/ml. Andere fentanylhalogenidezouten zullen enigszins verschillende op gewicht gebaseerde concentratietrajecten bezit-5 ten vanwege het verschil in molecuulgewicht van het tegenion van het fentanylzout. Wanneer de fentanylzoutconcentratie lager wordt dan ongeveer 11 tot 16 mM, begint de transdermale elektrotransportflux van fentanyl aanzienlijk af te nemen, zelfs wanneer de aangelegde elektro-transportstroom constant gehouden wordt. Voor het verzekeren van een 10 voorspelbare fentanylflux met een bepaald niveau van aangelegde elek-trotransportstroom wordt de fentanylzoutconcentratie in de oplossing, die aanwezig is in het donoropslagvat, bij voorkeur gehandhaafd op een waarde hoger dan ongeveer 11 mM en bij voorkeur boven ongeveer 16 mM. Naast fentanyl bezitten wateroplosbare zouten van sufentanil tevens 15 waarden voor de minimale concentraties in waterige oplossingen aan onder de transdermale elektrotransportflux afhankelijk wordt van de concentratie van het sufentanilzout in de oplossing. De minimale concentratie van sufentanil is ongeveer 1,7 mM wat voor sufentanilcitraat overeenkomt met ongeveer 1 mg/ml.

20 Omdat fentanyl en sufentanil beide basen zijn, zijn de zouten van fentanyl en sufentanil typische zuuradditiezouten, bijvoorbeeld ci-traatzouten en hydrochloridezouten en dergelijke. De zuuradditiezouten van fentanyl kunnen in water in hoeveelheden van ongeveer 25 tot 30 mg/ml worden opgelost. De zuuradditiezouten van sufentanil kunnen in 25 hoeveelheden van ongeveer 45 tot 50 mg/ml in water worden opgelost. Wanneer deze zouten in oplossing (bijvoorbeeld waterige oplossing) worden gebracht, lossen de zouten op onder vorming van geprotoneerde fentanyl- of sufentanilkationen en tegenanionen (bijvoorbeeld citraat of chloride). De fentanyl- en/of sufentanilkationen worden als zodanig 30 door de anode van een inrichting voor afgifte door middel van elektro-transport afgegeven. Zilver bevattende elektroden zijn voorgesteld voor inrichtingen voor transdermale afgifte door middel vein elektro-transport voor het op een bepaalde waarde handhaven van de pH in het anode-opslagvat. Zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 35 5-135.^77 van Untereker et al. en 4.752.285 van Petelenz et al. Deze octrooischriften erkennen ook één van de tekortkomingen van de toepassing van een zilver bevattende anode in een inrichting voor afgifte door middel van elektrotransport, namelijk dat bij aanleggen van 1003273 17 stroom over de zilver bevattende anode het zilver geoxideerd wordt (Ag —> Ag* + e’) onder vorming van zilverkationen, die wedijveren met het kationogene geneesmiddel voor afgifte aan de huid door middel van elektrotransport. Migratie van zilverionen naar de huid leidt tot een 5 tijdelijke verkleuring van de opperhuid (TOV). Overeenkomstig de beschrijvingen in deze octrooischriften worden het kationogene fentanyl en sufentanil geformuleerd als een halogenidezout (bijvoorbeeld hydro-chloridezout) zodat eventueel elektrochemische genererende zilverionen zullen reageren met de tegenionen van het geneesmiddel (dat wil zeggen 10 halogenide-ionen) onder vorming van een in hoofdzaak onoplosbaar zil-verhalogenide (Ag* + X' —> AgX), Naast deze octrooischriften wordt in WO 95/27530 van Phipps et al. de toepassing van extra bronnen voor chloride-ionen beschreven in de vorm van een chloride bevattende hars met een hoog molecuulgewicht in het donoropslagvat van een inrichting 15 voor transdermale afgifte door middel van elektrodetransport. Deze harsen zijn zeer doelmatig voor het verschaffen van voldoende chloride voor het voorkomen van migratie van zilverionen en verkleuring vein de huid wanneer fentanyl of sufentanil transdermaal door middel van elektrodetransport met toepassing van een zilver bevattende anode werden 20 afgegeven.

