CN1170604C - 含有可相容的抗菌剂的电转运装置 - Google Patents

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Abstract

一种透皮电转运药物释放装置(10)，有阳极、阴极以及与阳极和阳极电连接的电源。所述阴极包括阴极电极(24)以及由聚合物组成的腔和与该腔接触的含水介质组成的阴极贮器(28)。所述含水介质包括：i)药物或电解质盐或其混合物，以及ii)量足够抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐。所述聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容。本发明还提供了一种方法，当电流流过电源时，药物通过电转运从阳极贮器透皮释放到患者，所述十六烷基吡啶鎓盐不通过电转运从阴极贮器透皮释放到患者。

Description

含有可相容的抗菌剂的电转运装置
本发明涉及含有阴极贮器的透皮电转运释放装置，所述贮器含有可与阴极贮器的材料相容的抗菌剂。本发明还涉及从药物释放装置中通过电转运向患者透皮释放药物的方法和透皮电转运释放装置的制备方法。
通过表皮扩散药物的透皮释放是对如皮下注射和口服的多种常规释放方法的改进。透皮释放药物还避免了口服给药时肝首过效应。过去常用的术语“透皮”释放，广义上包括通过体表释放试剂，体表例如有动物的皮肤、粘膜、指甲或其它体表(例如器官表面)。
皮肤起将物料透皮穿透到身体内的第一个屏障的作用，并且代表了身体透皮释放例如药物的有益试剂的主要阻力。至今，都集中在通过被动扩散降低物理阻力或提高皮肤释放药物的渗透性上。已尝试了各种增加药物透皮流出速度的方法，其中使用化学流出增强剂最有效。
其它增加药物透皮释放速度的方法包括使用交替能源如电能和超声能。电辅助的透皮释放也称作电转运。本文中使用的术语“电转运”通常是指使用电势诱导或帮助通过膜如皮肤、粘膜、指甲或其它体表释放有益试剂(即药物)。例如，经电转运释放通过皮肤可以将有益试剂引入人体的体循环。一种广泛使用的电转运方法，称之为电迁移(还称作离子电渗)，涉及电诱导转运带电离子。另一类电转运，称之为电渗透，涉及在电场影响下流动含有待释放试剂的液体。再一类电转运方法，称之为电穿孔，涉及使用电场在生物膜中形成瞬间存在的孔。可以被动(即没有电的帮助)或者主动地(即在电场影响下)透皮释放试剂。然而，在任意给出的电转运方法中，这些方法中不只一个涉及至少某种“被动”扩散，在一定程度上它们可能会同时发生。因此，本文所用的术语“电转运”给的是其最广义的可能解释，以便它包括电诱导或提高至少一种试剂的转运，该试剂可以带电、不带电，或其混合物，无论实际转运该试剂的特定机理或机制如何。
电转运释放装置使用至少两个电极，它们与皮肤、指甲、粘膜或其它体表的某些部分电接触。一个电极，通常称为“供体”电极，为将试剂释放到体内的电极。另一电极，典型地称为“反”电极，用于关闭通往身体的电路。例如，如果待释放的试剂带正电，即阳离子，那么该阳极为供体电极，同时阴极为用于结束该电路的反电极。或者，如果试剂带负电，即阴离子，那么阴极为供体电极，阳极为反电极。此外，如果既释放试剂中的阴离子又释放试剂中的阳离子，或者如果释放的是不带电的溶解试剂，那么所述阳极和阴极都可作为供体电极。
而且，电转运释放装置一般需要至少一个贮器或释放到体内的有益试剂源。这些供体贮器的例子包括袋或腔、多孔性海绵或垫、以及亲水聚合物或凝胶基质。这些供体贮器与阳极或阴极和体表电连接，并位于它们之间，从而提供一种或多种有益试剂的固定或可再生的源。电转运装置还有例如一个或多个电池的电源。典型地，在任一时间，电源的一极与供体电极电连接，同时相反极与反电极电连接。由于已显示电转运药物释放的速度与该装置施加的电流约成比例，因此许多电转运装置典型地具有控制通过电极施加的电压和/或电流的电控制器，由此调节药物释放的速度。这些控制电路使用各种电器元件控制通过电源施加的电流和/或电压的振幅、极性、定时、波形等。例如参见McNichols等人的US5047007。
