KR100453140B1

KR100453140B1 - 펜타닐 및 수펜타닐의 경피 전기수송 전달을 위한 장치

Info

Publication number: KR100453140B1
Application number: KR1019970708829A
Authority: KR
Inventors: 메리 소탐; 키쓰 제이. 번스타인; 헨크 누두인
Original assignee: 앨자 코포레이션
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1996-05-22
Publication date: 2005-02-28
Also published as: LU91265I2; CN1187140A; MX9709644A; AT409720B; AU5924496A; AU699774B2; NO975477L; WO1996039222A1; ATA903596A; GR1002983B; CA2218369C; GR960100179A; BR9609358A; BE1009671A5; EP0836511B1; CA2218369A1; JP2005329246A; IT1285381B1; DE69632131T2; ATE263597T1

Abstract

본 발명은 진통제 약물, 주로 펜타닐 및 수펜타닐을 위한 개량된 전기수송 약물 전달 시스템을 제공한다. 전기수송 장치 (10)에 사용되기 위해, 펜타닐/수펜타닐은 수용성 염 (예, 펜타닐 히드로클로라이드), 바람직하게는 히드로겔 제제로 제공된다. 본 발명에 따라서, 경피 전기수송 전달된 펜타닐/수펜타닐의 투여량은 주요 수술 절차와 연관된 보통 내지 심한 통증을 격는 사람 환자 (예, 성인)에서 무통을 유도하기에 충분하도록 제공된다.

Description

펜타닐 및 수펜타닐의 경피 전기수송 전달을 위한 장치{Device for Transdermal Electrotransport Delivery of Fentanyl and Sufentanil}

본 발명은 일반적으로 개선된 전기수송 약물 전달에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 진통제 약물, 특히 펜타닐 및 펜타닐 동족체(analogs)의 개선된 전기수송 전달을 위한 장치, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 전기수송 장치에서 사용하기 위한 조성물은 히드로겔 제제의 형태로 제공된다.

표피를 통한 확산에 의한 약물의 경피 전달은 피하 주사 및 경구 전달과 같은 보다 통상적인 전달 방법에 대해 개선점을 제공한다. 경피 약물 전달은 경구 약물 전달이 직면한 일차적인 간-통과 영향을 피하게 된다. 또한 경피 약물 전달은 피하 주사와 관련된 환자의 불편함이 없다. 또한, 확대된 조절 전달 프로파일로 인해 특정 유형의 경피 전달 장치의 경피 전달은 환자의 혈류에 시종 보다 균일한 농도로 약물을 공급할 수 있다. "경피" 전달이란 용어는 동물의 피부, 점막, 또는 손톱과 같은, 신체 표면을 통한 약제의 전달을 광범위하게 포함한다.

피부는 신체내로 물질의 경피 침투에 대한 일차 장벽으로서 작용하고 약물과 같은 치료제의 경피 전달에 대한 신체의 주된 저항성을 나타낸다. 지금까지 연구들은 수동적 확산에 의한 약물의 전달을 위해 피부의 물리적 저항을 감소시키거나 투과성을 향상시키는데 집중되어 왔다. 경피 약물의 흐름 속도를 증가시키기 위한 다양한 방법이 시도되어 왔으며, 가장 두드러지는 방법은 화학적 흐름 향상제의 사용이다.

경피 약물 전달의 속도를 증가시키기 위한 다른 접근은 전기 에너지 및 초음파 에너지와 같은 대체 에너지원의 사용을 포함한다. 또한 전기적으로 지원된 경피 전달은 전기수송이라 칭한다. 본 명세서에서 사용된 "전기수송"이란 용어는 일반적으로 피부, 점막 또는 손톱과 같은 막을 통한 약제 (예. 약물)의 전달을 일컫는다. 전달은 전위차를 적용함으로써 유도 또는 촉진된다. 예를 들어 이로운 치료제는 피부를 통한 전기수송 전달에 의해 인체의 전신 순환계로 유입될 수 있다. 광범위하게 사용되는 전기수송 방법인 전기 이동 (소위 이온영동법)은 대전된 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다. 다른 유형의 전기수송인 전기 삼투는 전기장의 영향 하에서, 전달되어야 하는 약제를 포함하는 액체의 흐름을 포함한다. 또 다른 유형의 전기수송 방법인 전기 천공은 전기장을 적용함으로써 생물학적 막에 순간적으로 존재하는 세공을 형성하는 것을 포함한다. 약제는 수동적 (즉, 전기적 도움 없이)이거나 능동적 (즉, 전위차의 영향하에서)으로 세공을 통해 전달될 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 전기수송 방법에 있어서, 적어도 부분적인 "수동적" 확산을 포함하여 상기 방법들 중 하나 이상이 어느 정도까지 동시에 발생할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 "전기수송"이란 용어는 약제를 실제로 수송시키는 특정 메카니즘(들)인 한, 대전되거나 그렇지 않을 수 있는 1종 이상의 약제 또는 그의 혼합물에 대해 전기적으로 유도되거나 향상된 수송을 포함하기 위해 가능한 가장 폭 넓은 의미로 해석되어야 한다.

전기수송 장치는 피부, 손톱, 점막 또는 신체의 다른 표면의 일부 부위와 전기적으로 접촉하는 두 개 이상의 전극을 사용한다. 통상적으로 "공여" 전극이라 일컫는 한 개의 전극은 약제가 이로부터 신체로 전달되는 전극이다. 통상 "반대" 전극이라 일컫는 다른 전극은 신체를 통해 전기 회로를 연결하기 위해 작용한다. 예를 들어, 전달되어야 하는 약제가 양으로 대전 (즉, 양이온)되는 경우, 애노드가 공여 전극인 반면, 캐소드가 회로를 완결하기 위한 반대 전극이 된다. 이와는 달리, 약제가 음으로 대전 (즉, 음이온)되는 경우, 캐소드가 공여 전극이고 애노드가 반대 전극이다. 또한, 음이온 및 양이온 약제 이온 모두가 전달되어야 하거나, 대전되지 않은 용해 약제가 전달되어야 하는 경우, 애노드 및 캐소드 모두가 공여 전극으로 고려될 수 있다.

더욱이, 전기수송 전달 시스템은 일반적으로 신체로 전달되어야 하는 약제의 저장기 또는 공급원을 한 개 이상 필요로 한다. 그러한 공여 저장기의 예는 포치 (pouch) 또는 캐비티 (cavity), 다공성 스펀지 또는 패드, 및 친수성 중합체 또는 겔 매트릭스를 포함한다. 그러한 공여 저장기는 애노드 또는 캐소드와 신체 표면에 연결되고 그 사이에 위치되어, 고정되거나 재생 가능한 하나 이상의 약제 또는 약물의 공급원을 제공한다. 또한 전기수송 장치는 하나 이상의 전지와 같은 전원을 가진다. 통상적으로 어느 한 시점에서 전원의 한쪽 극을 공여 전극에 전기적으로 연결하고, 반대쪽 극은 반대 전극에 전기적으로 연결한다. 이것은 전기수송 약물 전달의 속도가 장치에 의해 적용되는 전류에 대략적으로 비례한다는 것을 나타내므로, 많은 전기수송 장치는 전극을 통해 적용되는 전압 및(또는) 전류를 조절하여 약물 전달의 속도를 제어하는 전기 조절기를 통상적으로 가진다. 이들 조절 회로는 전원에 의해 공급되는 전류 및(또는) 전압의 진폭, 극성, 타이밍, 파장 형태 등을 조절하기 위해 다양한 전기 부품을 사용한다. 예를 들어, 맥니콜스 (McNichols) 등에게 허여된 미국 특허 제5,047,007호에서 알 수 있다.

