BRPI0711433A2

BRPI0711433A2 - sistema de detecção de saìda anormal para um biosensor

Info

Publication number: BRPI0711433A2
Application number: BRPI0711433-8A
Authority: BR
Inventors: Scott E Carpenter; Christine D Nelson; Huan-Ping Wu
Original assignee: Bayer Healthcare Llc
Priority date: 2006-05-08
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2011-11-16
Also published as: US20090099787A1; US8234076B2; NO20084960L; CN101437443A; WO2007133985A2; JP5373948B2; WO2007133985A3; JP2009536744A; US9301717B2; JP5121822B2; EP2020909A2; RU2008148133A; TWI431273B; CN101437443B; RU2465812C2; CA2650880C; JP2012255803A; US20120271559A1; TW200804805A; MX2008014250A

Abstract

SISTEMA DE DETECçãO DE SAìDA ANORMAL PARA UM BIOSENSOR. Um biosensor possui um sistema de detecção de saída anormal que determina se um sinal de saída da reação redox de um elemento analisável possui um formato ou configuração normal ou anormal. O sistema de detecção de saída anormal aperfeiçoa a precisão do biosensor na determinação de se um sinal de saída possui um formato ou configuração que pode não fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. O biosensor gera um sinal de saída em resposta à reação redox do elemento analisável. O biosensor normaliza o sinal de saída e compara o sinal de saída normalizada com um ou mais limites de controle. O biosensor pode gerar um sinal de erro quando o sinal de saída normalizada não está dentro dos limites de controle.

Description

"SISTEMA DE DETECÇÃO DE SAÍDA ANORMAL PARA UM BIOSENSOR"

Referência a Pedidos Relacionados

Esse pedido reivindica os benefícios do pedido provisório U.S. No. 60/746.771 inti- tulado "Abnormal Output Detection System for a Biosensor," depositado em 8 de maio de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Fundamentos

Os biosensores normalmente fornecem uma análise de um fluido biológico, tal co- mo sangue, urina ou saliva. Tipicamente, um biosensor analisa uma amostra do fluido bioló- gico para determinar a concentração de um ou mais elementos analisados, tal como glicose, ácido úrico, colesterol ou bilirrubina no fluido biológico. A análise é útil no diagnóstico e tra- tamento de anormalidades fisiológicas. Por exemplo, um indivíduo diabético pode utilizar um biosensor para determinar o nível de glicose no sangue para realizar ajustes em sua dieta e/ou medicamento.

Um biosensor pode fornecer uma saída anormal durante a análise do fluido biológi- co. A saída anormal pode ser em resposta a um erro durante a análise do fluido biológico. O erro pode ser proveniente de um ou mais fatores tal como características físicas da amostra, aspectos ambientais da amostra, condições operacionais do biosensor, substâncias de inter- ferência, e similares. As características físicas da amostra incluem nível de hematócritos e similares. Os aspectos ambientais da amostra incluem temperatura e similares. As condi- ções operacionais do biosensor incluem condições de enchimento insuficiente quando o tamanho da amostra não é grande o suficiente, enchimento lento da amostra, contato elétri- co intermitente entre a amostra e um ou mais eletrodos no biosensor, e similares. Substân- cias de interferência incluem ácido ascórbico, acetaminofeno, e similares. Podem existir ou- tros fatores e/ou uma combinação de fatores que causam o erro e/ou a saída anormal.

Os biosensores podem ser implementados utilizando-se dispositivos de mesa, por- táteis e similares. Os dispositivos portáteis podem ser manuais. Os biosensores podem ser projetados para analisar um ou mais elementos analisáveis e podem utilizar volumes dife- rentes de fluido biológico. Alguns biosensores podem analisar uma única gota de sangue, tal como a partir de 0,25 a 15 micro litros (μL) de volume. Exemplos de dispositivos de medição portáteis incluem os medidores Ascensia Breeze® e Elite® da Bayer Corporation; os bio- sensores Precision® disponíveis na Abbott em Abbott Park, Illinois; os biosensores Accu- check® disponíveis na Roche de Indianápolis, Indiana; e os biosensores One Touch Ultra® disponíveis na Lifescan de Milpitas, Califórnia. Exemplos de dispositivos de medição de me- sa incluem o Analisador BAS 100B disponível na BAS Instruments de West Lafayette, India- na; a Estação de Trabalho Eletroquímica da CH Instruments disponível na CH Instruments de Austin, Texas; a Estação de Trabalho Eletroquímica Cypress disponível na Cypress Sys- tems de Lawrence, Kansas; e o Instrumento Eletroquímico EG&G disponível na Princeton Research Instruments de Princeton1 New Jersey.

Os biosensores normalmente medem um sinal elétrico para determinar a concen- tração de elemento analisável em uma amostra de fluido biológico. O elemento analisável sofre tipicamente uma oxidação/redução ou reação redox quando um sinal de entrada é a- plicado à amostra. Uma enzima ou espécie similar pode ser adicionada à amostra para me- lhorar a reação redox. O sinal de entrada é normalmente um sinal elétrico, tal como uma corrente ou potencial. A reação redox gera um sinal de saída em resposta ao sinal de entra- da. O sinal de saída normalmente é um sinal elétrico, tal como uma corrente ou potencial, que pode ser medida e correlacionada com a concentração do elemento analisável no fluido biológico.

Muitos biosensores possuem um dispositivo de medição e uma tira de sensor. Uma amostra do fluido biológico é introduzida em uma câmara de amostra na tira do sensor. A tira do sensor é colocada no dispositivo de medição para análise. O dispositivo de medição normalmente possui contatos elétricos que conectam com os condutores elétricos na tira do sensor. Os condutores elétricos conectam tipicamente aos eletrodos de trabalho, contrários e/ou outros eletrodos que se estendem para dentro de uma câmara de amostra. O dispositi- vo de medição aplica um sinal de entrada através dos contatos elétricos aos condutores elétricos na tira de sensor. Os condutores elétricos transportam o sinal de entrada através dos eletrodos para dentro de uma amostra depositada na câmara de amostra. A reação re- dox do elemento analisável gera um sinal de saída em resposta ao sinal de entrada. O dis- positivo de medição determina a concentração do elemento analisável em resposta ao sinal de saída.

A tira de sensor pode incluir reagentes que reagem com o elemento analisável na amostra do fluido biológico. Os reagentes podem incluir um agente ionizante para facilitar a redox do elemento analisável, além de mediadores ou outras substâncias que auxiliam na transferência de elétrons entre o elemento analisável e o condutor. O agente ionizante pode ser uma enzima específica para o elemento analisável, tal como oxidase de glicose ou dehi- drogenase de glicose, que catalisa a oxidação da glicose em uma amostra de sangue. Os reagentes podem incluir um aglutinante que mantém a enzima e o mediador juntos.

Muitos biosensores incluem um ou mais sistemas de detecção de erro para impedir ou separar as análises associadas com um erro. Os valores de concentração obtidos a partir de uma análise com um erro podem ser imprecisos. A capacidade de se impedir ou separar essas análises imprecisas pode aumentar a precisão dos valores de concentração obtidos. O sistema de detecção de erro pode detectar e compensar um erro tal como uma tempera- tura de amostra que é diferente de uma temperatura de referência. O sistema de detecção de erro pode detectar e interromper a análise do fluido biológico em resposta a um erro tal como uma condição de enchimento insuficiente. Alguns biosensores possuem um sistema de detecção de erro que detecta e com- pensa a temperatura da amostra. Tais sistemas de detecção de erro compensam tipicamen- te a concentração de elemento analisável para uma temperatura de referência particular em resposta à temperatura da amostra. Um número de sistemas de biosensores compensa a temperatura pela alteração do sinal de saída antes do cálculo da concentração de elemento analisável a partir de uma equação de correlação. Outros sistemas de biosensor compen- sam a temperatura alterando a concentração de elemento analisável calculada pela equa- ção de correlação. Os sistemas de biosensor possuindo um sistema de detecção de erro para a temperatura de amostra são descritos nas patentes U.S. Nos. 4.431.004; 4.750.496; 5.366.609; 5.395.504; 5.508.171; 6.391.645; e 6.576.117.

Alguns biosensores possuem um sistema de detecção de erro que detecta se uma condição de enchimento insuficiente existe. Tais sistemas de detecção de erro impedem ou separam tipicamente as análises associadas com os tamanhos de amostra que estão com volume insuficiente. Um número de sistemas de detecção de enchimento insuficiente possui um ou mais eletrodos indicadores que detectam o enchimento parcial e/ou completo de uma câmara de amostra dentro de uma tira de sensor. Alguns sistemas de detecção de enchi- mento insuficiente possuem um terceiro eletrodo em adição aos eletrodos contrário e de trabalho utilizados para aplicar um sinal de entrada a uma amostra no fluido biológico. Ou- tros sistemas de detecção de enchimento insuficiente utilizam um sub-elemento do eletrodo contrário para determinar se a tira de sensor está com preenchimento insuficiente. Os sis- temas biosensores possuindo um sistema de detecção de erro para condições de enchimen- to insuficiente são descritos nas patentes U.S. Nos. 5.582.697 e 6.531.040.

Enquanto os sistemas de detecção de erro equilibram várias vantagens e desvan- tagens, nenhum é ideal. Esses sistemas normalmente são direcionados à detecção e res- pondem a um tipo particular de erro. No entanto, esses sistemas tipicamente não determi- nam se o sinal de saída do biosensor é uma resposta normal ou anormal da análise do flui- do biológico. Conseqüentemente, o biosensor pode fornecer uma análise imprecisa quando um sistema de detecção de erro não detecta um erro. Adicionalmente, o biosensor pode fornecer uma análise imprecisa quando um sistema de detecção de erro não detecta um erro de uma combinação de fatores que individualmente não causariam um erro.