在Bosniak等人的US5169384中描述了患者的温度变化和施加到患者身体的离子电渗装置。该装置可以选择性地向患者的身体部分施加热量或者从患者身体部分除去热量以及离子电渗地给予化合物。以不同实施方式，将该装置装配施加到患者的脸或膝盖。
在对电转运装置的进一步开发中，由于与例如醇类和二醇类的其它液体溶剂相比水具有优良的生物相容性，并且由于事实上水是用于电转运药物释放的优选液体溶剂，因此使用水凝胶作为药物和电解质贮器基质部分特别受到青睐。水凝胶具有高的平衡水分并且能快速吸收水分。此外，水凝胶与皮肤和粘膜趋于具有良好的生物相容性。
电转运释放装置经制备、运输和贮藏(或贮藏、运输并贮藏)、说明，然后使用。结果是所述装置必定具有例如必需遵守管理规定的延长的保存期的组分。例如，美国食品和药品管理局规定一些物料的保存期为6-18个月。实现保存期延长的一个复杂因素是电极贮器中的含水环境给微生物生长提供了优良的介质。因此，可以将抗菌剂加入电极贮器的含水介质中，从而抑制微生物繁殖。
许多抗菌剂已用于不同环境中。已知的抗菌剂(有时称之为杀生物剂)包括氯化烃、有机金属化合物、释放卤素的化合物、金属盐、有机硫化合物、季铵化合物和酚类。例证化合物包括山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、氯化十六烷基吡啶鎓。例如，US5434144描述了局部组合物，其中几个含有对羟基苯甲酸甲酯和十六烷基吡啶鎓盐。
在电转运装置中，US5668120在第8栏第16-21行描述了例如对羟基苯甲酸甲酯和氯化十六烷基吡啶鎓的防腐剂可以任选地包括在离子电渗介质的液体载体中，并且该专利的几个实施例包括了这些化合物。此外，US4585652和5788666公开了氯化十六烷基吡啶鎓可以通过离子电渗给药，而且US5298017描述了许多可以通过电转运给药的不同类型材料。
已发现将各种抗菌剂吸收在构成腔的聚合物中，该腔含有含水介质，由此降低了抗菌剂在含水介质中的有效性。还已测定了通过避免经电转运将抗菌剂透皮释放到患者中可以保持抗菌剂的有效性同时待释放的药物通过电转运释放到患者中。
因此，本发明的一个方面涉及透皮电转运药物释放装置，它包括阳极、阴极以及与阳极和阳极电连接的电源，所述阴极包括阴极电极以及由聚合物组成的腔和与该腔接触的含水介质组成的阴极贮器，所述含水介质包括：i)药物或其电解质盐或其混合物，以及ii)足够量抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐，其中所述聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容。
另一方面，本发明涉及通过电转运从由阳极、阴极以及与阳极和阴极电连接的电源组成的药物释放装置向患者透皮释放药物的方法，所述阳极包括阳极电极和含有药物的阳极贮器，所述阴极包括阴极电极和由聚合物组成并含有含水介质的阴极贮器，所述含水介质包括：i)电解质盐，以及ii)足够量抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐，所述聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容，所述方法包括从电源提供电流，以便通过电转运将药物从阳极贮器透皮释放给患者，并且使得通过电转运从阴极贮器不能将十六烷基吡啶鎓盐透皮释放到患者内。
再一方面，本发明涉及一种透皮电转运药物释放装置的制备方法。该方法包括制备含水介质，该含水介质包括：i)药物或其电解质盐或其混合物，以及ii)足够量抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐；将含水介质放入由阳极、阴极以及与阳极和阴极电连接的电源组成的装置的阴极贮器中，所述阴极包括阴极电极和由聚合物组成的腔组成的阴极贮器，由此含水介质与阴极贮器的腔接触，其中所述聚合物经选择，以便它能与十六烷基吡啶鎓盐相容。