Voorbeeld 1

De volgende experimenten werden uitgevoerd voor het bepalen van het transdermale elektrodetransportdoseringsniveau dat is vereist voor 25 het verkrijgen van een aanvaardbaar niveau van analgesie in menselijke patiënten, die leiden aan middelmatige tot ernstige na-operatieve pijnen. Het experiment werd uitgevoerd met 132 mannelijke en vrouwelijke patiënten waarvan verondersteld werd dat zij leden aan ernstige pijn na chirurgische ingrepen met inbegrip van orthopedische (schou-30 der, knie, dijbeen) en abdominale (urologische, gynaecologische) ingrepen. De patiënten droegen één van de twee verschillende inrichtingen voor de afgifte van fentanyl-HCl door middel van elektrodetransport op de bovenste arm gedurende 24 uur na de chirurgische ingreep. Beide inrichtingen verschaffen een elektrodetransportstroom 35 gedurende een afgifte-interval van 10 minuten na het inschakelen van de drukknop op de inrichting. De eerste inrichting, die gedragen werd door 79 van de 132 patiënten, verschafte een elektrodetransportstroom van 150 μΑ dat een gemiddelde fentanyldosis van 25 pg gedurende het 1003279 18 afgifte-interval van 10 minuten deed afgeven. De tweede inrichting, die gedragen werd door 53 van de 132 patiënten, verschafte een elek-trodetransportstroom van 240 pA wat een gemiddelde fentanyldosis van Ho pg gedurende het afgifte-interval van 10 minuten deed afgeven.

5 In beide inrichtingen konden de patiënten zelf ten hoogste 6 doses gedurende elk uur toedienen. Patiënten die de eerste inrichting (dat wil zeggen een dosis van 25 pg) konden maximaal 144 doses toedienen. Patiënten die de tweede inrichting (dat wil zeggen een dosis van 40 pg) konden maximaal 80 doses toedienen.

10 Beide inrichtingen waren uit twee delen bestaande systemen die een voor hergebruik geschikte elektronische regelaar en een voor eenmalig gebruik/wegwerpbare geneesmiddel bevattende eenheid omvatten. Elke geneesmiddel bevattende eenheid bevatte een anodische fentanyl-HC1 bevattende donorgel en een kathodische zoutoplossing bevattende 15 tegengel. Alle gelen bezaten een met de huid contactmakend oppervlak van 2 cm2 en een dikte van 0,16 cm. Het gewicht van de donorgelen was bij benadering 350 mg. De anodische donorgelen met de dosis van 25 pg en met de dosis van 40 pg hadden een gelijke grootte en samenstelling en slechts de aangelegde elektrodetransportstroom was verschillend. De 20 samengestelde tegenkathoden bezaten elk een op PV0H gebaseerde gel, die een met citraat gebufferde zoutoplossing bevatte. Een zilverchlo-ridekathode werd op een oppervlak van de tegengel aangebracht. De anodische gelen met een dosis van 25 Pg en met een dosis van 40 pg bezaten de volgende samenstelling: 25

Materiaal(gew.%)

Water73.2 PV0H10.0 Fentanyl-HCl 1,4 30 Polacriline 0,3

Kaliumpolacriline 0,1 Glycerine 5.0 Cholestyraminehars 10,0 35 Van alle patiënten werd onmiddellijk na de chirurgische ingreep in de herstelruimte met een intraveneus toegediende hoeveelheid fenta-nyl op een aanvaardbaar niveau van analgesie gebracht. Binnen 3 uur na de chirurgische ingreep, wanneer de patiënten voldeden aan de voor het 1003273 19 instituut gebruikelijke eisen voor ontslag uit de herstelruimte en de patiënten in staat waren de door de gedragen inrichting voor afgifte door middel vein elektrodetransport te bedienen, werden de patiënten naar een afdeling verhuisd waar zij zelf fentanyl door middel van 5 transdermaal elektrodetransport konden toedienen voor het beheersen van hun pijn. In het geval de afgiftetherapie van fentanyl door middel van elektrodetransport onvoldoende was voor het bestrijden van de pijn, werd opnieuw bij de patiënten vastgesteld met welke extra intraveneus toegediende hoeveelheid fentanyl een voldoende analgesie ver-10 kregen werd.