오늘날, 시판되는 경피 전기수송 약물 전달 장치 (예, 미국 유타주 솔트 레이크시에 소재한 이옴드 인크로부터 시판되는 Phoresor, 미국 미네소타주 세인트 폴에 소재한 엠피 인크로부터 시판되는 Dupel Iontophoresis System, 미국 유타주 로간에 소재한 웨스커 인크로부터 시판되는 Webster Sweat Inducer 모델 3600)는 일반적으로 데스크-탑 (desk-top) 전력 공급 유니트 및 한 쌍의 피부 접촉 전극을 가진다. 반대 전극이 생체 적합성 전해질 염의 용액을 함유하는 반면 공여 전극은 약물 용액을 함유한다. 전력 공급 유니트는 전극을 통해 적용되는 전류의 양을 조정하기 위해 전기 조절을 가진다. "위성" 전극은 길이가 긴 (예, 1 내지 2 미터) 전도성 와이어 또는 케이블에 의해 전력 공급 유니트에 연결한다. 와이어 연결은 단선되기 쉽고 환자의 이동 및 운동을 제한한다. 또한 전극과 조절기 사이의 와이어는 환자에게 성가시고 불편할 수 있다. "위성" 전극 조립품을 사용하는 데스크-탑 전력 공급 유니트의 다른 예는 자콥센 (Jacobsen) 등에게 허여된 미국 특허 제4,141,359호 (도 3 및 4에서 알 수 있음), 라프레이드 (LaPrade)에게 허여된 미국 특허 제5,006,108호 (도 9에서 알 수 있음), 및 모러 (Maurer) 등에게 허여된 미국 특허 제5,254,081호에 개시되어 있다.

더욱 최근에는, 작은 크기의 자급식 전기수송 전달 장치를 장시간 동안, 피부에 부착하거나, 때로는 눈에 띄지 않게 옷 속에 지니는 것이 제안되었다. 그러한 작은 크기의 자급식 전기수송 전달 장치는 예를 들어 테이퍼 (Tapper)에게 허여된 미국 특허 제5,224,927호, 시발리스 (Sibalis) 등에게 허여된 미국 특허 제5,224,928호, 및 하인스 (Haynes) 등에게 허여된 미국 특허 제5,246,418호에 개시되어 있다. 국제 특허 출원 제93/01807호는 이온영동법에 의해 약물을 전달하는 능동적 약물 저장기 및 확산에 의해 약물을 전달하는 수동적 약물 저장기 모두를 가지는 자급식 경피 약물 전달 시스템을 기재하고 있다. 펜타닐을 경피적으로 전달하기 위한 시스템은 일례로 제공되고 수펜타닐을 경피 전달하기 위한 시스템은 다른 예로 제공된다. 또한 문헌은 수동적 및 이온영동 경피 약물 전달 시스템과 관련된 수 많은 종래 특허 및 출간물을 기재하고 있다.

최근에는 다중 약물을 함유하는 유니트의 사용에 적합한 재생 가능한 조절기를 가지는 전기수송 장치를 이용하는 것이 제안되었다. 약물이 고갈될 경우, 약물 함유 유니트는 간단히 조절기와 단선된 다음 새 약물을 함유한 유니트가 조절기에 연결된다. 이 방법에서, 장치의 상대적으로 더욱 값비싼 하드웨어 부품들 (예, 전지, LED, 회로 하드웨어 등)이 재생 가능한 조절기 내에 포함될 수 있고, 상대적으로 덜 비싼 공여 저장기 및 반대 저장기 매트릭스들은 일회용 약물 보유 유니트에 포함될 수 있으며, 이로써 전기수송 약물 전달의 전체 비용을 감소시킬 수 있다. 약물 보유 유니트에 분리 가능하게 연결된 재생용 조절기를 포함하는 전기수송 장치의 예는 세이지, 주니어 (Sage, Jr) 등에게 허여된 미국 특허 제5,320,597호, 시발리스에게 허여된 미국 특허 제5,358,483호, 시발리스에게 허여된 미국 특허 제5,135,479호 (도 12), 및 데반 (Devane) 등에게 허여된 영국 특허 제2 239 803호에 개시되어 있다.

전기수송 장치의 추가 개선에서, 물이 알콜 및 글리콜과 같은 다른 액체 용매와 비교해서 그의 탁월한 생체 적합성으로 인해 전기수송 약물 전달용으로 바람직한 액체 용매라는 사실 때문에, 히드로겔이 부분적으로 약물 및 전해질 저장기 매트릭스로서 사용되기에 특히 적합해진다. 히드로겔은 높은 평형수 함량을 가지고 물을 빨리 흡수할 수 있다. 또한, 히드로겔은 피부 및 점막과 양호한 생체 적합성을 가지는 경향이 있다.

경피 전달에서 특히 흥미로운 것은 심한 통증을 완화시키기 위한 진통제 약물의 전달이다. 약물 전달의 속도 및 지속 시간에 대한 조절은 과투여로 인한 잠재적인 위험 및 불충분한 투여량으로 인한 불편함을 피하기 위해 진통제 약물의 경피 전달에서 특히 중요하다.

경피 전달 경로로 사용될 수 있는 것으로 밝혀진 진통제의 한 부류는 합성 아편제인 4-아닐린 피페리딘 류이다. 합성 아편제, 예를 들어 펜타닐 및 수펜타닐과 같은 그의 유도체 중 몇몇은 경피 투여에 특히 적합하다. 이들 합성 아편제들은 빠른 진통작용 개시, 높은 효능 및 짧은 작용 기간이 그들의 특징이다. 그들은 몰핀에 비해 상대적으로 80 내지 800 배 더 효능이 있는 것으로 추정된다. 이들 약물은 예를 들어 아민과 같이, 주요 부분이 산성 매질에서 양이온인 약염기이다.