De acordo, existe uma necessidade constante para o aperfeiçoamento de biosenso- res, especialmente os que podem fornecer a detecção cada vez mais precisa de sinais de saída anormais de um biosensor. Os sistemas, dispositivos e métodos da presente invenção superam pelo menos uma das desvantagens associadas com os biosensores convencio- nais.

Sumário

A presente invenção fornece um biosensor com um sistema de detecção de saída anormal que determina se um sinal de saída da reação redox de um elemento analisável possui um formato ou configuração normal ou anormal. Um sinal de saída com um formato normal ou configuração pode fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. Um sinal de saída com um formato ou configuração anormal pode não fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. O biosensor gera um sinal de saída em resposta à reação redox do elemento analisável. O biosensor mede e normaliza o sinal de saída. O biosensor compara o sinal de saída normalizado com um ou mais limites de controle e gera um sinal de erro quando o sinal de saída normalizado não está dentro dos limites de controle.

Um método de detecção de uma saída anormal em um biosensor inclui a normali- zação de um sinal de saída de uma reação redox do elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico, a comparação de um sinal de saída normalizado com pelo menos um limite de controle, e a geração de um sinal de erro quando o sinal de saída normalizado não está dentro de pelo menos um limite de controle. O método também pode incluir a determi- nação de uma diferença entre pelo menos um valor de saída de base e pelo menos um valor de saída medido no sinal de saída. O sinal de saída pode responder a uma seqüência pul- sada, e o pelo menos um valor de saída de base pode ser um valor de saída medido do si- nal de saída. O método também pode incluir a divisão de pelo menos um valor de saída em um pulso do sinal de saída pelo primeiro valor de saída no pulso do sinal de saída, e o sinal de saída pode responder a um sistema eletroquímico de amperometria com porta. O método também pode incluir a determinação de pelo menos um limite de controle a partir de uma análise estatística dos resultados de laboratório.

O método pode incluir a geração de sinal de saída em reposta a uma seqüência pulsada, e a seqüência pulsada pode compreender pelo menos cinco pulsos. O valor de

corrente normalizada do quarto pulso, R4, pode ser representado pela equação

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso e i4,8 é o último valor de corrente no quarto pulso. R4 pode ser superior a ou igual a 0,45 e R4 pode ser inferior a ou igual a 0,85. O valor de corrente normalizada do quinto pulso, R5, pode ser representado pela equação

<formula>formula see original document page 5</formula>

, onde i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5,8 é o último valor de corrente no quinto pulso. R5 pode ser superior a ou igual a 0,45 e R5 pode ser inferior a ou igual a 0,85. A razão do valor de corrente normalizada do quarto pulso para o valor de cor- rente normalizada do quinto pulso pode ser representada pela equação

<formula>formula see original document page 5</formula>

,onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso, e i4,8 é o último va- lor de corrente no quarto pulso, i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso, e i5,8 é o último valor de corrente no quinto pulso. A razão do valor de corrente normalizada do quarto pulso para o valor de corrente normalizada do quinto pulso pode ser superior a ou igual a 0,75 e inferior a ou igual a 1,2.

Outro método de detecção de saída anormal em um biosensor inclui a geração de um sinal de saída em resposta a uma reação redox em um elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico, a medição do sinal de saída, a normalização do sinal de saí- da, a comparação de um sinal de saída normalizado com pelo menos um limite de controle, e a geração de um sinal de erro quando o sinal de saída normalizado não está dentro de pelo menos um limite de controle. O método pode incluir a aplicação de um sinal de entrada à amostra do fluido biológico. O método pode incluir a medição do sinal de saída de forma intermitente e pelo menos oitos valores de corrente podem ser medidos em pelo menos um pulso do sinal de saída. O método pode incluir a divisão de pelo menos um valor de saída em um pulso do sinal de saída pelo primeiro valor de saída no pulso do sinal de saída. O método pode incluir a determinação de pelo menos um limite de controle a partir de uma análise estatística dos resultados de laboratório.

O sinal de saída pode incluir pelo menos cinco pulsos onde o valor de corrente normalizada do quarto pulso, R4, é representado pela equação <formula>formula see original document page 6</formula> onde i4,1 é o pri-

meiro valor de corrente no quarto pulso e i4,8 é o último valor de corrente no quarto pulso. O valor de corrente normalizada do quinto pulso, R5, pode ser representado pela equação

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5,8 é o último valor de

corrente no quinto pulso. A razão do valor de corrente normalizada do quarto pulso par ao valor de corrente normalizada do quinto pulso pode ser representada pela equação

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso e i4,8 é o último valor de corrente no quarto pulso, i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5,8 é o último valor de corrente no quinto pulso.

O sinal de entrada pode incluir uma seqüência pulsada, pode responder a um sis- tema eletroquímico de amperometria com porta e/ou pode incluir um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio. O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa de menos de cerca de 300 ms, e o sinal de entrada de pesqui- sa pode possuir um intervalo de pulso de pesquisa de menos de cerca de 1 segundo. O si- nal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 0,5 ms a 75 ms e um intervalo de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 5 ms a cerca de 300 ms. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio de menos de cerca de 5 segundos e um intervalo de pulso de ensaio de menos de cerca de 15 segundos. O sinal de entrada de ensaio também pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 3 segundos e um intervalo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 6 segundos.

Quando o sinal de entrada compreende um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio, o método pode incluir a aplicação do sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa, onde o período de pesquisa é inferior a cerca de 180 se- gundos, e aplicação do sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio, onde o período de ensaio é inferior a cerca de 180 segundos. Quando o sinal de entrada compre- ende um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio, o método pode in- cluir a aplicação do sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa, onde o período de pesquisa está na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 10 segundos e a a- plicação do sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio, onde o período de ensaio está na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 100 segundos.

Quando o sinal de entrada compreende um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio, o método pode incluir a aplicação de um sinal de entrada de pesquisa para a amostra por cerca de 1,25 segundos, onde o sinal de entrada de pesquisa possui uma largura de pulso de pesquisa de cerca de 5 a 10 ms e um intervalo de pulso de pesqui- sa de cerca de 125 ms, e a aplicação de um sinal de entrada de ensaio à amostra por cerca de 7 segundos, onde o sinal de entrada de ensaio possui uma largura de pulso de ensaio de cerca de 1 segundo e um intervalo de pulso de ensaio de cerca de 1,5 segundos. O sinal de entrada de pesquisa pode ter um potencial de cerca de 400 mV, o sinal de entrada de en- saio pode ter um primeiro pulso com um potencial de cerca de 400 mV, e o sinal de entrada de ensaio pode ter pelo menos um outro pulso com um potencial de cerca de 200 mV. O sinal de entrada de ensaio pode ser aplicado quando um sinal de saída de pesquisa é supe- rior a ou igual a um limite de pesquisa, e o limite de pesquisa pode ser de cerca de 250 nA.

Um biosensor, para determinação de uma concentração de elemento analisável em um fluido biológico, inclui uma tira de sensor possuindo uma interface de amostra em uma base, onde a interface de amostra é adjacente a um reservatório formado pela base, um dispositivo de medição possuindo um processador conectado a uma interface de sensor, onde a interface de sensor possui comunicação elétrica com a interface de amostra, o pro- cessador normaliza um sinal de saída de uma reação redox de um elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico, o processador compara um sinal de saída normalizado com pelo menos um limite de controle, e o processador gera um sinal de erro quando o sinal de saída normalizado não está dentro do pelo menos um limite de controle. O processador pode determinar uma diferença entre pelo menos um valor de saída base e pelo menos um valor de saída medido do sinal de saída e/ou pode dividir pelo menos um valor de saída em um pulso do sinal de saída pelo primeiro valor de saída no pulso do sinal de saída. O pelo menos um limite de controle pode ser predeterminado a partir de uma análise estatística dos resultados de laboratório.

O processador pode aplicar um sinal de entrada à amostra do fluido biológico, onde o sinal de entrada compreende um sinal de entrada de pesquisa um sinal de entrada de en- saio. O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa inferior a cerca de 300 ms e um intervalo de pulso de pesquisa inferior a cerca de 1 segundo. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio inferior a cerca de 5 segun- dos e um intervalo de pulso de ensaio de menos de cerca de 15 segundos. O processador pode aplicar o sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa inferior a cerca de 180 segundos e pode aplicar o sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio de menos de cerca de 180 segundos. O processador pode aplicar o sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 10 segundos e pode aplicar o sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 100 segundos. O processador pode aplicar um sinal de entrada de pesquisa à amostra por cerca de 1,25 segundos, onde o sinal de entrada de pesquisa possui uma largura de pulso de pesquisa de cerca de 5 a 10 ms, um intervalo de pulso de pesquisa de cerca de 125 ms, e um potencial de cerca de 400 mV. O processador pode aplicar um sinal de entrada de ensaio à amostra por cerca de 7 segundos, onde o sinal de entrada de ensaio possui uma largura de pulso de ensaio com um potencial de cerca de 400 mV, e pelo menos um outro pulso com um potencial de cerca de 200 mV. O processa- dor pode aplicar o sinal de entrada de ensaio quando um sinal de saída de pesquisa é supe- rior a ou igual a um limite de pesquisa de cerca de 250 nA.

O sinal de saída do biosensor pode incluir pelo menos cinco pulsos e o valor de cor- rente normalizada do quarto pulso, R4, pode ser representado pela equação,

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde

i4,1 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso e i4,8 é o último valor de corrente no quarto 25 pulso. O valor de corrente normalizada do quinto pulso, R5, pode ser representado pela e-

quação

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde i5,1 éo primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5,8 é o último valor

de corrente no quinto pulso. A razão do valor de corrente normalizada do quarto pulso para o valor de corrente normalizada do quinto pulso pode ser representada pela equação Ratio

<formula>formula see original document page 8</formula>

,onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso,

e i4,8 é o último

valor de corrente no quarto pulso, i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso, e i5,8 é o último valor de corrente no quinto pulso.

