KR100649380B1 - 융화성 항균제를 포함하는 전기수송 장치 - Google Patents

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Abstract

애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원응 포함하며, 상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 수성용액로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 수성용액은 1) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 그것의 혼합물, 2) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되고, 상기 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치를 제공한다. 또한, 상술한 전기수송 약품투여 장치를 제공하는 방법을 제공한다.

Description

융화성 항균제를 포함하는 전기수송 장치 {ELECTROTRANSPORT DEVICE INCLUDING A COMPATIBLE ANTIMICROBIAL AGENT}
본 발명은 캐소딕 (cathodic) 저장소의 물질과 융화성이 있는 항균제를 함유하는 캐소딕 저장소를 포함하는 경피 전기수송 투여장치에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전기수송에 의해서 약품투여 장치로부터 환자에게 약품을 경피투여하는 방법 및 경피 전기수송 투여장치를 제공하는 방법에 관한 것이다.
표피를 통한 확산으로 약품을 투여하는 경피투여는 피하 주사 및 경구 투여와 같은 많은 종래의 투여 방법에 비하여 개선점을 제공한다. 경피제 (transdermal drug) 투여는 경구제 투여에서 볼 수 있는 장관 초회 통과 효과 (hepatic first pass effect) 를 피할 수 있다. 과거에 사용된 바와 같이, "경피" 투여라는 용어는 넓게는 동물의 표피, 점막 혹은 손톱 또는 다른 체표면 (기관의 표면) 을 통한 약품의 투여를 포함한다.
표피는 체내로 물질을 경피 투과하는데 최초 장벽으로서 작용하며, 약품과 같은 치료제를 경피투여하는데 대한 몸체의 주저항을 나타낸다. 현재까지는, 수동적인 확산에 의한 약품의 투여를 위하여 표피의 투과성을 강화하거나 혹은 신체의 저항을 감소시키는데 그 노력이 집중되었다. 경피성 약품의 유동율을 증가시키기 위하여 다양한 방법이 시도되고 있으며, 그 중에서도 특히, 화학적 유동율 강화제를 사용하는 방법이 시도되고 있다.
경피성 약품의 투여 비율을 증가시키는 다른 접근방법은 전기 에너지 및 음파 에너지와 같은 선택적인 에너지원을 사용하는 것이다. 전기적인 것과 연관된 경피투여는 또한 전기수송으로 언급된다. 여기서 사용되는 "전기수송" 이란 용어는 표피, 점막 멤브레인 (membrane), 손톱 또는 다른 체표면과 같은 멤브레인을 통하여 약품을 투여하는 것을 일반적으로 언급하며, 이러한 투여는 전기 전위를 인가함으로서 유도되거나 혹은 촉진된다. 예를 들어, 유용한 치료제가 표피를 통한 전기수송 투여에 의해서 인체의 조직 순환제로 유도될 수도 있다. 넓게 사용되는 전기수송 과정, 전자이동 (또는 이온도입치료 (iontophoresis) 법), 은 전하 이온이 전기적으로 유도되어 전송되는 것을 포함한다. 다른 형태의 전기수송, 소위 일렉트로오스모시스(electroosmosis), 는 액체의 흐름을 수반하며, 상기액체는 전기장의 영향하에서 투여될 약품을 수반한다. 또 다른 형태의 전기수송 과정, 일렉트로포레이션(electroporation) 은 전기장의 인가에 의해서 생물학적 멤브레인 내에서 일시적으로 존재하는 포어 (pore) 의 형성을 수반한다. 약품은 수동적으로 (즉, 전기적인 보조없이) 혹은 능동적으로 (즉 전기전위의 영향 아래서), 경피적으로 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 전기수송 과정에서, 적어도 수동성 확산을 포함하는, 하나 이상의 상기 과정이 어느 정도까지는 동시에 나타날 수도 있다. 따라서, 여기서 사용되는 용어 "전기수송" 은 가능한 가장 넓게 해석되어야 하기 때문에, 전기적으로 유도되거나 혹은 강화된 하나 이상의 약품의 전송을 포함하는 것을 말하며, 상기 약품이 특정한 한 메커니즘에 의해서 혹은 여러 메커니즘에 의해서든지 간에 실제적으로 전송될 때, 상기 약품은 전하를 가질 수도, 가지지 않을 수도 혹은 그 양자가 혼합되어 있을 수도 있다.
전기수송 장치는 2 개 이상의 전극을 사용하여 표피, 점막 멤브레인 혹은 다른 체표면의 임의의 부분과 전기적으로 접촉된다. 일반적으로 도너(doner) 전극으로 불리는 한 전극은 약품을 체내로 투여하는 전극이다. 일반적으로 카운터 전극으로 불리는 다른 전극은 몸체를 통하여 전기 회로가 폐쇄되게 하는 작용을 한다. 예를 들어, 만일 투여된 약품이 양전하이면, 즉 양이온이면, 애노딕 전극은 도너 전극이며, 캐소딕 전극은 회로를 완성하도록 하는 카운터 전극이다. 선택적으로, 만일 약품이 음전하이면, 즉 음이온이면, 캐소딕 전극은 도너 전극이며 애노딕 전극은 카운터 전극이다. 부가적으로, 만일 음이온성 약품 및 양이온성 약품 이온들, 혹은 전하를 갖지 않은 용해된 약품이 투여된다면, 애노딕 및 캐소딕 전극 양자는 도너 전극으로 고려될 수 있다.
또한, 전기수송 투여 장치는 통상 체내로 투여될 약품의 소오스 혹은 저장소를 하나 이상 요구한다. 그런 도너 저장소의 예들은 주머니 혹은 공동, 다공성 스펀지 혹은 패드(pad), 및 친수성 폴리머 혹은 겔(gel) 매트릭스를 포함한다. 그런 도너 저장소는 전기적으로 접속되고, 애노딕 또는 캐소딕 전극들과 체표면 사이에 배치되어서, 하나 또는 그 이상의 약품들의 고정된 소오스 혹은 재활용 소오스를 제공한다. 전기수송 장치는 하나 이상의 배터리 같은 전력원을 또한 갖는다. 전형적으로, 전원의 한 극은 도너 전극과 전기적으로 항상 접속되어 있으며, 반대 극은 카운터 전극과 전기적으로 접속되어 있다. 전기수송 약품의 투여 비율이 장치에 의해서 인가된 전류에 거의 비례하는 것으로 보이기 때문에, 많은 전기수송 장치는 전극을 통하여 인가되는 전압, 전류 혹은 전압 및 전류를 제어하는 전기제어기를 일반적으로 가져서, 약품투여 비율을 조정한다. 이들 제어 회로는 전원에 의해서 공급된 전압, 전류 혹은 전압 및 전류의 진폭, 극성, 타이밍, 파형 등을 제어하기 위하여 다양한 전기적 구성요소를 사용한다. 예를 들어, 맥니콜스 (McNichols) 등의 미국 특허 제 5,047,007 호를 참조 가능하다.
환자의 신체에 적용되는 온도 가변가능하고 이온도입치료 (iontophoretic) 장치는 보스니악 (Bosniak) 등의 미국 특허 제 5,169,384 호에 기술되어 있다. 이러한 장치는 혼합물을 이온도입치료적으로 관리하는 것뿐만 아니라 환자의 신체의 일부분으로부터 열에너지를 선택적으로 인가하거나 제거할 수 있다. 다양한 실시예에서, 이러한 장치는 환자의 얼굴 또는 무릎에 적용하도록 구성될 수 있다.
전기수송 장치의 추가적인 발전으로, 히드로겔 (hydrogel) 은 약품 및 전해물 저장소 매트릭스로 사용되도록 각광받고 있으며, 이는 특히 물이 알코올 및 글리콜 같은 다른 액체 용매와 비교하여 우수한 생체 적합성으로 인해 전기수송 약품투여에서 선호하는 액체용매라는 사실에 기인한다. 히드로겔은 높은 평형수 함량을 가지며, 빠르게 물을 흡수할 수 있다. 부가적으로, 히드로겔은 표피 및 점막 멤브레인과 좋은 생체 적합성을 갖는 경향이 있다.
전기수송 투여 장치는 준비, 수송, 저장 (또는 저장, 수송, 저장), 처방되어 사용된다. 그 결과, 소자들은 어떤 경우 조절 요구에 따라야 하는 연장된 보존 기간을 가지는 성분을 가져야 한다. 예를 들어, U.S. FOOD AND DRUG Administration 은 몇몇 물질에 대해 6 내지 18 개월의 보존 기간을 가진다. 연장된 보존기간을 획득함에 있어서 하나의 복잡한 인자는 미생물 생장의 우수한 용액을 제공하는 전극 저장소의 수성환경이다. 따라서, 항균제는 미생물의 번식을 방지하기 위해 전극 저장소의 수성용액에서 혼합될 수 있다.
많은 항균제가 다른 환경에서 사용된다. 공지의 항균제 (때때로 살생물제 (biocide) 라 불림) 는 염소화 탄화수소 (chlorinated hydrocarbons), 유기금속 (organometallic), 할로겐 방출 혼합물 (hallogen-releasing compound), 금속염 (metallic salt), 유기황 혼합물 (organic sulfur compound), 페놀(phenolics) 를 포함한다. 설명한 혼합물은 소르브산 (sorbic acid), 안식향산 (benzoic acid), 메틸 파라벤 (methyl paraben) 및 세틸피리디니움 염화물을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 제 5,344,144 호는 메틸파라벤 및 세틸피리디니움염을 포함하는 국부적인 구성을 설명하고 있다.
전기수송 장치의 배경에서, 미국특허 제 5,668,120 호는 8 컬럼, 16-20 줄에서 메틸파라벤 및 세틸피리디니움염 같은 방부제는 이온도입치료 용액의 수성 전색제 (vehicle) 에 선택적으로 포함되고, 특허의 몇 가지 예는 그러한 혼합물을 포함한다. 또한, 미국특허 제 4,585,652 호는 세틸피리디니움 염화물이 이온도입치료에 의해 투약되며, 미국특허 제 5,298,017 호는 전기수송에 의해 투약될 수 있는 다른 유형을 설명한다.
다양한 항균제는 수성용액 (aqueous medium) 을 함유하는 하우징을 구성하여 수성용액에서 항균제의 효능을 감소시키는 폴리머 물질에 흡수되어 있음이 발견되었다. 또한, 약품이 전기수송에 의해 환자에게 투여될 때 환자에게 항균제의 전기수송에 의한 경피투여를 피함으로써 항균제의 효능은 유지될 수 있음이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하며, 상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 폴리머 물질로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액으로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 수성용액은 ⅰ) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 이것의 혼합물, ⅱ) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되고, 상기 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있는 경피 전기수송 약품투여 장치에 관한 것이다.
또 다른 태양에서는, 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하며, 상기 애노드는 애노딕 전극 및 약품을 함유하는 애노딕 저장소를 포함하며, 상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 폴리머 물질로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액으로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 수성용액은 ⅰ) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 이것의 혼합물, ⅱ) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되고, 상기 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있는 약품투여 장치를 이용하여 전기수송로 약품을 환자에게 경피투여 방법을 수행하며, 상기 방법은 약품이 전기수송에 의해 애노딕 저장소로부터 환자에게 경피투여되고 세틸피리디니움 이온들이 캐소딕 저장소로부터 전기수송에 의해 환자에게 경피투여되지 않도록 전력원으로부터 전류를 제공하는 경피 약품투여 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서는, ⅰ) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 그것의 혼합물, 및 ⅱ) 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기 위한 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되는 수성용액을 준비하는 단계; 및 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하는 캐소딕 저장소에 수성용액을 위치시키는 단계를 포함하고, 상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 수성용액으로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 폴리머 물질로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있도록 선택되는 경피 약품투여 방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명의 일실시예에 따른 전기수송 약품투여장치의 분해된 사시도이다.
본 발명을 실시하는 모드
상술한 바와 같이, 본 발명의 일태양은 표피 또는 점막 멤브레인을 통해 환자에게 약품을 투여하도록 설계된 경피 전기수송 약품투여 장치에 관한 것이다. 경피 전기수송 약품투여 장치는 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하며, 상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 폴리머물질로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액으로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 수성용액은 1) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 그것의 혼합물, 2) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되고, 상기 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있는, 애노드, 캐소드 및 애노드와 캐소드에 전기적으로 접속된 전원의 소스를 포함하는 경피 전기수송 약품투여장치에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 세틸피리디니움염 (cetylpyridinium salt) 은 우수한 성능의 항균제이고, 수많은 미생물, 박테리아 및 균류 쌍방을 죽이거나 적어도 생장을 방해할 수 있다. 캐소딕 저장소에 있는 항균제의 효능은 캐소딕 저장소의 수성용액의 특히 약 3 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.5, pH 영역에서 현저하고 이러한 pH 영역 이하에서는 항균력의 임의 레벨을 제공할 수 있다.
세틸피리디니움염은 수성용액에서 미생물 성장을 방해하기 위한 충분한 양이 제공된다. 일반적으로, 수성용액은 세틸피리디니움염의 중량비로 적어도 약 0.005 % 함유한다. 더 구체적으로, 수성용액은 세틸피리디니움염의 중량비로 약 0.005 % 내지 약 2 % 를 함유하고, 바람직하게는, 세틸피리디니움염의 중량비로 약 0.01 % 내지 약 1 % 를 함유한다. 수성용액의 중량을 계산함에 있어서, 겔 매트릭스의 양 (제공되는 만큼의 양) 은 포함되지 않는다.