플라스마 농도를 결정하기 위한 생체내 연구에서, 티스만 (Thysman) 및 프리트 (Preat) (Anesth. Analg. 77 (1993) pp. 61-66)는 pH 5에서 전기수송 전달에 대한 시트르산염 완충 용액내 펜타닐 및 수펜타닐의 단순 확산을 비교하였다. 단순 확산은 플라스마를 검출할 수 있는 어떠한 농도도 생성하지 못하였다. 얻을 수 있는 플라스마 농도는 피부 및, 제거 및 분포 부피와 같은 약물의 약리 역학적 특성을 교차할 수 있는 약물의 최대 흐름에 의존하였다. 전기수송 전달은 수동적인 경피 패치와 비교시 현저히 감소된 지체 시간 (즉, 최대 플라스마 농도를 성취하기 위해 요구되는 시간)을 가지는 것으로 보고되었다 (1.5시간 대 14시간). 연구자들의 결론은 이들 진통제 약물의 전기수송이 기존의 패치 보다 더 빠른 진통 (鎭痛)을 제공할 수 있다는 것이고, 약물의 박동된 방출 (전류 조절에 의한)을 기존 패치의 일정한 전달과 비교하였다. 또한 예를 들어 문헌 [Thysman et al. Int. J. Pharma., 101 (1994) pp. 105-113; V. Preat et al. Int. J. Pharma., 96 (1993) pp. 189-196 (수펜타닐); Gourlav et al. Pain, 37 (1989) pp. 193-202 (펜타닐); Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pp. 529-531 (펜타닐 및 수펜타닐)]에서 알 수 있다. 무통을 유도하는 펜타닐과 같은 마취성 진통 약물의 수동적 (즉, 확산에 의한)이고 전기 지원된 경피 전달도 또한 특허 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어 게일 (Gale) 등에게 허여된 미국 특허 제4,588,580호 및 티우웨스 (Theeuwes) 등에게 허여된 미국 특허 제5,232,438호에서 알 수 있다.

최근 몇 년간, 수술 후 통증의 치료는 전기수송 전달외에 다른 전달 시스템에 주안점을 두었다. 특히 예정된 한계내에서, 환자가 자신에게 투여되는 진통제의 양을 조절하도록 하는 장치 및 시스템이 관심을 끌었다. 이들 유형의 장치를 사용한 경험에 따르면 일반적으로 진통제 투여에 대한 환자의 조절이 의사에 의해 처방된 투여량 보다 환자 자신에게 보다 적은 양의 진통제를 투여하는 것으로 나타났다. 자가 투여하거나 환자가 조절하는 자가 투여는 환자 조절 진통법 (PCA)으로 공지되었(고 본 명세서에서 PCA로 언급될 것임)다.

공지의 PCA 장치는, 예를 들어 교류 또는 다중 대용량의 대형 전지 팩과 같은 대용량의 전원을 필요로 하는 통상적인 전기 기계적 펌프이다. 시판되는 PCA 장치는 크고 복잡하기 때문에, 일반적으로 환자를 침상 또는 반드시 고정된 다른 위치에 제한하는 것이 필요하다. 공지의 PCA 장치는 정맥 라인 또는 검증된 의학 기술자에 의해 의도한 정맥, 동맥 또는 다른 기관으로 삽입되어야만 하는 카테테르를 이용하여 약물을 환자에게 전달한다. 이 기술은 진통제를 투여하기 위해 피부 장벽을 돌파하는 것을 필요로 한다 (즈뎁 (Zdeb)에게 허여된 미국 특허 제5,232,448호에서 알 수 있음). 따라서, 시판되는 PCA 장치의 사용예에서와 같이, PCA는 이것의 부수적인 감염 위험으로 인해 PCA 장치의 작동을 시작하고 감시하기 위해 고도로 숙달된 의학 기술자를 필요로 한다. 더욱이, 시판되는 PCA 장치, 그 자체는 피부 관통 (즉, 정맥내 또는 피하) 접근에 의해 사용되기에는 다소 고통스럽다.

당업계에서는 적절한 무통각을 성취하기 위해 전달된 약물량의 결정 및 환자 조절 방식에서 전통적인 PCA와 경쟁할 수 있는 경피 전기수송 장치의 방법을 거의 생성하지 않았다. 더욱이, 장기간 안정성 및 환자 조절 전기 기계적 펌프, 예를 들어 진통제의 정맥내 전달에 비해 상당한 성능 특성을 가지는, 무통 전기수송을 위한 히드로겔 제제, 특히 펜타닐 경피 전기수송 전달을 제공하기 위한 노력은 발전이 없었다. 소형의 자급식 환자 조절 장치인 전기수송 전달의 편리한 장점을 갖춘 적합한 장치로 진통제 제제를 제공하기 위한 필요가 존재한다.

아래에서 본 발명은 첨부된 도면과 관련하여 설명된다.

도 1은 본 발명에 따른 전기수송 약물 전달 장치의 투시분해도이다.

도 2는 시간에 대한 함수로서 경피 전기수송으로 펜타닐이 투여된 환자에게서 진통제의 양을 도시한 그래프이다.

도 3은 시간에 대한 함수로서 경피 전기수송으로 펜타닐이 투여된 환자에 의해 시험된 통증의 강도를 도시한 그래프이다.

발명의 실시 방식

본 발명은 공지의 IV 접근된 환자 조절 진통제 펌프에서 성취되는 효능에 상응하는 합성 진통제 효능을 성취하기 위한, 펜타닐 또는 수펜타닐 염 전기수송 전달 장치 및 그의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 진통제 효능을 성취하기 위해서, 피부와 같은 신체 표면을 통해 펜타닐 또는 수펜타닐을 전달하기 위한 전기수송 전달 장치를 제공한다. 펜타닐 또는 수펜타닐 염은 바람직하게는 염 수용액으로 전기수송 전달의 공여 저장기에 공급된다.

경피 전기수송에 의해 전달된 펜타닐의 투여량은 35 kg 이상의 체중을 가지는 사람 환자에서 약 20분 이하의 전달 시간에 걸쳐 약 20 ㎍ 내지 약 60 ㎍이다. 전달 시간 동안의 투여량은 바람직하게는 약 35 ㎍ 내지 약 45 ㎍, 가장 바람직하게는 약 40 ㎍이다. 본 발명의 장치는 진통제 효능을 성취하고 이를 유지하기 위해 24시간 동안 바람직하게는 약 10 내지 100, 및 더욱 바람직하게는 약 20 내지 80회의 추가적인 동일 투여량을 전달하는 수단을 포함한다.

경피 전기수송에 의해 전달된 수펜타닐의 투여량은 35 kg 이상의 체중을 가지는 사람 환자에서 약 20분 이하의 전달 시간에 걸쳐 약 2.3 ㎍ 내지 약 7.0 ㎍이다. 전달 시간 동안의 투여량은 바람직하게는 약 4 ㎍ 내지 약 5.5 ㎍, 가장 바람직하게는 약 4.7 ㎍이다. 본 발명의 장치는 진통제 효능을 성취하고 이를 유지하기 위해 24시간 동안 바람직하게는 약 10 내지 100, 및 더욱 바람직하게는 약 20 내지 80회의 추가적인 동일 투여량을 전달하는 수단을 포함한다.