附图简述
图1为根据本发明的一个实施方式的电转运药物释放装置的部件分解透视图。
如上所述，本发明的一个方面涉及一种设计通过皮肤或粘膜向患者释放药物的透皮电转运药物释放装置。该透皮电转运药物释放装置由阳极、阴极以及与阳极和阴极电连接的电源组成，所述阴极包括阴极电极以及由聚合物组成的腔和与该腔接触的含水介质组成的阴极贮器，所述含水介质包括：i)药物或其电解质盐或其混合物，以及ii)足够量抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐，并且所述聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容。
用于本发明的十六烷基吡啶鎓盐为高度有效的抗菌剂，可以杀死或者至少抑制许多微生物(包括细菌和真菌)生长。存在于阴极贮器中的含水介质的pH范围在约3-约7.5，优选约3.5-约6.5时，在阴极贮器中的抗菌效果特别显著，并且在这些pH的较低水平时本身可以提供一定水平的抗菌活性。
十六烷基吡啶鎓盐以足够抑制含水介质中的微生物生长的量存在。一般说来，该含水介质含有至少约0.005wt％的十六烷基吡啶鎓盐。更特别地，含水介质含有约0.005-约2wt％的十六烷基吡啶鎓盐，优选含有约0.01-约1wt％的十六烷基吡啶鎓盐。在计算含水介质的重量时，不包括凝胶基质的量(直到有一种存在时)。
该十六烷基吡啶鎓盐可以为十六烷基吡啶鎓卤盐或其混合物。所述十六烷基吡啶鎓盐优选十六烷基吡啶鎓卤盐，并且特别优选氯化十六烷基吡定鎓。
该十六烷基吡啶鎓盐可用于几乎所有透皮电转运释放装置的阴极贮器中。一般来说，电转运装置通过电诱导或提高的运输可以为带电、不带电或其混合物形式的药物提供该药物的透皮释放，不管运输药物的具体机理或机制是什么。电转运基于电势，与仅通过扩散经皮肤释放药物的被动(即非电帮助的)透皮释放系统相比它增加了药物的流动或速度。特别适宜的机理是通过离子电渗，其中药物以带电(离子化)形式给予。还是如上面讨论的，当待给药的药物为阳离子时，该药物最初存在于药物释放装置的阳极贮器中。另一方面，当待给药的药物为阴离子时，药物最初存在于药物释放装置的阴极贮器中。还可以具有同时为阳离子和阴离子形式的药物，它们分别同时从阳极贮器和阴极贮器释放。
可以通过电转运透皮释放的任意药物可用于本发明，它们包括，但不限于，如抗生素和抗病毒剂的抗感染剂；如芬太尼、舒芬太尼和叔丁菲的止痛剂及其组合；麻醉剂；厌食药；抗关节炎药；如特布他林的平喘药；抗惊厥药；抗抑郁剂；治疗糖尿病药；止泻剂；抗组胺药；消炎药；抗偏头痛制剂；如东茛菪硷和奥丹亚龙的抗运动病制剂；止恶心剂；抗肿瘤剂；抗震颤麻痹药；止痒剂；精神抑制药；退热剂；包括胃肠和泌尿的解痉药；抗胆硷能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；包括例如硝苯地平的钙通道阻滞剂的心血管制剂；例如多巴酚丁胺和利托君的β-兴奋剂；β-阻滞剂；抗心律失常药；如阿替洛尔的抗高血压药；如雷尼替丁的ACE抑制剂；利尿剂；包括一般、冠状、外周和脑部的血管舒张药；中枢神经系统促效药；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；例如甲状旁腺激素的激素；安眠药；免疫抑制药；骨骼肌松弛药；抗副交感神经药；拟副交感药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静剂和安定药。