세틸피리디니움염은 세틸피리디니움 할로겐화염 (cetylpyridinium halide salt) 또는 이들의 혼합물이 가능하다. 세틸피리디니움염은 바람직하게는 세틸피리디니움 할로겐화염이고, 더욱 바람직하게는 세틸피리디니움 염화물이다.
세틸피리디니움염은 실제적으로 어떠한 경피 전기수송 투여 장치의 캐소딕 저장소에서도 사용될 수 있다. 일반적으로, 전기수송 장치는 어떤 특정 기작 또는 기작들에 의해 약품이 수송되더라도 충전, 비충전 또는 이들이 혼합되는 형태로 전기적으로 유도되거나 향상된 약품 수송으로 약품의 경피투여를 제공한다. 전기수송은 확산에 의해 표피를 통해 약품을 투여하는 수동 (전기적인 도움없이) 경피투여 시스템에 비해 약품투여의 플럭스 또는 비율을 증가시키는 전기적 포텐셜에 기초한다. 특별히 적용 가능한 기작은 충전된 (이온화된) 형태로 약품이 공급되는 이온도입치료의 기작에 의해서이다. 상술한 대로, 약품이 양이온으로 투여될 때 약품은 본질적으로 약품투여 장치의 애노딕 저장소에 존재한다. 다른 한편으로, 약품이 음이온으로 투여될 때 약품은 본질적으로 약품투여 장치의 캐소딕 저장소에 존재한다. 또한, 각각 애노딕 저장소 또는 캐소딕 저장소로부터 동시에 투여된 양이온성 또는 음이온성 양자의 형태에서 약품들을 가지는 것이 가능하다.
전기수송에 의해 경피적으로 투여될 수 있는 어떠한 약품에도 제한없이 본 발명을 사용할 수 있으며, 항생물질 (antibiotics) 및 항바이러스제 (antiviral agent) 같은 항감염성제 (anti-infecntives); 펜타닐 (fentanyl), 서펜타닐 (sufentanil) 및 부프레노르핀 (buprenorphine) 및 진통제 조합물 (analgesic combination) 같은 진통제 (analgesics); 마취제 (anesthetics); 식욕감퇴제 (anorexics); 관절염제 (antiarthritics); 터뷰탈렌 (terbutaline) 같은 천식제 (antiasthmatic agent); 항경련제 (anti-convulsants); 항우울약 (antidepressants); 항당뇨병제 (antidiabetics agent); 안티디알힐스 (antidiarrheals); 항히스타민제 (antihistamines); 항염증제(antiinflammatory agent); 항두통제 (antimigraines) 조제; 진정제 (scoloamine) 및 온단세트론 (ondansetron) 같은 안티모션(antimotion)병 조제; 항최토제 (antinauseants); 항종양제 (antineoplastics); 항파킨슨병 약품 (antiparkinsonism drugs); 안티프루틱스(antiprutics); 안티사이보틱스(antipsycbotics); 항열병제 (antipyretics); 위장 (gastrointestimal) 및 비뇨기 (urinary) 를 포함한 항경련제(antispasmodics); 안티콜리너직 (anticholinergics); 교감신경자극제 (sympathomimetrics); 크산틴 유도제 (xanthine derivatives); 니페디핀 (nipedipine) 같은 칼슘 채널 블럭을 포함하는 심장혈관 (cardiovascular) 의 조제; 도부타민 (dobutamine) 및 리토드린 (ritodrine) 같은 베타아고니스트 (betaagonists); 베타 블럭 (beta blockers); 안티아리스믹스 (antiarrythmics); 아테놀올(atenolol) 같은 항고열압제 (antihypertensives); 란티딘 (rantidine) 같은 ACE 억제제 (ACE inhibitor); 이뇨제(diuretics); 일반적, 관상동맥 (coronary), 주변부 (peripheral) 및 대뇌부 (cerebral) 를 포함하는 형관확장기 (vasodilator); 중추 신경계 흥분제 (central nervous system stimulants); 기침 및 감기 조제 (cough and cold preparation); 충격완화제 (decongestant); 다이어그노틱스 (diagnotics); 부갑상선 호르몬 (parathyroid hormone) 같은 호르몬 (hormone); 수면제 (hypnotics); 거부반응 억제제(immunosuppressives); 근육 완화제 (muscle relaxants); 파라심프톨리틱스 (parasympatholytics); 파라심프톨미매트릭스 (parasympathomimetrics); 프로스타글란딘 (prostaglandins); 단백질 (proteins); 펩타이드(peptides); 사이코스티뮬렌트 (psychostimulants); 진정제 (sedatives) 및 트랭킬라이저 (tranquilizers) 등이 사용된다.
더욱 구체적인 약품은 바클로펜(baclofen), 베클로메탄손(beclomethanson), 베타메탄손(betamethasone), 부스피로니(buspirone), 크로몰린 소디움 (cromolyn sodium), 딜티아젬(diltiazem), 독사조신(doxazosin), 드로페리돌(droperidol), 엔케나이드(encainide), 펜타닐 (fentanyl), 히드로코티존(hydrocortisone), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketopropen), 리도켄(lidocaine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토클로프라미드(metoclopramide), 미코나졸(miconazole), 미다졸암(midazolam), 니카디핀(nicardipine), 프록시캠(piroxicam), 프라조신(prazosin), 스코롤파민(scopolamine), 서펜타닐(sufentanil), 터부탈린(terbutaline), 테스토스테론(testosterone), 테트라케인(tetracaine) 및 베라파밀(verapamil) 등이다.
본 발명은 또한 펩타이드 (peptide), 폴리펩타이드 (polypeptide), 프로틴 (protein), 또는 크기 때문에 경피적으로 또는 점막으로 투여하기 어려운 다른 고분자들의 투여 제어에 유용하다. 이러한 고분자 물질은 전형적으로 적어도 약 300 돌턴의 분자량, 더욱 전형적으로는 약 300 돌턴 내지 약 40,000 돌턴 영역의 분자량을 가진다. 본 발명의 장치를 사용하여 전달될 수 있는 펩타이드 및 포로틴의 예들은, 제한없이, LHRH, 부쉐레린(buserlin) 같은 LHRH 유사품, 고세레린(goserelin), 고나도레린(gonadorelin), 나프레린(naphrelin), 나토레틴(naturetin), 레오프로리드(neuprolide), GHRH, GHHF, 인슐린(insulin), 인슐리노트로핀(insulinotropin), 헤파린(heparin), 칼시토닌(calcitonin), 옥트레오티드(octreotide), 엔돌핀(endorphin), THR, NT-36(화학명; N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinyl]carbon]L-histidy-L-proliamide], 리프레신(liprecin), 피튜트리 호르몬 (pituitary hormones)(예를 들어, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트(desmopressin acetate)), 폴리클 루테오디스(follicle luteoids), α-ANF, GFRF(growth factor releasing factor), β-MSH, 소마토스타틴(somatostatin), 브래디킨닌(bradykinin), 소마토트로핀(somatopropin), 혈소판 유도 생장 요소 (platelet-derived growth factor), 아스파라기나제(asparaginase), 블레오미신 설페이트(bleomycin sulfate), 키모파펜(chymopapain), 콜레시스토킨닌(cholecystokinin), 코리오닉 고나도트로핀 (chorionic gonadotropin), 코르티코프로틴 (corticotropin)(ACTH), 에리트로포이틴 (erythropoietin), 에포프로스텐올(epoprostenol)(혈소판 집합 억제제), 글루카곤(glucagon), 히루로그(hirulog), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 인터페론(interferon), 인터레우킨-2(interleukin-2), 메노-트로핀(meno-tropins)(유로폴리트로핀(urofollitropin)(FSH) 및 LH), 옥시토신(oxytocin), 스트레프토키나제(streptokinase), 티슈 플라니미노겐 (tissue plasminogen) 활성제, 유로키나아제 (urokinase), 바소프레신(vasopressin), 데스모프레신(desmopressin), ACTH 아날로그(analog), ANP, ANP 클리어런스(clearance) 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 안타고니스트 (angiptensin Ⅱ antagonists), 안티디우레틱 호르몬 아고니스트(antidiuretic hormone agonist), 안티디우레틱 호르몬 안타고니스트(antidiuretic hormone antagonist), 브래디킨닌 안타고니스트 (bradykinin antagonist), CD4, 세레다제(ceredase), CFS'S, 엔케파린(enkephalins), FAB 프래그먼트(fragment), lgE 펩타이드 서프레서(peptide suppressor), lGF-1, 뉴로트로픽(neurotropic) 인자, 콜로니 스티뮬레이팅 인자(colony stimulating factor), 파라시로이드(parathyroid) 호르몬 및 아고니스트, 파라시로이드(parathyroid) 호르몬 안타고니스트, 프로스타글라딘(prostaglandin) 안타고니스트, 펜티제타이드(pentigetide), 프로틴 C, 프로틴 S, 레닌 (renin) 억제제, 티모신 알파-1 (thymosin alpha-1), 트롬볼리틱 (trombolytic), TNF, 백신(vaccines), 바소프레신 (vasopressin) 안타고니스트 아날로그, 알파-1 안티트립신(antitrypsin)(재조합(recombiant)), 및 TGF-베타 등이 있다.
특히, 본 발명에 의 장치 및 방법에 의해 투여될 수 있는 바람직한 약품은 빠른 진통 효과 및 짧은 지속 시간으로 특징되는 합성 마취제인 펜타닐 (fentanyl) 및 서펜타닐 (sufentanil) 이다. 이러한 것들은 모르핀 (morphin) 보다 각각 80 및 800배나 더 강력한 효능이 있다. 두 가지의 약품은 아민 화합물이고, 따라서, 산성의 수성용액에서는 주요한 일부분이 양이온 형태의 약한 기초이다. 펜타닐 또는 서펜타닐이 애노딕 저장소로부터 투여되기 위해 사용되면, 캐소딕 저장소는 전형적으로 실질적인 약품과 무관하다 (drug free). 경피 전기수송 펜타닐 및 서펜타닐 투여 장치의 예들은 WO 96/39222; WO 96/39223; 및 WO 96/39224 에 개시되고 있으며, 이러한 개시는 참조로 반영된다.
펜타닐이 장치에 사용되면, 전형적으로 산 첨가된 염, 특히 염화물 염, 의 형태로 사용되고, 애노딕 저장소 (즉, 임의의 약품이 환자에게 투여되기 전) 의 수성용액의 초기 농도는 약 10 부터 50 mg/ml 까지이고, 바람직하게는 약 20 부터 55 mg/ml 까지이며 도너 저장소에 포함된 펜타닐염의 몰수에 기초하고, 펜타닐 없는 기초의 몰수와 동일하지 않다. 또한, 이러한 농도는 액체 용매의 부피에 기초하고, 저장소의 전체 부피에 기초하지 않는다. 즉, 농도는 저장소 매트릭스 (예를 들어, 히드로겔 또는 다른 매트릭스 물질) 에 의해 표현되는 저장소의 부피를 포함하지 않는다.
본 발명의 배경에서는, 펜타닐이 서스펜탈보다 선호된다. 애노딕 저장소의 실질적으로 중성 pH 환경에서 5.7 mg/mL 의 농도에서, 펜타닐은 포도상구균 (Staphlocococcus aureus), 대장균 (Escherichia coli) 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 및 칸디다균 (candida albicans) 같은 미생물에 대항하는 항균 특성을 제공한다. 이러한 농도에서는, 펜타닐은 또한 아스페질르스균 와 같은 다른 미생물의 생장을 방지하며, 22.7 mg/mL 의 단위의 농도에서 이러한 곰팡이에 대해서 항균적이다. 따라서, 펜타닐 또는 비슷한 항미생물 특성이 애노딕 저장소로부터 환자에게 투여되는 약으로 이용될 때, 애노딕 저장소는 분리된 항균제를 포함할 필요가 없다.
캐소딕 전극 및 애노딕 전극은 금속 같이 전기적으로 도전성 물질로 구성되어 있다. 예를 들어, 상술한 전극은 폴리머 접착 매트릭스에 전기적으로 도전성 물질을 캐린더링 (calendering), 막도포 (film evaporation) 또는 혼합함으로써, 금속 포일, 금속 스크린으로부터 도포되거나 인쇄된 금속 위에 형성될 수 있다. 전기적으로 도전성 있는 물질의 예는 탄소, 흑연 (graphite), 은, 아연 (zinc), 알루미늄, 백금 (platinum), 스테인레스 스틸, 금 및 티타늄을 포함한다. 예를 들어, 상술한 바대로, 애노딕 전극은 전기 화학적으로 산화될 수 있는 은으로 구성될 수 있다. 은은 포유 동물 (mammal) 에 상대적으로 낮은 독성 때문에 다른 금속보다 선호된다. 은 염화물은 캐소드에서 발생하는 전기 화학적 감소 반응 (AgCl + e- -> Ag + Cl) 이 대부분의 포유동물에서 우세한, 또한 독성이 없는, 염화물 이온을 생산한다.
또한, 전극들은 금속 파우더, 분말의 흑연, 탄소 섬유 (carbon fibers) 또는 다른 공지의 전기적으로 도전성이 있는 충전물질 같은 도전성 충전재를 함유하는 풀리머 매트릭스로 제조될 수 있다. 폴리머 기초의 전극들은 폴리머 매트릭스 내에 도전성 충전재를 혼합함으로써, 바람직하게는 히드로필릭 (hydrophilic) 및 소수성 (hydropgobic) 폴리머의 혼합으로 제조될 수 있다. 히드로필릭 폴리머가 이온 수송을 향상하는 반면, 소수성 폴리머는 구조적 결합을 제공한다. 예를 들어, 아연 분말, 은 분말, 분말화된 탄소, 탄소 섬유 및 그들의 혼합물은 소수성 폴리머 매트릭스에서 혼합될 수 있으며, 도전성 충전제의 바람직한 양은 약 30 내지 90 부피 퍼센트 내이고, 나머지는 폴리머 매트릭스 또는 다른 불활성 첨가제이다.