O processador do biosensor pode medir o sinal de saída. O processador pode me- dir o sinal de saída de forma intermitente. O sinal de saída pode responder a uma seqüência pulsada. O sinal de saída pode responder a um sistema eletromecânico de amperometria com porta.

Breve Descrição dos Desenhos

A invenção pode ser mais bem compreendida com referência aos desenhos e des- crição a seguir. Os componentes nas figuras não estão necessariamente representados em escala, ao invés disso, ênfase é colocada na ilustração dos princípios da invenção. Ade- mais, nas figuras, referências numéricas similares designam partes correspondentes por todas as diferentes vistas.

A figura 1 representa um método para a detecção de um sinal de saída anormal em um biosensor;

A figura 2 é um gráfico ilustrando os sinais de saída com relação aos sinais de en- trada para um sistema eletroquímico utilizando amperometria com porta;

A figura 3 ilustra uma representação esquemática de um biosensor com um sistema de detecção de sinal de saída anormal.

Descrição Detalhada

A presente invenção fornece um sistema de detecção de saída anormal para um biosensor. O sistema de detecção de saída anormal aperfeiçoa a precisão do biosensor na determinação de se um sinal de saída possui um formato ou configuração que pode não fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. O biosensor gera um sinal de saída em resposta a uma reação redox do elemento analisável. O sinal de saída pode ser medido e correlacionado com a concentração de um elemento analisável no fluido biológico. O bio- sensor normaliza o sinal de saída e compara o sinal de saída normalizado com um ou mais limites de controle. O biosensor gera um sinal de erro quando o sinal de saída normalizado não está dentro dos limites de controle. O sistema de detecção de saída anormal pode ser utilizado separadamente ou juntamente com outros sistemas de detecção de erro. O biosen- sor pode ser utilizado para determinar uma ou mais concentrações de elementos analisá- veis, tal como glicose, ácido úrico, lactato, colesterol, bilirrubina, ou similares, em um fluido biológico, tal como sangue, urina, saliva ou similares.

A figura 1 representa um método de detecção de uma saída anormal de um biosen- sor. Um sinal de saída normal possui um formato ou configuração que pode fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. Um sinal de saída anormal possui um formato ou con- figuração que pode não fornecer uma análise precisa de um fluido biológico. Em 102, o bio- sensor gera um sinal de saída em resposta a uma reação redox de um elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico. Em 104, o biosensor mede o sinal de saída. Em 106, o biosensor normaliza o sinal de saída. Em 108, o biosensor compara o sinal de saída normalizado com um ou mais limites de controle. Em 110, o biosensor gera um sinal de erro quando um sinal de saída normalizado não está dentro dos limites de controle.

Em 102 da figura 1, o biosensor gera um sinal de saída em resposta a uma oxida- ção/redução ou reação redox de um elemento analisável em uma amostra de um fluido bio- lógico. O sinal de saída pode ser gerado utilizando-se um sistema de sensor ótico, um sis- tema de sensor eletroquímico ou similares.

Os sistemas de sensor ótico geralmente medem a quantidade de luz absorvida ou gerada pela reação de um indicador químico com a reação redox do elemento analisável. Uma enzima pode ser incluída com o indicador químico para melhorar a cinética da reação. O sinal de saída ou luz de um sistema ótico pode ser convertido em um sinal elétrico tal co- mo uma corrente ou potencial.

Nos sistemas óticos de absorção de luz, o indicador químico produz um produto de reação que absorve luz. Um indicador químico tal como tetrazolio juntamente com uma en- zima tal como diaforase podem ser utilizados. O tetrazolio normalmente forma formazan (um cromageno) em resposta à reação redox do elemento analisável. Um feixe de entrada inci- dente de uma fonte de luz é direcionado para a amostra. A fonte de luz pode ser um laser, um diodo de emissão de luz, ou similar. O feixe incidente pode ter um comprimento de onda selecionado para absorção pelo produto de reação. À medida que o feixe incidente passa através da amostra, o produto de reação absorve uma parte do feixe incidente, atenuando, dessa forma, ou reduzindo, a intensidade do feixe incidente. O feixe incidente pode ser refle- tido de volta a partir de ou transmitido através da amostra para um detector. O detector cole- ta e mede o feixe incidente atenuado (sinal de saída). A quantidade de luz atenuada pelo produto de reação é uma indicação da concentração de elemento analisável na amostra.

Nos sistemas óticos gerados por luz, o detector químico emite luz em resposta à reação redox do elemento analisável. Um detector coleta e mede a luz gerada (sinal de saí- da). A quantidade de luz produzida pelo indicador químico é uma indicação da concentração de elemento analisável na amostra.

Os sistemas eletroquímicos aplicam um sinal de entrada à amostra do fluido bioló- gico. O sinal de entrada pode ser um potencial ou corrente e pode ser constante, variável ou uma combinação dos mesmos tal com quando um sinal AC é aplicado com um desvio de sinal DC. O sinal de entrada pode ser aplicado como um pulso único ou em múltiplos pulsos, seqüências ou ciclos. O elemento analisável sofre uma reação redox quando o sinal de en- trada é aplicado à amostra. Uma enzima ou espécie similar pode ser utilizada para melhorar a reação redox do elemento analisável. Um mediador pode ser utilizado para manter o esta- do de oxidação da enzima. A reação redox gera o sinal de saída que pode ser medido de forma constante ou periódica durante a saída de estado estável e/ou transiente. Vários pro- cessos eletroquímicos podem ser utilizados tal como amperometria, coulometria, voltametri- a, ou similares. A amperometria com porta e a voltametria com porta também podem ser utilizadas.

Na amperometria, um potencial ou voltagem é aplicado a uma amostra do fluido biológico. A reação redox do elemento analisável gera uma corrente em resposta ao poten- cial. A corrente é medida com o tempo para quantificar o elemento analisável na amostra. A amperometria geralmente mede a taxa na qual o elemento analisável é oxidado ou reduzido para determinar a concentração de elemento analisável na amostra. Os sistemas biosenso- res utilizando amperometria são ilustrados nas patentes U.S. Nos. 5.620.579; 5.653. 863; 6.153.069; e 6.413.411.

Na coulometria, um potencial é aplicado a uma a mostra do fluido biológico para o- xidar completamente ou reduzir o elemento analisável dentro da amostra. O potencial gera uma corrente que é integrada com o tempo à oxidação/redução para produzir uma carga elétrica representando a concentração do elemento analisável. A coulometria geralmente captura a quantidade total de elemento analisável dentro da amostra. Um sistema de bio- sensor utilizando coulometria para a medição de glicose no sangue é descrito na patente U.S. No. 6.120.676.

Na voltametria, um potencial variável é aplicado a uma amostra do fluido biológico. A reação redox do elemento analisável gera corrente em resposta ao potencial aplicado. A corrente é medida com o tempo para quantificar o elemento analisável na amostra. A volta- metria geralmente mede a taxa na qual o elemento analisável é oxidado ou reduzido para determinar a concentração de elemento analisável na amostra. Informação adicional sobre voltametria pode ser encontrada em "Electrochemical Methods: Fundamentais and Applica- tions" por A.J.Bard e L.R.Faulkner, 1980.

Na amperometria com porta e voltametria com porta, entradas pulsadas são utiliza- das como descrito no pedido de patente provisório U.S. Nos. 60/700.787, depositado em 20 de julho de 2005, e 60/722.584, depositado em 30 de setembro de 2005, respectivamente, que são incorporados por referência.

A figura 2 é um gráfico ilustrando os sinais de saída com relação aos sinais de en- trada para um sistema eletroquímico utilizando amperometria com porta. Os sinais de entra- da são potenciais aplicados à amostra do fluido biológico. Os sinais de entrada incluem um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio. Os sinais de saída são cor- rentes geradas a partir da amostra. Os sinais de saída incluem um sinal de saída de pesqui- sa e um sinal de saída de ensaio. A amostra gera o sinal de saída de ensaio a partir da rea- ção redox de glicose no sangue em resposta ao sinal de entrada de ensaio. Os sinais de entrada e saída podem servir para um biosensor possuindo eletrodos de trabalho e contrá- rio. Outros biosensores podem ser utilizados incluindo os com eletrodos adicionais e confi- gurações diferentes. Outras concentrações de elemento analisável podem ser medidas in- cluindo as em outros fluidos biológico. Outros sinais de saída podem ser gerados incluindo os que reduzem inicialmente e os que reduzem em todos os pulsos.

O sinal de saída de ensaio da figura 2 possui um formato ou configuração normal. Os valores de corrente no primeiro pulso aumentam do primeiro para o último valor de cor- rente. Os valores de corrente no segundo a quinto pulsos diminui ou cai do primeiro para o último valor de corrente em cada pulso. Um formato ou configuração anormal inclui valores de corrente que aumentam em qualquer um dos segundo a quinto pulsos. Um formato ou configuração anormal inclui valores de corrente que diminuem ou caem muito rapidamente (em uma inclinação mais íngreme) ou muito lentamente (uma inclinação menos íngreme). Outros formatos e configurações anormais podem ocorrer.

Em uso, uma amostra do fluido biológico é depositada no biosensor. O biosensor aplica um sinal de pesquisa à mostra de cerca de -1,25 segundos a cerca de O segundo. Os pulsos possuem uma largura de pulso de cerca de 5 a 10 ms e um intervalo de pulso de cerca de 125 ms. O biosensor gera um sinal de saída de pesquisa em resposta ao sinal de entrada de pesquisa. Um biosensor mede o sinal de saída de pesquisa. O biosensor pode ter um potenciostato que fornece o sinal de saída de pesquisa para a entrada de um compa- rador analógico.