更具体的药物包括巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、丁螺环酮、色甘酸钠、地尔硫鎓、多沙唑嗪、氟哌利多、恩卡尼、芬太尼、氢化可的松、消炎痛、酮洛芬利、多卡因、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、咪康唑、咪达唑仑、尼卡地平、吡罗昔康、哌唑嗪、东茛菪硷、舒芬太尼、特布他林、睾酮、丁卡因和维拉帕米。
本发明还对肽、多肽、蛋白质或其它因其大小难于透皮或透粘膜释放的大分子的控制释放有用。这些大分子物质典型地具有至少约300道尔顿的分子量，更典型地具有约300-40000道尔顿的分子量。可以使用本发明的装置释放的肽和蛋白质的例子包括，但不限于，LHRH、LHRH类似物如布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林、钠瑞林、苄氟噻、亮丙瑞林、GHRH、GHRF、胰岛素、促胰岛激素、肝素、降钙素、善得定、内啡肽、TRH、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]L-组氨基-L-脯氨酰胺)、lipreein、垂体激素(例如，HGH、HMG、HCG、乙酸去氨加压素)、卵泡类黄体素、α-ANF、生长因子释放因子(GFRF)、β-MSH、促生长素抑制素、缓激肽、生长激素、血小板衍生的生长因子、天冬酰胺酶、硫酸博莱霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质素(ACTH)、红细胞生成素、依前列醇(血小板凝聚抑制剂)、高血糖素、hirulog、透明质酸酶、干扰素、白介素-2、月经调理素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催产素、链球菌激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、后叶加压素、去氨加压素、ACTH类似物、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗药、抗利尿激素促效药、抗利尿激素拮抗药、缓激肽拮抗药、CD4、西利酶、CSF’S、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺素和促效药、甲状旁腺素拮抗药、前列腺素拮抗药、喷替替特、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶解血栓药、TNF、疫苗、后叶加压素拮抗药类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组物)和TGF-β。
可以通过本发明的装置和方法释放的特别优选的药物为芬太尼和舒芬太尼，它们是具有快速止痛效果和短的作用时间的合成鸦片制剂。它们特别有效，并且估计效力分别为吗啡的80和800倍。两种药都是胺化合物，因此为弱碱性，其在酸性含水介质中为阳离子形式。当芬太尼或舒芬太尼作为从阳极贮器给药的药物使用时，阴极贮器典型地实际上没有药物。透皮电转运芬太尼和舒芬太尼释放装置的例子公开在WO96/39222、WO96/39223和WO96/39224中，将其公开的内容加入本文作为参考。
当将芬太尼用于该装置中时，典型地以酸加成盐的形式使用，特别是氯化物盐，以供体贮器中所含的芬太尼盐的摩尔数计，而不是以芬太尼自由基的摩尔当量数计，在阳极贮器的含水介质中的最初浓度(即将任意药物给药到患者之前)为约10-约50mg/ml，优选约20-约55mg/ml。此外，该浓度基于液体溶剂的体积，而不是贮器的总体积。换句话说，该浓度不包括贮器基质(例如，水凝胶或其它基质材料)所代表的贮器容积。