전기적으로 애노드와 캐소드에 접속된 전력원은 다양한 종류일 수 있다. 예를 들어, 만약 카운트 및 도너 전극들이 유사하지 않은 금속 또는 다른 하프셀 반응 (half cell reaction) 을 가지면, 시스템이 자신의 전력을 생성하는 것이 가능하다. 갈바니 커플 (galvanic couple) 이 사용되면, 도너 전극 및 카운터 전극은 전력 생성 방법의 집합된 부분이다. 그러한 갈바니 커플 전력 시스템은, 몇몇 제어 수단이 없이, 신체의 티슈 및/또는 유체가 시스템과 완전한 회로를 형성하도록 자동적으로 활성화하였다. 본 발명에 잠재적으로 유용한 갈바니 커플 시스템의 다른 예들이 존재한다.
몇몇 경우에는, 갈바니 전극 커플에 의해 공급된 전력을 증가시키는 것이 필요하다. 이러한 것은 전기적 전력을 분리한 사용으로 달성된다. 그러한 전력원은 전형적으로 배터리, 또는 직렬 또는 병렬로 접속된 복수개의 배터리이고, 하나의 전극이 전력원의 한쪽 극에 접속되고 다른 전극은 다른 쪽 극에 접속되도록, 캐소딕 전극 및 애노딕 전극 사이에 배치된다. 일반적으로, 1 개 이상의 3 V 버튼셀 배터리가 전력 전기수송 장치에 적합하다. 바람직한 배터리는 3 V 리튬 버튼셀 배터리이다.
전력원은 전기수송 장치의 작동을 제어하는 전기 회로이다. 따라서, 전력원은 약물 투여에 대한 요구처럼 환자에게 수동으로 시스템을 ON, OFF 하는 것 또는 예를 들어, 신체의 자연 또는 24 시간 주기의 패턴을 일치시키도록 바람직한 주기에 시스템을 ON, OFF 하는 것을 허용하도록 고안된 회로를 포함할 수 있다. 또한, 제어 회로는 환자에게 투여될 수 있는 도즈의 수를 한정할 수 있다. 상대적으로 단순한 컨트롤러 또는 마이크로프로세스는 시간의 기능으로 전류를 제어할 수 있거나 펄스 또는 정현파 같은 복잡한 전류 웨이브를 생성할 수 있었다. 제어 회로는 또한 바이오센서 및 바이오신호들을 모니터하는 피드백 시스템의 몇몇 형태를 포함할 수 있으며, 치료요법의 부과를 제공하고, 따라서, 약품투여를 조절할 수 있다. 전형적인 예는 인슐린의 제어된 투여를 위해 당분 레벨을 모니터링 하는 것이다.
애노딕 저장소에 전형적인 수성용액 뿐 만 아니라 캐소딕 저장소의 수성용액은 전기수송에 의해 약품을 수송하기 위하여 액체의 충분한 양을 흡수하고 유지하도록 채용된 어떤 물질이다. 예를 들어, 커튼 (cotton) 또는 다른 흡수성 직물, 자연적 및 합성 쌍방으로 구성된 가아제 (gauze), 패드 또는 스펀지들이 사용될 수 있다. 더 바람직하게는, 수성용액은 하나 또는 그 이상의 히드로필릭 폴리머, 적어도 일부분으로 구성된다. 물이 바람직한 이온 수송 용액이고 히드로필릭 폴리머는 상대적으로 높은 평형수 특성을 가지므로, 히드로필릭 폴리머는 전형적으로 선호된다. 보다 바람직하게는, 저장소의 수성용액은 하나 또는 그 이상의 히드로필릭 폴리머, 적어도 일부분, 로 구성된다. 불용해성 히드로필릭 폴리머 매트릭스는 그들의 구조적 특성 (즉, 물을 흡수할 때 부피의 증가) 측면에서 용해성 히드로필릭 폴리머 (hydrophilic polymer) 보다 선호된다.
수성용액은 물에 불용해성 또는 용해성인 히드로필릭 폴리머로 형성된 겔 (gel) 일 수 있다. 그러한 폴리머는 임의의 비율로 성분들과 혼합되지만, 바람직하게는 저장소 중량의 수 % 로부터 약 50 % 에 까지 이다. 폴리머는 직선형 또는 교차 결합 (cross-linked) 일 수 있다. 적당한 히드로필릭 폴리머는 HYTREL(등록상표)(DuPont De Nemours & Co., Wilmington, Del.), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidones), 폴리비닐 알코올, POLYOX (Union Cardide Corp.), CARBOPOL(등록상표)(BF Goodrich of Akron, Ohio) 같은 폴리에틸렌 산화물, 폴리옥시에틸렌 혼합물 또는 CARBOPOL(등록상표)이 혼합된 POLYOX(등록상표)같은 폴리아크릴 산을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(glycol), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), KLUCEL(등록상표), SEPHADEX(등록상표)(Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Sweden) 같은 교차결합된 덱트란 (cross-linked dextran), 전분 -접목- 폴리(sodium arylate-co-acrylaminde) 폴리머인 WATER LOCK(등록상표)(Grain Processing Corp., Muscatine, lowa), 히드록시에틸 셀룰로오즈같은 셀룰로오즈 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 (hydroxypropylmethylcellulose), 로-스버스티튜트 (low-substituted) 히드록시프로필셀룰로오즈, 및 Ac-DiSol(FMC Corp.,Philadelphia) 같은 교차결합된 나트륨-카르복시메틸셀룰로오즈 (Na-carboxymethylcllulose), 폴리히드록시에틸 메타아크리레이트 (polyhydroxyethyl metharylate)(National Patent Development Corp.) 같은 히드로겔, 천연고무, 키토산(chitosan), 펙틴(pectin), 전분(starch), 구어검(guar gum), 로커스트 빈 검 (locust bean gum) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 물론, 폴리비닐 알코올은 저장소의 내용물에 비해 중량으로 약 5 내지 35 % 에 이르는 양이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 19 내지 약 23 % 이다. 이러한 리스트는 본 발명의 사용에 적합한 물질의 단순한 본보기이다. 다른 적당한 히드로필릭 폴리머 (hydrophilic polymer) 는 참조문헌 J.R.Scott & J.Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971) 에서 발견될 수 있다.
선택적으로, 히드로포빅 (hydrophobic) 폴리머는 구조적 결합을 향상시키기 위해 존재 할 수 있다. 바람직하게는, 인접 층의 박막 모양을 향상시키기 위해 히드로포빅 폴리머는 열적 융합가능하다. 적당한 히드로포빅 폴리머는, 한정되지 않고, 폴리이소뷰틸렌 (polyisobutylenes), 폴리에틸렌 (polyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리이소프렌 (polyisoprenes) 및 폴리알켄 (polyalkenes), 고무 (rubber), KRATON(등록상표) 같은 코폴리머 (copolymer), 폴리비닐아세테이트 (polyvinylacetate), 에틸렌 비닐 아세테이트 (ethylene vinyl acetate)공중합체, 나일론, 폴리우레탄과 같은 폴리아미드, 폴리염화비닐 (polyvinylcholride), 에스테르의 폴리머 또는 n-부타놀아크릴 같은 알코올을 갖는 폴리메타아크릴 산 (methacryllic acid) 과 같은 아크릴 또는 메타아크릴 수지, 1-메틸 펜탄올 (1-methyl pentanol), 2-메틸 펜탄올 (2-methyl pentanol), 3-메틸 펜탄올 (3-methyl pentanol), 2-에틸 부탄올 이소옥탄올(2-ethyl butanol isooctanol), n-데칸올(n-decanol), 아크릴산 같은 에틸레니컬리 불포화된 단량체 (ethylenically unsaturated monomer) 를 갖는 독립체 또는 공중합체, 메타아크릴산(methacrylic acid), 아크릴아미드(acrylamide), 메타아크릴아미드 (methacrylamide), N-알코시메틸 아크릴아미드(N-alkoxymethyl acrylamides), N-알코시메틸 메타아크릴아미드 (N-alkoxymethyl methacrylamides), N-tert-부틸아크릴아미드(N-tert-butylacrylamide), 이타코닉산 (itaconic acid), N-브랜치 알킬 말레아믹산(N-branched alkyl maleamic acid) 등이며, 상술한 알칼리 그룹은 10-24의 탄소 원자, 글리콜 디아크릴레이트 (diacrylate), 및 그들의 혼합물이다. 상술한 히드로포빅 폴리머는 열적으로 융합가능하다. 그러나, 캐소딕 저장소에 사용되는 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있도록 선택되어야 한다.
애노딕 및 캐소딕 저장소의 미디어는 멜트 블랜딩 (melt blending), 용제 캐스팅 (solvent casting) 또는 추방 (extrusion) 같은 방법에 의해 원하는 약품, 전해질, 또는 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 캐소딕 저장소 용액이 전해질을 포함하는 반면, 애노딕 저장소 용액은 전형적으로 염화나트륨 및 세틸피리디니움염 같은 생체적합성 염 같은 투여될 약품을 포함한다. 이온화될 때 전류가 장치에 제공되면 세틸피리디니움 음이온이 전기수송에 의해 환자에게 전달되지 않으므로 캐소딕 전극 저장소에 세틸피리디니움염의 존재는 유익하다.
약품 및 전해질에 부가하여, 애노딕 및 캐소딕 저장소는 불활성 기체 및 유사한 거들처럼 다른 일반적인 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 캐소딕 저장소는 염화나트륨 같은 전해질염 중량으로 약 0.01 내지 1.0 %, 구연산염 또는 유사물질 중량으로 약 0.1 내지 1.0 %, 트리소디움 시트레이트 디하이드레이트 (trisodium citrate dihydrate) 또는 유사물질 중량으로 0.1 내지 1.0 % 를 함유할 수 있고, 이러한 구연산염 및 트리소디움 시트레이트 디하이드레이트는 버퍼 시스템으로 기능한다.
양이온성 약품, 물 및 히드로겔에 부가하여, 애노딕 저장소는 미국특허 제 5,023,085 에 개시되어 있는 플럭스 증폭기, 미국특허 제 5,624,415 호에 개시되어 있는 버퍼, WO 95/27530 에 개시되어 있는 할로겐화 수지 및 다른 알려진 것들을 포함할 수 있다. 특정 부가 성분은 중량으로 약 0.01 내지 2.5 % 의 소디움 EDTA, 중량으로 약 0.1 내지 2.5 % 의 L-히스티딘 또는 L-히스티딘 HCl 를 포함한다.
또한, 미국특허 제 5,080,646 호에 개시된 바와 같이 1 이상의 속도 제어 멤브레인이, 전원이 "OFF" 모드일 때 약품이 투여되는 비율을 제어하거나 수동 약품투여를 제한하기 위하여, 도너 저장소와 신체 표면 사이에 배치된다.
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 전기수송 장치의 예시를 도시하는 도 1 을 설명한다. 도 1 은 푸시버튼 스위치(12) 의 형식으로 활성화 스위치 및 LED (light emitting diode)(14) 의 형식의 화면을 가지는 전기수송 장치(10) 의 확대된 투시도이다. 장치(10) 는 상부 하우징(16), 회로보드 어셈블리(18), 하부 하우징(20), 애노딕 전극(22), 캐소딕 전극(24), 애노딕 저장소(26), 캐소딕 저장소(28) 및 표피 접합부(30) 을 포함한다. 상부 하우징(16) 은 환자 표피에 장치(10) 를 유지하도록 도와주는 측면날개(15) 을 가진다. 바람직하게는, 상부 하우징(16) 은 주사 몰드가능 중합체 (예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트) 로 구성된다.
인쇄 기판 보드 어셈블리(18) 은 개별적인 전기 구성요소(40) 및 배터리(32) 와 커플된 집적회로(19) 를 포함한다. 인쇄 회로보드 어셈블리(18) 는 오프닝(13a 및 13b) 을 통해 통과하는 포스트(미도시) 에 의해 부착되고, 포스트들의 단부들은 회로보드 어셈블리(18) 를 하우징(16) 에 열용접하기 위해 가열/용융된다. 하부 하우징(20) 은 접합부(30) 를 이용하여 상부 하우징에 접합되고, 접합부(30) 의 상부 표면(34) 은 날개(15) 의 바닥 표면을 포함하는 하부 하우징(20) 및 상부 하우징(16) 쌍방에 부착된다.
배터리(32) 는 인쇄 회로보드 어셈블리(18) 의 하면에 도시되어 있고, 이러한 배터리는 바람직하게는 버튼셀 배터리이고, 더욱 바람직하게는 리튬셀이다. 다른 유형의 배터리는 또한 장치 (10) 에 적용된다.
회로보드 어셈블리(18) 의 회로 출력 (도 1 에 도시) 은 하부 하우징에 형성된 디프레션(25, 25') 에서의 오프닝(23, 23') 을 통해 전기적으로 도전성접착부재 스트립(42, 42') 을 통해 전극(24 및 22) 과 전기적으로 접촉된다. 순서대로, 전극(22 및 24) 은 직접 기계적이고, 저장소(26 및 28) 의 상층면(44', 44) 과 전기적으로 접촉된다. 저장소(26, 28) 의 하층면(46', 46) 은 접착부(30) 의 오프닝(29', 29) 을 통해 환자의 표피와 접촉된다.
