ES2297941T3 - Dispositivo de electrotransporte que comprende un agente antimicrobiano compatible. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte transdérmico (10) que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de alimentación eléctrica (32) conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo, comprendiendo el cátodo un electrodo catódico (24) y un reservorio catódico (28) que comprende un alojamiento (20) compuesto de un material polimérico y un medio acuoso en contacto con el alojamiento, en el que el medio acuoso comprende: i) un fármaco o una sal electrolito, o una mezcla de los mismos, e ii) una sal cetilpiridinio en una cantidad de por lo menos 0, 005% en peso para inhibir el crecimiento microbiano en el medio acuoso, en el que si se sumerge una muestra del material polimérico en una solución acuosa de la sal cetilpiridinio a una concentración de 0, 1 mg/ml durante cuatro semanas a 25ºC, entonces la cantidad de sal cetilpiridinio absorbida por el material polimérico determinada por HPLC, es inferior a 0, 25 mg por gramo de material polimérico.
Description
Dispositivo de electrotransporte que comprende
un agente antimicrobiano compatible.
La presente invención se refiere a un
dispositivo de administración por electrotransporte transdérmico que
incluye un reservorio catódico que contiene un agente
antimicrobiano que es compatible con el material del reservorio
catódico. Asimismo, la presente invención se refiere a un
procedimiento para administrar transdérmicamente un fármaco a un
paciente por electrotransporte a partir de un dispositivo de
administración farmacológica y un procedimiento para preparar un
dispositivo de administración por electrotransporte
transdérmico.
La administración transdérmica de fármacos,
mediante difusión a través de la epidermis, ofrece mejoras respecto
a procedimientos de administración más tradicionales, tales como
inyecciones subcutáneas y la administración oral. La administración
transdérmica de fármacos también evita el efecto de primer paso
hepático que se observa con la administración oral de fármacos. Tal
como se ha utilizado en el pasado, la expresión "administración
transdérmica" comprende ampliamente la administración de un
agente a través de una superficie corporal, tal como la piel,
mucosa, uñas u otra superficie corporal (por ejemplo una superficie
de órgano) de un animal.
La piel actúa como la barrera principal frente a
la penetración transdérmica de materiales en el alojamiento y
representa la principal resistencia del alojamiento frente a la
administración transdérmica de agentes beneficiosos, tales como
fármacos. Hasta el momento, los esfuerzos se han centrado en reducir
la resistencia física o en incrementar la permeabilidad de la piel
frente a la administración de fármacos por difusión pasiva. Se han
intentado diversos procedimientos para incrementar la tasa de flujo
transdérmico de fármaco, más notablemente mediante la utilización
de intensificadores del flujo químico.
Entre otros enfoques para incrementar las tasas
de administración transdérmica de fármaco se incluyen la utilización
de fuentes energéticas alternativas, tales como la energía
eléctrica y la energía ultrasónica. La administración transdérmica
asistida eléctricamente también se denomina electrotransporte. El
término "electrotransporte" tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere de manera general a la administración de un
agente beneficioso (es decir, un fármaco) a través de una membrana,
tal como piel, membrana mucosa, uñas u otras superficies
corporales, que resulta inducida o ayudada por la aplicación de un
potencial eléctrico. Por ejemplo, puede introducirse un agente
beneficioso en la circulación sistémica del alojamiento humano
mediante administración por electrotransporte a través de la piel.
Un procedimiento de electrotransporte ampliamente utilizado,
denominado electromigración (también denominado iontoforesis)
implica el transporte eléctricamente inducido de iones cargados.
Otro tipo de electrotransporte, denominado electroósmosis, implica
el flujo de un líquido, que contiene el agente que debe
administrarse, bajo la influencia de un campo eléctrico. Todavía
otro tipo de procedimiento de electrotransporte, denominado
electroporación, implica la formación de poros de existencia
transitoria en una membrana biológica mediante la aplicación de un
campo eléctrico. Puede administrarse transdérmicamente un agente de
manera pasiva (es decir, sin asistencia eléctrica) o activamente (es
decir, bajo la influencia de un potencial eléctrico). Sin embargo,
en cualquier procedimiento determinado de electrotransporte, puede
producirse simultáneamente en algún grado más de uno de dichos
procesos, incluyendo por lo menos cierta difusión "pasiva". De
acuerdo con lo anteriormente expuesto, el término
"electrotransporte", tal como se utiliza en la presente
memoria, recibe la interpretación más amplia posible, de manera que
incluye el transporte inducido o incrementado eléctricamente de por
lo menos un agente, que puede encontrarse cargado, no cargado, o ser
una mezcla de ambos tipos, sea cual sea el mecanismo o mecanismos
específicos mediante los que se transporta realmente el agente.
Los dispositivos de administración por
electrotransporte utilizan por lo menos dos electrodos que se
encuentran en contacto eléctrico con alguna parte de la piel, uñas,
membrana mucosa u otra superficie corporal. Un electrodo,
denominado comúnmente electrodo "donante", es el electrodo a
partir del que se administra el agente en el alojamiento. El otro
electrodo, denominado típicamente el electrodo "contador" sirve
para cerrar el circuito eléctrico a través del alojamiento. Por
ejemplo, si el agente que debe administrarse se encuentra cargado
positivamente, es decir un catión, entonces el electrodo anódico es
el electrodo donante, mientras que el electrodo catódico es el
electrodo contador que sirve para completar el circuito.
Alternativamente, si un agente se encuentra cargado negativamente,
es decir es un anión, el electrodo catódico es el electrodo donante
y el electrodo anódico es el electrodo contador. Además, tanto los
electrodos anódicos como los catódicos pueden considerarse
electrodos donantes en el caso de que deban administrarse iones
agentes tanto aniónicos como catiónicos, o agentes disueltos sin
carga.
Además, los dispositivos de administración por
electrotransporte generalmente requieren por lo menos un reservorio
o fuente del agente beneficioso que debe administrarse en el
alojamiento. Entre los ejemplos de dichos reservorios donantes se
incluyen una bolsa o cavidad, una almohadilla o esponja porosa y un
polímero hidrofílico o una matriz de gel. Estos reservorios
donantes se encuentran eléctricamente conectados a los electrodos
anódicos o catódicos y a la superficie corporal, y situados entre
los mismos, proporcionando una fuente fija o renovable de uno o más
agentes beneficiosos. Los dispositivos de electrotransporte también
presentan una fuente de alimentación eléctrica, tal como una o más
baterías. Típicamente, en cualquier momento dado, un polo de la
fuente de alimentación se encuentra eléctricamente conectado al
electrodo donante, mientras que el polo opuesto se encuentra
eléctricamente conectado al electrodo contador. Debido a que se ha
mostrado que la tasa de administración de fármaco por
electrotransporte es aproximadamente proporcional a la corriente
eléctrica aplicada a través del dispositivo, muchos dispositivos de
electrotransporte típicamente presentan un controlador eléctrico que
controla el voltaje y/o la corriente aplicada a través de los
electrodos, regulando de esta manera la tasa de administración de
fármaco. Estos circuitos de control utilizan una diversidad de
componentes eléctricos para controlar la amplitud, polaridad,
temporización, forma de onda, etc., de la corriente y/o voltaje
eléctricos suministrados por la fuente de alimentación. Ver, por
ejemplo, McNichols et al., patente US nº 5.047.007.
Un dispositivo variable según la temperatura e
iontoforético para la aplicación en el alojamiento de un paciente
se describe en Bosniak et al., patente US nº 5.169.384. El
dispositivo puede aplicar o eliminar selectivamente energía térmica
de partes de un alojamiento de un paciente, así como administrar
iontoforéticamente un compuesto. En diversas formas de realización,
el dispositivo se configura para aplicarse en la cara o en la
rodilla del paciente.
En un desarrollo adicional de los dispositivos
por electrotransporte, se ha favorecido particularmente la
utilización de hidrogeles como las matrices de reservorio de fármaco
y electrolito, en parte debido a que el agua es el solvente líquido
preferido para la utilización en la administración de fármaco por
electrotransporte debido a su excelente biocompatibilidad en
comparación con otros solventes líquidos, tales como alcoholes y
glicoles. Los hidrogeles presentan un contenido elevado de agua en
el equilibrio y pueden absorber rápidamente agua. Además, los
hidrogeles tienden a presentar una buena compatibilidad con la piel
y las membranas mucosas.
Los dispositivos de administración por
electrotransporte se preparan, transportan y almacenan (o se
almacenan, transportan y almacenan), se prescriben y después se
utilizan. Como resultado, los dispositivos deben presentar
componentes con vidas útiles prolongadas que, en algunos casos,
deben satisfacer los requisitos legales. Por ejemplo, la US Food
and Drug Administration exige vidas útiles de entre seis y dieciocho
meses para algunos materiales. Un factor de complicación para
conseguir una vida útil prolongada es que el ambiente acuoso en los
reservorios del electrodo proporciona un medio excelente para el
crecimiento de microorganismos. De acuerdo con lo expuesto
anteriormente, puede incorporarse un agente antimicrobiano en el
medio acuoso de los reservorios del electrodo para inhibir la
proliferación de microorganismos.
Se han utilizado varios agentes antimicrobianos
en diferentes ambientes. Entre los agentes antimicrobianos
conocidos (denominados en ocasiones biocidas) se incluyen
hidrocarburos clorados, organometales, compuestos liberadores de
halógenos, sales metálicas, compuestos orgánicos de azufre,
compuestos de amonio cuaternario y fenólicos. Entre los compuestos
ilustrativos se incluyen ácido sórbico, ácido benzoico, metilparabén
y cloruro de cetilpiridinio. Por ejemplo, la patente US nº
5.434.144 describe composiciones tópicas, algunos de las cuales
incluye parabén o sal cetilpiridinio.
En el contexto de los dispositivos de
electrotransporte, la patente US nº 5.668.120 describe en la columna
8, líneas 16 a 21, que pueden incluirse opcionalmente conservantes,
tales como metilparabén y cloruro de cetilpiridinio, en el vehículo
líquido de medio de iontoforesis y entre algunos de los ejemplos de
la patente se incluyen dichos compuestos. Además, las patentes US
nº 4.585.652 y nº 5.788.666 dan a conocer que puede administrarse
mediante iontoforesis cloruro de cetilpiridinio, mientras que la
patente US nº 5.298.017 describe varios tipos diferentes de
material que pueden administrarse mediante electrotransporte.