Quando o sinal de saída de pesquisa é igual a ou superior a um limite de pesquisa, o biosensor aplica o sinal de entrada de ensaio aos eletrodos de 0 segundo a cerca de 7 segundos. O valor limite de pesquisa pode ser de cerca de 250 nA. O comparador pode comparar o sinal de saída de pesquisa ao valor limite de pesquisa. Quando o sinal de saída de pesquisa excede o valor limite de pesquisa, o sinal de saída do comparador pode acionar o lançamento do sinal de entrada de ensaio.

Durante o sinal de entrada de ensaio, o biosensor aplica um primeiro pulso possu- indo um potencial de cerca de 400 mV por cerca de 1 segundo aos eletrodos de trabalho e contrário. O primeiro pulso é seguido por um relaxamento de 0,5 segundo, que pode ser um circuito essencialmente aberto ou similar. O sinal de saída de ensaio ou corrente dentro do primeiro pulso é medido e armazenado em um dispositivo de memória. O biosensor pode aplicar um segundo pulso aos eletrodos de trabalho e contrário em cerca de 200 mV por cerca de 1 segundo. O sinal de saída de ensaio ou corrente dentro do segundo pulso é me- dido e armazenado em um dispositivo de memória. O biosensor continua a aplicar pulsos do sinal de entrada de ensaio aos eletrodos de trabalho e contrário até o final do período de ensaio ou enquanto for desejado pelo biosensor. O período de ensaio pode ser de cerca de 7 segundos. O biosensor pode medir e armazenar o sinal ou corrente de saída de ensaio dentro de cada pulso.

O sinal de entrada de pesquisa é um sinal elétrico, tal como corrente ou potencial, que pulsa ou liga e desliga em uma freqüência ou intervalo determinado. A amostra gera um sinal de saída de pesquisa em resposta ao sinal de entrada de pesquisa. O sinal de saída de pesquisa é um sinal elétrico, tal como uma corrente ou potencial. O biosensor pode ilus- trar o sinal de saída de pesquisa em um monitor e/ou pode armazenar o sinal de saída de ensaio em um dispositivo de memória. O biosensor pode aplicar o sinal de pesquisa para detectar quando uma amostra conecta os eletrodos. O biosensor pode utilizar outros méto- dos e dispositivos para detectar quando uma amostra está disponível para análise.

O sinal de entrada de pesquisa é uma seqüência de pulsos de pesquisa separados por relaxamentos de pesquisa. Durante um pulso de pesquisa, um sinal elétrico está ligado. Durante um relaxamento de pesquisa, o sinal elétrico está desligado. Ligado pode incluir períodos de tempo quando um sinal elétrico está presente. Desligado pode incluir períodos de tempo quando um sinal elétrico não está presente. Desligado não pode incluir períodos de tempo quando um sinal elétrico está presente, mas essencialmente não possui qualquer amplitude. O sinal elétrico pode comutar entre ligado e desligado pelo fechamento e abertu- ra de um circuito elétrico, respectivamente. O circuito elétrico pode ser aberto e fechado me- canicamente, eletricamente, ou similar.

Um sinal de entrada de pesquisa pode ter um ou mais intervalos de pulso de pes- quisa. Um intervalo de pulso de pesquisa é a soma de um pulso de pesquisa e um relaxa- mento de pesquisa. Cada pulso de pesquisa possui uma amplitude e uma largura de pulso de pesquisa. A amplitude indica a intensidade do potencial, da corrente, ou similar do sinal elétrico. A amplitude pode variar ou pode ser uma constante durante o pulso de pesquisa. A largura do pulso de pesquisa é a duração de tempo de um pulso de pesquisa. As larguras de pulso de pesquisa em um sinal de entrada de pesquisa podem variar ou podem ser es- sencialmente iguais. Cada relaxamento de pesquisa possui uma largura de relaxamento de pesquisa, que é a duração de tempo de um relaxamento de pesquisa. As larguras de rela- xamento de pesquisa em um sinal de entrada de pesquisa podem variar ou podem ser es- sencialmente as mesmas.

O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa de me- nos de cerca de 300 ms e um intervalo de pulso de pesquisa de menos de cerca de 1 seg. O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa de menos de cerca de 100 ms e um intervalo de pulso de pesquisa de menos de cerca de 500 ms. O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 0,5 ms a cerca de 75 ms e um intervalo de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 5 ms a cerca de 300 ms. O sinal de entrada de pesquisa pode ter uma largura de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 1 ms a cerca de 50 ms e um intervalo de pulso de pesquisa na faixa de cerca de 10 ms a cerca de 5 ms e um intervalo de pulso de pesquisa de cerca de 125 ms. O sinal de entrada de pesquisa pode ter outras larguras de pulso e intervalos de pulso.

O biosensor pode aplicar o sinal de entrada de pesquisa à amostra durante um pe- ríodo de pesquisa. O período de pesquisa pode ser inferior a cerca de 15 minutos, 5 minu- tos, 2 minutos, ou 1 minuto. O período de pesquisa pode ser mais longo dependendo de como um usuário utiliza um biosensor. O período de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 0,5 seg. a cerca de 15 minutos. O período de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos. O período de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 10 segundos a cerca de 2 minutos. O período de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 20 segundos a cerca de 60 segundos. O período de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 30 a 40 segundos. O período de pesquisa pode ter menos que cerca de 200, 100, 50 ou 25 intervalos de pulso. O período de pesquisa pode ter de cerca de 2 a cerca de 150 intervalos de pulso. O período de pesquisa pode ter de cerca de 5 a cerca de 50 intervalos de pulso. O período de pesquisa pode ter de cerca de 5 a cerca de 15 intervalos de pulso. O período de pesquisa pode ter cerca de 10 intervalos de pulso. Outros períodos de pesquisa podem ser utilizados.

O biosensor aplica o sinal de entrada de ensaio quando o sinal de saída de pesqui- sa é igual a ou superior a um limite de pesquisa. O limite de pesquisa pode ser superior a cerca de 5% do sinal de entrada de ensaio esperado no começo do primeiro pulso. O limite de pesquisa pode ser superior a cerca de 15% do sinal de entrada de ensaio esperado no começo do primeiro pulso. O limite de pesquisa pode estar na faixa de cerca de 5% a cerca de 50% do sinal de entrada de ensaio esperado no começo do primeiro pulso. Outros limites de pesquisa podem ser utilizados. O biosensor pode indicar que o sinal de saída de pesqui- sa é igual a ou superior ao limite de pesquisa em um monitor.

O sinal de entrada de ensaio é um sinal elétrico, tal como uma corrente ou potenci- al, que pulsa ou liga e desliga a uma freqüência ou intervalo determinado. A amostra gera um sinal de saída de ensaio em resposta ao sinal de entrada de ensaio. O sinal de saída de ensaio é um sinal elétrico, tal como uma corrente ou um potencial.

O sinal de entrada de ensaio é uma seqüência de pulsos de ensaio separados por relaxamentos de ensaio. Durante um pulso de ensaio o sinal elétrico está ligado. Durante um relaxamento de ensaio, o sinal elétrico está desligado. Ligado inclui os períodos de tem- po quando um sinal elétrico está presente. Desligado inclui os períodos de tempo quando um sinal elétrico não está presente e não inclui os períodos de tempo quando um sinal elé- trico está presente, mas essencialmente não possui qualquer amplitude. O sinal elétrico mu- da entre ligado e desligado pelo fechamento e abertura de um circuito elétrico, respectiva- mente. O circuito elétrico pode ser aberto e fechado mecanicamente, eletricamente ou de outra forma.

Um sinal de entrada de ensaio pode ter um ou mais intervalos de pulso de ensaio. Um intervalo de pulso de ensaio é a soma de um pulso de ensaio e um relaxamento de en- saio. Cada pulso de ensaio possui uma amplitude e uma largura de pulso de ensaio. A am- plitude indica a intensidade do potencial, da corrente ou similar do sinal elétrico. A amplitude pode cariar ou pode ser constante durante o pulso de ensaio. A largura do pulso de ensaio é a duração de tempo de um pulso de ensaio. As larguras de pulso de ensaio em um sinal de entrada de ensaio podem variar ou podem ser essencialmente as mesmas. Cada relaxa- mento de ensaio possui uma largura de relaxamento de ensaio, que é a duração de tempo de um relaxamento de ensaio. As larguras de relaxamento de ensaio em um sinal de entra- da de ensaio podem variar ou podem ser essencialmente as mesmas.

O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio de menos de cerca de 5 segundos e um intervalo de pulso de ensaio de menos de cerca de 15 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio de menos de cerca de 3, 2, 1,5, ou 1 segundo e um intervalo de pulso de ensaio de menos de cerca de 13, 7, 4, 3, 2,5, ou 1,5 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 3 segundos e um intervalo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 6 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 2 segundos e um intervalo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 4 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 1,5 segundos e um intervalo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 3,5 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,4 segundo a cerca de 1,2 segundos e um interva- lo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,6 segundo a cerca de 3,7 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,75 se- gundo a cerca de 2,0 segundos. O sinal de entrada de ensaio pode ter uma largura de pulso de ensaio de cerca de 1 segundo e um intervalo de pulso de ensaio de cerca de 1,5 segun- dos. O sinal de entrada de ensaio pode ter outras larguras de pulso e intervalos de pulso.