푸시버튼 스위치(12) 을 누를 때, 회로보드 어셈블리(18) 에 전기 회로는 미리 정해진 DC 전류를 미리 정해진 길이, 즉 10-20 분의 투여 시간 동안 전극/저장소(22, 26 및 24, 28) 에 전달한다. 바람직하게는, 장치는 사용자에게 약품투여의 실행에 대한 가시적 및/또는 가청적 확인을 전달하며, LED(14) 로 광 및/또는, 예를 들어, 호출기로부터 가청 신호등의 수단으로 약품, 시간 등을 확인할 수 있다. 예를 들어, 펜타닐 또는 서스펜탈 같은 진통제는 미리 정해진 전달 간격동안 예를 들어 팔 같은 환자의 표피를 통해서 전달된다. 실제로, 사용자는 약품투여 간격 의 실행에 대해 가시적(LED(14) 가 켜짐) 및/또는 가청적 신호(호출기로부터의 호출) 로 피드백을 수신한다.
애노딕 전극(22) 은 바람직하게는 은으로 구성되어 있고, 캐소딕 전극 (24) 은 바람직하게는 탄소로 구성되어 있고, 은 염화물은 폴리이소부틸렌(polybutylene) 같은 폴리 매트릭스 물질에 로드된다. 저장소(26 및 28) 쌍방은 바람직하게는 상술한 바대로 폴리 히드로겔 물질로 구성되어 있다. 전극(22, 24) 및 저장소(26, 28) 는 하부 하우징(20)에 의해 보유된다. 펜타닐 및 서스펜틸염의 경우, 애노딕 저장소(26) 는 약품을 포함하는 도너 저장소이고, 캐소딕 저장소(28) 는 생체 적합성 전해질 및 세틸피리디니움염을 함유한다. 만약 전극 물질이 세틸피리디니움염을 흡수하는 물질로 이루어지면, 이온 교환 멤브레인은 전극(24) 과 저장소(28) 사이에 위치할 수 있다. 따라서, 예를 들어, SYBRON(등록상표) 또는 RAIPORE(등록상표)음이온 교환 멤브레인 같은 음이온 교환 멤브레인(도 1 에 미도시) 이 세틸피리디니움 양이온은 그러한 멤브레인을 통해 통과하지 않고 캐소딕 전극에 접촉하지 않도록 캐소딕 전극(24) 와 캐소딕 저장소(28) 사이에 위치된다.
푸시버튼 스위치(12), 회로보드 어셈블리(18) 의 전기 회로 및 배터리(32) 는 상부 하우징(16) 및 하부 하우징(20) 사이에 봉합된다. 상부 하우징(16) 은 바람직하게는 고무 또는 다른 탄성중합(elastomeric) 물질로 구성되어 있다. 하부 하우징(20) 은 디프레션(25, 25')으로부터 쉽게 몰딩되고 오프닝 (23, 23')을 형성하기 위해 절취될 수 있는 폴리머 시트 물질로 구성된다. 폴리머 물질은 세틸피리디니움염은 실질적으로 폴리머 물질에 흡수되지 않도록 세틸피리디니움염와 융화성이 있다. 적당한 폴리머 물질은 폴리에틸렌 테레프텔레이트(polyethylene terephalete), 폴리머를 더 무정질화하는 사이클로헥산 디메틸올(cyclohexane dimethylol) 로 변형한 폴리에틸렌 테레프텔레이트(폴리에틸렌 테레프텔레이트 글리콜 또는 PETG), 폴리프로필렌(polypropylene) 및 그것들의 혼합물이다. 바람직한 폴리머 물질은 양자 모두 상업적으로 구할 수 있는 폴리에틸렌 테레프텔레이트 및 PETG 이고 PETG 는 가장 바람직하다. 적당한 PETG 는 지정된 KODAR(등록상표) PETG 코폴리에스테르 6763 Easan Chemical Products,Inc 로부터 구할 수 있다.
어셈블리된 장치(10) 는 바람직하게는 수분방지(즉, 얼룩방지재료 (splash proof)), 더욱 바람직하게는 방수재료(waterproof) 이다. 이러한 시스템은 용이하게 신체가 운동의 자유를 허용하도록, 착용 위치 주위가 낮은 프로파일을 가진다. 애노딕 약품 저장소(26) 및 캐소딕 저장소(28) 은 장치 (10) 의 표피 코팅면에 위치시키고 일반적 핸들링 및 이용시 우연한 전기적 단락을 방지하게 위해 충분히 떨어져 배치된다.
장치(10) 은 상부면(34) 및 신체 접촉면(36) 을 가지는 주변부 접착부 (30) 를 수단으로 환자의 신체 표면(즉, 피부) 에 접촉된다. 접촉면(36) 은 장치(10) 이 통상의 사용자 행동시 신체로부터 유지를 보장하는 접착 특성을 가지며, 소정의 (예를 들어, 24 시간) 착용 시간 후에 합리적인 제거가 가능하게 한다. 상부 접착면(34) 은 하부 하우징(20) 에 접착되고 상부 하우징(16) 에 접착된 하부 하우징(19) 의 유지뿐 아니라 하우징 디프레션(25, 25') 내부에 전극 및 약품 저장소를 유지한다. 장치는 또한 일반적으로 접착부(30) 의 몸체-코팅면(36) 에 초기에 부착된 릴리스 라이너(미도시)가 제공되고, 환자에게 접착되기 전에 제거된다. 릴리스 라이너는 세틸피리디니움염이 또한 이 물질과 융화성이 있도록 전형적으로 실리콘화된 폴리에틸렌 에틸렌 테레프탈레이트 (polyethylene ethylene terephthalate) 이다.
푸시버튼 스위치(12) 는 장치(10) 의 상층면에 위치하고 착용에 의해 용이하게 동작한다. 푸시버튼 스위치를 짧은 시간, 예를 들어 3초, 내에 이중으로 누르면 약품투여용 장치(10) 를 작동하므로, 따라서, 장치(10) 의 부주의한 동작 따위를 축소화한다.
스위치를 할성화하면 가청 알람은 약품투여의 시작을 신호하고, 이때 회로는 소정의(예를 들어, 10 분) 투여 시간 동안 전극/저장소에 DC 전류의 소정의 레벨을 공급한다. LED(14) 는 장치(10) 이 활성 약품투여 모드에 있음을 지시하는 투여 시간 동안 "ON" 을 유지한다. 배터리는 전체(예를 들어, 24 시간) 착용 시간 동안 DC 전류의 미리 정해진 레벨에서 연속적으로 장치에 전력을 공급할 수 있을 정도로 충분한 용량을 가지는 것이 바람직하다. 접적 회로(19) 는 약품의 소정의 양이 소정의 시간에 걸쳐 환자에게 투여되고, 그런 다음, 다시 스위치가 활성화 될 때까지 동작을 중지하고, 소정의 복용량이 투여 된 후에, 도너 저장소에 추가적인 약품의 존재에도 불구하고 더 이상의 투여는 가능하지 않도록 설계될 수 있다.
경피 전기수송 장치의 사용에 앞서 수송 및 저장 또는 저장, 수송 및 저장 동안 접할 수 있는 연장된 기간에 걸쳐서 저장소 내부의 세틸피리디니움염의 항균효능이 유지될 수 있도록, 캐소딕 저장소의 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있도록 선택된다. 이것은 도 1 에 도시된 장치의 하부 하우징처럼 캐소딕 저장소의 수성용액을 포함하는 물질은 캐소딕 저장소에서의 항균효능을 감소시키는 세틸피리디니움염의 실질적인 양을 흡수하지 못하게 선택된다. 그러한 물질은 접착부(30) 주변부의 몸체 접촉 표면(36) 에 전형적으로 위치된 릴리스 라이너 (미도시) 에 대해서 사용될 수 있다. 본 발명의 배경에서 사용된 바와 같이, "융화성" 이라는 용어는 물질이 저장시 수성용액로부터 세틸피리디니움염의 실질적인 양을 흡수하지 않음을 의미한다. 폴리머 물질과 세틸피리디니움염이 융화성이 있는지를 판단하기 위해, 0.1 mg/mL 의 농도로 세틸피리디니움염의 수성 용제를 준비하고 25 ℃ 에서 4 주간 폴리머 물질의 샘플에 담그며 HPLC 에 의해 폴리머 물질에 의해 흡수된 세틸피리디니움염의 양을 결정한다. 만약 흡수된 세틸피리디니움염이 폴리머 물질 그램당 0.25 mg 이하이면, 바람직하게는 0.10 mg 이하이면, 더욱 바람직하게는 0.025 mg 이하이면, 폴리머 물질은 세틸피리디니움염과 융화성이 있는 것으로 판단될 수 있다.
상술한 바와 같이, 캐소딕 저장소를 형성하기 위해 사용될 수 있는 적당한 폴리머 물질은 폴리에틸렌 테레프텔레이트(polyethylene terephthalate), 사이클로헥산 디메틸올(cyclohexane dimethylol) 로 변형한 폴리에틸렌 테레프텔레이트, 폴리프로필렌(polypropylene) 및 그것들의 혼합물이다. 바람직하게는 물질은 폴리에틸렌 테레프텔레이트(polyethylene terephthalate), 사이클로헥산 디메틸올(cyclohexane dimethylol) 로 변형한 폴리에틸렌 테레프텔레이트이다. 폴리머 물질은 고온 몰딩 또는 다른 적당한 기술에 의해 원하는 형태(예를 들어, 하부 하우징의 형태) 로 형성될 수 있다.
애노딕 저장소에 포함된 수성용액은 다른 일반적인 기술에 따라서 준비될 수 있다. 예를 들어, 수성용액이 히드로겔 형성물이면, 중량으로 약 10 내지 약 30 % 의 폴리비닐 알코올, 약 0.1 내지 약 0.4 % 의 버퍼, 그리고 펜타닐 또는 서스펜타닐염, 특히 염화수산염(hydrochloride), 같은 소정 양의 약품으로 구성된다. 나머지는 수분이고 다른 일반적인 성분이다. 히드로겔 제조법은 펜타닐 또는 서스펜타닐염을 포함하는 모든 성분을 약 0.5 시간 이상 동안 약 90 내지 95 ℃ 의 상승된 온도에서 하나의 용기에 혼합하여 제작될 수 있다. 고온 혼합물은 폼 몰드(foam mold) 에 부어져서 교차형 폴리비닐 알코올에 적합한 시간 동안 약 -35 ℃ 의 냉각 온도에서 저장된다. 대기 온도로 되면, 거친 탄성중합체 겔이 경피 전기수송 투여 장치의 애노딕 저장소에 배치되기 적당하게 얻어진다.
또한, 캐소딕 저장소에 함유된 수성용액은 임의의 일반적인 기술에 따라서 제작될 수 있다. 예를 들어, 수성용액이 히드로겔 형성물일 때, 중량으로 약 10 내지 약 30 % 의 폴리비닐 알코올 및 트리소디움 시트레이트, 구연산 및 상술한 양의 세틸피리디니움염 염화나트륨으로 구성되고, 수분으로 평형이 조절된다. 히드로겔 제조법은 모든 구성성분들을 혼합하여 제작되고, 애노딕 저장소에 이용된 히드로겔 형성물의 준비에 대해서는 상술된 절차를 이용한다.
본 발명의 다양한 태양은 다음 예들과 비교예를 통해 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명은 예에서 나타낸 대표적인 실시예에 한정되지 않는다.
예 1
본 발명의 세틸피리디니움염의 항균효능을 설명하기 위해, 캐소딕 히드로겔 제조법은 3 개의 박테리아종, 하나의 효모종, 하나의 곰팡이종(이런 미생물들은 항균예방 효능검사(Antimicrobial Preservative Effectiveness Test) 를 위해서 자세히 언급한다), 및 하나의 환경 곰팡이종을 가지고 0.01%, 0.02% 및 0.03% 세틸피리디니움 염화물을 함유하도록 제조되었다. 이 예에서 모든 퍼센트는 다른 언급이 없는 한 중량 퍼센트이다. 캐소딕 히드로겔에 대한 배양편의 생존력은 항균 효능 검사에 따라서 평가되었고, 이러한 항균 효능 검사는 U.S.조제서(Pharmacopoeia) 23 <51> Antimicrobial Preservative-Effectiveness; 영국 조제서(BP) Appendix XVI C Efficacy of Antimicrobial Preservation; 및 유럽 조제서(EP) VIII.15 Efficacy of Antimicrobial Presevation . 에 설명된 방법을 참조하고 준수하여 생성되었다.