Se ha descubierto que se absorben diversos
agentes antimicrobianos en el material polimérico, que constituye
el alojamiento que contiene el medio acuoso, reduciendo de esta
manera la efectividad del agente antimicrobiano en los medios
acuosos. También se ha determinado que puede mantenerse la
efectividad del agente antimicrobiano evitando la administración
transdérmica del agente antimicrobiano en el paciente mediante
electrotransporte mientras se administra un fármaco en el paciente
mediante electrotransporte.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, un
aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de
administración de fármaco por electrotransporte transdérmico, que
comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de alimentación
eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo, incluyendo
el cátodo un electrodo catódico y un reservorio catódico que
comprende un alojamiento compuesto de un material polimérico y un
medio acuoso en contacto con el alojamiento, en el que el medio
acuoso comprende: i) un fármaco o una sal electrolito o una mezcla
de los mismos, e ii) una sal cetilpiridinio en una cantidad de por
lo menos 0,005% en peso para inhibir el crecimiento microbiano en
el medio acuoso, en el que si se introduce una muestra del material
polimérico en una solución acuosa de la sal cetilpiridinio a una
concentración de 0,1 mg/ml, durante cuatro semanas a 25ºC entonces
la cantidad de sal cetilpiridino que es absorbida por el material
polimérico como es determinada por HPLC es inferior a 0,25 mg por
gramo de material polimérico. Cuando se proporciona corriente
eléctrica a partir de la fuente de alimentación eléctrica, el
fármaco preferentemente se administra transdérmicamente en el
paciente mediante electrotransporte a partir del reservorio anódico,
y la sal cetilpiridinio no se administra transdérmicamente en el
paciente mediante electrotransporte a partir del reservorio
catódico.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar un dispositivo de
administración de fármaco por electrotransporte transdérmico. El
procedimiento comprende preparar un medio acuoso que comprende: i)
un fármaco o una sal electrolito o una mezcla de los mismos, e ii)
una sal cetilpiridinio en una cantidad de por lo menos 0,005% en
peso para inhibir el crecimiento microbiano en el medio acuoso, e
introducir el medio acuoso en el reservorio catódico de un
dispositivo que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de
alimentación eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al
cátodo, incluyendo el cátodo un electrodo catódico y un reservorio
catódico que comprende un alojamiento compuesto de un material
polimérico, en el que el medio acuoso se encuentra en contacto con
el alojamiento del reservorio catódico, y en el que dicho material
polimérico se selecciona de manera que si se introduce una muestra
del material polimérico en una solución acuosa de la sal
cetilpiridinio a una concentración de 0,1 mg/ml durante cuatro
semanas a 25ºC, la cantidad de sal cetilpiridinio absorbida por el
material polimérico según determinación mediante HPLC es inferior a
0,25 mg por gramo de material polimérico.
La figura 1 es una vista explosionada en
perspectiva de un dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte según una forma de realización de la presente
invención.
Tal como se ha indicado anteriormente, un
aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de
administración de fármaco por electrotransporte transdérmico
concebido para administrar un fármaco en un paciente a través de la
piel o de una membrana mucosal. El dispositivo de administración de
fármaco por electrotransporte transdérmico comprende un ánodo, un
cátodo y una fuente de alimentación eléctrica conectada
eléctricamente al ánodo y al cátodo, incluyendo el cátodo un
electrodo catódico y un reservorio catódico que comprende un
alojamiento compuesto de un material polimérico y un medio acuoso en
contacto con el alojamiento, comprendiendo dicho medio acuoso: i)
un fármaco o una sal electrolito o una mezcla de los mismos, e ii)
una sal cetilpiridinio en una cantidad de por lo menos 0,005% en
peso para evitar el crecimiento microbiano en el medio acuoso, y
siendo compatible dicho material polimérico con la sal
cetilpiridinio.
La sal cetilpiridinio utilizada en la presente
invención es un agente antimicrobiano altamente efectivo y puede
eliminar o por lo menos inhibir el crecimiento de una serie de
microorganismos, tanto bacterias como hongos. La efectividad
antimicrobiana en el reservorio catódico resulta especialmente
pronunciada dentro de un intervalo de pH de entre aproximadamente 3
y aproximadamente 7,5, preferentemente de entre aproximadamente 3,5
y aproximadamente 6,5, presente en el medio acuoso del reservorio
catódico y, en los niveles inferiores de estos intervalos de pH, el
pH mismo puede proporcionar cierto nivel de actividad
antibacteriana.
La sal cetilpiridinio se encuentra presente en
una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento microbiano en
el medio acuoso. El medio acuoso contiene por lo menos 0,005% en
peso de la sal cetilpiridinio preferentemente, el medio acuoso
contiene entre 0,005% y aproximadamente 2% en peso de la sal
cetilpiridinio, y más preferentemente contiene entre
aproximadamente 0,01% y aproximadamente 1% en peso de la sal
cetilpiridinio. En el cálculo del peso del medio acuoso, no se ha
incluido la cantidad de la matriz de gel (en la medida en que se
encuentre presente una).
La sal cetilpiridinio puede ser un sal haluro de
cetilpiridinio o una mezcla de la misma. La sal cetilpiridinio
preferentemente es una sal haluro de cetilpiridinio y el cloruro de
cetilpiridinio resulta especialmente preferido.
La sal cetilpiridinio puede utilizarse en el
reservorio catódico de sustancialmente cualquier dispositivo de
administración por electrotransporte transdérmico. En general, un
dispositivo de electrotransporte proporciona la administración
transdérmica del fármaco mediante transporte inducido o incrementado
eléctricamente del fármaco en una forma que puede ser cargada, no
cargada o una mezcla de ambas, con independencia del mecanismo o
mecanismos específicos mediante los que se transporta el fármaco. El
electrotransporte se basa en el potencial eléctrico para
incrementar el flujo o tasa de administración de fármaco en
comparación con los sistemas pasivos (es decir, no asistidos
eléctricamente) de administración transdérmica que administran un
fármaco a través de la piel únicamente mediante difusión. Un
mecanismo especialmente aplicable es mediante iontoforesis, en la
que el fármaco se administra en forma cargada (ionizada). Tal como
se ha comentado anteriormente, cuando el fármaco debe administrarse
en forma de catión, el fármaco originalmente se encuentra presente
en un reservorio anódico del dispositivo de administración de
fármaco. Por otra parte, cuando el fármaco debe administrarse en
forma de anión, el fármaco originalmente se encuentra presente en un
reservorio catódico del dispositivo de administración de fármaco.
También resulta posible disponer de fármacos en ambas formas
catiónica y aniónica que se administren simultáneamente a partir
del reservorio anódico y del reservorio catódico,
respectivamente.
Puede utilizarse con la presente invención
cualquier fármaco que pueda administrarse transdérmicamente mediante
electrotransporte incluyendo, sin limitación, antiinfectivos, tales
como antibióticos y agentes antivíricos; analgésicos, tales como
fentanilo, sufentanilo y buprenorfina, y combinaciones analgésicas;
anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos,
tales como la terbutalina; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes
antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes
antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; preparaciones
antimareo por movimiento, tales como escopolamina y ondasetron;
antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkisonianos;
antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos,
incluyendo los gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos;
simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones
cardiovasculares, incluyendo bloqueantes del canal de calcio, tales
como nifedipina; beta-agonistas, tales como
dobutamina y ritrodrina; beta-bloqueantes;
antiarrítmicos; antihipertensivos, tales como atenolol; inhibidores
de la ACE, tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores,
incluyendo los generales, coronarios, periféricos y cerebrales;
estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la
tos y para el resfriado; descongestionantes; diagnósticos;
hormonas, tales como hormonas paratiroideas; hipnóticos;
inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; para
simpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos;
psicoestimulantes; sedantes y tranquilizantes.
Entre los fármacos más específicos se incluyen
baclofén, beclometasona, betametasona, buspirona, cromolín sódico,
ditiazem, doxazosin, droperidol, encainida, fentanilo,
hidrocortisona, indometacina, cetoprofen, lidocaína, metotrexato,
metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina, piroxicam,
prazosin, escopolamina, sufentanil, terbutalina, testosterona,
tetracaína y verapamil.
La presente invención también resulta útil en la
administración controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas u
otras macromoléculas difíciles de administrar transdérmica o
transmucosalmente debido a su tamaño. Estas sustancias
macromoleculares presentan típicamente un peso molecular de por lo
menos aproximadamente 300 daltons, y más típicamente, un peso
molecular comprendido dentro del intervalo de entre aproximadamente
300 y 40.000 daltons. Entre los ejemplos de péptidos y proteínas
que pueden administrarse utilizando el dispositivo de la presente
invención se incluyen, sin limitación, LHRH, análogos de LHRH, tales
como buserelina, goserelina, gonadorelina, nafrelina, naturetina,
leuprólido, GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina,
calcitonina, octreótido, endorfina, TRH, NT-36
(nombre químico:
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida],
liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo HGH, HMG, HCG, acetato
de desmopresina), luteoides foliculares,
\alpha-ANF, factor liberador de factor de
crecimiento (GFRF), \beta-MSH, somatostatina,
bradiquinina, somatropina, factor de crecimiento derivado de
plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína,
colecistonina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH),
eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de
plaquetas), glucagón, hirulog, hialuronidasa, interferón,
interleuquina-2, menotropinas (urofolitropina (FSH)
y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno
tisular, uroquinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH,
ANP, inhibidores de la eliminación de ANP, antagonistas de la
angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética,
antagonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de la
bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF, encefalinas, fragmentos FAB,
péptidos supresores de IgE, IGF-1, factores
neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona
paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea,
antagonistas de la prostaglandina, pentigétido, proteína C,
proteína S, inhibidores de la renina, timosina
alfa-1, trombolíticos, TNF, vacunas, análogos de
antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1
(recombinante) y TGF-beta.
Los fármacos particularmente preferidos que
pueden administrarse mediante el dispositivo y procedimiento de la
presente invención son el fentanilo y el sufentanilo, que son
opiáceos sintéticos que se caracterizan por su rápido efecto
analgésico y corta duración de acción. Son extremadamente potentes y
se estima que son 80 y 800 veces más potentes que la morfina,
respectivamente. Ambos fármacos son compuestos amina y por lo tanto
son bases débiles la fracción principal de las cuales se encuentra
en forma catiónica en un medio acuoso ácido. En el caso de que se
utilice fentanilo o sufentanilo como el fármaco que debe
administrarse a partir del reservorio anódico, el reservorio
catódico se encuentra típicamente sustancialmente libre de fármaco.
Se dan a conocer ejemplos de dispositivos de administración por
electrotransporte transdérmico de fentanilo y de sufentanilo en las
patentes WO nº 96/39222, nº 96/39223 y nº 96/39224.