O biosensor aplica o sinal de entrada de ensaio à amostra durante um período de ensaio. O período de ensaio pode ter a mesma duração ou uma duração diferente do perío- do de pesquisa. O período de ensaio do sinal de entrada de ensaio pode ser inferior a cerca de 180, 120, 90, 60, 30, 15, 10, ou 5 segundos. O período de ensaio pode estar na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 100 segundos. O período de ensaio pode estar na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 25 segundos. O período de ensaio pode estar na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 10 segundos. O período de ensaio pode estar na faixa de cerca de 2 segundos a cerca de 3 segundos. O período de ensaio pode ser de cerca de 2,5 segundos. O período de ensaio pode ter menos de cerca de 50, 25, 20, 15, 10, 8, 6, ou 4 segundos. O período de ensaio pode ter intervalos de pulso de ensaio na faixa de cerca de 2 a cerca de 50. O período de ensaio pode ter intervalos de pulso de ensaio na faixa de cer- ca de 2 a cerca de 25. O período de ensaio pode ter intervalos de pulso de ensaio na faixa de cerca de 2 a cerca de 15. O período de ensaio pode ter cerca de 10 intervalos de pulso de ensaio. Outros períodos de ensaio podem ser utilizados.

Em 104 na figura 1, o biosensor mede o sinal de saída gerado pela reação redox do elemento analisável na amostra. O biosensor pode medir o sinal de saída de forma contínua ou intermitente. Por exemplo, o biosensor mediu o sinal de saída de ensaio de forma inter- mitente durante cada pulso na figura 2, resultando em oito valores de corrente durante cada pulso. A amostra gera o sinal de saída de ensaio em resposta à reação redox do elemento analisável no fluido biológico e o sinal de entrada de ensaio. O biosensor pode ilustrar o si- nal de saída de ensaio em um monitor e/ou pode armazenar o sinal de saída de ensaio em um dispositivo de memória. O biosensor pode determinar a concentração do elemento anali- sável na amostra a partir do sinal de saída.

Em 106 na figura 1, o biosensor normaliza o sinal de saída de ensaio. O sinal de saída normalizado pode aperfeiçoar a comparação dos sinais de saída de ensaio possuindo magnitudes diferentes devido à quantidade de elemento analisável na amostra do fluido bio- lógico. Geralmente, uma quantidade maior de elemento analisável na amostra gera um sinal de saída de maior magnitude do que uma quantidade menor de elemento analisável. O sinal de saída normalizado também pode aperfeiçoar a avaliação matemática de um formato ou configuração de sinal de saída para determinar se o sinal de saída é normal ou anormal. O sinal de saída normalizado pode permitir que os mesmos limites de controle sejam utilizados em faixas maiores de níveis de glicose e hematócritos.

Para normalizar o sinal de saída de ensaio, o biosensor determina as diferenças en- tre um ou mais valores de saída de base e os valores de saída medidos do sinal de saída de ensaio. As diferenças podem ser diferentes aritméticas entre os valores de saída base e de ensaio. As diferenças podem se rãs razoes dos sinais de saída de ensaio e de base. Outras diferenças podem ser utilizadas. Os valores de saída de base podem ser selecionados ou predeterminados a partir de uma análise estatística de resultados laboratoriais. Os valores de saída de base podem ser um ou mais dos valores de saída medidos do sinal de saída de ensaio. Um único valor de saída de base pode ser utilizado para o sinal de saída de ensaio. Múltiplos valores de saída de base podem ser utilizados tal como um valor de saída de base diferente para cada pulso no sinal de saída de ensaio.

Em uma seqüência pulsada tal como amperometria com porta, voltametria com por- ta, os valores de saída de ensaio podem ser normalizados pela divisão de todos os valores de saída em um pulso pelo primeiro valor de saída no pulso. Outros valores de saída em cada pulso podem ser o valor de saída base. Em um único pulso ou seqüência similar, os valores de saída de pulso podem ser normalizados pela divisão de todos os valores de saí- da em um pulso pelo primeiro outro valor de saída. Outros métodos de normalização podem ser utilizados.

A Tabela I ilustra os primeiro e últimos valores de corrente para os pulsos a partir da seqüência de amperometria com porta da figura 2. Os valores de corrente normalizadas são as razoes dos valores de corrente medidos para os valores de corrente de base. Os valores de corrente de base são os primeiros valores de corrente em cada pulso. Os valores de corrente normalizadas ilustram matematicamente que o formato ou configuração do sinal de saída aumenta do primeiro para o último valor de corrente no primeiro pulso. Os valores de corrente normalizadas ilustram matematicamente que o formato ou configuração do sinal de saída reduz do primeiro para o último valor de corrente no primeiro pulso.

<table>table see original document page 17</column></row><table>

TABELA I

Em 108 na figura 1, o biosensor compara o sinal de saída normalizado com um ou mais limites de controle. Os limites de controle são representações matemáticas dos limites onde o formato ou configuração do sinal de saída transita de normal para anormal. Os Iimi- tes de controle podem ser selecionados ou predeterminados para aplicação a todo ou partes particulares do sinal de saída. Uma parte particular do sinal de saída inclui um ou mais pul- sos, um ou mais valores de saída em cada pulso ou um pulso particular, e similares. Dife- rentes limites de controle podem ser utilizados para diferentes partes do sinal de saída. Dife- rentes limites de controle podem ser utilizados para faixas diferentes de glicose, hematócri- tos, e similares. Os limites de controle podem ser selecionados ou predeterminados para aplicação ao sinal de saída normalizado de um valor de sinal de saída particular em um pul- so particular. Os limites de controle podem ser selecionados ou predeterminados para apli- cação à relação matemática entre os valores de sinal de saída em pulsos diferentes. Os limites de controle podem ser selecionados para definir adicionalmente um formato ou confi- guração desejado do sinal de saída. Limites de controle podem ser predeterminados a partir de uma análise estatística ou similar dos resultados laboratoriais. Outros limites de controle podem ser utilizados.

No sinal de saída de ensaio da figura 2, os limites de controle foram selecionados ou predeterminados para o valor de corrente normalizada do último pulso no quarto pulso (R4), o valor de corrente normalizada do último pulso no quinto pulso (R5)1 e a razão de R4 para R5 (Razão). Enquanto os limites de controle para os quarto e quinto pulsos foram utili- zados, outros limites de controle podem ser utilizados incluindo os para os quarto e quinto pulsos e os para outros pulsos no sinal de saída de ensaio.

O valor de corrente normalizada do último pulso no quarto pulso (R4) pode ser re- presentado pela equação a seguir:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A substituição dos valores da Tabela 1 na equação (1) resulta:

<formula>formula see original document page 18</formula>

O valor de corrente normalizada do último pulso no quinto pulso (R5) pode ser re- presentado pela equação a seguir:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A substituição dos valores da Tabela 1 na equação (2) resulta:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A razão do valor de corrente normalizada do último pulso no quarto pulso (R4) para o valor de corrente normalizada do último pulso no quinto pulso (R5), pode ser representada pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 19</formula>

A simplificação da equação (3), resulta em:

<formula>formula see original document page 19</formula>

A substituição dos valores da Tabela 1 na equação (4), resulta em:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Os limites de controle para R4, R5 e Razão são ilustrados na Tabela II. R4, R5 e Ra- zão estão dentro dos limites de controle aplicáveis indicando que o sinal de saída de ensaio da figura 2 possui um formato ou configuração normal. Outros limites de controle podem ser utilizados.

<table>table see original document page 19</column></row><table>

TABELA II

Os limites de controle foram selecionados com base nas leituras de corrente norma- lizada a partir de mais de 9.000 amostras de sangue. As amostras de sangue foram, cada uma, introduzidas em tiras de sensor recém preparadas ou envelhecidas dispostas em um dispositivo de medição. As leituras de corrente foram obtidas a partir das tiras nas tempera- turas de amostra de cerca de 10 C a cerca de 40 C. As amostras de sangue apresentaram concentrações de glicose de cerca de 10 mg/dL a cerca de 600 mg/dL e concentrações de hematócritos de cerca de 20% a cerca de 55%. Os valores de corrente normalizada de cada análise foram separados em valores bons e ruins conhecidos com base no perfil de corrente subjacente. Os limites de controle foram selecionados de forma a incluir uma variação acei- tável em torno da média dos valores bons utilizando técnicas estatísticas padrão.

Em 110 da figura 1, o biosensor gera um sinal de erro em resposta a um sinal de saída normalizada que não está dentro dos limites de controle. O sinal de erro pode ser ilus- trado em um dispositivo de exibição e/ou retido em um dispositivo de memória. O biosensor pode fornecer o sinal de erro durante ou depois da análise de um ou mais elementos anali- sáveis na amostra ter sido realizada. O biosensor pode fornecer o sinal de erro imediata- mente após a detecção e pode interromper a análise do elemento analisável. O biosensor pode não fornecer a concentração do elemento analisável em resposta ao sinal de erro. A figura 3 apresenta uma representação esquemática de um biosensor 300 com um sistema de detecção de saída anormal. O biosensor 300 determina uma concentração de elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico. O sistema de detecção de saí- da anormal indica quando o formato ou configuração do sinal de saída pode fornecer uma análise imprecisa de um ou mais elementos analisáveis como previamente discutido. O bio- sensor 300 inclui uma tira de sensor 304 e um dispositivo de medição 302, que podem ser implementados como um dispositivo de mesa, um dispositivo portátil ou manual, ou similar.

O dispositivo de medição 302 e a tira de sensor 304 podem ser adaptados para implementar um sistema de sensor eletroquímico, um sistema de sensor ótico, uma combinação dos mesmos, ou similares. O sistema de detecção de saída anormal pode aperfeiçoar a precisão do biosensor 300 na determinação de quando um sinal de saída anormal ocorre. O biosen- sor 300 pode ser utilizado para determinar uma ou mais concentrações do elemento anali- sável, tal como glicose, ácido úrico, lactato, colesterol, bilirrubina, ou similares, em um fluido biológico, tal como sangue, urina, saliva e similares. Enquanto uma configuração particular é ilustrada, o biosensor 300 pode ter outras configurações, incluindo as que possuem compo- nentes adicionais.