사용된 미생물들은 아래와 같다:
박테리아
포도상구균(Staphlocococcus aureus) ATCC 6538
대장균(Escherichia coli) ATCC 8739
슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027
효모
칸디다균(Candida albicans) ATCC 10231
곰팡이
아스페질르스균(Aspergillus niger) ATCC 16404
자연에서 단리
클라도스도리움 종 (자연에서 단리)
테스트에 사용된 제조법들은 다음과 같다:
제조법 1 제조법 2 제조법 3
순수, USP 80.28% 80.27% 80.26%
세정된 폴리비닐 알코올 19.00% 19.00% 19.00%
염화나트륨, USP 0.10% 0.10% 0.10%
트리소디움 염화물 (trisodium chloride) 0.37% 0.37% 0.37%
구연산, USP 0.24% 0.24% 0.24%
세틸피리디니움 염화물 0.01% 0.02% 0.03%
pH 4.5 4.5 4.5
제조법 1 의 히드로겔 제조 샘플은 250 mL 덮개있는 유리 비어커에 80.28 g USP 순수(purified water); 0.10 g 염화 나트륨(sodium chloride), USP; 0.37 g 트리소디움 시트레이트(trisodium citrate); 0.24 g 구연산(citric Acid) 및 0.01 g 세틸피리디움 염화물(cetylpyridium chloride) 를 첨가한다. 그 결과의 혼합물은 5 내지 10 분간 유리막대로 젓고, 염들을 완전히 녹인다. 세정된 폴리(비닐 알코올) 19.00 g 이 비이커에 첨가되고 써모커플(thermocouple) 온도계가 구비된 고무스토퍼와 Derlin 패들을 가지는 유리막대가 비이커 내부에 삽입된다. 혼합물은 젓는 동안 90 내지 95 ℃ 로 가열되고, 약 60 분 동안 그 온도에서 유지되었다. 뜨거운 폴리(비닐 알코올) 용매는 약 60 ℃ 까지 냉각되었고, 60 mL 폴리 프로필렌 주사기 내부로 이동되었다. 폴리 프로필렌 주사기와 내용물은 60 ℃ 까지 냉각되기 전에 알루미늄 블럭 히터 내에 배치하고, 실버 염화물/폴리 이소부틸렌/카본 블랙 전극, 및 폴리 이소부틸렌과 카본 블랙(carbon black) 으로 구성된 압력센스 테이프처럼 전기적으로 도전성있는 접착 테이프를 포함하는 2.0 ㎠ PETG 캐소드 하우징에 분사된다. 충전된 (filled) PETG 하우징은 폴리에틸렌 테레프텔레이트(PET) 릴리스 라이너로 덮혀, 샘플들은 약 24 시간동안 35 ℃ 에서 냉동장치 안에 배치된다. 냉각된 히드로겔은 항균제의 첨가제로 세틸피리디움 염화물을 함유하는 캐소드 히드로겔을 제공하기 위해 주위 공기에서 데워진다. 캐소드 히드로겔의 pH 는 4.5 이었다.
제조방법 2 및 3 의 히드로겔 형성물의 샘플은 구성요소 각각의 퍼센트가 상술한 표에서 제공된 것을 제외하고 동일한 기술을 이용하여 준비되었다.
다음 용액이 테스트에서 이용되었다:
·레시틴이 함유된 트라프티케이스 소이 에거(Trypticase Soy Agar)(TSA) 및 폴리소르베이트(Polysorbate) 80, 디프코 코드 No. 0553-17-2 또는 동등물
·사보라우드 덱트로즈 에거(Sabouraud Dextrose Agar)(SDA), 디프코 코드 (Difco code) No. 0305-17-3, 또는 동등물
·트리프티케이스 소이 에거(TSA), BBL 11043 또는 동등물
·포스페이트 버퍼, BBL No. 11544 0.01 % 또는 폴리소르베이트 80, BBL No. 11925의 추가물을 함유하는 동등물, 또는 동등물
표준 배양편의 준비
배양편의 서스펜션은 표준 공정에 따라서 6 개의 챌린지 유기물 각각에 대해서 제작되었고, 오직 5 개 패스 이하의 배양이 사용되었다. 서스펜션은 표준 공정에 따라서 단위 (CFU)/ml 를 형성하는 약 1.0 ×108 클로니(colony) 에 조절된다. 배양되기 전 즉시, 배양편 농도는 POUR PLATE 방법에 의해 확인되었다 (U.S. 조제서 1995 및 출판 Biology of Microorganism, 3rd Ed. 1979 에 제공된 설명을 참조, 이런 성분들은 참조에 의해 혼합되어 있다).
POUR PLATE 방법은 박테리아에 대해서는 TSA 를 사용하고 효모에 대해서는 사보라우더 덱트로즈 에거(Sabouraud Dextrose Agar) 를 사용한다. TSA 기판은 48-72 시간 동안 30-35 ℃ 에서 배양된다. 아스페질르스균으로 배양된 SDA 기판은 3 일동안 20-25 ℃ 에서 배양되었다. 칸디다균 (C.albican) 및 클라도스포리움 (cladosporism) 종과 배양된 SDA 기판은 5-7 일 동안 20-25 ℃ 에서 배양된다. 배양 후, 콜로니의 수가 확인되었다. 3 중 기판 사이에서 카운트된 평균 콜로니는 시스템마다 유기물의 수를 얻기 위해 희석 인자(dilution factor) 가 곱해진다.
샘플 테스트 과정
샘플을 테스트하기 위해, 보호 릴리스 라이너는 무균 조건하에서 저장소 하우징으로부터 제거되었다. 각각의 히드로겔 형성물은 미생물 서스펜션(약 6.0 × 105 CFU/하우징) 의 6 □L 로 배양되었다. 배양 후 즉시, 릴리스 라이너는 대체되었고, 배양된 하우징은 본래의 패키지로 환원되었으며, 열처리 봉합제를 사용하여 봉합되었다. 배양된 하우징을 함유하는 재봉합된 패키지는 20-25℃ 에서 배양되었다. 3 개의 복제 배양된 하우징은 배양 후 0 시간 및 2, 7, 14, 21 및 28 일에 분석되었다. 이러한 과정은 테스트된 6 개의 미생물 각각에 대해 반복되었다. 샘플을 평가하기 위해, 각 히드로겔은 패키지 및 하우징으로부터 제거하여 0.1 % 폴리소르베이트 80 를 가지는 포스파이트 버퍼 5.4 mL 를 함유하는 스크류 캡 튜브(screw-capped tube) 내부에 배치함으로써 분석하였다. 각 튜브는 2 분 동안 뒤섞였다. Pour Plate 방법을 사용하여, 추출물의 시리얼 희석물은 모든 박테리아에 대해서는 라세틴 및 폴리소르베이트 80 를 가지는 TSA, 및 효모와 효모에 대해서는 SDA 상에 덮혀져 있다. 그 후, 플레이트는 배양되고 상술한 방법으로 수를 측정하였다.
0.01 %, 0.02 % 및 0.03 % 의 세틸피리디니움 염화물을 함유하는 캐소딕 히드로겔 형성물은 미국 조제서 23 미생물 테스트 <51> 항균예방 효능( ⅰ) 생육가능한 박테리아의 농도는 더 이상의 증가없이 14 일 후에 3 로그의 최소만큼 감소된다. 및 ⅱ) 생육가능한 효모 및 효모의 농도는 28 일 연구를 통해 초기 농도 또는 그 아래로 유지된다.) 에 언급된 항균 예방 효능을 만족시킨다 것을 표 3 에 도시된 테스트의 결과는 나타낸다.
세틸피리디니움 염화물의 모든 3 개의 농도에서, 모든 챌린지 박테리아와 효모의 생육가능한 미생물 숫자는 2 일의 연구에 의해 10 CFU/하우징 인 어세이의 최하 검출 레벨 이상까지 감소되었다. 0.03 % CPC 의 농도에서, 생육가능한 몰드 수는 또한 2 일 연구에 의해 10 CFU/하우징 이상까지 감소되었다. 0.02 % CPC 의 농도에서, 아스페질르스균의 0.1 % 이상이 2 일 까지 생존하고, 클라도스도리움 종은 14 일 까지 0.1 % 이상까지 감소되었다.
실험 결과의 다른 분석으로서, 0.01 %, 0.02 % 및 0.03 % 세틸피리디니움 염화물을 함유하는 캐소딕 히드로겔의 제조법은 또한 다음 영국 조제서에 언급된 바와 같은 국소적 표본에 대한 항균 보호 규정을 만족하며, 이러한 조제서는 1) 생육 가능한 박테리아 개수는 7 일 지점 또는 그 이후에서 테스트 박테리아의 회복없는 40 시간 지점에서의 3 로그의 최소만큼 감소하였고, 2) 생육가능한 곰팡이 수는 28 일 지점에서 테스트 곰팡이의 증가없이 14 일 지점에서의 2 로그의 최소만큼 감소하였다.
또한, 0.01 %, 0.02 % 및 0.03 % 세틸피리디니움 염화물을 함유하는 캐소딕 히드로겔의 제조법은 또한 다음 유럽 조제서의 규정 A 에 언급된 바와 같은 국소적 표본에 대한 항균 보호 규정을 만족하며, 이러한 규정은 1) 생육 가능한 박테리아 갯수는 더 이상 증가가 없는 경우와 비교하여 각각 2 일 과 7 일 에서 2 로그 와 3 로그의 이상만큼 감소하였고, 2) 생육가능한 곰팡이 수는 28 일 지점에서 테스트 곰팡이의 증가없이 14 일 지점에서의 2 로그의 최소만큼 감소하였다.
[표 1]
유기물 ATCC 초기 샘플농도 CFUc/시스템 0 시간d CFU/시스템 2 일 CFU/시스템 7 일 CFU/시스템 14 일 CFU/시스템 21 일 CFU/시스템 28 일 CFU/시스템
포도상구균 6538 9.0×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
대장균 8739 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
슈도모나스 아에루기노사 9027 1.0×106 <103 <10 <10 <10 <10 <10
칸디다균 10231 7.8×105 2.0± 2.0X 103 <10 <10 <10 <10 <10
아스페질르스균 16404 7.8×105 3.2± 0.2X 104 1.1± 0.2X 102 27±9 <10 <10 <10
클라도스포리움종 N/Af 9.0×105 3.1± 0.1X 104 <10 <10 1.6± 0.5X 102 <10 <10
제조법 : USP 순수(80.28%), 세정된 폴리비닐알코올(19.00%), 염화나트륨, USP(0.10%), 트리소디움 클로라이드(0.37%), 구연산, USP(0.24%), 세틸피리디니움 염화물(0.01%)
b초기 샘플 농도: 다양한 시간 지점에서 유기물 농도의 모든 연속적인 변화들을 결정하기 위한 기초값
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동으로 인해서 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
표 1 (콘텐츠)
제조법 : USP 순수(80.28%), 세정된 폴리비닐알코올(19.00%), 염화나트륨, USP(0.10%), 트리소디움 클로라이드(0.37%), 구연산, USP(0.24%), 세틸피리디니움 염화물(0.01%)
b초기 샘플 농도: 다양한 시간 지점에서 유기물 농도의 모든 연속적인 변화들을 결정하기 위한 기초값
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동때문에 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
[표 2]
유기물 ATCC 초기 샘플농도 CFUc/시스템 0 시간d CFU/시스템 2 일 CFU/시스템 7 일 CFU/시스템 14 일 CFU/시스템 21 일 CFU/시스템 28 일 CFU/시스템
포도상구균 6538 9.0×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
대장균 8739 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
슈도모나스 아에루기노사 9027 1.0×106 <103 <10 <10 <10 <10 <10
칸디다균 10231 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
아스페질르스균 16404 7.8×105 <103 30±22 <10 <10 <10 <10
클라도스포리움종 N/Af 9.0×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
제조법 : USP 순수(80.27%), 세정된 폴리비닐알코올(19.00%), 염화나트륨, USP(0.10%), 트리소디움 클로라이드(0.37%), 구연산, USP(0.24%), 세틸피리디니움 염화물(0.02%)
b초기 샘플 농도: 다양한 시간 지점에서 유기물 농도의 모든 연속적인 변화들을 결정하기 위한 기초값
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양 후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동으로 인해서 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
표 2(콘텐츠)
제조법 : USP 순수(80.27%), 세정된 폴리비닐알코올(19.00%), 염화나트륨, USP(0.10%), 트리소디움 클로라이드(0.37%), 구연산, USP(0.24%), 세틸피리디니움 염화물(0.02%)
b초기 샘플 농도: 다양한 시간 지점에서 유기물 농도의 모든 연속적인 변화들을 결정하기 위한 기초값
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양 후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동으로 인해서 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
[표 3]
유기물 ATCC 초기 샘플농도 CFUc/시스템 0 시간d CFU/시스템 2 일 CFU/시스템 7 일 CFU/시스템 14 일 CFU/시스템 21 일 CFU/시스템 28 일 CFU/시스템
포도상구균 6538 9.0×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
대장균 8739 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
슈도모나스 아에루기노사 9027 1.0×106 <103 <10 <10 <10 <10 <10
칸디다균 10231 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
아스페질르스균 16404 7.8×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
클라도스포리움종 N/Af 9.0×105 <103 <10 <10 <10 <10 <10
제조법 : USP 순수(80.26%), 세정된 폴리비닐알코올(19.00%), 염화나트륨, USP(0.10%), 트리소디움 클로라이드(0.37%), 구연산, USP(0.24%), 세틸피리디니움 염화물(0.03%)
b초기 샘플 농도: 다양한 시간 지점에서 유기물 농도의 모든 연속적인 변화들을 결정하기 위한 기초값
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양 후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동으로 인해서 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
표 3 (콘텐츠)
cCFU : 콜로니 형성 단위
d0시간 : 배양 후 즉시, 플레이트의 수. 이 숫자는 가능한 항균의 즉각적 행동으로 인해서 배양 농도를 나타내지는 않는다.
e자연에서 단리 : 항균작용 없이 캐소드 히드로겔로부터 단리.
fN/A : 미적용
예 2
본 발명에 따른 세틸피리디움염의 항균효능을 더 설명하기 위해, 캐소딕 히드로겔 형성물은 박테리아, 효모 및 곰팡이를 포함하는 다양한 미생물을 가지는 0.08 % 의 세틸피리디움 염화물을 함유하여 제조되었다. 이용된 생물들은 4 개의 자연 단리 세균들뿐만 아니라, 포도상구균 (S.aureus), 대장균(E. coli), 슈도모나스 아에루기노사 ( P.aeruginosa ), 칸디다균 ( C.albican ) 및 아스페질르스균 ( A.niger) 이 이용되었다. 다음의 테스트는 미국 조제서, 영국 조제서 및 유럽 조제서에 대해 상술한 것들과 동일하다.