En el caso de que se utilice fentanilo en el
dispositivo, se utiliza en la forma de sal de adición de ácido,
particularmente la sal cloruro, y la concentración inicial en el
medio acuoso del reservorio anódico (es decir, antes de administrar
ningún fármaco en el paciente) se encuentra comprendida entre 10 y
aproximadamente 50 mg/ml, preferentemente de entre aproximadamente
20 y aproximadamente 55 mg/ml, basado en el número de moles de sal
fentanilo contenidos en el reservorio donante, no el número
equivalente de moles de base libre fentanilo. Además, la
concentración se basa en el volumen de solvente líquido, no en el
volumen total del reservorio. En otras palabras, la concentración
no incluye el volumen de reservorio representado por la matriz del
mismo (por ejemplo el hidrogel u otro material de matriz).
En el contexto de la presente invención, se
prefiere el fentanilo al sufentanilo. A una concentración de por lo
menos 5,7 mg/ml en el ambiente de pH sustancialmente neutro del
reservorio anódico, el fentanilo puede proporcionar propiedades
antimicrobianas contra microorganismos, tales como S. aureus,
E. coli, P. aeruginosa, esporas de B. pumilus
y C. albicans. A esta concentración, el fentanilo también
inhibe el crecimiento de otros microorganismos, tales como A.
niger, y elimina este hongo a concentraciones del orden de 22,7
mg/ml. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, cuando se utiliza
fentanilo o un fármaco con propiedades antimicrobianas similares,
como el fármaco que debe administrarse en el paciente a partir de
reservorio anódico, el reservorio anódico no necesita contener un
agente antimicrobiano separado.
El electrodo catódico y el electrodo anódico
comprenden material eléctricamente conductor, tal como un metal.
Por ejemplo, los electrodos pueden formarse a partir de hoja
metálica, malla metálica, sobre metal depositado o pintado sobre un
soporte adecuado o mediante calandrado, evaporación de película o
mediante mezcla del material eléctricamente conductor en una matriz
ligante de polímero. Entre los ejemplos de materiales eléctricamente
conductores adecuados se incluyen carbono, grafito, plata, zinc,
aluminio, platino, acero inoxidable, oro y titanio. Por ejemplo,
tal como se ha indicado anteriormente, el electrodo anódico puede
estar compuesto de plata que también es electroquímicamente
oxidable. El electrodo catódico puede estar compuesto de carbono y
cloruro de plata electroquímicamente reducible. La plata resulta
preferida respecto a otros metales debido a su toxicidad
relativamente reducida para los mamíferos. Resulta preferente el
cloruro de plata debido a que la reacción de reducción
electroquímica que ocurre en el cátodo (AgCl + e^{-}\rightarrow
Ag + Cl^{-}) produce iones cloruro que son prevalentes y no
tóxicos en la mayoría de animales.
Alternativamente, los electrodos pueden formarse
a partir de una matriz de polímero que contiene un filtro
conductor, tal como polvos de un metal, grafito en polvo, fibras de
carbono y otros materiales conocidos de relleno eléctricamente
conductor. Los electrodos basados en polímero pueden fabricarse
mezclando el filtro conductor en una matriz de polímero,
preferentemente una mezcla de polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos.
Los polímeros hidrofóbicos proporcionan integridad estructural,
mientras que los polímeros hidrofílicos pueden incrementar el
transporte de iones. Por ejemplo, los polvos de zinc, polvos de
plata, carbono en polvo, fibras de carbono y mezclas de los mismos
pueden mezclarse en una matriz de polímero hidrofóbico,
encontrándose la cantidad preferida de relleno conductor
comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 30 y
aproximadamente 90 por ciento en volumen, siendo el resto la matriz
de polímero u otros aditivos inertes.
La fuente de alimentación eléctrica conectada
eléctricamente al ánodo y al cátodo puede ser de cualquier variedad.
Por ejemplo, si los electrodos contador y donante son de metales
diferentes o presentan diferentes semirreacciones, resulta posible
que el sistema genere su propia energía eléctrica. Entre los
materiales típicos que proporcionan un par galvánico se incluyen un
electrodo donante de zinc y un electrodo contador de cloruro de
plata. Esta combinación produce un potencial de aproximadamente un
voltio. En caso de utilizar un par galvánico, el electrodo donante
y el electrodo contador son partes integrales del proceso de
generación de energía. Este sistema alimentado por par galvánico,
en ausencia de algún medio de control, se activa automáticamente
cuando los líquidos y/o tejidos corporales forman un circuito
completo con el sistema. Existen numerosos otros ejemplos de
sistemas de par galvánico que resultan potencialmente útiles en la
presente invención.
En algunos casos puede resultar necesario
aumentar la potencia suministrada por el par electrodo galvánico.
Lo anterior puede conseguirse utilizando una fuente de alimentación
eléctrica separada. Esta fuente de energía típicamente es una
batería o una pluralidad de baterías, conectadas en serie o en
paralelo, y situadas entre el electrodo catódico y el electrodo
anódico, de manera que un electrodo se encuentra conectado a un polo
de la fuente de alimentación y el otro electrodo se encuentra
conectado al polo contrario. Comúnmente resultan adecuadas una o
más baterías de botón de 3 voltios para alimentar los dispositivos
de electrotransporte. Una batería preferida es una batería de botón
de litio de 3 voltios.
La fuente de alimentación puede incluir
circuitos electrónicos para controlar el funcionamiento del
dispositivo de electrotransporte. De esta manera, la fuente de
alimentación puede incluir circuitos concebidos para permitir al
paciente encender y apagar manualmente el sistema, tal como en un
régimen de medicación según demanda, o encender y apagar el sistema
en una periodicidad deseada, por ejemplo para ajustarse a los
patrones naturales o circadianos del alojamiento. Además, los
medios de control pueden limitar el número de dosis que pueden
administrarse al paciente. Un controlador o microprocesador
relativamente simple podría controlar la corriente como función del
tiempo o podría generar formas de onda de corriente complejas, tales
como pulsos u ondas sinusoidales. Los circuitos de control también
pueden incluir un biosensor y algún tipo de sistema de
retroalimentación que monitorice señales biológicas, proporcione
una evaluación de la terapia y ajuste la administración de fármaco
de acuerdo a los mismos. Un ejemplo típico es la monitorización del
nivel de azúcar en sangre para la administración controlada de
insulina.
El medio acuoso en el reservorio catódico, así
como el medio acuoso presente típicamente en el reservorio anódico,
puede ser cualquier material adaptado para absorber y contener una
cantidad suficiente de líquido en el mismo con el fin de permitir
el transporte de agente a través del mismo mediante
electrotransporte. Por ejemplo, pueden utilizarse gasas,
almohadillas o esponjas compuestas de algodón o de otro tejido
absorbente, tanto natural como sintético. Más preferentemente, los
medios acuosos están compuestos, por lo menos en parte, de uno o
más polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos típicamente
resultan preferidos debido a que agua es el medio preferido de
transporte iónico y los polímeros hidrofílicos presentan un
contenido de agua en el equilibrio relativamente elevado. Más
preferentemente, los medios acuosos en los reservorios son matrices
de polímero compuestas, por lo menos en parte, de polímero
hidrofílico. Más preferentemente, los medios acuosos en reservorios
son matrices de polímero compuestas, por lo menos en parte, de
polímero hidrofílico. Resultan preferidas las matrices insolubles
de polímero hidrofílico sobre los polímeros hidrofílicos solubles en
vista de las propiedades estructurales de los mismos (por ejemplo
menos hinchado con la absorción de agua).
El medio acuoso puede ser un gel, en el que el
gel está formado de un polímero hidrofílico que es insoluble o
soluble en agua. Estos polímeros pueden mezclarse con los
componentes en cualquier proporción, pero preferentemente
representan entre un porcentaje reducido y hasta aproximadamente 50
por ciento del reservorio. Los polímeros pueden ser lineales o
entrecruzados. Entre los polímeros hidrofílicos adecuados se
incluyen copoliésteres, tales como HYTREL® (DuPont De Nemours &
Co., Wilmington, Del.), polivinilpirrolidonas, alcohol polivinílico,
óxidos de polietileno, tales como POLYOX (Union Carbide Corp.),
CARBOPOL® (BF Goodrich of Akron, Ohio), mezclas de polioxietileno o
polietilenglicoles con ácido poliacrílico, tales como POLYOX®
mezclados con CARBOPOL®, poliacrilamida, KLUCEL®, dextrano
entrecruzado, tal como SEPHADEX® (Pharmacia Fine Chemicals, AB,
Uppsala, Suecia), WATER LOCK® (Grain Processing Corp., Muscatine,
Iowa) que es un polímero poli(acrilato
sódico-coacrilamida) injertado con almidón,
derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja
sustitución y carboximetilcelulosa-Na entrecruzada,
tal como Ac-DiSol (FMC Corp., Philadelphia, Pa.),
hidrogeles, tales como polihidroxietil-metacrilato
(National Patent Development Corp.), gomas naturales, quitosano,
pectina, almidón, goma guar, goma garrofín y similares, además de
mezclas de los mismos. De ellos, resultan preferidos los alcoholes
polivinílicos en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5%
y aproximadamente 35% en peso, preferentemente de entre
aproximadamente 19% y aproximadamente 23% en peso del contenido del
reservorio. Esta lista es únicamente ejemplificativa de los
materiales adecuados para la utilización en la presente invención.
Pueden encontrarse otros polímeros hidrofílicos adecuados en J.R.
Scott & W.J. Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press,
1971).
Opcionalmente, puede encontrarse presente un
polímero hidrofóbico, para mejorar la integridad estructural.
Preferentemente el polímero hidrofóbico es fusible por calor, con el
fin de incrementar la laminación con capas contiguas. Entre los
polímeros hidrofóbicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, poliisobutilenos, polietileno, polipropileno, poliisoprenos
y polialquenos, gomas, copolímeros, tales como KRATON®,
polivinilacetato, copolímeros de etileno-acetato de
vinilo, poliamidas, tales como nilones, poliuretanos, cloruro de
polivinilo, resinas acrílicas o metacrílicas, tales como polímeros
de ésteres de ácido acrílico o metacrílico con alcoholes, tales
como n-butanol,
1-metil-pentanol,
2-metil-petanol,
3-metil-pentanol,
2-etil-butanol-isooctanol,
n-decanol, solos o copolimerizados con monómeros
etilénicamente insaturados, tales como ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, metacrilamida,
N-alcoximetil-acrilamidas,
N-alcoximetil-metacrilamidas,
N-terc-butilacrilamida, ácido
itacónico, ácidos alquil-maleámicos
N-ramificados, en los que el grupo alquilo presenta
10 a 24 átomos de carbono, glicol-diacrilatos y
mezclas de los mismos. La mayor parte de los polímeros hidrofóbicos
anteriormente indicados son fusibles por calor. Sin embargo, los
materiales utilizados en el reservorio catódico deben seleccionarse
de manera que son compatibles con la sal cetilpiridinio.