위에서 언급된 펜타닐/수펜타닐의 투여량을 전기수송에 의해 경피 전달하기 위한 펜타닐/수펜타닐 염 함유 애노드 저장기 제제는 HCl 또는 시트르산염과 같은 수용해성 펜타닐/수펜타닐염의 수용액을 포함하는 것이 바람직하다. 수용액이 히드로겔 매트릭스와 같은 친수성 중합체 매트릭스내에 포함되는 것이 가장 바람직하다. 펜타닐/수펜타닐염은 약 20분 이하의 전달 시간 동안 전기수송에 의해 경피적으로 위에서 언급된 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 존재하여 전신 진통 효능을 성취한다. 펜타닐/수펜타닐 염은 통상적으로 완전히 수화된 것을 기준으로 하여 약 1 내지 10 중량% (중합체 매트릭스 포함)의 공여 저장기 제제를 포함하고, 보다 바람직하게는 완전히 수화된 것을 기준으로 하여 약 1 내지 5 중량%의 공여 저장기 제제를 포함한다. 비록 본 발명의 이런 국면에 대해 결정적인 것은 아니지만, 적용된 전기수송 전류 밀도는 통상 약 50 내지 150 ㎂/cm²이고 적용된 전기수송 전류는 통상적으로 약 150 내지 240 ㎂이다.

애노드 펜타닐/수펜타닐 염 함유 히드로겔은 임의의 수의 물질로 적절히 이루어질 수 있지만 약물의 안정성을 향상시키기 위해 친수성 중합체 물질, 바람직하게는 본래 극성인 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 히드로겔 매트릭스를 위해 적합한 극성 중합체는 다양한 합성 및 천연 중합 물질을 포함한다. 바람직한 히드로겔 제제는 적합한 친수성 중합체, 완충 용액, 습윤제, 농화제, 물 및 수용성 펜타닐 또는 수펜타닐 염 (예, HCl 염)을 함유한다. 바람직한 친수성 중합체 매트릭스는 세척되여 완전히 가수 분해된 폴리비닐 알콜 (PVOH) (예, 훽스트 악티엔게젤샤프트사로부터 시판되는 Mowiol 66-100)과 같은 폴리비닐 알콜이다. 적합한 완충 용액은 산 및 염의 형태인 메타크릴산 및 디비닐벤젠의 공중합체인 이온 교환 수지이다. 그러한 완충 용액의 일례는 폴라크릴린 (Polacrilin) (미국 펜실바니아주 필라델피아에 소재한 롬 & 하스사로부터 시판되는 메타크릴산 및 디비닐 벤젠의 공중합체) 및 그의 칼륨염의 혼합물이다. 산 및 칼륨염의 혼합물은 약 pH 6으로 히드로겔의 pH를 조절하기 위해 중합체 완충 용액으로서 폴라크릴린 작용기를 형성한다. 히드로겔 제제에 습윤제를 사용하면 히드로겔로부터 수분의 손실을 억제하는데 유익하다. 또한 농화제도 히드로겔 제제에 유익하다. 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예, 미국 미네소타주 미들랜드에 소재한 다우 케미칼사로부터 시판되는 Methocel K100MP)와 같은 폴리비닐 알콜 농화제는 고온 중합체 용액이 몰드 또는 캐비티로 확산될 때 이의 유동학을 변하도록 한다.

히드록시프로필 메틸셀룰로스는 냉각시 점성을 증가시키고 몰드 또는 캐비티를 넘치는 냉각된 중합체 용액의 성질을 현저히 감소시킨다.

바람직한 양태에서, 히드로겔 제제를 함유하는 애노드 펜타닐/수펜타닐 염은 약 10 내지 15 중량% 폴리비닐 알콜, 0.1 내지 0.4 중량% 수지 완충 용액, 및 약 1 내지 2 중량% 펜타닐 또는 수펜타닐 염, 바람직하게는 히드로클로라이드 염을 포함한다. 잔류물은 물 및 습윤제, 농화제 등과 같은 성분이다. 폴리비닐 알콜 (PVOH) 기재의 히드로겔 제제는 약 0.5시간 이상 동안 약 90℃ 내지 95℃의 상승된 온도의 단일 용기에서, 펜타닐 또는 수펜타닐 염을 포함하는 모든 물질을 혼합함으로써 제조된다. 그 다음 고온의 혼합물을 발포 몰드에 따르고 약 -35℃의 냉동 온도에 밤새 저장하여 PVOH를 가교결합시킨다. 실온으로 상승시키면, 펜타닐 전기수송에 적절한 질긴 탄성 겔이 얻어진다.

히드로겔 제제는 이후에 기재되는 것과 같은 전기수송 장치에 사용된다. 적합한 전기수송 장치는 바람직하게는 은으로 이루어진 애노드 공여 전극 및 바람직하게는 염화은으로 이루어진 캐소드 반대 전극을 포함한다. 공여 전극은 펜타닐/수펜타닐염의 수용액을 함유하는 공여 저장기와 전기적 접촉을 한다. 위에서 기재된 것과 같이, 공여 저장기는 히드로겔 제제가 바람직하다. 또한 반대 저장기는 시트르산염으로 완충된 염수와 같은 생체 적합성 전해질의 용액 (예, 수용액)을 함유하는 히드로겔 제제를 바람직하게 포함한다. 애노드 및 캐소드 히드로겔 저장기는 바람직하게는 약 1 내지 5 cm² 및 더욱 바람직하게는 약 2 내지 3 cm²의 피부 접촉 면적을 가진다. 애노드 및 캐소드 히드로겔 저장기는 바람직하게는 0.05 내지 0.25 cm, 및 가장 바람직하게는 약 0.15의 두께를 가진다. 적용되는 전기수송 전류는 요구되는 진통제 효능에 따라 약 150 ㎂ 내지 약 240 ㎂이다. 가장 바람직하게 적용되는 전기수송 전류는 투여 기간 동안 실질적으로 일정한 DC 전류이다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 예시적인 전기수송 장치는 도 1에서 묘사된 것을 참고로 할 수 있다. 도 1은 푸시 버튼 스위치 형태의 활성화 스위치 (12) 및 발광 다이오드 (LED) 형태의 디스플레이 (14)를 가지는 전기수송 장치 (10)의 투시분해도이다. 장치 (10)은 상부 하우징 (16), 회로판 어셈블리 (18), 하부 하우징 (20), 애노드 전극 (22), 캐소드 전극 (24), 애노드 저장기 (26), 캐소드 저장기 (28) 및 피부 혼화성 접착제 (30)을 포함한다. 상부 하우징 (16)은 환자의 피부상에 장치 (10)을 지지하는 측면 날개 (15)를 가진다. 상부 하우징 (16)은 사출 성형 가능한 탄성 중합체 (예, 에틸렌 비닐 아세테이트)로 이루어지는 것이 바람직하다. 인쇄된 회로판 어셈블리 (18)은 별도의 전기 부품 (40) 및 전지 (32)와 결합된 집적 회로 (19)를 포함한다. 회로판 어셈블리 (18)은 하우징 (16)에 회로판 어셈블리 (18)을 열고정하기 위해 가열/용융된 포스트의 말단을, 개구부 (13a) 및 (13b)를 통과하는 포스트 (도 1에서는 나타내지 않았음)에 의해 하우징 (16)에 부착된다. 하부 하우징 (20)은 접착제 (30)의 상부 표면 (34)가 날개 (15)의 바닥면을 포함하는 하부 하우징 (20) 및 상부 하우징 (16) 모두에 부착된, 접착제 (30)에 의해 상부 하우징 (16)에 부착된다.