사용된 미생물은 다음과 같다:
박테리아 포도상구균 ( Staphlocococcus aureus ) ATCC 6538
대장균 ( Escherichia coli ) ATCC 8739
슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027
효모 칸디다균 ( candida albicans) ATCC 10231
곰팡이 아스페질르스균 ( Aspergillus niger) ATCC 16404
자연에서 단리
페니실린 ( penicillium ) 종 (자연에서 단리)
클라도스포리움 ( Cladosporium ) 종 (자연에서 단리)
아스페질르스 ( Aspergillus ) 종 (자연에서 단리)
크리프토코쿠스 알비두스 (Cryptococuus albidus) (자연에서 단리)
테스트에서 사용된 제조법은 다음과 같다:
제조법 4 :
순수, USP (84.21%), 세정된 PVOH (15.00%), 구연산(Citric Acid), USP (0.24%), 트리소디움 시트레이트 다하이드레이트(Trisodium Citrate Dihydrate), USP(0.37%), 염화나트륨, USP(0.10%), 세틸피리니디움 염화물(0.08 4.5%), pH 4.5
제조법의 샘플은 상술한 예 1 에서 수행된 절차와 유사한 방식으로 준비되었다.
다음 용액이 테스트에서 사용되었다.
·레시틴이 함유된 트라프티케이스 소이 에거(Trypticase Soy Agar)(TSA) 및 폴리소르베이트(Polysorbate) 80, BBL 코드 No. 4311764 또는 동등물
·사보라우드 덱트로즈 에거(Sabouraud Dextrose Agar)(SDA), BBL 코드 No. 4311584, 또는 동등물
·트리프티케이스 소이 브로스(Trypticase Soy Broth)(TSB), BBL 코드 No. 4311768 또는 동등물
·0.05 % 의 폴리소르베이트 80 을 함유하는 살린(saline) TS
·유체 A (USP): 0.1% 박토-펩타민(Bacto-Peptamin), 디프코 코드 No. 0905-01, 또는 동등물.
·유체 D (USP): 0.1% 박토-펩타민(Bacto-Peptamin), 디프코 코드 No. 0905-01, 또는 동등물.
·0.1 % 폴리소르베이트 80, 디프코 코드 No.x257-07, 또는 동등물.
챌린지 배양편의 표준화
미생물 배양은 미국 조제서 및 유럽 조제서에서 설명한 대로 제작되었다. 특히, 박테리아 배양물은 TSB 내부에서 2 차 배양되었고 18-24 시간동안 30-35 ℃ 에서 배양되었다. 효모 배양(C.albicans 및 Cryptoccus albidus) 은 TSB 에서 재배양 되었고, 48 시간동안 흔들면서(유기물의 농도를 증가하기 위해 공기를 함유하도록) 20-25 ℃ 에서 배양되었다. 배양의 다음에, 각 서스펜션은 4 ℃ 에서 10 분 동안 10000 rpm 에서 원심분리에 의해 세정되었다. 배양물은 무균 증류수(sterile distilled water) 로 2 번 세정되었고, 펠렛은 무균수에서 재서스펜션 되었다. 준비된 서스펜션 농도는 530 nm 파장에서의 흡수성을 판독하여 비탁계를 이용하여(turbidimetrically) 측정되었다. 서스펜션 농도는 밀리미터당 약 108 콜로니 형성 단위 (CFU) 를 제조하도록 조절되었고, 즉시 이용되었다.
세균(곰팡이) 포자는 미국 조제서에 설명된 바와 같이 생장되었다. 특히, 아스페질르스균, 클라도스포리움 종, 아스페질르스균 종 및 페니실린 종은 1 주일 또는 강한 포자가 형성될 때까지 20-25 ℃ 에서 SDA 플레이트의 표면에서 생장된다. 배양한 후, 각 균류의 배양은 0.08 % 의 폴리소르베이트 80 를 함유하는 무균 염류성 TS 에서 재배되었다. 서스펜션에서 CFU/mL 의 수는 SDA 에서 POUR PLATE 방법으로 결정되었다. 포자의 수는 약 밀리미터당 108 CFU 로 조정되었다.
테스트 과정
샘플들을 배양하기 위해서, 다음 과정은 모든 미생물에 대해 진행되었다. 보호된 환경에서 무균성 기술을 이용하여, 히드로겔 공식의 30 개 샘플은 45 mm 반경의 페트리 접시(접시당 하나의 겔) 에 배치되었다. 보호된 릴리스 라이너는 겔로부터 제거되었고 페트리 접시에 무균으로 저장되었다. 각각의 하우징은 미생물 서스펜션(약 108 CFU/하우징) 의 3 개의 3 μL 로 배양된다. 배양 농도는 배양의 초기, 중기 및 말기에 POUR PLATE 방법을 이용하여 결정되었다. 배양후 즉시, 배양된 하우징을 함유하는 페트리 접시는 빛과 수분손실로부터 샘플을 보호하기 위해 본래의 포일로 줄쳐진 파우치(foil lined pouch) 에 배치된다. 파우치가 히드로겔의 표면의 배양편을 접촉하지 않도록 하면서 포일 파우치의 양쪽을 부드럽게 누름으로써, 포일 파우치 내부의 공기 부피가 과도해지는 것을 방지할 수 있다. 파우치들은 히트 봉합제를 이용하여 봉합되었다. 24 시간 후, 각 포일 파우치는 열려지고, 릴리스 라이너는 각 샘플의 배양된 표면에 재배치되었고 (생산물 저장 조건을 실험하기 위해), 파우치들은 히트 봉합제로 재봉합되었다. 배양된 하우징을 함유하는 재봉합된 파우치는 28 일간의 지속동안 20-25 ℃ 에서 저장되었다. 유기물당 5 개의 배양된 하우징은 배양 후에 2, 4, 14, 21 및 28 일에 다시 커버가 형성되었다.
하우징을 분석하기 위해, 릴리스 라이너를 가진 5 개의 배양된 하우징 각각은 파우치로부터 제거되었고 유체 D (USP) 20 mL 을 함유하는 5 개의 스크류 캡 튜브 내부에 배치된다. 샘플들과 릴리스 라이너를 가지는 튜브는 수평 쉐이커에 배치되었다. 내용물은 30 분동안 약 200 RPM 에서 흔들었다. 튜브는 쉐이크로부터 제거되었고 1 분동안 고속으로 보텍 (Vortex) 되었다. 시리얼 10 개의 폴드 희석물은 각 튜브에 대해 제조되었고, 20-30 mL 의 영양액으로 POUR PLATE 방법을 이용하여 배양되었다: 영양액은 박테리아의 경우 레시틴을 함유한 TSA 및 폴리소르베이트 80, 곰팡이의 경우 SDA 이다. 박테리아 배양은 48 동안 30-35℃ 에서 배양되었고 곰팡이 배양은 3-5 일 동안 25 ℃ 에서 배양되었다.
이러한 결과는 표 4 에서 요약되어 있다. 표 4 로부터 결정될 수 있는 것처럼, 배양된 샘플의 표면에서 포도상구균, 대장균 및 슈도모나스 아에루스기노사 등의 생육가능한 박테리아의 수 및 칸디다균 및 크리프토코쿠스 (Cryptococcus) (자연에서 단리) 등의 생육가능한 효모 수는 10 CFU/하우징 이하로 감소되었으며, 이는 2 일 및 그 이상의 노출에서 (4 로그를 초과한 감소) 어세이 방법의 최대 감도이다. 배양된 샘플에 대해서 아스페질르스균 및 자연에서 단리된 종 (Cladosporium 종, Penicillium 종 및 Aspergillus 종) 에 대한 생육가능한 곰팡이 수는 2 일에는 3 로그 이상 감소하고, 28 일에는 더 이상 증가가 없다. 이러한 테스트의 결과는 0.08 % 의 세틸피리디니움 염화물을 함유하는 캐소딕 히드로겔 제조법이 미국, 영국 및 유럽 조제서의 상술한 항균 보존 효능을 만족시킨다.
비교예
비교를 위하여, 표 5 및 6 은 12 개월에 걸쳐 세틸피리디니움 염화물 없이 히드로겔 샘플들 (공식들은 이하의 각 표에 제시됨) 의 테스트 결과를 제공한다. 곰팡이 성장은 표에서 나타낸 바와 같이 이러한 공식들에 관찰된다.
[표 4]
유기물b 시간 노출
0 일 2 일 7 일 14 일 21 일 28 일
포도상구균 ATCC 6538 2.7 ± 0.3x106 <10d <10 <10 <10 <10
대장균 ATCC 8739 4.3 ± 0.4x106 <10 <10 <10 <10 <10
슈도모나스 아에루기노사 ATCC 9027 1.1 ± 0.2x106 <10 <10 <10 <10 <10
칸디다균 ATCC 10231 2.0 ± 0.5x106 <10 <10 <10 <10 <10
아스페질르스균 ATCC 16404 4.4 ± 0.9x105 3.8 ± 0.8x102 0.8 ± 1.3x101 2.9 ± 0.9x102 6.2 ± 2.9x101 8.6 ± 2.4x101
클라도스포리움종 c 2.9 ± 0.5x105 <10 <10 2.6 ± 1.1x102 2 ±4.5 <10
크리프토코쿠스 알비 두스 c 2.4 ± 0.1x105 <10 <10 <10 <10 <10
페니실린 종c 7.8 ± 1.4x105 <10 <10 3.8 ± 1.8x101 0.8 ± 0.8x101 <10
아스페질르스 종c 2.6 ± 0.8x106 <10 <10 1.6 ± 0.9x101 2.2 ± 1.3x101 <10
제조법 : USP 순수(84.21%), 세정된 PVOH(15.00%), 구연산, USP(0.24%), 트리소디움 시트레이트, USP (0.37%), 염화나트륨, USP (0.10%), 세틸피리디니움 염화물(0.08%)
b유기물 농도: 콜로니 형성 단위 (CFU)/시스템
c자연에서 단리
d어세이 방법의 최대 감도
[표 5]
유기물b 0 일 7 일d 15 일 1 개월e 3 개월 6 개월f 9 개월g 12 개월h
칸디다균 (C. albicans) ATCC 10231 4.6 ± 1.2 x102 <10c <10 <10 <10 <10 <10 <10
아스페질르스균(A. niger) ATCC 16404 6.3 ± 0.3 x102 6.3 ± 0.6 x102 5.7 ± 1.2 x102 4.6 ± 1.0 x102 4.8 ± 1.9 x102 1.5 ± 1.3 x102 2.5 ± 0.7 x102 9.7 ± 0.7 x102
제조법 : USP 순수(87.29%), 세정된 PVOH(12.00%), 구연산, USP(0.24%), 트리소디움 시트레이트, USP (0.37%), 염화나트륨, USP (0.10%) pH 4.0
b균 농도: 콜로니 형성 단위 (CFU)/시스템; n=4 또는 3
c어세이 방법의 최대 감도
d104 CFU 레벨에서 1 페니실린 종은 아스페질르스 균 ATCC 16404 로 배양된 4 단위 중 하나로부터 관찰되었다.
e105 CFU 레벨에서 1 페니실린 종은 4 단위 중 2 개로부터 관찰되었고, 104 CFU 레벨에서 1 아스페질르스종은 아스페질르스균 ATCC 16404 로 배양된 다른 2 개로부터 관찰되었다.
(재테스트된 샘플로부터 어떤 오염도 관찰되지 않았다)
f106 CFU 레벨에서 1 아스페질르스종(상술한 아스페질르스종과 동일함)은 칸디다균 ATCC 10231 과 배양된 4 단위 중 하나로부터 관찰되었다.
g104 CFU 레벨에서의 1 페니실린종 및 102 CFU 레벨에서의 1 아스페질르스종(상술한 아스페질르스종과 동일함) 및 103 CFU 레벨에서의 핑크색 효모가 배양된 칸디다균 ATCC 10231 4 단위 중 3 개로부터 관찰되었다.
104 CFU 및 105 CFU 레벨에서의 1 페니실린종은 아스페질르스균 ATCC 16404 로 배양된 3 단위 중 2 개로부터 관찰되었다.
h105 CFU 레벨에서의 1 페니실린종은 아스페질르스균 ATCC 16404 로 배양된 3단위 중 하나로부터 관찰되었다.
[표 6]
유기물b 0 일 7 일 15 일 1 개월 3 개월 6 개월 9 개월 12 개월
효모 1.1±0.6X102 <10d <10 <10 <10 <10 <10 TBDf
페니실린종 1.1±0.2X103 8.7±11.0X101 1.0±1.0X102 1.0±1.7X102 3.6±6.2X102 <10 <10 TBD
클라도스포리움 종 1.0±0.3X102 <10 <10 <10 1.1±1.8X102 <10 <10 TBD
제조법: USP 순수(87.29%), 세정된 PVOH (12.00%), 구연산,USP (0.24%), 트리소디움 시트레이트, USP(0.37%), 염화나트륨,USP(0.10%) pH 4.0
b효모와 클라도스포리즘종은 제조환경으로부터 단리되었다. 페니실린종은 이전 실험에서 아스페질르스균(A. niger) ATCC 16404 로 배양된 겔로부터 단리되었다. 곰팡이 농도: 콜로니 형성 단위(CFU)/시스템; 6개월 시간지점(n=6) 을 제외하고 n=3
c103 CFU 레벨에서 푸른 곰팡이(페니실린종처럼 보임)은 클라도스포리즘종과 배양된 시스템중 하나로부터 관찰되었다.
d어세이 방법의 최대 감도
e1 곰팡이 콜로니(클라도스포리즘종으로 정의됨)는 클라도스포리즘종 배양된 히드로겔 단위 중 하나의 표면에서 관찰되었다.
fTBD: 진행중
예 3
사이클로헥산 다이메틸 (Easan Chemical Products, Inc. 로부터, 명칭 KODAK(등록상표) PETG 코폴리에스터 6763 ) 로 변형된 폴리에틸렌 테레프텔레이트를 갖고, 폴리이소뷰틸렌, 탄소 및 은 염화물로 구성된 합성 캐소딕 전극을 이용하는 세틸피리디니움 화합물의 융화성을 설명하기 위해, 다음 제조법은 히드로겔 내부에 준비되었다.