Los medios en los reservorios anódico y catódico
pueden formarse mezclando el fármaco, electrolito u otro componente
o componentes deseados con un polímero inerte mediante
procedimientos como la mezcla en fundido, moldeo en solvente o
extrusión. Típicamente el medio del reservorio anódico contiene un
fármaco destinado a ser administrado, mientras que el medio del
reservorio catódico contiene un electrolito, que típicamente es una
sal biocompatible, tal como cloruro sódico y sal cetilpiridinio. La
presencia de la sal cetilpiridinio en el reservorio catódico
resulta ventajosa debido a que al ionizarse, el catión
cetilpiridinio no se administra en el paciente mediante
electrotransporte al suministrar corriente eléctrica al
dispositivo.
Además del fármaco y el electrolito, los
reservorios anódico y catódico también pueden contener otros
materiales convencionales, tales como rellenos inertes y similares.
Por ejemplo, el reservorio catódico puede contener entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1,0% en peso de una sal
electrolito, tal como cloruro sódico, entre aproximadamente 0,1% y
aproximadamente 1,0% en peso de ácido cítrico o un material
comparable y entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,0% en
peso de citrato trisódico dihidrato o un material comparable, en el
que el ácido cítrico y el citrato trisódico dihidrato funcionan como
sistema tampón.
Además de un fármaco catiónico, agua y el
hidrogel, el reservorio anódico puede contener intensificadores de
flujo, tal como se da a conocer en la patente US nº 5.023.085,
tampones, tal como se da a conocer en la patente US nº 5.624.415,
resinas haluro, tal como se da a conocer en la patente WO nº
95/27530, y otros excipientes conocidos. Entre los componentes
adicionales específicos se incluyen EDTA sódica en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 1,0% en
peso o L-histidina o L-histidina HCl
en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1% y
aproximadamente 2,5% en peso.
Además, puede situarse una o más membranas
controladoras de tasa, tales como las dadas a conocer en las
patentes US nº 5.080.646 y nº 5.147.296, entre el reservorio
donante y la superficie corporal para controlar la tasa a la que se
administra el agente o se limita la administración pasiva de agente
cuando la fuente de alimentación se encuentra en modo
"apagado".
Haciendo referencia a la fig. 1, que ilustra un
dispositivo ejemplificativo de electrotransporte, que puede
utilizarse de acuerdo con la presente invención. La fig. 1 muestra
una vista explosionada en perspectiva de un dispositivo de
electrotransporte 10 que presenta un interruptor de activación en la
forma de conmutador de pulso 12 y un visualizador en la forma de
diodo emisor de luz (LED) 14. El dispositivo 10 comprende un
alojamiento superior 16, un conjunto de placa de circuitos 18, un
alojamiento inferior 20, electrodo anódico 22, electrodo catódico
24, reservorio anódico 26, reservorio catódico 28 y adhesivo
compatible con la piel 30. El alojamiento superior 16 presenta alas
laterales 15 que ayudan a sostener el dispositivo 10 sobre la piel
del paciente. El alojamiento superior 16 preferentemente está
compuesto de un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo
acetato de vinil-etileno).
El conjunto de placa de circuitos impresos 18
comprende un circuito integrado 19 acoplado a componentes eléctricos
discretos 40 y a una batería 32. El conjunto de placa de circuitos
impresos 18 se encuentra unido al alojamiento 16 mediante postes
(no mostrados) que pasan a través de aberturas 13a y 13b,
calentando/fundiendo los extremos de los postes con el fin de
soldar por calor el conjunto de placa de circuitos 18 al alojamiento
16. El alojamiento inferior 20 se une al alojamiento superior 16
por medio de un adhesivo 30, adhiriendo la superficie superior 34
del adhesivo 30 tanto al alojamiento inferior 20 como al alojamiento
superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las
alas 15.
alas 15.
Se muestra (parcialmente) en la cara inferior
del conjunto de placa de circuitos impresos 18 una batería 32, que
preferentemente es una batería de botón y más preferentemente una
batería de litio. También pueden utilizarse otros tipos de baterías
para alimentar el dispositivo 10.
Las salidas de circuito (no mostradas en la fig.
1) del conjunto de placa de circuitos 18 se encuentran en contacto
eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas 23,
23' en los rebajes 25, 25' formadas en el alojamiento inferior, por
medio de tiras adhesivas eléctricamente conductores 42, 42'. Los
electrodos 22 y 24, a su vez, se encuentran en contacto mecánico y
eléctrico directo con las caras superiores 44', 44 de los
reservorios 26 y 28. Las caras inferiores 46', 46 de los reservorios
26, 28 entran en contacto con la piel del paciente a través de las
aberturas 29', 29 en el adhesivo 30.
Al deprimir el botón-pulsador
12, los circuitos electrónicos en el conjunto de placa de circuitos
18 envían una corriente DC predeterminada a los
electrodos/reservorios 22, 26 y 24, 28 para un intervalo de
administración de duración predeterminada, por ejemplo
aproximadamente 10 a 20 minutos. Preferentemente, el dispositivo
transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del inicio
del intervalo de administración de fármaco, o de bolo, al
iluminarse el LED 14 y/o producirse una señal sonora audible
procedente de, por ejemplo, un "avisador". Se administra a
continuación fármaco analgésico, por ejemplo fentanilo o
sufentanilo, a través de la piel del paciente, por ejemplo en el
brazo, durante el intervalo predeterminado de administración. En la
práctica, un usuario recibe información sobre el inicio del
intervalo de administración de fármaco mediante señales visuales
(se enciende el LED 14) y/o audibles (un pitido de un
"avisador").
El electrodo anódico 22 preferentemente está
compuesto de plata y el electrodo catódico 24 preferentemente está
compuesto de carbono y cloruro de plata cargado en un material de
matriz de polímero, tal como poliisobutileno. Tanto el reservorio
26 como el reservorio 28 están compuestos preferentemente de
material de hidrogel de polímero tal como se describe en la
presente memoria. Los electrodos 22, 24 y los reservorios 26, 28 son
retenidos por el alojamiento inferior 20. Para las sales fentanilo
y sufentanilo, el reservorio anódico 26 es el reservorio
"donante" que contiene el fármaco y el reservorio catódico 28
contiene un electrolito biocompatible y la sal cetilpiridinio. Si
el material del electrodo está compuesto de materiales que pueden
absorber la sal cetilpiridinio, puede situarse una membrana de
intercambio iónico entre el electrodo 24 y el reservorio 28. De esta
manera, por ejemplo, puede situarse una membrana de intercambio
aniónico (no mostrada en la fig. 1), tal como una membrana de
intercambio aniónico SYBRON® o RAIPORE®, entre el electrodo catódico
24 y el reservorio catódico 28, de manera que los cationes
cetilpiridinio no penetren a través de dicha membrana y por lo tanto
no entrarán en contacto con el electrodo
catódico.
catódico.
El botón-pulsador 12, los
circuitos electrónicos en el conjunto de placa de circuitos 18 y la
batería 32 se "sellan" adhesivamente entre el alojamiento
superior 16 y el alojamiento inferior 20. El alojamiento superior
16 está preferentemente compuesto de caucho u otro material
elastomérico. El alojamiento inferior 20 está compuesto de material
laminar polimérico que puede moldearse con facilidad para formar
rebajes 25, 25' y cortarse para formar aberturas 23, 23'. El
alojamiento inferior, particularmente las partes que contienen el
reservorio anódico 26 y el reservorio catódico 28, está compuesto
de un material polimérico. El material polimérico es compatible con
la sal cetilpiridinio, de manera que la sal cetilpiridinio resulta
sustancialmente no absorbida en el material polimérico. Entre los
materiales poliméricos adecuados se incluyen polietilén tereftalato,
polietilén tereftalato modificado con ciclohexano dimetilol
(denominado polietilén tereftalato glicol o PETG) que provoca que
el polímero sea más amorfo, polipropileno y mezclas de los mismos.
Los materiales poliméricos preferidos son tereftalato de
polietileno y PETG, que se encuentran disponibles comercialmente y
PETG es el más preferido. Un PETG adecuado se encuentra
comercializado por Easan Chemical Products, Inc. bajo la
denominación copoliéster PETG 6763 KODAR®.
El dispositivo ensamblado 10 preferentemente es
resistente al agua (es decir resistente a salpicaduras y más
preferentemente resistente al agua). El sistema presenta un perfil
bajo que se adapta con facilidad al alojamiento, permitiendo de
esta manera libertad de movimientos en el sitio donde se porta. El
reservorio anódico de fármaco 26 y el reservorio catódico 28 se
encuentran situados en la cara del dispositivo que entra en contacto
con la piel 10 y se encuentran suficientemente separados para
evitar el cortocircuitado eléctrico accidental durante la
manipulación y utilización normales.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie
corporal del paciente (por ejemplo la piel) por medio de un adhesivo
periférico 30 que presenta una cara superior 34 y una cara que
entre en contacto con el alojamiento 36. La cara adhesiva 36
presenta propiedades adhesivas que garantizan que el dispositivo 10
permanece fijo en el alojamiento durante la actividad normal del
usuario, y aún de esta manera permite la retirada razonable tras el
periodo de utilización predeterminado (por ejemplo 24 horas). La
cara adhesiva superior 34 se adhiere al alojamiento inferior 20 y
retiene los electrodos y los reservorios de fármaco en el interior
de los rebajes 25, 25' del alojamiento así como retienen el
alojamiento inferior 20 unido al alojamiento superior 16. El
dispositivo también se proporciona habitualmente con una cinta de
liberación (no mostrada) que se encuentra inicialmente unida a la
cara de contacto con el alojamiento 36 del adhesivo 30 y que se
retira previamente a la unión al paciente. La cinta de liberación
típicamente es polietilén-etilén tereftalato
siliconado, de manera que la sal cetilpiridinio también es
compatible con este material.
El botón-pulsador 12 se
encuentra situado en la cara superior del dispositivo 10 y se
acciona con facilidad a través de la ropa. Una doble presión del
botón-pulsador 12 dentro de un periodo corto de
tiempo, por ejemplo tres segundos, se utiliza preferentemente para
activar el dispositivo 10 para la administración de fármaco,
minimizando de esta manera la probabilidad de activación accidental
del dispositivo 10.