In de groep met dosis van 25 pg hadden 3¾ van de 79 patiënten (**8#) geen extra intraveneuze toediening van fentanyl nodig na het verlaten van de herstelruimte. In de groep van de dosis van *40 pg hadden *47 van de 53 patiënten (89#) geen extra intraveneus toegediende 15 hoeveelheid fentanyl nodig na het verlaten van de herstelruimte. Op basis van deze percentages werd bepaald dat het regime met de dosis van 25 pg voldoende was voor het behandelen van pijn die optreedt bij deze typen van chirurgische ingrepen bij ongeveer de helft van de patiënten; en het regime van de dosis van *40 pg was voldoende voor het 20 behandelen van pijn die optreedt bij deze typen van chirurgische ingrepen bij ongeveer 90# van de geteste patiënten. Omdat het regime van de dosis van 25 pg doeltreffend pijnstillend was bij ongeveer de helft van de patiënten, zijn lagere regime van doses van ongeveer 20 tot 30 pg en bij voorkeur van ongeveer 20 tot 25 pg fentanyl bij dezelfde 25 doseringsintervallen (ten hoogste 20 minuten) ook doeltreffend en minder ontvankelijk voor niet bedoelde overdosering bij het behandelen van minder ernstig acute pijn zoals die ervaren wordt bij het behandelen van hernia, nierstenen, artritis, laparascopische ingrepen en andere omstandigheden waarbij minder ernstige pijn optreedt dan bij 30 zware chirurgische ingrepen. De overeenkomstige lagere regimes van doseringen van sufentanil zijn ongeveer 2,3 pg tot ongeveer 3.5 Pg en bij voorkeur ongeveer 2,3 pg tot ongeveer 2,9 Pg, waarbij deze doses worden afgegeven gedurende dezelfde doseringsintervallen (ten hoogste 20 minuten).

35 De basispijnintensiteit werd onmiddellijk na activering van de eerste naar behoefte toegediende dosis bepaald en wederom na 0,5. 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 en 2*4 uur nadat de inrichtingen voor het eerst waren ingeschakeld. Voor het vaststellen van de pijnintensiteit 1003273 20 werd de patiënten gevraagd een merkteken aan te brengen op een strook met een 10 cm lengte die voorzien was van een schaal van 1 tot 100, waarbij 1 overeenkwam met geen pijn en 100 overeenkwam met de meest ernstige pijnintensiteit. De doelmatigheid van de pijnstillende midde-5 len werd geëvalueerd aan de hand van de waardering in de categorieën uitmuntend, goed, matig of onvoldoende volgens hetzelfde tijdschema als dat werd toegepast voor de pijnintensiteitsmetingen.

De doeltreffendheid van de pijnstillende middelen en de pijnin-tensiteitgegevens van de 53 patiënten die de elektrodetransportinrich-10 tingen met een dosis van 40 yg gebruikte zijn weergegeven in figuur 2 respectievelijk 3·

Na het verwijderen van de inrichtingen werd de huid onder de anode- en kathodegelen na 1, 6 en 24 uur beoordeeld en geëvalueerd op plaatselijke effecten {dat wil zeggen irritatie). De plaatselijke 15 effecten zijn weergegeven in tabel 1.

too327S

to _φ 4-> — Ο Ο Ο ο CO Vi οοο οοο οοοο ο ο ο ο

•Η τΗ ι—I τ—< rH

3 α.