[표 7]
원료 중량%
순수, USP 84.215
구연산 0.240
트리소디움 사이트레이트 다이히드레이트 (trisodium citrate dihydrate) 0.370
염화나트륨 0.100
세정된 폴리(비닐 알코올) 모비올 66- 15.000
세틸피리디니움 염화물 0.075
히드로겔 형성물은 84.2 g 의 순수, USP, 0.24 g 의 구연산, 0.37 g 의 트리소디움 사이트레이트 다이히드레이트, 0.10 g 의 염화나트륨 및 15.00 g 의 세정된 폴리(비닐 알코올) 를 250 mL 의 두껑있는 유리 글래스 비이커에 첨가하여 준비되었다. 질소 삽입물을 구비한 고무 스토퍼, 파우더 깔대기, 스모커플 온도계 및 Derlin 패들을 갖는 스테인레스 스틸 막대가 비이커의 내부에 삽입되었다. 그 혼합물은 90-95 ℃ 까지 가열되는 동안 저어지고 (화살표 850, 속도세팅=1 내지 2), 70 분 동안 이 온도에서 유지되었다. 폴리 (비닐 알코올) 의 시트레이트 버퍼 용제는 50 ℃ 에서 냉각되었고, 0.075 g 의 세틸피리디니움 염화물은 비이커에 첨가되었다. 이 혼합물은 15 분 동안 저어졌고, 세틸피리디니움 염화물은 완전히 용해되었다. 폴리머 용매는 알루미늄 블럭 히트로 55 ℃ 까지 미리 가열된 60 mL 폴리프로필렌 주사기에 이동되었고, 다중핵 납땜 페이스트 분사기로 PETG 물질 (폴리이소부틸렌 29 % 중량, 탄소 2.5 % 중량 및 실버 염화물 68 % 중량으로 구성되고 대락 0.35 mg/cm2 의 면적밀도를 가지는 혼합물 캐소드) 의 열성형된 하부 하우징 내부로 분사되었다. 피복된 캐소드 히드로겔 형성 샘플은 실리콘화된 폴리에틸렌 텔플레이트 릴리스 라이너로 덮히고, 피복 시스템은 18 시간동안 -20 ℃ 냉각기에 저장되었고, 벤치 톱 (bench top) 에서 대기온도화 되었다. 교차형의 히드로겔 형성 샘플은 폴리머 물질 하우징 및 폴리에틸렌 텔플레이트 릴리스 라이너의 무게가 측정되고, 봉합된 Surlyn 라인의 포일 파우치에 개별적으로 패키지 되었다.
캐소드 히드로겔 형성 샘플은 1, 4, 8, 12, 24 및 48 주 동안 4, 25 및 40 ℃ 에서 저장이후 포일 파우치로부터 제거되었다. 캐소드 히드로겔 형성 샘플은 60 % 물/40% 아세톤나이트릴 (acetonnitrile) 로 구성된 모빌 페이스 (mobil phase) 에서 추출되었고, 세틸피리디니움 염화물 (CPC) 성분은 HLPC 분석에 의해 결정되었다. 테스트의 결과는 표 8 에서 정의된 바와 같다.
[표 8]
시간 (주) 중량% CPC (4 ℃ ) 중량% CPC (25 ℃ ) 중량% CPC (40 ℃ )
0 0.075 0.075 0.075
1 0.084 0.082 0.080
4 0.070 0.077 0.064
8 0.071 0.073 0.067
12 0.058 0.061 0.053
24 0.055 0.059 0.052
48 0.055 0.053 0.043
다음의 결과를 더욱 완전히 이해하기 위해, 캐소드 히드로겔 의 중량이 0.64 g 인 것을 주의해야 한다. 따라서, 세틸피리디니움 염화물의 성분 (히드로겔에서 0.075 중량% 에 기초하여) 은 0.75 mg CPC/g 히드로겔에 해당하는 0.48 mg CPC/히드로겔이다. 4 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 48 주 후에, 캐소드 히드로겔의 CPC 농도는 각각 0.055, 0.053 및 0.043 중량% 로 감소된다. 4 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 48 주 후에, 캐소드 히드로겔 형성에 CPC 농도는 각각 0.055, 0.053 및 0.043 mg CPC/g 히드로겔이다. AgCl/PIB 혼합물 캐소드의 면적은 2.33 ㎠ 이다. 1.0 ㎠ 의 AgCl/PIB 혼합물과 접촉된 4 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 48 주 후에, CPC 손실의 양은 각각 0.086, 0.094 및 0.137 mg CPC/g 히드로겔/㎠ 혼합물이었다.
연속되는 추출 실험은 세틸피리디니움 염화물은 주로 혼합물 캐소드에서 손실되었다. 상술한 바와 같이, 이러한 상황의 잠재적인 하나의 해법은 세틸피리디니움 양이온이 멤브레인을 통과하지 못하게 하여 캐소딕 전극과 접촉할 수 없도록 전극와 저장소의 성분 사이에 SYBRON(등록상표) 또는 RAIPORE (등록상표) 음이온 교환 멤브레인 같은 음이온 교환 멤브레인을 제공하는 것이다.
흡수 데이터
추가적인 폴리머 물질을 의해 세틸피리디니움 염화물 및 벤질 염화물의 흡수를 설명하기 의해, 2 세트의 용제가 준비되었다. 샘플 용제 한 세트는 0.01 % 의 염화나트륨, 0.24 % 구연산, 0.37 % 소디움 시트레이트 (sodium citrate), 0.03 % 안식향산 (benzoic acid (BA)), 수분 76 % 로 구성되어 있다. 이것은 BA 실험방법에서 어세이 범위의 상단인 397 μg BA/ml 의 농도를 제공하지만, 히드로겔 제조법에서는 통상적으로 10 분의 1 이 사용된다.
샘플 용제의 다른 세트는 CPC 의 어세이 범위의중간 근처인 58.1 μg/m 의 농도에서 물에 용해된 CPC 를 함유한다.
다음 폴리머 물질이 테스트되었다:
EXX-216 TiO2 충전된 폴리프로필렌 (Exxon Chemical Co. 로부터 얻어짐)
EXX-210 폴리프로필렌 (0.1 밀리미터 두께)
ACLAR 0.13 밀리미터 폴리비닐 염화물(PVC)/0.05 밀리미터 폴리에틸렌/ 0.15 밀리미터 ACLAR(등록상표)(플로러할로카본(fluorohalocarbon) 필름) 로 구성된 Techniplex 로부터 얻어진 층형상
테스트를 위해, 테스트 물질 150 ㎠ 은 작은 조각으로 잘려서 테스트 용제 50 ml 에 담겨진다. 각 물질의 하나의 샘플은 25 ℃ 에서 저장을 위해 100 ml 유리 추출병에 준비되었다. 트릴아미네이트 (trilaminate) 테스트 물질의 PVC 및 ACLAR(등록상표)면이 다른 특성을 나타내므로, 샘플의 2 번째 세트는 오직 ACLAR(등록상표)면이 테스트 용제에 노출되도록 전기적으로 도전성있는 접착 테이프의 일부에 층으로 쌓인 ACLAR(등록상표)의 2 개의 조각으로 준비되었다.
전기적으로 도전성있는 접착 테이프가 또한 항균제를 흡수하기 때문에, 유리 현미경 슬라이드 사이에 테이프를 샌드위치함으로써 컨트롤이 준비되었다. 다른 컨트롤은 단순히 유리 현미경 슬라이드이었다. 모든 샘플은 테스트 용제의 ml 에 동일한 부분의 테스트 면적을 노출시켰다. 전기적으로 도전성있는 전착 테이프을 이용한 모든 샘플들은 용제의 ml 당 노출된 대략 동일한 테이프 영역을 가졌다.
준비된 샘플병은 무게가 측정되었고, 8 주간 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 저장되었다. t=1 일, 1 주, 2 주, 4 주, 8 주에서, 샘플들은 일상온도와 평형을 이루었고 무게가 측정되었다. 전 저장단계 동안 0.1 g 이상 손실된 어떤 샘플도 샘플링 이전의 수분에 첨가하여 적당한 무게로 회복되었다. 샘플들은 나머지 시간 등에서의 효과를 최소화하기 위해 작은 크기를 유지하였다. 매번 챔버에 샘플들을 다시 넣기 전에 새로운 무게가 측정되었다. 연구의 마지막에서는 샘플 조각은 시각 관찰동안 용제로부터 제거되었다.
표 9 에서는 테스트의 결과들이 제공된다. 표에서는, "ACLAR (깨끗)" 은 용제에 완전히 담긴 ACLAR 샘플의 조각들을 말한다. "ACLAR (층 형상)" 은 오직 ACLAR 면이 노출되도록 전기적으로 도전성있는 접착테이프로 층을 이룬 것을 말한다. 동일한 명명법이 유리 슬라이드 예에도 사용되었다. 또한, 농도의 변화가 어떤 온도의 샘플에도 관찰되지 않기 때문에 안식향산 테스트는 중지되었다.
[표 9]
CPC 용제 58.08 ㎍/ml
# 물질 온도 t=0 1 일 1 주 2 주 4 주 8 주
1 2 3 컨트롤 4C 컨트롤 25C 컨트롤 40C 4 25 40 58.08 58.08 58.08 56.87 56.94 56.94 56.13 57.25 57.32 54.33 55.29 56.50 55.58 56.20 56.80 55.68 55.29 57.40
4 00 EXX-210(깨끗)25C EXX-210(깨끗)40C 25 40 58.08 58.08 54.00 53.17 56.61 51.80 54.80 54.68 56.28 53.14 54.28 54.92
6 7 EXX-216(화이트)25C EXX-216(화이트)40C 25 40 58.08 58.08 54.32 55.10 56.82 56.08 54.53 56.26 56.28 55.43 56.91 52.64
8 9 ACLAR(깨끗)25C ACLAR(깨끗)40C 25 40 58.08 58.08 63.62 54.22 55.65 57.90 56.77 54.83 67.17 56.25 56.50 53.89
10 11 ACLAR(층형상)25C ACLAR(층형상)40C 25 40 58.08 58.08 57.40 57.17 57.17 57.68 57.02 58.53 56.60 52.79 55.86 50.99
12 13 유리슬라이드40C 유리슬라이드(층형상)40C 40 40 58.08 58.08 52.36 52.64 49.96 52.51 49.67 50.75 51.57 49.32 48.61 48.88
안식향산 용제 397.25 ㎍/ml
# 물질 온도 t=0 1 일 1 주 2 주 4 주
1 2 3 컨트롤 4C 컨트롤 25C 컨트롤 40C 4 25 40 397.25 397.25 397.25 396.96 397.26 396.37 399.35 398.32 398.17 397.62 398.65 398.95 399.01 401.43 400.14
4 00 EXX-210(깨끗)25C EXX-210(깨끗)40C 25 40 397.25 397.25 396.22 397.26 397.15 394.50 394.97 395.56 395.29 397.55
6 7 EXX-216(화이트)25C EXX-216(화이트)40C 25 40 397.25 397.25 395.48 396.22 396.12 396.26 396.59 397.33 396.58 396.91
8 9 ACLAR(깨끗)25C ACLAR(깨끗)40C 25 40 397.25 397.25 397.70 398.30 398.32 397.59 397.92 397.77 397.71 400.79
10 11 ACLAR(층형상)25C ACLAR(층형상)40C 25 40 397.25 397.25 398.30 397.55 397.00 396.70 398.65 397.92 396.74 396.42
12 13 유리슬라이드40C 유리슬라이드(층형상)40C 40 40 397.25 397.25 400.97 400.52 398.91 397.73 399.83 398.65 399.17 398.85
이러한 테스트와 시각적 관찰로부터, CPC 테스트 물질은 컨트롤과 비교하여 CPC 의 일정한 손실을 나타내고 있음을 주의해야 한다. 가장 큰 손실은 유리 글라이드를 함유하는 컨트롤 샘플이었다. 결과들은 전기적으로 도전성있는 접착부를 가지거나 가지지 않은 유리와 유사하였다.
흑연 (talc) 충전된 폴리프로필렌, PETG 및 실리콘화된 PET 릴리스 라이너에 대한 추가적인 흡수 데이터는 세틸피리디니움 염화물 (CPC) 을 함유하는 캐소드 용제를 이용하여 얻어진다.
용제들과 샘플들은 다음에 설명한다:
캐소드 용제의 준비-1.0 mg / ml CPC
1000 mL 부피측정용 플라스크에 1.379 g 구연산염, 6.321 g 트리소디움 시트레이트 디하이드레이트, 1.149 g 염화나트륨, 및 1.0 g 세틸피리디니움 염화물이 첨가된다. 플라스크는 그 후 밀리포어 (milipore) 워터로 표시까지 채워지고, 모든 염이 완전히 녹을 때까지 내용물을 저었다.