Tras activar el botón-pulsador,
una alarma audible señal el inicio de la administración de fármaco,
momento en el que el circuito suministra un nivel predeterminado de
corriente DC a los electrodos/reservorios durante un intervalo de
administración predeterminado (por ejemplo 10 minutos). La LED 14
permanece "encendida" durante la totalidad del intervalo de
administración, indicando que el dispositivo 10 se encuentra en modo
activo de administración de fármaco. La batería presenta
preferentemente suficiente capacidad para alimentar continuamente
el dispositivo 10 al nivel predeterminado de corriente DC para el
periodo de utilización completo (por ejemplo 24 horas). El circuito
integrado 19 puede diseñarse de manera que se administre una
cantidad de fármaco predeterminada en el paciente a lo largo de un
tiempo predeterminado, y después deje de funcionar hasta una nueva
activación del botón-pulsador, y que tras la
administración de un número predeterminado de dosis, no resulta
posible una administración adicional a pesar de la presencia de
fármaco adicional en el reservorio donante.
El material del reservorio catódico se
selecciona de manera que resulte compatible con la sal
cetilpiridinio, de manera que la efectividad antimicrobiana de la
sal cetilpiridinio dentro del reservorio puede mantenerse incluso a
lo largo de un periodo prolongado, tal como el que puede encontrarse
durante el transporte y almacenamiento, o almacenamiento,
transporte y almacenamiento previamente a la utilización del
dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte
transdérmico. Lo expuesto anteriormente implica que el material que
contiene el medio acuoso del reservorio catódico, tal como el
alojamiento inferior del dispositivo ilustrado en la fig. 1, se
selecciona de manera que no absorba cantidades sustanciales de la
sal cetilpiridinio que reducirían la efectividad antimicrobiana del
mismo en el reservorio catódico. Este material también puede
utilizarse para la cinta de liberación (no representada), que
típicamente se sitúa sobre la superficie que entra en contacto con
el alojamiento 36 del adhesivo periférico 30. Tal como se utiliza en
el contexto de la presente invención, el término "compatible"
significa que el material no absorberá una cantidad sustancial de
sal cetilpiridinio del medio acuoso durante el almacenamiento. Para
determinar si un material polimérico es compatible con la sal
cetilpiridinio, puede prepararse una solución acuosa de la sal
cetilpiridinio a una concentración de 0,1 mg/ml, sumergir una
muestra del material polimérico durante cuatro semanas a 25ºC y
determinar la cantidad de sal cetilpiridinio que resulta absorbida
por el material polimérico mediante HPLC. Si la cantidad de sal
cetilpiridinio absorbida es inferior a 0,25 mg por gramo de material
polimérico, preferentemente inferior a 0,10 mg por gramo del
material polimérico, más preferentemente inferior a 0,025 mg por
gramo del material polimérico, el material polimérico puede
considerarse compatible con la sal cetilpiridinio.
Tal como se ha indicado anteriormente, entre los
materiales poliméricos adecuados que pueden utilizarse para formar
el reservorio catódico se incluyen polietilén tereftalato,
polietilén tereftalato modificado con ciclohexano dimetilol. Los
materiales poliméricos pueden conformarse en la forma deseada (por
ejemplo la forma del alojamiento inferior) mediante moldeo en
caliente o cualquier otra técnica adecuada.
El medio acuoso que debe estar contenido en el
reservorio anódico puede prepararse de acuerdo con cualquier
técnica convencional. Por ejemplo, cuando el medio acuoso es una
formulación de hidrogel, puede estar compuesto de entre
aproximadamente 10% y aproximadamente 30% en peso de alcohol
polivinílico, entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 0,4% en
peso de tampón, y la cantidad deseada de fármacos, tales como sal
fentanilo o sufentanilo, particularmente la sal hidrocloruro. El
resto es agua y otros ingredientes convencionales. La formulación e
hidrogel puede prepararse mezclando todos los ingredientes,
incluyendo la sal fentanilo o sufentanilo, en un único recipiente a
una temperatura elevada de entre aproximadamente 90ºC y
aproximadamente 95ºC durante por lo menos aproximadamente 0,5
horas. A continuación, la mezcla caliente se vierte en un molde de
espuma y se almacena a una temperatura de congelación de
aproximadamente -35ºC durante un periodo de tiempo suficiente (por
ejemplo durante la noche) para entrecruzar el alcohol polivinílico.
Tras calentar hasta la temperatura ambiente, se obtiene un gel
elastomérico resistente adecuado para la introducción en el
reservorio anódico del dispositivo de administración por
electrotransporte transdérmico.
El medio acuoso que se encontrará contenido en
el reservorio catódico también puede prepararse de acuerdo con
cualquier técnica convencional. Por ejemplo, cuando el medio acuoso
es una formulación de hidrogel, puede estar compuesta de entre
aproximadamente 10% y aproximadamente 30% en peso de alcohol
polivinílico e ingredientes, tales como cloruro sódico, citrato
trisódico, ácido cítrico y la sal cetilpiridinio en las cantidades
indicadas anteriormente, equilibrando con agua. La formulación de
hidrogel puede prepararse mezclando todos los ingredientes y
utilizando el procedimiento descrito con respecto a la preparación
de la formulación de hidrogel utilizada en el reservorio
anódico.
Los diversos aspectos de la presente invención
pueden ponerse de manifiesto a partir de los ejemplos y ejemplos
comparativos siguientes. Sin embargo, debe apreciarse que la
presente invención no se encuentra limitada por las formas de
realización representativas mostradas en los ejemplos.
Con el fin de ilustrar la efectividad
antimicrobiana de la sal cetilpiridinio de la presente invención, se
prepararon formulaciones de hidrogel catódico que contenían 0,01%,
0,02% y 0,03% de cloruro de cetilpiridinio con tres especies
bacterianas, una especie de levadura, una especie de moho (estos
microorganismos se encuentran especificados para el ensayo
Antimicrobial Preservative Effectiveness Test) y una especie
de moho ambiental. Todos los porcentajes en el presente ejemplo son
en peso a menos que se indique lo contrario. La viabilidad de los
inóculos en los hidrogeles catódicos se sometió a ensayo de acuerdo
con el ensayo Antimicrobial Effectiveness Test, que se
genera con referencia y en cumplimiento de los procedimientos
descritos en la Farmacopea US 23, <51> Antimicrobial
Preservatives-Effectiveness; British
Pharmacopoeia (BP) Appendix XVI C, Efficacy of Antimicrobial
Preservation, y Farmacopea Europea (EP) VIII. 15 Efficacy of
Antimicrobial Preservation.
Los microorganismos utilizados eran los
siguientes:
- Bacterias
- Staphylococcus aureus ATCC 6538
- \quad
- Escherichia coli ATCC 8739
- \quad
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
- Levadura
- Candida albicans ATCC 10231
- Moho
- Aspergillus niger ATCC 16404
- Aislado ambiental
- Especies de Cladosporium (aislado ambiental)
Las formulaciones utilizadas en los ensayos son
las siguientes:
Se prepararon muestras de la formulación de
hidrogel de la Formulación 1 mediante la adición a un vaso de
vidrio de 250 ml con camisa, de 80,28 g de agua purificada USP, 0,10
g de cloruro sódico, USP, 0,37 g de citrato trisódico, 0,24 g de
ácido cítrico y 0,01 g de cloruro de cetilpiridinio. La mezcla
resultante se agitó durante 5 a 10 minutos con una varilla de
vidrio y las sales se disolvieron por completo. Se añadió alcohol
polivinílico lavado, 19,00 g, al vaso y se insertó en la boca del
vaso un tapón de goma provisto de un termómetro termopar y de una
varilla de vidrio con una pala Delrin. La mezcla se calentó hasta
una temperatura de entre 90ºC y 95ºC bajo agitación y se mantuvo a
la temperatura durante aproximadamente 60 minutos. La solución de
alcohol polivinílico caliente se enfrió hasta aproximadamente 60ºC
y se transfirió a una jeringa de polipropileno de 60 ml. La jeringa
de polipropileno y el contenido de la misma se introdujeron en un
bloque calentador de aluminio calentado previamente a 60ºC y se
dispensó en un alojamiento de cátodo de PETG de 2,0 cm^{2} que
contenía el electrodo de cloruro de plata/poliisobutileno/negro de
carbono y cinta adhesiva eléctricamente conductora, tal como una
cinta sensible a la presión compuesta de poliisobutileno y negro de
carbono. El alojamiento de PETG lleno se cubrió con un
revestimiento de polietilén tereftalato (PET) y las muestras se
introdujeron en un congelador a -35ºC durante aproximadamente 24
horas. Los hidrogeles congelados se dejó que se calentasen hasta la
temperatura ambiente, proporcionando un cátodo hidrogel que contenía
cloruro de cetilpiridinio como aditivo antimicrobiano. El pH del
hidrogel cátodo era de 4,5.
Se prepararon muestras de las formulaciones de
hidrogel de las formulaciones 2 y 3 utilizando la misma técnica
excepto porque los porcentajes de cada uno de los componentes eran
los proporcionados en la tabla anterior.
Se utilizaron los medios siguientes en los
ensayos:
- \bullet
- Ágar tripticasa soja (TSA) con lecitina y polisorbato 80, Difco, código nº 0553-17-2, o equivalente,
- \bullet
- Ágar dextrosa de Sabouraud (SDA), Difco, código nº 0305-17-3, o equivalente,
- \bullet
- Ágar tripticasa soja (TSA), BBL 11043 o equivalente,
- \bullet
- Tampón fosfato, BBL nº 11544 o equivalente con la adición de 0,1% de polisorbato 80, BBL nº 11925, o equivalente.
Se prepararon suspensiones de inóculos para cada
uno de los seis organismos de rato de acuerdo con un procedimiento
estándar y sólo se utilizaron cultivos con menos de cinco pasajes.
Las suspensiones se ajustaron a aproximadamente 1,0 x 10^{8}
unidades formadoras de colonia (CFU)/ml de acuerdo con un
procedimiento estándar. Inmediatamente antes de la inoculación, se
confirmaron las concentraciones de los inóculos mediante el
procedimiento de vertido en placa (ver la descripción proporcionada
en la Farmacopea US 1995 y en la publicación "Biology of
Microorganisms", 3^{a} edición, 1979, cuyo contenido se
incorpora como referencia).
En el procedimiento de vertido en placa se
utilizó ágar tripticasa soja (TSA) para las bacterias y ágar
dextrosa de Sabouraud (SDA) para las levaduras y los mohos. Las
placas de TSA se incubaron a una temperatura de entre 30ºC y 35ºC
durante 48 a 72 horas. Las placas de SDA inoculadas con A.
niger se incubaron a una temperatura de entre 20ºC y 25ºC
durante 3 días. Las placas de SDA se inocularon con C.
albicans y especies de Cladosporium a una temperatura de
entre 20ºC y 25ºC durante 5 a 7 días. Tras la incubación, se
enumeraron las colonias. El número medio de colonias contado en las
placas por triplicado se multiplicó por el factor de dilución para
obtener el número de organismos por sistema.