A tira de sensor 304 possui uma base 306 que forma um reservatório 308 e um ca- nal 310 com uma abertura 312. O reservatório 308 e o canal 310 podem ser cobertos PR uma tampa com ventilação. O reservatório 308 define um volume parcialmente encerrado (o espaço de tampa). O reservatório 308 pode conter uma composição que auxilia na retenção de uma amostra de líquido, tal como polímeros que incham na presença de água ou matri- zes de polímero poroso. Reagentes podem ser depositados no reservatório 308 e/ou no ca- nal 310. Os reagentes podem incluir uma ou mais enzimas, mediadores, aglutinantes, e ou- tras espécies ativas ou não reativas. Os reagentes podem incluir um indicador químico para um sistema ótico. A tira de sensor 304 também pode ter uma interface de amostra 314 dis- posta adjacente ao reservatório 308. A interface de amostra 314 pode cercar parcial ou to- talmente o reservatório 308. A tira de sensor 304 pode ter outras configurações.

A interface de amostra 314 possui condutores conectados a um eletrodo de traba- lho e a um eletrodo contrário. Os eletrodos podem estar substancialmente no mesmo plano.

Os eletrodos podem ser separados por mais de 200 ou 250 μηι e podem ser separados da tampa por pelo menos 100 μηι. Os eletrodos podem ser dispostos em uma superfície da base 306 que forma o reservatório 308. Os eletrodos podem se estender ou projetar para dentro do espaço de tampo formado pelo reservatório 308. Uma camada dielétrica pode cobrir parcialmente os condutores e/ou eletrodos. A interface de amostra 314 pode ter ou- tros eletrodos e condutores. A interface de amostra 314 pode ter um ou mais portais óticos ou aberturas para visualização da amostra. A interface de amostra 314 pode ter outros com- ponentes e configurações O dispositivo de medição 302 inclui um conjunto de circuitos elétricos 316 conecta- do a uma interface de sensor 318 e um monitor 320. O conjunto de circuitos elétricos 316 inclui um processador 322 conectado a um gerador de sinal 324, e um meio de armazena- mento 328. O dispositivo de medição pode ter outros componentes e configurações.

O gerador de sinal 324 fornece sinais de entrada elétrica à interface de sensor 318 em resposta ao processador 322. Os sinais de entrada elétrica podem incluir os sinais de entrada de pesquisa e ensaio utilizados em um sistema de sensor eletroquímico. Os sinais de entrada elétrica podem incluir sinais elétricos utilizados para operar ou controlar um de- tectar e fonte de luz na interface de sensor 318 para um sistema de sensor ótico. Os sinais de entrada elétrica podem ser transmitidos pela interface de sensor 318 para a interface de amostra 314. Os sinais de entrada elétrica podem ser um potencial ou corrente e podem ser constantes, variáveis ou uma combinação dos mesmos, tal como um sinal AC é aplicado com um desvio de sinal DC. Os sinais de entrada elétrica podem ser aplicados como um pulso único ou em múltiplos pulsos, seqüências ou ciclos. O gerador de sinal 324 também pode registrar os sinais recebidos da interface de sensor 318 como gerador/gravador.

O meio de armazenamento 328 pode ser uma memória magnética, ótica ou semi- condutora, outro dispositivo de armazenamento legível por computador, ou similar. O meio de armazenamento 328 pode ser um dispositivo de memória fixo ou um dispositivo de me- mória removível tal como um cartão de memória.

O processador 322 implementa a detecção de saída anormal, análise de elemento analisável, e tratamento de dados utilizando código de software legível por computador e dados armazenados no meio de armazenamento 328. O processador 322 pode iniciar a de- tecção de saída anormal e a análise de elemento analisável em resposta à presença de tira de sensor 304 na interface do sensor 318, a aplicação de uma amostra à tira do sensor 304, registro de usuário, e similares. O processador 322 direciona o gerador de sinal 324 para fornecer sinais de entrada elétrica para a interface do sensor 318.

O processador 322 recebe e mede os sinais de saída da interface do sensor 318. Os sinais de saída podem ser sinais elétricos, tal como corrente ou potencial, ou luz. Os sinais de saída podem incluir sinais de saída de pesquisa e ensaio. Os sinais de saída po- dem incluir um sinal de saída de ensaio gerado em resposta à reação redox do elemento analisável na amostra. O sinal de saída pode ser gerado utilizando-se um sistema ótico, um sistema eletroquímico, ou similares. O processador 322 pode comparar os sinais de saída de pesquisa a um ou mais limites de pesquisa. O processador 322 pode medir e correlacio- nar o sinal de saída de ensaio com a concentração de elemento analisável na amostra. O processador 322 pode normalizar o sinal de saída de ensaio e comparar o sinal normalizado com um ou mais limites de controle como discutido anteriormente.

O processador 322 fornece um sinal de erro de uma saída anormal quando o sinal de saída normalizado não está dentro dos limites de controle, em outras palavras, o formato ou configuração do sinal de saída de ensaio não é normal. O processador 322 pode exibir o sinal de erro no monitor 320 e pode armazenar o sinal de erro e os dados relacionados no meio de armazenamento 328. O processador 322 pode fornecer o sinal de erro a qualquer momento durante ou depois da análise do elemento analisável.

O processador 322 determina as concentrações de elemento analisável a partir dos sinais de saída de ensaio. Os resultados da análise do elemento analisável são enviados para o monitor 320 e podem ser armazenados no meio de armazenamento 328. Instruções referentes à implementação da análise do elemento analisável podem ser fornecidas pelo código de software legível por computador armazenado no meio de armazenamento 328. O código pode ser um código de objeto ou qualquer outro código descrevendo ou controlando a funcionalidade descrita. Os dados da análise do elemento analisável podem ser submeti- dos a um ou mais tratamentos de dados, incluindo a determinação das taxas de redução, constantes K, inclinações, interceptações, e/ou temperatura de amostra no processador 322.

A interface de sensor 318 possui contatos que conectam ou se comunicam eletri- camente com os condutores na interface de amostra 314 da tira de sensor 304. A interface de sensor 318 transmite os sinais de entrada elétrica do gerador de sinal 324 através dos contatos para os conectores na interface de amostra 314. A interface de sensor 318 também transmite sinais de saída da interface de amostra 314 para o processador 322 e/ou gerador de sinal 324. A interface de sensor 308 também pode incluir um detector, uma fonte de luz, e outros componentes utilizados em um sistema de sensor ótico.

O monitor 320 pode ser analógico ou digital. O monitor pode ser um monitor de LCD adaptado para exibir uma leitura numérica. Outros monitores podem ser utilizados.

Em uso, uma amostra líquida de um fluido biológico é transferida para dentro do espaço de tampa formado pelo reservatório 308 pela introdução do líquido na abertura 312. A amostra de líquido flui através do canal 310 para dentro do reservatório 308, enchendo o espaço de tampa enquanto expele o ar previamente contido. A amostra de líquido reage quimicamente com os reagentes depositados no canal 310 e/ou reservatório 308.

O processador 322 detecta quando a amostra do fluido biológico está disponível pa- ra análise. A tira do sensor 302 é disposta adjacente ao dispositivo de medição 302. Adja- cente inclui posições onde a interface de amostra 314 está em comunicação elétrica e/ou ótica com a interface de sensor 308. A comunicação elétrica inclui a transferência de sinais de entrada e/ou saída entre os contatos na interface de sensor 318 e condutores na interfa- ce de amostra 314. A comunicação ótica inclui a transferência de luz entre um portão ótico na interface de amostra 302 e um detector na interface de sensor 308. A comunicação ótica inclui também a transferência de luz entre um portal ótico na interface de amostra 302 e uma fonte de luz na interface de sensor 308. O processador 322 pode direcionar o gerador de sinal 324 para fornecer um sinal de entrada de pesquisa para a interface de sensor 318, que aplica o sinal de entrada de pesquisa à amostra através de eletrodos na interface de amostra 314. A amostra gera o si- nal de saída de pesquisa em resposta ao sinal de entrada de pesquisa. A interface de amos- tra 314 fornece o sinal de saída de pesquisa para a interface de sensor 318. O processador 322 recebe o sinal de saída de pesquisa a partir da interface de sensor 318. O processador 322 pode ilustrar o sinal de saída de pesquisa no monitor 320 e/ou pode armazenar o sinal de saída de pesquisa no meio de armazenamento 328.

O processador 322 pode direcionar o gerador de sinal 324 para fornecer o sinal de entrada de ensaio para a interface de sensor 318 quando o sinal de saída de pesquisa é igual a ou superior a um limite de pesquisa. O processador 322 pode ter um conjunto de circuitos de comparador para fornecer o sinal de entrada de ensaio para a interface de sen- sor 318 quando o sinal de saída de pesquisa é igual a ou superior a um limite de pesquisa. No conjunto de circuitos de comparador, o sinal de saída de pesquisa é direcionado para a entrada de um comparador elétrico (analógico) ou similar. O comparador compara o sinal de saída de pesquisa com um valor limite de pesquisa. Quando o sinal de saída de pesquisa é igual a ou superior ao valor limite de pesquisa, a saída do comparador aciona o lançamento do sinal de entrada de ensaio.

A interface de sensor 318 aplica o sinal de entrada de ensaio à amostra através da interface de amostra 314 durante um período de ensaio. A amostra gera o sinal de saída de ensaio em resposta ao sinal de entrada de ensaio. A interface de amostra 314 fornece o sinal de saída de ensaio para a interface de sensor 318.