회로판 어셈블리 (18)의 하부쪽에 (부분적으로) 나타낸 것은 바람직하게는 버튼 셀 전지이고 가장 바람직하게는 리튬 전지인 전지 (32)이다. 또한 다른 유형의 전지도 전력 장치 (10)에 사용될 수 있다.

회로판 어셈블리 (18)의 회로 출력 (도 1에서는 나타내지 않았음)은 전도성 접착제 스트립 (42), (42')에 의해, 하부 하우징에서 형성된 함몰부 (25), (25')의 개구부 (23), (23')를 통해 전극 (24) 및 (22)와 전기적 접촉을 이룬다. 다음, 전극 (22) 및 (24)는 저장기 (26) 및 (28)의 상면인 (44'), (44)와 직접 기계적이고 전기적인 접촉을 한다. 저장기 (26), (28)의 바닥면 (46'), (46)은 접착제 (30)에서 개구부 (29'), (29)를 통해 환자의 피부와 접촉한다. 푸시 버튼 스위치 (12)가 눌러진 상태에서, 회로판 어셈블리 (18)상의 전기 회로는 예를 들어 약 10분과 같은 미리 결정된 전달 시간 간격 동안 미리 결정된 DC 전류를 전극/저장기 (22), (26) 및 (24), (28)로 전달한다. 바람직하게, 장치는 사용자에게 발광되는 LED (14) 및(또는) 예를 들어 "신호 발신기"와 같은 가청 음성 신호에 의해 약물 전달 또는 볼루스 (bolus)의 작동, 시간 간격에 대해 가시적이고(거나) 가청적인 확인을 전한다. 이어서, 진통제 약물, 예를 들면, 펜타닐이 예컨대 팔 위와 같은 환자의 피부를 통해 예정된 전달 기간 (예, 10 분) 동안 전달된다. 실제로, 사용자는 육안 (LED (14)가 발광됨) 및(또는) 음성 신호 ("신호 발신기"로부터의 발신음)에 의해 약물 전달 간격의 개시에 대한 피드백을 받는다.

애노드 전극 (22)는 은으로 이루어지는 것이 바람직하고 캐소드 전극 (24)는 염화은으로 이루어지는 것이 바람직하다. 저장기 (26) 및 (28)은 본 명세서에 기재된 것과 같이 중합체 히드로겔 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 전극 (22, 24) 및 저장기 (26, 28)은 하부 하우징 (20)에 의해 보유된다. 펜타닐 및 수펜타닐염에 있어서, 애노드 저장기 (26)은 약물을 함유하는 "공여" 저장기이고 캐소드 저장기 (28)은 생체 적합성 전해질을 함유한다.

푸시 버튼 스위치 (12), 회로판 어셈블리 (18) 상의 전자 회로 소자 및 전지 (32)는 상부 하우징 (16) 및 하부 하우징 (20)의 사이에 접착 "봉함"된다. 상부 하우징 (16)은 고무 또는 다른 탄성중합성 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 하부 하우징 (20)은 함몰부 (25), (25')를 형성하기 위해 쉽게 성형되고 개구부 (23), (23')을 형성하기 위해 쉽게 절단되는, 플라스틱 또는 탄성 중합성 시트 물질 (예, 폴리에틸렌)로 이루어지는 것이 바람직하다. 조립된 장치 (10)은 내수성 (예, 물튀김 방지)이 바람직하고 방수성이 가장 바람직하다. 본 시스템은 이동하거나, 돌아다니거나 자리에 앉을 수 있도록 자유롭게함으로써 신체에 쉽게 적응되는 얇은 형상이다. 애노드/약물 저장기 (26) 및 캐소드/염 저장기 (28)은 장치 (10)의 피부 접촉면에 위치되고 일반적인 취급과 사용시 우발적인 단락을 방지하기 위해 충분히 분리되어 있어야 한다.

장치 (10)은 상부면 (34) 및 신체 접촉면 (36)을 가지는 주변 접착제 (30)에 의해 환자의 신체 표면 (예, 피부)에 부착된다. 접착면 (36)은 장치 (10)이 일반적인 사용자의 활동 동안 신체의 부위에 남아있고 예정된 부착 시간 (예, 24시간) 후 적절히 제거되도록 하는 접착성을 가진다. 상부 접착면 (34)은 하부 하우징 (20)에 접착하고 하우징 함몰부 (25), (25') 내에 전극 및 약물 저장기를 보유하고 상부 하우징 (16)에 부착된 하부 하우징 (20)을 보유한다.

푸시 버튼 스위치 (12)는 장치 (10)의 윗면에 위치하고 옷을 통해 쉽게 작동한다. 짧은 시간 (예, 3초)내에 푸시 버튼 스위치 (12)를 두번 누르면 약물 전달을 위한 장치 (10)을 작동시키도록 사용하는 것이 바람직하고 그렇게 함으로써 장치 (10)의 부주의한 작동과 같은 것을 최소화할 수 있다.

스위치 작동시 가청 경보가 약물 전달의 개시를 알리고, 이때 회로는 예정된 전달 간격 (약, 10분) 동안 전극/저장기에 예정된 수준의 DC 전류를 공급한다. LED (14)는 장치 (10)이 활성 약물 전달 모드임을 나타내는 전달 간격 내내 "켜진" 상태이다. 전지는 전체 착용 기간 (예, 24시간) 동안 예정된 수준의 DC 전류로 장치 (10)에 지속적으로 전력을 공급하기에 충분한 용량을 가지는 것이 바람직하다.

바람직하게는, 공여 저장기 내에서 용액 중 펜타닐 또는 수펜타닐의 농도는 전기수송 약물 전달 기간 동안 공여 저장기내의 약물 농도에 관계없이 경피 전기수송 펜타닐/수펜타닐 흐름의 농도 또는 그 이상으로 유지된다. 경피 전기수송 펜타닐 흐름은 펜타닐 염 농도가 약 11 내지 16 mM 이하로 떨어질 경우, 수용액에서 펜타닐 염의 농도에 의존하기 시작한다. 11 내지 16 mM 농도는 공여 저장기에서 단지 사용된 액체 용매의 부피를 기준으로 계산되지, 저장기의 전체 부피를 기준으로 하는 것이 아니다. 다시 말해서, 11 내지 16 mM 농도는 저장기 매트릭스 (예, 히드로겔 또는 다른 매트릭스) 물질로 대표되는 저장기의 부피는 포함하지 않는다. 더욱이, 11 내지 16 mM 농도는 펜타닐 염의 몰 수를 기준으로하며, 공여 저장기 용액에 함유된 펜타닐 자유 염기의 동수 몰을 기준으로 하는 것이 아니다. 펜타닐 HCl에 있어서, 11 내지 16 mM 농도는 약 4 내지 6 mg/ml와 등가이다. 다른 펜타닐 염 (예, 펜타닐 시트레이트)은 문제의 특정 펜타닐 염의 반대 이온의 분자량 차이를 기초로한 농도 범위에 근거하는 약간 상이한 중량을 가질 것이다. 펜타닐 염 농도가 약 11 내지 16 mM로 떨어질 경우, 펜타닐 경피 전기수송 흐름은 심지어 적용된 전기수송 전류가 일정하게 유지되는 경우에도 현저하게 쇠퇴한다. 따라서, 적용된 전기수송 전류의 특정 수준으로 예견 가능한 펜타닐 흐름을 확실히 하기 위해, 공여 저장기에 함유된 용액에서 펜타닐 염 농도는 바람직하게는 약 11 mM 이상, 보다 바람직하게는 약 16 mM 이상으로 유지된다. 펜타닐에 덧붙여, 또한 수펜타닐의 수용성 염도 경피 전기수송 흐름이 용액내의 수펜타닐염의 농도에 의존하게 되는 이하로 최소 수용액 농도를 가진다. 수펜타닐에 대한 최소 농도는 수펜타닐 시트레이트 약 1 mg/ml와 등가인, 약 1.7 mM이다.