\vskip1.000000\baselineskip
Para someter a ensayo las muestras, se retiraron
los revestimientos protectores de los alojamientos de reservorio
bajo condiciones asépticas. Se inoculó cada formulación de hidrogel
con 6 \mul de la suspensión de microorganismos (aproximadamente
6,0 x 10^{6} CFU/alojamiento). Inmediatamente tras la inoculación,
se sustituyó el revestimiento y el alojamiento inoculado se
devolvió al paquete original, que se selló utilizando un sellador
térmico. Los paquetes resellados que contenían los alojamientos
inoculados se incubaron a una temperatura de entre 20ºC y 25ºC. Se
analizaron tres réplicas de alojamientos inoculados a las 0 horas y
2, 7, 14, 21 y 28 días después de la inoculación. Este
procedimiento se repitió para cada uno de los seis microorganismos
sometidos a ensayo. Con el fin de evaluar las muestras, se analizó
cada hidrogel extrayéndolo en primer lugar del paquete y del
alojamiento, introduciéndolo en un tubo con tapón de rosca que
contenía 5,4 ml de tampón fosfato con 0,1% de polisorbato 80. Se
agitó con vórtex cada tubo durante 2 minutos. Utilizando el
procedimiento de vertido en placa, se sembraron en placa de TSA
diluciones en serie con lecitina y polisorbato 80 de todas las
bacterias, y de SDA de las levaduras y los mohos. A continuación,
las placas se incubaron y se enumeraron de la manera expuesta
anteriormente.
Los resultados de los ensayos proporcionados en
las Tablas 1 a 3, que indican que las formulaciones de hidrogel
catódico que contenían 0,01%, 0,02% y 0,03% de cloruro de
cetilpiridinio cumplen los requisitos de eficacia de conservante
antimicrobiano indicados en la Farmacopea US 23, Microbiological
Tests <51> Antimicrobial
Preservatives-Effectiveness, que son: 1) se
reducen las concentraciones de bacterias viables en un mínimo de 3
logs tras 14 días sin incrementos posteriores, y 2) las
concentraciones de levaduras y mohos viables permanecen a las
concentraciones iniciales o por debajo de las mismas durante la
totalidad del estudio de 28 días.
A las tres concentraciones de cloruro de
cetilpiridinio, los recuentos microbianos viables de todas las
bacterias y levaduras de reto se habían reducido para el día 2 del
estudio a un nivel inferior a los niveles más bajos detectables del
ensayo, que son de 10 CFU/alojamiento. A una
concentración de 0,03% de CPC, también se habían reducido los
recuentos de mohos viables a menos de 10 CFU/alojamiento para el día
2 del estudio. A una concentración de 0,02% de CPC, sobrevivieron
menos de 0,1% de A. niger para el día 2, y se redujeron las
especies de Cladosporium a menos de 10 CFU/alojamiento. A una
concentración de 0,01% de CPC, se redujo A. niger a menos de
10 CFU/alojamiento, y se redujeron las especies de
Cladosporium a menos de 0,1% para el día 14.
El análisis adicional de los resultados
experimentales indicó que las formulaciones de hidrogel catódico que
contenían 0,01%, 0,02% y 0,03% de cloruro de cetilpiridinio también
satisfacían los requisitos de conservante antimicrobiano para
preparaciones tópicas indicadas en la Farmacopea Británica, que son:
1) se reduce el recuento de bacterias viables a un mínimo de tres
logs a las 48 horas, con recuperación nula de bacterias de ensayo a
los 7 días o posteriormente, y 2) se reduce el recuento de hongos
viables en un mínimo de dos logs para el día 14, y no se han
incrementado los hongos de ensayo para el día 28.
Además, las formulaciones de hidrogel catódico
que contenían 0,01%, 0,02% y 0,03% de cloruro de cetilpiridinio
también satisfacían los requisitos de conservante antimicrobiano
para preparaciones tópicas indicados en los criterios A de la
Farmacopea Europea, que son: 1) se reducen las bacterias viables por
lo menos en dos logs y en tres logs para los días 2 y 7,
respectivamente, sin incrementos posteriores, 2) se redujo el
recuento de hongos viables en un mínimo de dos logs para el día 14,
sin incremento de los hongos de ensayo el día 28.
\newpage
Con el fin de ilustrar la efectividad
antimicrobiana de la sal cetilpiridinio de la presente invención, se
prepararon formulaciones de hidrogel catódico que contenían 0,08%
de cloruro de cetilpiridinio con diversos microorganismos,
incluyendo bacterias, levaduras y mohos. Los organismos utilizados
fueron S. aureus, E. coli, P. aeruginosa,
C. albicans y A. niger, así como cuatro aislados de
hongos ambientales. Los procedimientos de ensayo seguidos fueron
los mismos que los comentados anteriormente con respecto a la
Farmacopea US, la Farmacopea Británica y la Farmacopea Europea.
Los microorganismos utilizados fueron los
siguientes:
- Bacterias
- S. aureus ATCC 6538
- \quad
- E. coli ATCC 8739
- \quad
- P. aeruginosa ATCC 9027
- Levadura
- C. albicans ATCC 10231
- Moho
- A. niger ATCC 16404
- Aislados ambientales
- Especies de Penicillium (aislado ambiental)
- \quad
- Especies de Cladosporium (aislado ambiental)
- \quad
- Especies de Aspergillus (aislado ambiental)
- \quad
- Cryptococcus albidus (aislado ambiental)
La formulación utilizada en el ensayo era la
siguiente:
Formulación
4
Agua purificada, USP (84,21%), PVOH lavado
(15,00%), ácido cítrico, USP (0,24%), citrato trisódico dihidrato,
USP (0,37%), cloruro sódico, USP (0,10%), cloruro de cetilpiridinio
(0,08%), pH 4,5.
Se prepararon muestras de la formulación de una
manera similar al procedimiento proporcionado anteriormente en el
Ejemplo 1.
Se utilizaron los medios siguientes en los
ensayos:
- \bullet
- Ágar tripticasa soja (TSA) con lecitina y polisorbato 80, BBL, código nº 4311764, o equivalente,
- \bullet
- Ágar dextrosa de Sabouraud (SDA), BBL, código nº 4311584, o equivalente,
- \bullet
- Caldo tripticasa soja (TSB), BBL, código nº 4311768, o equivalente,
- \bullet
- Solución tris-salina (TS) que contenía 0,05% de polisorbato 80,
- \bullet
- Líquido A (USP): 0,1% de bacto-peptamina, Difco, código nº 0905-01, o equivalente,
- \bullet
- Líquido D (USP): 0,1% de bacto-peptamina, Difco, código nº 0905-01, o equivalente,
- \bullet
- 0,1% de polisorbato 80, Difco, código nº x257-07, o equivalente.
Se prepararon cultivos microbianos tal como se
describe en las Farmacopeas US, Británica y Europea. En particular,
se subcultivaron cultivos bacterianos en TSB y se incubaron a una
temperatura de entre 30ºC y 35ºC durante 18 a 24 horas, los
cultivos de levadura (C. albicans y Cryptococcus
albidus) se subcultivaron en TSB y se incubaron a una
temperatura de entre 20ºC y 25ºC durante 48 horas bajo agitación
(aireado para obtener una concentración más elevada de organismo).
Tras la incubación, cada suspensión se lavó mediante centrifugación
a 10.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Los cultivos se lavaron dos
veces con agua destilada estéril y los pellets se resuspendieron en
agua estéril. Las concentraciones preparadas de suspensión se
determinaron turbidimétricamente mediante lectura de los valores de
absorbancia a una longitud de onda de 530 nm. Se ajustaron las
concentraciones de suspensión para rendir aproximadamente 108
unidades formadoras de colonia (CFU) por mililitro y se utilizaron
inmediatamente después.
Se cultivaron las esporas fúngicas (moho) tal
como se describe en la Farmacopea US En particular, se cultivaron
los cultivos de A. niger, especies de Cladosporium,
especies de Aspergillus y especies de Penicillium
sobre la superficie de placas de SDA a una temperatura de entre 20ºC
y 25ºC durante 1 semana o hasta obtener esporulación intensa. Tras
la incubación, se recolectó cada cultivo fúngico en solución
tris-salina estéril que contenía 0,05% de
polisorbato 80. Se determinó el número de CFU/ml en la suspensión
mediante el procedimiento de vertido en placa en SDA. Se ajustaron
los recuentos de esporas a aproximadamente 10^{8} CFU por
mililitro.
Con el fin de inocular las muestras, se siguió
el procedimiento siguiente para todos los microorganismos.
Utilizando una técnica aséptica en un ambiente protegido, se
introdujeron treinta muestras de formulación de hidrogel en placas
de Petri de 45 mm de diámetro (un gel por placa). Se retiraron los
revestimientos protectores de los geles y se almacenaron
asépticamente en placas de Petri.
Se inoculó cada alojamiento con tres alícuotas
de 3 \mul de suspensión de microorganismo (aproximadamente
10^{6} CFU/alojamiento). Se determinaron las concentraciones de
inóculo utilizando el procedimiento de vertido en placa al inicio,
en la parte intermedia y al final del procedimiento de inoculación.
Inmediatamente tras la inoculación, se introdujeron las placas de
Petri que contenían alojamientos inoculados en las bolsas originales
cubiertas con hoja metálica para proteger la muestra de la luz y
frente a la pérdida de humedad. Se eliminó el volumen de aire en
exceso en el interior de las bolsas de hoja metálica mediante
presión suave sobre ambas caras de la bolsa de hoja metálica,
asegurándose de que las bolsas no entrasen en contacto con el
inóculo sobre la superficie de los hidrogeles. Se sellaron las
bolsas utilizando un sellador térmico. Tras 24 horas, se abrió cada
bolsa de hoja metálica mediante un corte y se sustituyó el
revestimiento sobre la superficie inoculada de cada muestra (para
simular el estado de almacenamiento del producto) y se resellaron
las bolsas con el sellador térmico. Las bolsas reselladas que
contenían los alojamientos inoculados se almacenaron a una
temperatura de entre 20ºC y 25ºC durante un periodo de 28 días. Se
recuperaron cinco alojamientos inoculados por organismo los días 2,
7, 14, 21 y 28 posteriores a la inoculación.