O processador 322 recebe o sinal de saída de ensaio da interface de sensor 318. O processador 322 mede o sinal de saída de ensaio gerado pela amostra. O processador 322 determina a concentração de elemento analisável da amostra em resposta ao sinal de saída de ensaio. O processador 322 pode ilustrar o sinal de saída de ensaio no monitor 320 e/ou pode armazenar o sinal de saída de ensaio no meio de armazenamento 328. O processador 322 normaliza o sinal de saída de ensaio como discutido anteriormente. O processador 322 compara o sinal de saída normalizada com um ou mais limites de controle durante o período de ensaio. O processador 322 fornece um sinal de erro de uma saída anormal quando o sinal de saída normalizada não está dentro dos limites de controle. O sinal de erro pode ser ilustrado no monitor 320 e/ou retido no meio de armazenamento 328. O processador 322 pode fornecer o sinal de erro imediatamente ou em algum outro momento, tal como após a análise do elemento analisável.

Sem limitação de escopo, aplicação ou implementação, os métodos e sistemas previamente descritos podem ser implementados utilizando-se o algoritmo a seguir: Etapa 1: ligar o biosensor; Etapa 2: realizar o auto-ensaio do biosensor;

Etapa 3: configurar para pesquisar a aplicação de amostra no sensor; configurar o potencial de pesquisa ASIC para Vpon; configurar o nível limite ASIC para itnggerí configurar o temporizador periódico de pesquisa para expirar em intpon;

Etapa 4: configurar para ensaio da corrente de sensor; esperar pela expiração do temporizador periódico de pesquisa; ativar bomba de carga ASIC; ativar detector de limite ASIC (itrigger); ativar potencial de pesquisa (vpon); selecionar canal de sensor que aplica potencial ao sensor; esperar pelo tempo de configuração tpon;

Etapa 5: testar se a corrente do sensor excede o limite;

Etapa 6: atrasar e testar a corrente do sensor novamente;

Etapa 7: mediante detecção da aplicação de amostra iniciar a contagem de tempo; lançar seqüência de pulso;

Etapa 8: Pulso 1 - medir correntes de sensor i1,1 e i1,8;

Pulso 1 - iniciar no momento tp1 configurar duração de pulso 1 para dp1; configurar potencial de sensor de pulso 1 para vp1; selecionar canal de sensor para aplicar potencial ao sensor; No momento t1,1, medir sinal de sensor, salvar valor como ADS11; no momento t1,8, medir sinal de sensor, salvar valor como AD518;

Etapa 9: Retardo 1-repadronizar parte eletrônica; Retardo 1 inicia no final da leitura AD2, desconectar canal de sensor; Retardo 1 termina no começo do pulso 2; configurar potencial para Vstandardize; no momento tc1, selecionar o canal de resistor de referência, então, medir o sinal, salvar valor como ADR1; no momento tc2, selecionar canal de desvio, então, medir sinal, salvar valor como AD01;

Nota: as correntes de sensor começando no Pulso 1 são calculadas a partir das medições de ADr1 e AD01.

Etapa 10: Pulso 2 - medir as correntes de sensor i2,1 e i2,8; pulso 2 começa no momento tp2; configurar duração de pulso 2 para dp2; configurar potencial de sensor de pulso 2 para vp2;

selecionar o canal de sensor para aplicar o potencial ao sensor;

no momento t2,1, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADS21;

no momento t2,8, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADs28;

Etapa 11: Retardo 2 -

retardo 2 começa no final da leitura ADS3, desconectar o canal de sensor;

retardo 2 termina no começo do pulso 3;

selecionar o canal de desvio para desconectar o sensor;

Etapa 12: Pulso 3 - medir correntes de sensor: i3i1 e i3,8;

pulso 3 começa no momento tp3;

configurar duração de pulso 3 para dp3;

configurar potencial de sensor de pulso 3 para vp3;

selecionar o canal de sensor para aplicar potencial ao sensor;

no momento t31, medir sinal de sensor, salvar o valor como ADS3i;

no momento t3,8l medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADs38;

Etapa 13: Retardo 3 - T1 e iwet;

Retardo 3 começa no final da leitura ADS38, desconectar canal de sensor;

retardo 3 termina no começo do pulso 4;

configurar potencial para Vstandardize;

no momento tc3, selecionar o canal do termistor e então medir o sinal, salvar o valor como ADT1;

no momento twet, selecionar o canal de desvio, então medir o sinal, salvar o valor como ADwet;

Etapa 14: Pulso 4 - medir correntes de sensor: i4i1, i4i4 e i48;

pulso 4 começa no momento tp4;

configurar duração do pulso 4 para dp4;

configurar o potencial do sensor de pulso 4 para vp4;

selecionar o canal de sensor para aplicar potencial ao sensor;

no momento t4ii, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADS41;

no momento t4 4, medir o sinal de sensor, salvar o valor como AD544;

no momento t4 8, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADs48;

Etapa 15: Retardo 4 -

Retardo 4 começa no final da leitura ADs48, desconectar o canal de sensor;

retardo 4 termina no começo do pulso 5;

selecionar canal de desvio para desconectar sensor;

Etapa 16: Pulso 5 - medir correntes de sensor i51, i5 4, e i5,8;

pulso 5 começa no momento tp5; configurar duração de pulso 5 para dp5; configurar potencial de sensor de pulso 5 para Vp5; selecionar canal de sensor para aplicar potencial ao sensor; no momento t5,1, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADS51; no momento t5,4, medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADS54; no momento t5,8) medir o sinal de sensor, salvar o valor como ADS58; desativar as funções analógicas ASIC;

Etapa 17: Computar razões

computar <formula>formula see original document page 26</formula>

Etapa 18: Observar inclinação e interceptar o número de calibração de lote

S = valor de inclinação para número de calibração de lote de corrente

Int = valor de interceptação para o número de calibração de lote de corrente

Etapa 19: ajustar inclinação e interceptar o efeito de temperatura;

Etapa 20: calcular a concentração de glicose a 25 C;

Etapa 21: converter a referência alvo (plasma X referência WB);

Etapa 22: verificar enchimento insuficiente;

Etapa 23: verificar razões para "comportamento anormal"; se (R4>R4max ou

R4<R4min ou

R5>R5max ou

R5<R5min ou

Rati0>Rati0max ou

Ratio<Ratiomin) então

COMEÇA

Se (ErrorCode não for configurado), então configurar ErrorCode para "comportamento anormal" FIM

Etapa 24: Se a glicose estiver baixas, verificar as razões novamente por "compor- tamento anormal"

Se (G25c<Glim) então

COMEÇA

Se (R4>R4Lmax ou R4<R4Lmin ou R5>R5Lmax ou R5<R5Lmin OU Ratio>RatioLmax ou Ratio<RatioLmin) então

COMEÇA

Se (ErrorCode não for configurado) então configurar ErrorCode para "comportamento anormal" FIM

Etapa 25: Verificar níveis de glicose extremos

Etapa 26: exibir resultados

O algoritmo pode ter outras sub-rotinas incluindo as para verificação de erros tal como condições de temperatura e enchimento insuficiente da amostra. As constantes que podem ser utilizadas no algoritmo são fornecidas nas Tabela Ille Tabela IV abaixo. Outras constantes podem ser utilizadas.

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table>

TABELA III

<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>

TABELA IV

Para fornecer uma compreensão mais clara e consistente da especificação e das reivindicações desse pedido, as definições a seguir são fornecidas.

"Elemento analisável" é definido como uma ou mais substâncias presentes em uma amostra. Uma análise determina a presença e/ou concentração do elemento analisável pre- sente na amostra.

"Amostra" é definida como uma composição que pode conter uma quantidade des- conhecida de elemento analisável. Tipicamente, uma amostra para análise eletroquímica está na forma líquida, e, preferivelmente, a amostra é uma mistura aquosa. Uma amostra pode ser uma amostra biológica, tal como sangue, urina ou saliva. Uma amostra também pode ser um derivado de uma amostra biológica, tal como um extrato, uma diluição, um fil- trado ou um precipitado reconstituído.

"Condutor" é definido como uma substância eletricamente condutora que permane- ce estacionária durante uma análise eletroquímica.

"Precisão" é definida como o quão perto a quantidade do elemento analisável me- dido por um sistema de sensor corresponde à quantidade verdadeira do elemento analisável na amostra. Precisão pode ser expressa em termos de orientação da leitura do elemento analisável do sistema do sensor em comparação com uma leitura do elemento analisável de referência. Valores de orientação maiores refletem menor precisão.

"Reação Redox" é definida como uma reação química entre duas espécies envol- vendo a transferência de pelo menos um elétron a partir de uma primeira espécie para uma segunda espécie. Dessa forma, uma reação redox inclui uma oxidação e uma redução. A meia célula de oxidação da reação envolve a perda de pelo menos um elétron pela primeira espécie, enquanto a meia célula de redução envolve a adição de pelo menos um elétron para a segunda espécie. A carga iônica de uma espécie que é oxidada é tornada mais posi- tiva por uma quantidade igual ao número de elétrons removidos. Da mesma forma, a carga iônica de uma espécie que é reduzida é tornada menos positiva por uma quantidade igual ao números de elétrons ganhos.

"Mediador" é definido como uma substância que pode ser oxidada ou reduzida e que pode transferir um ou mais elétrons. Um mediador é um reagente em uma analise ele- troquímica e não o elemento analisável de interesse, mas fornece a medição indireta do e- lemento analisável. Em um sistema simples, o mediador sofre uma reação redox em respos- ta à oxidação ou redução do elemento analisável. O mediador oxidado ou reduzido então sofre a reação oposta no eletrodo de trabalho da tira do sensor e é regenerado para seu número de oxidação original.

"Aglutinante" é definido como um material que fornece suporte físico e restrição aos reagentes enquanto possui compatibilidade química com os reagentes.

"Condição de preenchimento insuficiente" é definida como uma amostra de fluido biológico em um biosensor possuindo um tamanho ou volume que não é grande o suficiente para o biosensor analisar com precisão a concentração de um ou mais elementos analisá- veis no fluido biológico.