φ Ό γΗ 3 ·~· α κ r\iv£>r\j -3-νο ο fNJcooo *η χ> -s- ο CO '— (Τ' (Τ er* σ\

Ou Λ 3 —- Φ Vi. τ-IUD^r er -=T f\J CTNCO -=T O H (^o Ο ι-j '—· σ\ er co <τ § > ε ο — Φ φ vi <τ <μ er er ro ro r^er <τ Ο οο m σ\ Ο Ρ ό —· <—ι rnj- Γ'' Ή Ή ί-Ι roer Φ Η Η (0 Φ ε ο ΐ"Η , rU β ΣΤ] Φ Φ ^ X Φ cö Λ -~- Η +3 *·*. mervo c\j σ\ σ\ monorNJ cocnooer

—’ *-ι er (Ό C^-τΗ <-c er er (O H

Ci ω ε φ o —'

13 Vi eT CO (T <\1 UO CM et Η IAO CM eT er O

Φ — *—i <t r th *-u oo o Φ u

O Ot-HCM O >-l (Μ O CM ΓΌ O Η (M CO

O

en Φ Ό •>-5 φ φ •Η Ό Ό

N φ O Φ O

Ό T0 XI Ό X

CO -H O -P O -P

Ë3 C CO C ffl X < SC < *£ ω c

•H

Cc Φ Ό

C •'“S

Φ CO -H

te C ï ^u \£> X> te Φ > 1003273 Μ Ο) •r-> 4J ^

ί] H CO CM Ο Ο OOOCNJO

η — cn σ\ 3

Oh 0) Ό

ί—I

3 Q. X ^0 4-00 cnoO -=T Ο

Cd CTN 00

Cu

OS

3 ·—·

4> x h co <\i o hco Μ O

Mj ·—- Cn CTN

§ > a 4) — _ 0) 4) X NO CO MO o o in in o 4-> to — romro t— '—ί »—·

3 CD

^ ε O C bO το TO

bn <1> -H Q) <D

rH ¢) -i-> *H Ή q ba cc jo si > a to a) <u

L ii iH -H ho bD

ω ω o p ·> e o-HTJtnccc § p ό e ο 4> a> CM a; Cd P Ο O -P 4-> ^ λ ^-h ·· s ss cd ω ο o

P X J-Ov£>OOONOO-=r -X „ ·—t —I

ί—ί >i " o~>d- c\j r—p 3 " 11 11 11 co co 4) tn <p a a jo Cd i-jT-icMonOoo * § § > >

« X X

a a ο o S g in in X3 X ronco Ο η Ο £ ^ n ω — 0° on >>....

ο το p " 11 a ω ^ cm SS Cm

Ό O

ω o

Sh OP

Ο OPlMCOOPCNcn u C

υ a)

CO <D P

U X

co ω

-Q

a Ό

CD -H CO

ω <υ Φ <u

TO Cc .CP

•o O CU u TO 3

•Η T3 Φ cö O P

N 4) O ÖO CÖ O CO

T3 T3 -C ï U = 3 CO -H O P II TO Cl.

H 3 C CÖ __ CO Φ O

ω o < z o o* o* o

•MJ -l-J C CO

•Η Ή C CU

hÖ r-H f~I 4) P

C 4) Q) P 3 H S TO 4) O.

C ·· 3 -Η P Cd 0) a Cd 3 OQ Oh το Φ Z Q = C ‘t O * 4) Cd -H SS II II II 2

O C 3 -3· p S

CO p C\J >> P C\J CO CU

4) Ο Ό > cd ω 1003273 23

Voorbeeld 2

Twee fentanylhydrochloride bevattende op PVOH gebaseerde gelen voor anode-opslagvaten met de volgende samenstellingen werden bereid: 5 Donorgelformuleringen:

Materiaalgew.%gew.%

Gezuiverd water86,385,3

Gewassen PV0H12,012,0 10 Fentanyl-HCl 1,7 1,7

Hydroxymethylcellulose --- 1,0

Beide formuleringen, water en PVOH werden bij een temperatuur van 92°C tot 98°C gemengd gevolgd door de toevoeging van fentanylhydro-15 chloride en verdere menging. De vloeibare gel werd dan in uit schuim bestaande matrijzen met een schijfvormige holte gepompt. De matrijzen werden gedurende de nacht in een vriezer bij -35°C geplaatst voor het verknopen van PVOH. De gelen kunnen gebruikt worden als anode-donorop-slagvaten die geschikt zijn voor transdermale afgifte van fentanyl 20 door middel van elektrotransport voor het verkrijgen van analgesie.