Con el fin de analizar los alojamientos, se
retiraron de las bolsas cada uno de los cinco alojamientos con
revestimiento inoculados, y se introdujeron en cinco tubos de tapón
de rosca que contenían, cada uno de ellos, 20 ml de líquido D
(USP). Se introdujeron los tubos con las muestras y los
revestimientos en un agitador horizontal y los contenidos se
agitaron a aproximadamente 200 rpm durante 30 minutos. Los tubos se
retiraron del agitador y se agitaron con vórtex a velocidad elevada
durante 1 minuto. Se prepararon diluciones en serie de 10 veces de
cada tubo y se cultivaron alícuotas utilizando el procedimiento de
vertido en placa con 20 a 30 ml de medio nutritivo: TSA con
lecitina y polisorbato 80 para las bacterias y SDA para los hongos.
Se incubaron los cultivos bacterianos a una temperatura de entre
30ºC y 35ºC durante 48 horas y los cultivos fúngicos se incubaron a
una temperatura de entre 20ºC y 25ºC durante 3 a 5 días.
Se resumen los resultados en la Tabla 4. Tal
como puede determinarse a partir de la Tabla 4, los recuentos de
bacterias viables de S. aureus, E. coli y P.
aeruginosa y los recuentos de levaduras viables de C.
albicans y Cryptococcus albidus (aislado ambiental) sobre
la superficie de las muestras inoculadas se redujeron a menos de 10
CFU/alojamiento, que es la máxima sensibilidad del procedimiento de
ensayo, tras 2 días de exposición y posteriormente (una reducción
superior a 4 logs). Los recuentos de mohos viables de A.
niger y de los aislados ambientales (especies de
Cladosporium, especies de Penicillium y especies de
Aspergillus) en las muestras inoculadas se redujeron en más
de 3 logs para el día 2 y no se produjeron incrementos alcanzado el
día 28. Los resultados de los ensayos indican que la formulación de
hidrogel catódico que contenía 0,08% de cloruro de cetilpiridinio
cumple los requisitos de eficacia de conservante antimicrobiano
expuestas anteriormente en las Farmacopeas US, Británica y
Europea.
\vskip1.000000\baselineskip
A título comparativo, las Tablas 5 y 6
proporcionan los resultados de los ensayos de muestras de hidrogel
(las formulaciones que se indican después de cada Tabla) sin cloruro
de cetilpiridinio durante un periodo de doce meses. Se observó
crecimiento fúngico en estas formulaciones, tal como se presenta en
las Tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar la compatibilidad del
cloruro de cetilpiridinio con el polietilén tereftalato modificado
con ciclohexano dimetilol (obtenido de Easan Chemical Products, Inc.
bajo la denominación copoliéster PETG 6763 KODAR®) y utilizando un
electrodo catódico compuesto de poliisobutileno, carbono y cloruro
de plata, se preparó la formulación siguiente en un hidrogel.
Se preparó la formulación de hidrogel mediante
la adición de 84,2 g de agua purificada, USP, 0,24 g de ácido
cítrico, 0,37 g de citrato trisódico dihidrato, 0,10 g de cloruro
sódico y 15,0 g de alcohol polivinílico lavado en un vaso de vidrio
de 250 ml con camisa. Se insertó en la boca del vaso un tapón de
goma provisto de una entrada de nitrógeno, embudo de adición de
polvos, termómetro termopar y varilla de agitación de acero
inoxidable con una pala Delrin. La mezcla se agitó (Arrow 850,
ajuste de velocidad= 1 a 2) bajo calentamiento a
90ºC-95ºC y se mantuvo a la temperatura durante 70
minutos. Se enfrió la solución de tampón citrato del alcohol
polivinílico se enfrió a 50ºC y se añadieron 0,075 g de cloruro de
cetilpiridinio al vaso. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se
disolvió por completo el cloruro de cetilpiridinio. Se transfirió la
solución de polímero a una jeringa de polipropileno de 60 ml
previamente calentada a 55ºC con un bloque calentador de aluminio y
se dispensó en alojamientos inferiores termoformados del material
PETG (que contenía un cátodo compuesto de 29% en peso de
poliisobutileno, 2,5% en peso de carbono y 68% en peso de cloruro de
plata, y que presenta una densidad por unidad de área de
aproximadamente 0,35 mg/cm^{2}) con un dispensador de pasta de
soldadura Multicore. Las muestras de formación de hidrogel catódico
se cubrieron con un revestimiento de polietilén tereftalato
siliconado y los sistemas rellenos se almacenaron en un congelador a
-20ºC durante 18 horas y se dejó que se calentasen hasta la
temperatura ambiente sobre la superficie de trabajo. Las muestras
de formación de hidrogel entrecruzado, el alojamiento de material
polimérico y el revestimiento de polietilén tereftalato se pesaron
y se empaquetaron individualmente en una bolsa metálica revestida de
Surlyn sellada.
Las muestras de formación de hidrogel catódico
se sacaron de las bolsas metálicas tras almacenarlas a 4ºC, a 25ºC
y a 40ºC durante 1, 4, 8, 12, 24 y 48 semanas. Las muestras de
formulación de hidrogel catódico se extrajeron con una fase móvil
compuesta de 60% de agua/40% de acetonitrilo y se determinó el
contenido de cloruro de cetilpiridinio (CPC) mediante análisis de
HPLC. Se proporcionan los resultados del ensayo en la Tabla 8
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de entender más completamente los
resultados anteriormente proporcionados, se indica que el peso del
hidrogel catódico es 0,64 g. Por lo tanto, el contenido de cloruro
de cetilpiridinio (basado en 0,075% en peso de CPC en el hidrogel)
era 0,48 mg de CPC/hidrogel, que corresponde a 0,75 mg de CPC/g de
hidrogel. Tras 48 semanas a 4ºC, a 25ºC y a 40ºC, la concentración
de CPC en el hidrogel catódico se redujo a 0,055% en peso, 0,053%
en peso y 0,043% en peso, respectivamente. La concentración de CPC
en la formación de hidrogel catódico tras 48 semanas a 4ºC, a 25ºC
y a 40ºC fue de 0,55, 0,53, 0,43 mg de CPC/g de hidrogel. La
cantidad de CPC perdida al transferirse al cátodo compuesto tras 48
semanas a 4ºC, a 25ºC y a 40ºC fue de 0,20, 0,22 y 0,32 mg de CPC/g
de hidrogel, respectivamente. El área de cátodo compuesto de
AgCl/PIB era de 2,33 cm^{2}. Se calculó la cantidad de CPC
perdida tras 48 semanas a 4ºC, a 25ºC y a 40ºC basada en el contacto
con 1,0 cm^{2} de compuesto AgCl/PIB en 0,086, 0,094 y 0,137 mg
de CPC/g de hidrogel/cm^{2} de compuesto, respectivamente.
Los experimentos de extracción posteriores
demostraron que el cloruro de cetilpiridinio se perdió
principalmente por transferencia al cátodo compuesto. Tal como se
ha indicado anteriormente, una solución potencial a esta situación
consiste en proporcionar una membrana de intercambio aniónico, tal
como la membrana de intercambio aniónico SYBRON® o RAIPORE®, entre
el electrodo y el contenido del reservorio, de manera que los
cationes de cetilpiridinio no penetren a través de dicha membrana y
por lo tanto no entren en contacto con el electrodo catódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar la absorción del cloruro
de cetilpiridinio y del cloruro de bencilo por parte de materiales
poliméricos adicionales, se prepararon dos conjuntos de soluciones.
Un conjunto de soluciones de muestra estaba compuesto de 0,01% de
cloruro sódico, 0,24% de ácido cítrico, 0,37% de citrato sódico,
0,03% de ácido benzoico (BA) y 76% de agua. Lo expuesto
anteriormente proporcionó una concentración de 397 \mug de BA/ml,
que se encuentra en el extremo superior del intervalo de ensayo en
el procedimiento experimental para el BA, pero que es un décimo de
la normalmente utilizada en las formulaciones de hidrogel.
El otro conjunto de soluciones de muestra
contenía CPC disuelto en agua a una concentración de 58,1 \mug/ml,
que se encuentra próxima al centro del intervalo de ensayo para el
CPC.
Los materiales poliméricos siguientes se
sometieron a ensayo:
- EXX-216
- Polipropileno relleno de TiO_{2} (obtenido de Exxon Chemical Co.)
- EXX-210
- Polipropileno (0,1 milímetros de grosor)
- ACLAR
- Laminado obtenido de Techniplex constituido por 0,13 milímetros de cloruro de polivinilo (PVC)/0,05 milímetros de polietileno/0,15 milímetros de ACLAR® (una película de fluorohalocarbono)
Para los ensayos, se cortaron 150 cm^{2} de
material de ensayo en trozos pequeños y se sumergieron en 50 ml de
solución de ensayo. Se preparó una muestra de cada material en una
botella de extracción de vidrio de 100 ml para el almacenamiento a
25ºC y otra para el almacenamiento a 40ºC. Debido a que resultaría
de esperar que las caras de PVC y de ACLAR® del material de ensayo
trilaminado mostrasen diferentes propiedades, se preparó un segundo
conjunto de muestras con dos trozos de ACLAR® laminados con un trozo
de cinta adhesiva eléctricamente conductora, de manera que
únicamente la cara ACLAR® se encontrase expuesta a la solución de
ensayo.
Debido a que la cinta adhesiva eléctricamente
conductora podría absorber los agentes antimicrobianos, se preparó
un control intercalando la cinta entre portaobjetos de microscopía
de vidrio. Otro control fueron simplemente portaobjetos de
microscopía de vidrio. Todas las muestras exponían la misma
proporción de área superficial de ensayo por cada ml de solución de
ensayo. Todas las muestras con la cinta adhesiva eléctrica
presentaban aproximadamente el mismo área de cinta expuesta por ml
de solución.
Las botellas de muestra preparadas se pesaron y
se almacenaron a 25ºC y a 40ºC durante ocho semanas. En t=1 día, 1
semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, las muestras se
equilibraron a la temperatura ambiente y se pesaron. Cualquier
muestra que hubiese perdido más de 0,1 g durante el periodo de
almacenamiento anterior se retornaba a su peso correcto mediante la
adición de agua antes del muestreo. Las muestras se mantuvieron
pequeñas para minimizar el efecto sobre los tiempos restantes. Se
registraron nuevos pesos antes de devolver las muestras a las
cámaras en cada ocasión. Al final del estudio, se retiraron de las
soluciones los trozos de muestras para la inspección visual.
Se proporcionan los resultados de los ensayos en
la Tabla 9. En la Tabla, "ACLAR (transparente)" se refiere a
trozos de la muestra de ACLAR completamente sumergidos en solución.