펜타닐 및 수펜타닐은 모두 염기이므로, 펜타닐 및 수펜타닐의 염은 통상적으로 시트레이트염, 히드로클로라이드염 등과 같은 산 부가염이다. 펜타닐의 산 부가염은 약 25 내지 30 mg/ml의 수용해도를 가진다. 수펜타닐의 산 부가염은 통상적으로 약 45 내지 50 mg/ml의 수용해도를 가진다. 이들 염들이 용액 (예, 수용액)내에 있을 경우, 염은 용해되어 양성자첨가된 펜타닐 또는 수펜타닐 양이온 및 반대 (예, 시트레이트 또는 클로라이드) 음이온을 형성한다. 그럴 경우, 펜타닐/수펜타닐 양이온은 전기수송 전달 장치의 애노드 전극으로부터 전달된다. 은으로 된 애노드 전극은 애노드 저장기에서 pH 안정성을 유지하기 위한 방법으로서 경피 전기수송 전달을 위해 제안되었다. 예를 들어 운트레커 (Untereker) 등에게 허여된 미국 특허 제5,135,477호 및 페텔렌쯔 (Petelenz)등에게 허여된 미국 특허 제4,752,285호에서 알 수 있다. 또한 이들 특허들은 전기수송 전달 장치에서 은으로 된 애노드 전극을 사용할 경우의 단점 중 하나, 즉, 주로 은으로 된 애노드를 통한 전류의 사용이 은을 산화 (Ag→Ag⁺+e^-)시키고 이에 의해 전기수송에 의해 피부로 전달되는 양이온 약물과 경쟁하는 은 양이온을 형성한다는 것을 인식하고 있다. 피부로의 은 이온 이동은 피부의 일시적인 표피 변색 (TED)을 초래한다. 이들 특허에서 교시하는 바에 따라, 양이온성 펜타닐 및 수펜타닐은 할라이드 염 (예, 히드로클로라이드염)으로 형성되는 것이 바람직하고 이에 따라 어떤 전기화학적으로 생성된 은 이온은 약물 반대 이온 (즉, 할라이드 이온)과 반응하여 실질적으로 불용성인 은 할라이드를 형성 (Ag⁺+X^-→AgX)할 것이다. 이들 특허에 덧붙여, 핍스 (Phipps) 등에 의한 국제 특허 출원 공개 제95/27530호는 경피 전기수송 전달 장치의 공여 저장기에서 고분자량 클로라이드 수지의 형성시 보충적인 염소 이온원의 사용을 교시한다. 이들 수지는 은으로 된 애노드 전극을 사용하는 전기수송에 의해 경피적으로 펜타닐 또는 수펜타닐을 전달할 경우, 은 이온 이동 및 수반되는 피부 변색을 방지하기 위해 충분한 염소를 공급하기에 매우 효과적이다.

본 발명은 예시적인 아래의 실시예에 의해 더 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

본 발명은 펜타닐 및 펜타닐의 동족체, 특히 수펜타닐의 경피 전기수송 전달을 위한 개선된 장치를 제공하는 것이다. 그럴 경우, 본 발명의 장치는 진통제 펜타닐 또는 수펜타닐의 전기수송 전달에서 더 높은 수준의 효능을 제공하고, 동시에 한단계 더 높은 환자 안전성 및 통증 치료시 편안함을 제공한다. 본 발명의 전술한 잇점 및 다른 잇점은 전기수송에 의해 신체 표면 (예, 본래대로의 피부)을 통해 펜타닐 또는 수펜타닐을 전달하는, 적어도 부분적으로 펜타닐/수펜타닐 염의 수용액을 함유하는 애노드 공여 저장기가 있는 장치에 의해 제공된다.

본 발명은 주요 수술 절차와 관련된 경증 내지 중증의 통증을 치료하기 위한 경피 전기수송에 의한 펜타닐 또는 수펜타닐의 투여 장치에 관한 것이다. 약 20분 이하의 전달 간격으로 전달되는 약 20 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 경피 전기수송 투여는 약 35 kg 이상의 체중을 가지는 사람 환자에서 경증 내지 중증 수술 후 통증을 치료하기에 효과적이다. 바람직하게는 전달되는 펜타닐의 양은 약 5 내지 15분의 전달 간격에 대해 약 35 ㎍ 내지 약 45 ㎍이고, 약 10분의 전달 간격으로 약 40 ㎍의 펜타닐을 전달하는 것이 가장 바람직하다. 일단 인체로 전달된 펜타닐은 상대적으로 짧은 분포 반감기 (즉, 약 3시간)를 가지므로, 무통을 유도하기 위한 장치는 그렇게 유도된 무통을 유지하기 위한 수단을 포함하는 것이 바람직하다. 따라서 전기수송에 의해 펜타닐을 경피 전달하기 위한 장치는 24시간에 걸쳐 동일한 후속 전달 간격(들)으로, 바람직하게는 추가로 1회 이상, 더욱 바람직하게는 추가로 약 10 내지 100회, 및 가장 바람직하게는 추가로 약 20 내지 80회의 동일 투여량(들)의 펜타닐의 전달을 위한 수단을 포함한다. 경피 전기수송 펜타닐 전달 장치로부터 다수회의 동일 투여량을 전달하는 능력은 자신의 통증을 조절하기 위해 상이한 양의 펜타닐을 필요로 하는 상이한 환자들인, 더욱 폭 넓은 환자군에 대한 통증 치료의 가능성을 제공한다. 소량 경피 전기수송 펜타닐 투여량의 다중 투여 가능성을 제공함으로써, 환자들은 그들 스스로 그들의 통증을 조절하기 위해 필요한 펜타닐의 양을 초과하지 않고 단지 필요한 양으로 투여하도록 조절하는 것이 가능하다.

다른 잇점 및 본 발명의 구체적인 사용에 대한 보다 충분한 이해, 구성상의 변형 및 물리적 특성은 아래의 도면에 대한 고찰, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위로부터 알 수 있다.