De onderhavige uitvinding verschaft een inrichting voor het verbeteren van het transdermale elektrodetransport van in water oplosbare zouten van fentanyl en sufentanil. De inrichting is bij voorkeur voorzien van een zilver bevattende anode en een op een hydrogel gebaseerd 25 donoropslagvat. De inrichting wordt bij voorkeur door de patiënt geregeld. De hydrogelformulering bevat een geneesmiddelsamenstelling die voldoende is voor het verschaffen van een aanvaardbaar niveau van analgesie.

1003273

Claims

1. Inrichting (10) voor het transdermaal afgeven van fentanyl en/of sufentanil door middel van elektrodetransport, welke inrichting 5 is voorzien van een donoropslagvat (26) dat het fentanyl in een door middel van elektrodetransport af te geven vorm bevat, een tegenopslag-vat (28), een bron van elektrische energie (32) die is aangesloten op de opslagvaten (26, 28) en een regelinrichting (19, 40) voor het regelen van de toegediende elektrodetransportstroom, met het kenmerk. dat 10 het donoropslagvat (26) de enige bron voor fentanyl of sufentanil in de inrichting is en fentanyl of sufentanil in een hoeveelheid bevat voor het verschaffen van ten minste 10 doses van 20 pg tot 60 pg fentanyl respectievelijk van 2,3 Pg tot 7.0 pg sufentanil, de regelinrichting met een door een patiënt te bedienen schakelaar de inrichting 15 in werking stelt en waarbij de opslagvaten (26, 28), de bron van elektrische energie (32) en de regelinrichting (19, 40) ontworpen zijn voor het door middel van elektrodetransport afgeven van ongeveer 20 tot ongeveer 60 pg fentanyl respectievelijk ongeveer 2,3 tot ongeveer 7,0 pg sufentanil gedurende een afgifteperiode van ten hoogste 20 ongeveer 20 minuten en waarbij de regelinrichting ontworpen is voor het beëindigen van de toegediende elektrodetransportstroom na de afgifteperiode.

2. Inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk. dat de inrichting (10) ongeveer 35 tot ongeveer 45 pg fentanyl respectievelijk 25 ongeveer 4 tot 5.5 Pg sufentanil in een periode van ongeveer 5 tot 15 minuten afgeeft.

3· Inrichting volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk. dat de inrichting (10) ongeveer 40 pg fentanyl respectievelijk ongeveer 4,7 pg sufentanil gedurende de afgifteperiode afgeeft.

4. Inrichting volgens één der conclusies 1 tot 3. met het ken merk. dat de inrichting (10) wordt toegepast voor het bestrijden van minder hevige pijn en dat de inrichting (10) gedurende de afgifteperiode ongeveer 20 tot ongeveer 30 pg fentanyl respectievelijk ongeveer 2,3 tot ongeveer 3.5 Pg sufentanil afgeeft. 35

5· Inrichting volgens één der conclusies 1 tot 4, met het ken merk. dat de afgifteperiode ongeveer 10 minuten is.

6. Inrichting volgens één der conclusies 1 tot 5. met het kenmerk. dat de inrichting werkzaam is voor het afgeven van ten hoogste 1003273 100 extra doses fentanyl van 20 tot 60 yg respectievelijk sufentanil van 2,3 tot 7.0 yg door middel van elektrodetransport gedurende één of meer opeenvolgende afgifteperioden, waarbij elke afgifteperiode ten hoogste 20 minuten duurt. 5

7· Inrichting volgens één der conclusies 1 tot 6, met het ken merk. dat het donoropslagvat (26) een formulering van een fentanylzout respectievelijk van een sufentanilzout omvat.

8. Inrichting volgens conclusie 7. met het kenmerk, dat het fentanylzout respectievelijk sufentanilzout ongeveer 1,9 tot 2,0 gew.% 10 van de formulering uitmaakt.

9. Inrichting volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat het fentanylzout respectievelijk sufentanilzout een hydrochloride is.

10. Inrichting volgens één der conclusies 1 tot 7. met het kenmerk. dat het donoropslagvat (26) polyvinylalcohol omvat. ^ ******** ‘1003273