"ACLAR (laminado)" se refiere a ACLAR laminado con la cinta
adhesiva eléctricamente conductora, de manera que únicamente se
expuso la cara ACLAR. Se utilizó la misma nomenclatura con los
ejemplos de portaobjetos de vidrio. Además, se indica que los
ensayos de ácido benzoico se terminaron tras 4 semanas debido a que
no se había detectado ningún cambio de concentración en ninguna de
las muestras a ninguna temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los ensayos de ensayo y las
observaciones visuales, se advierte que todos los materiales de
ensayo de CP mostraron alguna pérdida de CPC en comparación con los
controles. Las mayores pérdidas fueron las muestras de control que
contenían los portaobjetos de vidrio. Los resultados fueron
similares para el vidrio con o sin la cinta adhesiva eléctricamente
conductora.
Se obtuvieron datos de absorción adicionales
para revestimientos rellenos de talco de polipropileno, de PETG y
de PET siliconado, utilizando soluciones de cátodo que contenían
cloruro de cetilpiridinio (CPC).
Las soluciones y las muestras se describen a
continuación:
Se añadieron a un matraz volumétrico de 1.000
ml, 1,379 g de ácido cítrico, 6,321 g de citrato trisódico
dihidrato, 1,149 g de cloruro sódico y 1,0 g de cloruro de
cetilpiridinio. A continuación, se llenó el matraz hasta la marca
con agua millipore y se agitó durante aproximadamente 15 minutos
hasta la disolución completa de todas las sales.
Se añadieron a un matraz volumétrico de 500 ml,
50 ml de la solución de CPC 1,0 mg/ml mediante una pipeta de 50 ml.
A continuación, el matraz se llenó hasta la marca con agua millipore
y se agitó el contenido hasta la homogeneidad.
Las láminas de polipropileno rellenas de talco
(disponibles bajo la denominación Proprint) se cortaron en discos
de 2 cm^{2}. En cada vial de vidrio se introdujeron 24 discos. El
peso de los 24 discos era de aproximadamente 1,0 gramo. En cada
vial se midieron 2 ml de la solución correcta con una pipeta de
repetición. Se prepararon dieciocho muestras por solución. Se
registró el peso de todos los viales en el tiempo t=0. Las muestras
se almacenaron en una cámara ambiental a 25ºC.
En cada botella para medio de vidrio de 125 ml
se añadieron aproximadamente 9,5 g de alojamientos inferiores
trilaminados azules. Los alojamientos se cortaron en trozos pequeños
para permitir que pasasen por el cuello del tarro. A continuación,
en cada jarro se introdujeron 16,6 ml de la solución de CPC
correcta. Se prepararon tres muestras de cada concentración de
solución. Se registró en el tiempo t=0 el peso del PETG introducido
en cada muestra. A continuación, las muestras se introdujeron en un
agitador a temperatura ambiente.
En cada botella para medio de vidrio de 125 ml
se añadieron aproximadamente 8,2 g de revestimiento de PET
siliconado. El revestimiento se cortó en trozos más pequeños para
garantizar el peso por el cuello del jarro. A continuación, se
introdujeron en cada jarro 16,6 ml de la solución de CPC correcta.
Se prepararon tres muestras de cada solución. Se registró en el
tiempo t=0 el peso de PET introducido en cada muestra. A
continuación, las muestras se introdujeron en un agitador a
temperatura ambiente.
Las soluciones de CPC originales preparadas para
estos estudios de compatibilidad se utilizaron como soluciones de
control. Se almacenaron en matraces volumétricos de vidrio a
temperatura ambiente.
Se extrajeron las soluciones de control de CPC y
las muestras de ensayo de las cámaras ambientales y del agitador
tras 24 horas, 1, 2, 4, 8 y 16 semanas. Las muestras de Proprint se
pesaron para determinar si se había producido alguna pérdida
evaporativa de agua. En caso pérdida, se añadía agua al vial para
igualar el peso del tiempo anterior. Las muestras de PET y de PETG
se resellaron y se devolvieron al agitador tras el análisis,
mientras que las muestras de Proprint se descartaron tras cada
tiempo. Las soluciones de ensayo se muestrearon y se analizaron
para el contenido de CPC mediante análisis de HPLC.
Se proporcionan los resultados en las Tablas 10
y 11, y representan la cantidad real de CPC absorbida por gramo de
sustrato. Estos valores se determinaron calculando los mg de CPC
perdidos/ml de solución. Este valor se multiplicó por el volumen
total de solución, obteniendo los mg totales de CPC perdido. A
continuación, este último valor se dividió por el peso total de
sustrato en la muestra, obteniendo los mg de CPC perdidos por gramo
de sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar la compatibilidad del
cloruro de cetilpiridinio (CPC) con un cátodo compuesto de cloruro
de plata/carbono y otros materiales del alojamiento, se preparó y se
sometió a ensayo un hidrogel catódico. El hidrogel catódico se
preparó mediante la adición de 3,0 g de L-histidina
y 148,84 g de agua purificada, USP, en un vaso de vidrio de 250 ml
con camisa. Se introdujo una barra magnética de agitación recubierta
de Teflon en el vaso y se disolvió por completo la
L-histidina. Se introdujo un electrodo de pH en la
solución acuosa de L-histidina y se ajustó el pH a
4,5 mediante la adición gota a gota de ácido hidroclórico
concentrado (1,968 g). Se añadió agua purificada adicional, USP
(8,032 g), proporcionando 200 g de la mezcla. Se extrajo la barra
magnética de agitación del vaso con camisa y se añadieron al vaso
38,0 g de alcohol polivinílico lavado. Se insertó en la boca del
vaso con camisa un tapón de goma provisto de un termómetro termopar
y una varilla de agitación de acero inoxidable con una pala Delrin.
La mezcla se agitó bajo agitación a 90ºC y se mantuvo a la
temperatura durante 70 minutos. La solución de alcohol polivinílico
se enfrió hasta 60ºC y se añadieron 0,16 g de cloruro de
cetilpiridinio al vaso con camisa. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 10 minutos y se disolvió por completo el cloruro de
cetilpiridinio. La solución se transfirió a una jeringa de
polipropileno de 60 ml previamente calentada con un bloque
calentador de aluminio hasta 60ºC y se dispensó en alojamientos
inferiores compuestos de polipropileno relleno de talco (disponible
bajo la denominación Proprint) con un dispensador de pasta de
soldadura Multicore. Los reservorios catódicos rellenos de hidrogel
se cubrieron con un revestimiento de polietilén tereftalato (PET)
siliconado y los sistemas rellenos se almacenaron en un congelador
a -20ºC durante 18 horas y se dejó que se calentasen hasta 4ºC
durante 2 horas y después se dejó que se calentasen hasta la
temperatura ambiente. El hidrogel entrecruzado se extrajo del
reservorio de hidrogel y se pesó para determinar el peso inicial.
El pH inicial del hidrogel catódico era de 4,53. Las muestras se
sellaron individualmente en una bolsa metálica revestida de Surlyn y
se almacenaron a 40ºC.
En las semanas 1, 4, 8, 12, 32 y 56, se
extrajeron los hidrogeles del alojamiento inferior y se extrajeron
con una fase móvil compuesta de 60% de agua/40% de acetonitrilo y se
determinó la concentración de cloruro de cetilpiridinio mediante
análisis de HPLC (AAM 1.443). Se extrajeron los componentes de la
carcasa inferior por separado para determinar la cantidad de
cloruro de cetilpiridinio que se había difundido hacia el interior
de los mismos y los resultados se proporcionan en la Tabla 12.
Aunque la presente invención se ha descrito
haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas,
resulta evidente que los expertos en la materia podrán introducir
modificaciones y variaciones de las mismas sin apartarse del
alcance de la invención según se define en las reivindicaciones
siguientes.
Claims (20)
1. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico (10) que comprende un ánodo, un
cátodo y una fuente de alimentación eléctrica (32) conectada
eléctricamente al ánodo y al cátodo, comprendiendo el cátodo un
electrodo catódico (24) y un reservorio catódico (28) que comprende
un alojamiento (20) compuesto de un material polimérico y un medio
acuoso en contacto con el alojamiento, en el que el medio acuoso
comprende: i) un fármaco o una sal electrolito, o una mezcla de los
mismos, e ii) una sal cetilpiridinio en una cantidad de por lo
menos 0,005% en peso para inhibir el crecimiento microbiano en el
medio acuoso, en el que si se sumerge una muestra del material
polimérico en una solución acuosa de la sal cetilpiridinio a una
concentración de 0,1 mg/ml durante cuatro semanas a 25ºC, entonces
la cantidad de sal cetilpiridinio absorbida por el material
polimérico determinada por HPLC, es inferior a 0,25 mg por gramo de
material polimérico.
2. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 1, en el que
el medio acuoso presenta un pH de 3 a 7,5.
3. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 2, en el que
el medio acuoso presenta un pH de 3,5 a 6,5.
4. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 1, 2 ó 3, en
el que el medio acuoso comprende un tampón.
5. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico se
selecciona de entre el grupo constituido por polietilén tereftalato,
polietilén tereftalato modificado con ciclohexano dimetilol,
polipropileno y mezclas de los mismos.
6. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el ánodo incluye un
electrodo anódico (22) y un reservorio anódico (26) que contiene un
fármaco.
7. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 6, en el que
el reservorio anódico contiene una sal de adición de ácido
fentanilo.
8. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 7, en el que
el reservorio anódico no contiene agente antimicrobiano.
9. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que el reservorio catódico contiene
un medio acuoso de una sal electrolito y se encuentra
sustancialmente libre de fármaco.
10. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que, cuando se proporciona corriente
eléctrica a partir de la fuente de alimentación eléctrica, se
administra fármaco transdérmicamente al paciente mediante
electrotransporte a partir del reservorio anódico, y no son
administrados transdérmicamente iones cetilpiridinio al paciente
mediante electrotransporte a partir del reservorio catódico.
11. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, en el que no se administra sustancialmente
fármaco a partir del reservorio catódico cuando fluye corriente a
partir de la fuente de alimentación eléctrica.
12. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la sal cetilpiridinio es una
sal haluro.
13. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 12, en el
que la sal haluro de cetilpiridinio es el cloruro de
cetilpiridinio.
14. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según la reivindicación 12, en el
que el medio acuoso contiene de 0,005% a 2% en peso de sal
cetilpiridinio.
15. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medio acuoso contiene de
0,01% a 1% en peso de la sal cetilpiridinio.
16. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la sal cetilpiridinio es el
único agente antimicrobiano en el reservorio catódico.
17. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende una membrana de
intercambio aniónico entre el electrodo catódico y el reservorio
catódico.
18. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medio acuoso es un
hidrogel.
19. Dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte transdérmico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para la administración del fármaco a
través de la piel.
20. Procedimiento para la preparación de un
dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte
transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
comprendiendo dicho procedimiento preparar el medio acuoso y la sal
cetilpiridinio en el medio acuoso, e introducir el medio acuoso en
el reservorio catódico.
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