<실시예 1>

아래의 연구는 수술 후 중간 내지 심한 통증을 겪는 사람 환자의 통증을 완화시키기 위해 투여될 수 있는 진통제의 농도를 얻기 위해 요구되는 경피 전기수송 투여량을 결정하고자 실시하였다. 정형 (어깨, 무릎, 장골) 및 복개 (비뇨기, 부인과) 수술을 포함하는 수술 후 중간 내지 심한 통증이 완화되기를 기대하는 132명의 남성 및 여성 환자에 대해서 연구를 실시하였다. 환자들은 수술 후 24시간 동안 상박부에 두 개의 상이한 전기수송 펜타닐 HCl 전달 장치 중 하나를 착용하였다. 두 개의 장치 모두 장치의 푸시 버튼 스위치가 작동된 상태에서 10분의 전달 간격으로 전기수송 전류를 흘렸다. 132명 중 79명의 환자가 착용한 첫 번째 장치에는 10분의 전달 간격에 대해 25 ㎍의 평균 펜타닐 투여량을 전달하는 150 ㎂의 전기수송 전류를 적용하였다. 132명 중 53명의 환자가 착용한 두번째 장치에는 10분의 전달 간격에 대해 40 ㎍의 평균 펜타닐 투여량을 전달하는 240 ㎂의 전기수송 전류를 적용하였다.

두 장치 모두에서, 환자는 매시간 6회 이하의 투여 횟수로 스스로 투여하였다. 첫 번째 (즉, 25 ㎍ 투여량) 장치를 사용하는 환자들은 최대 144의 투여 횟수로 사용할 수 있었다. 두번째 (즉, 40 ㎍ 투여량) 장치를 사용하는 환자들은 최대 80의 투여 횟수로 사용할 수 있었다.

두 장치 모두 재생가능한 전기 조절기 및 일회용 약물 함유 유니트를 포함하는 두 부분으로 된 시스템이었다. 각각의 약물 유니트는 애노드 펜타닐 HCl 함유 공여 겔 및 캐소드 염수 함유 반대 겔을 함유하였다. 모든 겔은 2 cm² 및 0.16 cm의 피부 접촉 면적 및 두께를 가졌다. 공여 겔의 대략적인 중량은 350 mg이었다. 25 ㎍ 투여량 및 40 ㎍ 투여량 시스템에서 애노드 공여 겔은 동일한 크기 및 조성이었고, 단지 적용된 전기수송 전류의 수준만이 상이하였다. 캐소드 반대 전극 조립품은 각각 시트레이트 완충된 염수를 함유하는 PVOH 기재의 겔을 가졌다. 반대 겔의 하나의 표면에 염화은 캐소드 전극을 적층시켰다. 25 ㎍ 및 40 ㎍ 투여량 애노드 겔은 아래의 조성을 가졌다.

물질	중량%
물	73.2
PVOH	10.0
펜타닐 HCl	1.4
폴라크릴린	0.3
폴라크릴린 칼륨	0.1
글리세린	5.0
콜레스티라민 수지	10.0

모든 환자들은 수술 후 즉시 회복실에서 펜타닐을 정맥내 (IV) 주사로 허용되는 진통제 농도로 최초 조정하였다. 수술 3시간 이내에 회복실로부터 퇴실하기 위한 일반적인 시설 기준에 부합되고 그들이 착용한 전기수송 전달 장치를 작동할 수 있을 경우, 환자들은 그들의 통증을 치료하기 위해 경피 전기수송에 의한 펜타닐 자가 투여를 할 수 있는 병실로 이동하였다. 그 결과로서, 전기수송 펜타닐 전달 요법은 통증을 조절하기에 불충분하였고, 환자들은 무통을 얻기 위해 IV 투여를 통해 보충의 펜타닐로 재 조절하였다.

25 ㎍ 투여량 군에서, 79명 중 38명의 환자들 (즉, 48%)은 회복실을 떠난 후 보충적인 IV 펜타닐을 필요로 하지 않았다. 40 ㎍ 투여량 군에서 53명 중 47명의 환자 (즉, 89%)들은 회복실을 떠난 후 보충적인 IV 펜타닐을 필요로 하지 않았다. 이들 백분율을 기준으로, 25 ㎍ 투여량 요법이 환자의 약 절반에서 이들 유형의 수술 절차와 연관된 통증을 치료하기에 충분하고, 40 ㎍ 투여량 요법은 시험된 환자의 약 90%에서 이들 유형의 수술 절차와 관련된 통증을 치료하기에 충분한 것으로 측정되었다. 25 ㎍ 투여량 요법이 약 절반의 환자에 대해 무통 효능이 있으므로, 동일한 투여 간격 (즉, 20분 이하)에 대해 약 20 내지 30 ㎍ 및 바람직하게는 20 내지 25 ㎍의 보다 낮은 투여 요법이 주요 수술과 관련된 통증보다는 약한 통증이 동반되는 헤르니아 회복, 신장 결석, 관절 통증, 복강경 수술법, 및 다른 질병의 치료와 같은 보다 덜 심한 통증의 치료시 또한 효과적이고, 뜻하지 않은 과투여에 보다 덜 민감하다. 수펜타닐에 있어서 이들 동일 투여 간격 (즉, 20분 이하)에 대해 전달되는, 대응하는 보다 낮은 투여 요법은 약 2.3 ㎍ 내지 약 3.5 ㎍이고 바람직하게는 약 2.3 ㎍ 내지 약 2.9 ㎍이다.

통증 강도는 최초 요구된 투여량의 활성화 전에 즉시 기준선과 장치가 최초 작동된 후 그리고 다시 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 및 24시간으로 산정하였다. 환자에게 통증이 없을 경우를 1, 가장 심한 통증의 경우 100으로 정한, 1에서 100까지의 눈금이 있는 10 cm 막대에 표시하여 통증의 강도를 산정하도록 하였다. 통증 강도 측정을 하기 위해 동일한 시간 계획에 따라 우수, 양호, 보통 또는 불만족의 범위로 등급을 매겨서 진통제의 품질을 평가하였다.

40 ㎍ 투여량 전기수송 장치를 사용하여 53명의 환자에 대한 진통제의 품질 및 통증 강도 데이터를 도 2 및 3에 각각 나타내었다.

장치를 제거한 후 1, 6 및 24시간에 애노드 및 캐소드 겔 아래의 피부 자리를 산정하고 국부적 (예, 염증)인 효과를 평가하였다. 국부적인 효과 데이터를 표 1에서 나타내었다.

제거 후 시간	ETS 피부 자리	점수	부종 (%)	홍반 (%)	홍반의 양 (%)	양진 (%)	구진 (%)	농포 (%)
1	애노드	0	74	15	19	91	92	100
		1	8	49	32	6	6	0
		2	19	36	49	4	2	0
	캐소드	0	92	72	74	94	94	100
		1	6	19	13	4	6	0
		2	2	9	13	2	0	0
6	애노드	0	74	15	17	89	92	100
		1	11	43	34	8	8	0
		2	15	40	49	4	0	0
		3	0	2	0	0	0	0
	캐소드	0	92	68	68	91	91	100
		1	4	19	13	9	6	0
		2	4	9	19	0	4	0
		3	0	4	0	0	0	0
24	애노드	0	83	34	36	91	96	98
		1	9	40	38	8	4	2
		2	8	26	36	2	0	0
		3	0	0	0	0	0	0
	캐소드	0	91	70	70	91	89	98
		1	6	19	15	8	8	0
		2	4	8	15	2	4	2
		3	0	4	0	0	0	0
홍반: 0 = 없슴1 = 겨우 인식할 수 있는 홍반2 = 확연한 홍반3 = "비트 (beet)" 홍반	양진: 0 = 없슴1 = 약함2 = 보통3 = 심함
부종, 구진, 농포, 홍반의 양: 0 = 없슴1 = <50% 의 발병 면적2 = >50% 의 발병 면적

<실시예 2>

아래의 조성을 가지는 2개의 펜타닐 히드로클로라이드 함유 애노드 공여 저장기 PVOH 기재의 겔을 제조하였다.