"Dispositivo portátil" é definido como um dispositivo que pode ser seguro por uma mão humana e que seja portátil. Um exemplo de um dispositivo portátil é o dispositivo de medição que acompanha o Sistema de Monitoramento de Glicose no Sangue Ascensia® Elite, disponível na Bayer HeaIthCare1 LLC, Elkhart, IN.

Enquanto várias modalidades da invenção foram descritas, será aparente aos ver- sados na técnica que outras modalidades e implementações são possíveis dentro do escopo da invenção.

Claims

1. Método de detecção de saída anormal em um biosensor, CARACTERIZADO pe- lo fato de compreender: a normalização de um sinal de saída de uma reação redox do elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico; a comparação de um sinal de saída normalizada com pelo menos um limite de con- trole; e a geração de um sinal de erro quando o sinal de saída normalizada não está dentro de pelo menos um limite de controle.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de com- preender adicionalmente a geração de um sinal de saída em resposta a uma reação redox de um elemento analisável em uma amostra de um fluido biológico; e a medição do sinal de saída antes da etapa de normalização do sinal de saída.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a determinação de uma diferença entre pelo menos um valor de saída de base e pelo menos um valor de saída medida do sinal de saída.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de o pelo menos um valor de saída de base ser um valor de saída medida do sinal de saída.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de saída ser em resposta a uma seqüência pulsada.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a divisão de pelo menos um valor de saída em um pulso de sinal de saída pelo primeiro valor de saída no pulso do sinal de saída.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a 6, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a geração do sinal de saída em resposta a uma seqüência pulsada.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de saída ser em resposta a um sistema eletroquímico de amperometria com porta.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de a se- qüência pulsada compreender pelo menos cinco pulsos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de o va- lor de corrente normalizada do quarto pulso, R4, ser representado pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 33</formula> onde i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5,8 é o último valor de cor- rente no quinto pulso.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é maior que ou igual a 0,45, e onde R4 é menor que ou igual a 0,85.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor de corrente normalizado quinto pulso, R5, é representado pela seguinte equação: <formula>formula see original document page 34</formula>

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de R5 ser maior do que ou igual a 0,45, e onde R5 é inferior a ou igual a 0,85.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de a ra- zão do valor de corrente normalizada do quarto pulso para o valor de corrente normalizada do quinto pulso ser representada pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 34</formula> onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso, i4i8 é o último valor de cor- rente no quarto pulso, i5i1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso, e i5i8 é o último valor de corrente no quinto pulso.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de Ra- tio ser superior a ou igual a 0,75, e onde Ratio é inferior a ou igual a 1,25.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a determinação de pelo me- nos um limite de controle a partir de uma análise estatística dos resultados de laboratório.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a aplicação de um sinal de entrada à amostra do fluido biológico.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada compreender uma seqüência pulsada.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada responder a um sistema eletroquímico de amperometria com porta.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 17 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada compreender um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de pesquisa possuir uma largura de pulso de pesquisa de menos de cerca de 300 ms, e onde o sinal de entrada de pesquisa possui um intervalo de pulso de pesquisa de menos de cerca de 1 segundo.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de pesquisa possuir uma largura de pulso de pesquisa na faixa de cerca de -0,5 ms a cerca de 75 ms, e onde o sinal de entrada de pesquisa possui um intervalo de pul- so de pesquisa na faixa de cerca de 5 ms a cerca de 300 ms.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de ensaio possuir uma largura de pulso de ensaio de menos de cerca de 5 segundos, e onde o sinal de entrada de ensaio possui um intervalo de pulso de ensaio de menos de cerca de 15 segundos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de ensaio possuir uma largura de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 3 segundos, e onde o sinal de entrada de ensaio possui um intervalo de pulso de ensaio na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 6 segundos.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente: a aplicação do sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa, onde o período de pesquisa é inferior a cerca de 180 segundos; e a aplicação do sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio, onde o período de pesquisa é inferior a cerca de 180 segundos.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente: a aplicação do sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa, onde o período de pesquisa está na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 10 segundos; e a aplicação do sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio, onde o período de ensaio está na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 100 segundos.

27. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente: a aplicação de um sinal de entrada de pesquisa à amostra por cerca de 1,25 se- gundos onde o sinal de entrada de pesquisa possui uma largura de pulso de pesquisa de cerca de 5 a 10 ms e um intervalo de pulso de pesquisa de cerca de 125 ms; e a aplicação de um sinal de entrada de ensaio à amostra por cerca de 7 segundos, onde o sinal de entrada de ensaio possui uma largura de pulso de ensaio de cerca de 1 se- gundo e um intervalo de pulso de ensaio de cerca de 1,5 segundos.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de pesquisa possuir um potencial de cerca de 400 mV, onde o sinal de en- trada de ensaio possui um primeiro pulso com um potencial de cerca de 400 mV, onde o sinal de entrada de ensaio possui pelo menos um outro pulso com um potencial de cerca de -200 mV.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a aplicação do sinal de entrada de ensaio quando um sinal de saída de pesquisa é superior a ou igual a um limite de pesquisa.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de o limite de pesquisa ser de cerca de 250 nA.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a medição do sinal de saída de forma intermitente.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de compreender adicionalmente a medição de pelo menos oito valores de corrente em pelo menos um pulso do sinal de saída.

33. Biosensor, para determinar uma concentração de elemento analisável em um fluído biológico, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: uma tira de sensor possuindo uma interface de amostra em uma base, onde a inter- face de amostra é adjacente a um reservatório formado pela base; um dispositivo de medição possuindo um processador conectado a uma interface de sensor, onde a interface de sensor possui comunicação elétrica com a interface de amos- tra; e onde o processador normaliza um sinal de saída de uma reação redox de um ele- mento analisável em uma amostra de um fluido biológico; onde o processador compara um sinal de saída normalizada com pelo menos um limite de controle; e onde o processador gera um sinal de erro quando o sinal de saída normalizada não está dentro de pelo menos um limite de controle.

34. Biosensor, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de o processador dividir pelo menos um valor de saída em um pulso do sinal de saída pelo pri- meiro valor de saída no pulso do sinal de saída.

35. Biosensor, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, CARACTERIZADO pelo fa- to de o sinal de saída responder a uma seqüência pulsada.

36. Biosensor, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de saída responder a um sistema eletroquímico de amperometria com porta.

37. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 36, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de saída compreender pelo menos cinco pulsos.

38. Biosensor, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de o valor de corrente normalizada do quarto pulso, R4, ser representado pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 36</formula> onde i4,1 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso e i4,8 é o último valor de cor- rente no quarto pulso.

39. Biosensor, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de o valor de corrente normalizada do quinto pulso, R5, ser representado pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 37</formula> onde i5,1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i5i8é o último valor de cor- rente no quinto pulso.

40. Biosensor1 de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de a razão do valor de corrente normalizada do quarto pulso para o valor de corrente normalizada do quinto pulso ser representada pela equação a seguir: <formula>formula see original document page 37</formula> onde i41 é o primeiro valor de corrente no quarto pulso, i4,8 é o último valor de cor- rente no quarto pulso, i5i1 é o primeiro valor de corrente no quinto pulso e i58 e o último valor de corrente no quinto pulso.

41. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de o processador aplicar um sinal de entrada à amostra do fluido biológico, onde o sinal de entrada compreende um sinal de entrada de pesquisa e um sinal de entrada de ensaio.

42. Biosensor, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de o sinal de entrada de pesquisa possuir uma largura de pulso de pesquisa de menos de cerca de 300 ms e um intervalo de pulso de pesquisa de menos de cerca de 1 segundo.

43. Biosensor, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fa- to de o sinal de entrada de ensaio possuir uma largura de pulso de ensaio de menos de cer- ca de 5 segundos, e onde o sinal de entrada de ensaio possui um intervalo de pulso de en- saio de menos de cerca de 15 segundos.

44. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de o processador aplicar o sinal de entrada de pesquisa duran- te um período de pesquisa de menos de cerca de 180 segundos, e onde o processador apli- ca o sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio de menos de cerca de 180 segundos.

45. Biosensor, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de o processador aplicar o sinal de entrada de pesquisa durante um período de pesquisa na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 10 segundos, e onde o processador aplica o sinal de entrada de ensaio durante um período de ensaio na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de -100 segundos.

46. Biosensor, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de o processador aplicar um sinal de entrada de pesquisa à amostra por cerca de 1,25 segundos, onde o sinal de entrada de pesquisa possui uma largura de pulso de pesquisa de cerca de 5 a 10 ms, um intervalo de pulso de pesquisa de cerca de 125 ms, e um potencial de cerca de 400 mV; e onde o processador aplica um sinal de entrada de ensaio à amostra por cerca de 7 segundos, onde o sinal de entrada de ensaio possui uma largura de pulso de ensaio de cer- ca de 1 segundo, um intervalo de pulso de ensaio de cerca de 1,5 segundos, um primeiro pulso com um potencial de cerca de 400 mV, e pelo menos um outro pulso com um potenci- al de cerca de 200 mV.

47. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 46, CARACTERIZADO pelo fato de o processador aplicar o sinal de entrada de ensaio quando um sinal de saída de pesquisa é superior a ou igual a um limite de pesquisa de cerca de 250 nA.

48. Biosensor, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de o processador determinar uma diferença entre pelo menos um valor de saída base e pelo me- nos um valor de saída medida do sinal de saída.

49. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de o processador medir o sinal de saída.

50. Biosensor, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de o processador medir o sinal de saída de forma intermitente.

51. Biosensor, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 50, CARACTERIZADO pelo fato de o pelo menos um limite de controle ser predeterminado a partir de uma análise estatística de resultados de laboratório.