캐소드 용제의 준비-0.1 mg / ml CPC
500 mL 부피측정용 플라스크에 50 mL 피펫으로 1.0 mg/ml CPC 용제의 50 mL 을 첨가하였다. 플라스크는 그 후 밀리포어 (milipore) 워터로 표시까지 채워지고, 모든 염이 완전히 녹을 때까지 내용물을 저었다.
CPC /흑연 충전된 폴리프로필렌 샘플의 준비
흑연 충전된 폴리프로필렌 시트 스톡 (지정 프로프린트 하에서 사용가능) 은 2 ㎠ 디스크로 분리된 다이(die)이었다. 각 작은 유리병에는 24 디스크가 첨가되었다. 24 디스크의 무게는 대략 1.0 g 이었다. 각 작은 유리병내부에 반복적으로 피펫을 사용하여 적당한 용제의 측정치는 2 mL 가 되도록하였다. 용제당 18 개 샘플이 준비되었다. 모든 작은 유리병의 무게는 t=0 에 기록되었다. 샘플들은 25 ℃ 에서 주위환경 챔버에 저장되었다.
CPC / PETG 샘플들의 준비
125 mL 유리 미디어 병에는 푸른 트릴아미네이트 하부 하우징의 약 9.5 g 이 첨가되었다. 하우징은 작은 조각으로 나뉘어져서 병의 목을 통해 빠질 수 있을정도로 적절하도록 제작되었다. 그 다음, 측정된 각 병안에는 적당한 CPC 용제는 16.6 mL 이었다. 각 용제 농도의 3 개의 샘플이 준비되었다. 각 샘플에 배치된 PETG 의 무게는 t=0 에서 기록되었다. 그런 다음, 샘플들은 대기 온도에서 쉐이크에 올려졌다.
CPC /PET 샘플의 준비
125 mL 유리 미디어 병에는 실리콘화된 PET 릴리스 라이너 약 8.2 g 이 첨가되었다. 필리스 라이너는 작은 조각으로 나뉘어져서 병의 목을 통해 빠질 수 있을 정도로 적절하도록 제작되었다. 그 다음, 측정된 각 병 안의 적당한 CPC 용제는 16.6 mL 이었다. 각 용제 농도의 3 개의 샘플이 준비되었다. 각 샘플에 배치된 PETG 의 무게는 t=0 에서 기록되었다. 그런 다음, 샘플들은 대기 온도에서 쉐이크에 올려졌다.
컨트롤 용제의 준비
이러한 융화성 연구를 위해 준비된 본래의 CPC 용제는 컨트롤 용제가 사용되었다. 이러한 용제들은 대기 온도에서 유리 부피측정용 플라스크 안에 저장되었다.
CPC 컨트롤 용매 및 테스트 샘플들은 24 시간, 1, 2, 4, 8 및 16 주 후에 주위환경 챔버 및 쉐이크로부터 제거되었다. 프로프린트 샘플은 어떤 증발 수분의 손실이 발생했는지를 결정하기 위해 무게를 측정하였다. PET 및 PETG 샘플은 재봉합되었고, 프로프린트 샘플이 매번의 시간 지점 후에 버려진 반면, 분석 후 쉐이크에 다시 넣어졌다. 테스트 용제는 샘플링되었고, HPLC 분석에 의해 CPC 내용물에 대한 분석이 행해졌다.
결과는 표 10 및 11에 제시되어 있고, 기판의 그램당 실제 흡수된 CPC 양을 표현한다. 이러한 값들은 용제의 mg CPC 손실/mL 을 계산함으로써 결정되었다. 이러한 값은 CPC 손실의 전체 mg 을 얻기 위해 전체 용제 부피에 의해 곱해진다. 그 후, 이것은 기판의 단위 그램당 mg CPC 손실을 얻기 위해 샘플에서 기판의 전체 무게에 의해 나누어 졌다.
[표 10]
프로프린트 단위그램당 흡수된 CPC 의 mg
주 0.1 mg/ml CPC 1.0 mg/ml CPC
0 0.100 1.023
0.14 0.104 0.098
1 0.145 0.048
2 0.156 0.101
4 0.72 0.271
8 0.173 0.492
16 0.178 0.202
[표 11]
PETG 및 PET 의 단위 그램당 흡수된 CPC 의 mg
주 0.1 mg/mL CPC-PET 0.1 mg/mL CPC-PETG 1.0 mg/mL CPC-PET 1.0 mg/mL CPC-PETG
1=0 농도 0.100 0.100 1.000 1.000
0.14286 0.062 0.018 0.046 -0.022**
1 0.157 0.023 0.052 -0.079**
2 0.176 0.022 0.123 0.087
4 NPD* 0.024 0.367 -0.009**
8 0.182 0.026 0.216 0.013
16 0.182 0.014 0.130 -0.317**
* 생산양 미결정
** 음의 값은 t=0 농도 보다 높은 CPC 농도 때문이다.
예 4
세틸피리디니움 염화물 (CPC) 과 은 염화물/탄소 혼합물 캐소드 및 다른 하우징의 융화성을 설명하기 위해서, 캐소드 히드로겔은 준비되었고 테스트되었다. 캐소드 히드로겔은 250 mL 두껑있는 유리 비이커에 3.0 g L-히스티딘 (L-histidine) 및 148.8 g 의 순수, USP 를 첨가하여 제조되었다. 테프론 코팅된 자기 스핀막대는 비이커 내부에 첨가되어 L- 히스티딘은 완전히 용해 되었다. pH 전극은 수성 L- 히스티딘 용재에 첨가되었고, 농도있는 염산 (hydrochloric acid) (1.968 g) 을 방울로 떨어뜨려 pH=4.5 로 조절되었다. 추가적인 순수, USP (8.032 g) 가 혼합물 200 g 을 만들기 위해 첨가되었다. 자기 스핀 막대는 뚜껑있는 비이커에서 제거되었고, 세정된 폴리(비닐 알코올) 38.0 g 이 비이커에 첨가되었다. 써모커플 온도계를 구비한 고무 스토퍼와 Derlin 패들을 가지는 스테인레스 스틸 젓기용 막대가 두껑있는 비이커의 내부에 삽입되었다. 그 혼합물은 90 ℃ 까지 상승하는 동안 저어졌고, 70 분 동안 그 온도에서 유지되었다. 폴리(비닐 알코올) 의 용제는 60 ℃ 까지 냉각되었고 세틸피리디니움 염화물 0.16 g 이 두껑있는 비이커에 첨가되었다. 이 혼합물은 약 10 분간 저어졌고, 세틸피리디니움 염화물은 완전히 용해되었다. 이 용재는 60 ℃ 에서 알루미늄 블럭 히트로 사전에 데워진 60 mL 프로필렌 주사기내부로 이동되었고, 다중핵 납땜 페이스트 분사기를 가지고 흑연 충전된 폴리프로필렌 (지정 프로프린트 하에서 사용가능)으로 구성된 하부 하우징에 분사되었다. 충전된 캐소드 히드로겔 저장소는 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프텔레이트 (PET) 릴리스 라이너로 덮혀있고, 충전 시스템은 18 시간동안 -20 ℃ 에서 저장되었으며, 2 시간 동안 4 ℃ 로 데워지고, 그 후, 대기 기온으로 데워졌다. 교차형 히드로겔은 히드로겔 저장소에서 제거되었고 초기 무게를 결정하기 위해 무게가 측정되었다. 캐소드 히드로겔의 초기 pH 는 4.53 이었다. 샘플들은 초기에는 Surlyn 줄무늬 포일 파우치에 봉합되었고, 40 ℃ 에서 저장되었다.
1, 4, 8, 12, 32 및 56 주에, 히드로겔은 하부 하우징으로부터 제거되었고, 60 % 수분/40 % 아크릴로니트릴(acrylonitrile) 으로 구성된 모빌페이스로 추출되었고, 세틸피리디니움 염화물 농도는 HPLC 분석 (AAM 1.443) 에 의해 측정되었다. 하부 하우징의 성분은 내부로 확산된 세틸피리디니움 염화물의 양을 결정하기 위해 분리해서 측정되었다. 표 12 에는 그 결과가 제공된다.
[표 12]
시간 (주) 히드로겔 (중량% CPC) 하우징 (중량% CPC) PET 라이너 (중량% CPC) AgCl/ECAT 라미네이트 (중량% CPC)
0 0.086 0 0 0
1 0.076 0.001 0.000 0.005
4 0.058 0.002 0.002 0.012
8 0.049 0.001 0.002 0.015
12 0.043 0.001 0.002 0.017
32 0.043 0.002 0.003 0.017
56 0.043 0.002 0.004 0.014
본 발명이 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 본 청구범위의 영역을 일탈하지 않는 범위 내에서 당업자에게 명확한 다양한 변형예 및 개량예들이 존재할 수 있다는 것은 자명하다.

Claims (28)

  1. 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하며,
    상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 캐소딕 저장소를 포함하고, 상기 캐소딕 저장소는 폴리머 물질로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액로 구성되고,
    상기 수성용액은 ⅰ) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 이들의 혼합물, ⅱ) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되고,
    상기 폴리머 물질은 상기 세틸피리디니움염과 융화성이 있는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성용액은 3 내지 7.5 의 pH 를 가지는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 수성용액은 3.5 내지 6.5 의 pH 를 가지는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성용액은 버퍼를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리머 물질은 폴리에틸렌 테레프텔레이트 (polyethylene terephthalate), 사이클로헥산 디메틸올 (cyclohexane dimethylol) 로 변형한 폴리에틸렌 테레프텔레이트, 폴리프로필렌 (polypropylene) 및 이들의 혼합물로 이루어 진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 캐소딕 저장소는 전해질염의 수성용액를 함유하고, 약품이 없는 (drug free) 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 애노드는 애노딕 전극 및 약품을 함유하는 애노딕 저장소를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 애노딕 저장소는 펜타닐염 (fentanyl salt) 을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 세틸피리디니움염은 할로겐화염인 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 세틸피리디니움 할로겐화염은 세틸피리디니움 염화물인 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성용액은 0.005 중량% 이상의 세틸피리디니움염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 수성용액은 0.005 중량% 이상 2 중량% 이하의 세틸피리디니움염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 수성용액은 0.01 중량% 이상 1 중량% 이하의 세틸피리디니움염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 캐소딕 전극 및 상기 캐소딕 저장소 사이에 음이온 교환 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  15. 약품투여 장치로부터의 전기수송에 의해 환자에게 경피로 약품을 투여하는 방법에 있어서,
    상기 약품투여 장치는 애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하고,
    상기 애노드는 애노딕 전극 및 약품을 함유하는 애노딕 저장소를 포함하고,
    상기 캐소드는 캐소딕 전극 및 캐소딕 저장소를 포함하고,
    상기 캐소딕 저장소는 폴리머 물질로 구성되고, ⅰ) 전해질염 (electrolyte salt) 및 ⅱ) 상기 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기에 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성된 수성용액을 함유하고,
    상기 폴리머 물질은 상기 세틸피리디니움염과 융화성이 있으며,
    상기 방법은 상기 약품이 전기수송에 의해 상기 애노딕 저장소로부터 환자에게 경피투여되고 세틸피리디니움 이온들이 전기수송에 의해 상기 캐소딕 저장소로부터 환자에게 경피투여되지 않도록 상기 전력원으로부터 전류를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 약품은 펜타닐염인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 수성용액은 0.005 중량% 이상의 세틸피리디니움염으로 구성된 히드로겔인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 히드로겔은 0.005 중량% 이상 2 중량% 이하의 세틸피리디니움염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 히드로겔은 0.01 중량% 이상 1 중량% 이하의 세틸피리디니움염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    상기 세틸피리디니움염은 상기 세틸피리디니움 염화물인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 전력원으로부터 전류가 흐를 때 상기 캐소딕 저장소로부터 약품이 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 약품은 펜타닐염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  23. ⅰ) 약품 또는 전해질염 (electrolyte salt) 또는 이들의 혼합물, 및 ⅱ) 수성용액에서 미생물 성장을 억제하기 위한 충분한 양의 세틸피리디니움 (cetylpyridinium) 염으로 구성되는 수성용액을 준비하는 단계; 및
    애노드, 캐소드, 및 상기 애노드와 상기 캐소드에 전기적으로 접속된 전력원을 포함하는 장치의 캐소딕 저장소에 수성용액을 위치시키는 단계를 포함하고,
    상기 캐소드는 캐소딕 전극, 및 폴리머 물질로 구성된 하우징 및 상기 하우징과 접촉된 수성용액로 구성된 캐소딕 저장소를 포함하고,
    상기 폴리머 물질은 상기 세틸피리디니움염과 융화성이 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 폴리머 물질은 폴리에틸렌 테레프텔레이트 (polyethylene terephthalate), 사이클로헥산 디메틸올 (cyclohexane dimethylol) 로 변형한 폴리에틸렌 테레프텔레이트, 폴리프로필렌 (polypropylene) 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 수성용액은 약품이 없는 (drug free) 인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  26. 제 23 항에 있어서,
    상기 세틸피리디니움염은 할로겐화염인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
  27. 제 8 항에 있어서,
    상기 펜타닐염은 염화수산염의 형태인 것을 특징으로 하는 경피 전기수송 약품투여 장치.
  28. 제 16 항 또는 제 22 항에 있어서,
    상기 펜타닐염은 염화수산염의 형태인 것을 특징으로 하는 경피 약품투여 방법.
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