공여 겔 제제
물질	중량%	중량%
정제수	86.3	85.3
세척된 PVOH	12.0	12.0
펜타닐 HCl	1.7	1.7
히드록시 메틸셀룰로스	-	1.0

두 제제에 의해, 물 및 PVOH를 92℃ 및 98℃ 사이의 온도에서 혼합하고 펜타닐 히드로클로라이드를 첨가한 다음 더 혼합하였다. 액체 겔을 디스크형 캐비티를 가지는 발포 몰드로 펌프하였다. 몰드를 -35℃의 냉동기에 밤새 넣어두어 PVOH와 가교결합시켰다. 환자의 무통을 얻기 위한 경피 전기수송 펜타닐 전달을 위해 적합한 애노드 공여 저장기로서 겔을 사용할 수 있었다.

요약하면, 본 발명은 펜타닐 및 수펜타닐의 수용성 염을 경피 전기수송하기에 개량된 장치를 제공한다. 전기수송 장치는 바람직하게는 은으로 된 애노드 공여 전극 및 히드로겔을 기재로 하는 공여 저장기를 가진다. 전기수송 장치는 바람직하게는 환자 조절 장치이다. 히드로겔 제제는 무통으로 허용될 수 있는 농도를 공급하기에 충분한 약물 농도를 함유한다.

Claims

전기수송에 의해 전달되는 형태의 펜타닐을 함유하는 공여 저장기 (26), 반대 저장기 (28), 저장기 (26, 28)에 전기적으로 연결된 전원 (32) 및 적용되는 전기수송 전류를 조절하기 위한 조절 회로 (19, 40)을 포함하고, 공여 저장기 (26)이 장치에서 펜타닐의 단독 공급원이고 20 ㎍ 내지 60 ㎍의 펜타닐을 10회 이상의 투여량으로 공급하기 위한 양의 펜타닐을 함유하며, 조절 회로가 장치를 작동시키는 환자 조절 스위치를 포함하며, 저장기 (26, 28), 전원 (32) 및 조절 회로 (19, 40)이 약 20분 이하의 전달 기간 동안 약 20 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 펜타닐을 전기수송에 의해 전달하도록 고안되고, 조절 회로가 전달 기간 후 적용된 전기수송 전류를 종료하도록 고안되며, 펜타닐을 최대 총 전달량까지 전달하도록 배치되고, 공여 저장기가 최대 총 전달량보다 약 2배 이상 더 많은 부하량의 펜타닐을 보유하는 것을 특징으로 하는, 전기수송에 의한 펜타닐의 경피 전달 장치 (10).
제1항에 있어서, 약 5 내지 15분의 전달 기간 동안 약 35 ㎍ 내지 약 45 ㎍의 펜타닐을 전달하는 장치.
제1항에 있어서, 전달 기간 동안 약 40 ㎍의 펜타닐을 전달하는 장치.
제1항에 있어서, 심하지 않은 통증을 치료하기 위해 사용되고, 전달 기간 동안 약 20 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 펜타닐을 전달하는 장치.
제1항에 있어서, 전달 기간이 약 10분인 장치.
제1항에 있어서, 각 전달 기간이 약 20분 이하이고, 일회 이상의 연속적인 전달 기간 동안 전기수송에 의해 펜타닐을 추가적인 20 ㎍ 내지 60 ㎍의 투여량으로 약 100회 이하 전달하기에 효과적인 장치.
제1항에 있어서, 공여 저장기 (26)이 펜타닐 염 제제를 함유하는 장치.
제7항에 있어서, 펜타닐 염이 제제의 약 1.9 내지 2.0 중량%로 이루어지는 장치.
제8항에 있어서, 펜타닐 염이 펜타닐 히드로클로라이드인 장치.
제1항에 있어서, 공여 저장기 (26)이 폴리비닐 알콜을 함유하는 장치.
전기수송에 의해 전달되는 형태의 수펜타닐을 함유하는 공여 저장기 (26), 반대 저장기 (28), 저장기 (26, 28)에 전기적으로 연결된 전원 (32) 및 적용되는 전기수송 전류를 조절하기 위한 조절 회로 (19, 40)을 포함하고, 공여 저장기 (26)이 장치에서 수펜타닐의 단독 공급원이고 2.3 ㎍ 내지 7.0 ㎍의 수펜타닐을 10회 이상의 투여량으로 공급하기 위한 양의 수펜타닐을 함유하며, 조절 회로가 장치를 작동시키는 환자 조절 스위치를 포함하며, 저장기 (26, 28), 전원 (32) 및 조절 회로 (19, 40)이 약 20분 이하의 전달 기간 동안 약 2.3 ㎍ 내지 약 7.0 ㎍의 수펜타닐을 전기수송에 의해 전달하도록 고안되고, 조절 회로가 전달 기간 후 적용된 전기수송 전류를 종료하도록 고안되며, 수펜타닐을 최대 총 전달량까지 전달하도록 배치되고, 공여 저장기가 최대 총 전달량보다 약 4배 이상 더 많은 부하량의 수펜타닐을 보유하는 것을 특징으로 하는, 전기수송에 의한 수펜타닐의 경피 전달 장치 (10).
제11항에 있어서, 약 5 내지 15분의 전달 기간 동안 약 4 ㎍ 내지 약 5.5 ㎍의 수펜타닐을 전달하는 장치.
제11항에 있어서, 전달 기간 동안 약 4.7 ㎍의 수펜타닐을 전달하는 장치.
제11항에 있어서, 심하지 않은 통증을 치료하기 위해 사용되고, 전달 기간 동안 약 2.3 ㎍ 내지 약 3.5 ㎍의 수펜타닐을 전달하는 장치.
제11항에 있어서, 전달 기간이 약 10분인 장치.
제11항에 있어서, 각 전달 기간이 약 20분 이하이고, 일회 이상의 연속적인 전달 기간 동안 전기수송에 의해 수펜타닐을 추가적인 2.3 ㎍ 내지 7.0 ㎍의 투여량으로 약 100회 이하 전달하기에 효과적인 장치.
제11항에 있어서, 공여 저장기 (26)이 수펜타닐 염 제제를 함유하는 장치.
제11항에 있어서, 수펜타닐 염이 제제의 약 1.9 내지 2.0 중량%로 이루어지는 장치.
제18항에 있어서, 수펜타닐 염이 수펜타닐 히드로클로라이드인 장치.
제11항에 있어서, 공여 저장기 (26)이 폴리비닐 알콜을 함유하는 장치.