在本发明上下文中，芬太尼比舒芬太尼优选。在阳极贮器的基本上中性pH环境中以至少5.7mg/ml的浓度，芬太尼可以提供对如金黄色酿脓葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、短小芽胞杆菌孢子和白色念珠菌的微生物的抗菌性质。在该浓度下，芬太尼还抑制如黑曲霉的其它微生物的生长，并且在22.7mg/ml的浓度级时杀死该真菌。因此，当芬太尼或具有相似抗菌性能的药物用作从阳极贮器给到患者的药物时，阳极贮器不必含有单独的抗菌剂。
阴极电极和阳极电极由例如金属的电导材料组成。例如，这些电极可以由金属箔、金属筛、在沉积或涂漆在适宜衬垫上的金属上、或者通过压延、膜蒸发、或通过混合电导材料于聚合物粘合剂基质中形成。适宜电导材料的例子包括碳、石墨、银、锌、铝、铂、不锈钢、金和钛。例如，如上所述，阳极电极可以由还可经电化学氧化的银组成。阴极电极可以由碳和可经电化学还原的氯化银组成。由于银对哺乳动物的毒性相对低，因此银比其它金属优选。由于在阴极处发生的电化学还原反应( )产生在大多数动物中普遍且对大多数动物无毒的氯离子，因此优选氯化银。
或者，电极可以由含有例如金属粉末、粉末化石墨、碳纤维或其它已知的电导填料的导电填料的聚合物基质形成。该聚合物基电极可以通过将导电填料混合于聚合物基质，优选亲水或亲油聚合物的混合物中制成。亲油聚合物提供结构完整性，同时亲水聚合物可以提高离子运输。例如，锌粉、银粉、粉末化碳、碳纤维及其混合物可以在亲油聚合物基质中与约30-约90体积(vol)％的优选量导电填料混合，剩余为聚合物基质或其它惰性添加剂。
与阳极和阴极电连接的电源可以任意变化。例如，如果反电极和供体电极为不相似的金属或者具有不同的半电池反应，那么该系统可以产生自己的电源。提供电偶的典型材料包括锌供体电极和氯化银反电极。这种组合将产生约1伏特的电势。当使用电偶时，供体电极和反电极为电源产生方法的完整部分。这种电偶产生系统，没有一些控制装置，当身体组织和/或流体与该系统形成全路时自动激活。有许多在本发明中潜在有用的电偶系统的其它例子。
有时可能必需增加通过电极电偶提供的能量。这可以通过使用单独的电源来实现。这种电源典型地有一个电池或多个串联或并联连接的电池，并位于阴极电极和阳极电极之间，以便一个电极与电源的一极相连，另一极与相反极相连。一般1或多至3伏钮扣式电池对供给电转运装置动力是适宜的。优选的电池为3伏锂钮扣式电池。
电源可以包括用于控制电转运装置操作的电子电路。因此，电源可以包括经设计允许或者人工开或关该系统的电路，例如用所需的医疗方案，或者以所需的一定周期开和关该系统，例如，与身体的天然或昼夜生理节奏轮廓匹配。此外，控制装置可以限制可以给到患者的剂量。相对简单的控制器或微处理器能够控制电流为时间的函数或者能够产生复合电流波形如脉冲或正弦样波。控制电路还可以包括生物传感器和监测生物信号的一定类型的反馈系统，它提供对治疗的评价，并因此调整药物释放。典型例子是监测血糖水平，从而控制胰岛素给予。
阴极贮器中的含水介质以及典型地在阳极贮器中的含水介质可以是适宜在其中吸收并保持足够量液体的任意材料，以便由此通过电转运输送试剂。例如，可以使用由棉花或其它吸收剂织物(天然和合成的)组成的纱布、衬垫或海绵。更优选地，该含水介质至少部分由一种或多种亲水聚合物组成。由于水是优选的离子输送介质，并且亲水聚合物具有相对高的平衡水分，因此典型地优选亲水聚合物。最优选，贮器中的含水介质为至少部分由亲水聚合物组成的聚合物基质。从其结构性能(例如吸水后膨胀小)来看，不溶性亲水聚合物比可溶性亲水聚合物优选。
含水介质可以为凝胶，其中该凝胶由不溶或可溶于水的亲水聚合物形成。这些聚合物可以任意比与组分混合，但优选从贮器重量的百分之几到约50％。这些聚合物可以为线性或经过交联。适宜的亲水聚合物包括共聚酯，如HYTREL(DuPont De Nemours & Co.，Wilmington，Del.)。
聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚环氧乙烷如POLYOX(Union CarbideCorp.)，CARBOPOL(BF Goodrich of Akron，Ohio)，聚氧乙烯或聚乙二醇与聚丙烯酸的混合物如混有CARBOPOL的POLYOX，聚丙烯酰胺，KLUCEL，交联葡聚糖如SEPHADEX(Pharmacia Fine Chemicals，AB，Upppsala，Sweden)，为淀粉-接枝-聚(丙烯酸钠-共-丙烯酰胺)聚合物的WATER LOCK(Grain Processing Corp.，Muscatine，Lowa)，纤维素衍生物如羟乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠如Ac-Disol(FMC Corp.，Philadelphia，Pa)，水凝胶如聚羟乙基甲基丙烯酸酯(National Patent Development Corp.)，天然树胶，脱乙酰壳多糖，淀粉，瓜耳胶，刺槐豆胶等，及它们的混合物。其中聚乙烯醇的量优选占贮库含量的约5-约35％(重量)，优选约19-约23％(重量)。这里所列的仅是适用于本发明的材料的例证，其它适宜的亲水聚合物可见J.R.Scott & W.J.Roff，Hand book of Common Polymers(CRC press，1971)，在此加入作为参考。
疏水聚合物可任意地存在以改进结构完整性。疏水聚合物优选是热易熔的以增强相邻层的层化。适宜的疏水聚合物包括但不限于：聚异丁烯，聚乙烯，聚丙烯，聚异丙烯和聚烯烃，橡胶，共聚物如KRATON，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯乙酸乙酯共聚物，聚酰胺如尼龙，聚尿烷，聚乙烯氯，丙烯酸或甲基丙烯酸树脂如丙烯酸或甲基丙烯酸与下面醇所成酯的聚合物：正丁醇，1-甲基戊醇，2-甲基戊醇，3-甲基戊醇，2-乙基丁醇，异辛醇，正-癸醇，丙烯酸或甲基丙烯酸与下面含烯键不饱和单体共聚的聚合物：丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-烷氧基甲基丙烯酰胺，N-烷氧基甲基甲基丙烯酰胺，N-叔丁基丙烯酰胺，衣康酸、N-支化烷基马来酸，其中烷基具有10-24个碳原子、二丙烯酸二醇酯及其混合物。大多数上述疏水聚合物是热易熔的。但是，用于阴极贮器的材料应经选择，以便它们可与十六烷基吡啶鎓盐相容。
在阳极和阴极贮器中的介质可以将所需药物、电解质或其它组分与惰性聚合物通过例如熔融混合、溶剂浇铸或挤出的方法形成。典型地，该阳极贮器介质含有待释放的药物，同时阴极贮器介质含有电解质，即典型地可生物相容的盐如氯化钠和十六烷基吡啶鎓盐。十六烷基吡啶鎓盐存在于阴极贮器中是有益的，这是由于它经过离子化之后，在装置中提供电流时十六烷基吡啶鎓盐不通过电转运释放到患者中。
除了药物和电解质之外，阳极和阴极贮器还可以含有其它常规材料如惰性填料等。例如，阴极贮器可含有约0.01-约1.0wt％电解质盐如氯化钠，约0.1-约1.0wt％的柠檬酸或可比较的材料以及约0.1-约1.0wt％柠檬酸三钠二水合物或可比较的材料，其中柠檬酸和柠檬酸三钠二水合物起缓冲液系统的作用。
除了阳离子药物、水和水凝胶之外，阳极贮器可以含有US5023085中公开的流动增强剂、US5624415中公开的缓冲液、WO95/27530中公开的卤化物树脂和其它已知的赋形剂。具体添加的组分包括约0.01-约1.0wt％的EDTA钠或约0.1-约2.5wt％的L-组氨酸或L-组氨酸盐酸。
而且，在供体贮器和体表之间可以放置一个或多个公开于US5080646和5147296中的速率控制膜，以控制试剂释放的速度或者当电源为“关”模式时限制被动试剂释放的速度。
现在参照图1，它描述了按照本发明可以使用的例证电转运装置。图1显示了电转运装置10的部件分解透视图，该装置有一为按钮开关12形式的活动开关和发光二极管(LED)14形式的显示器。装置10包括上面腔16、电路板组件18、下面腔20、阳极电极22、阴极电极24、阳极贮器26、阴极贮器28和可与皮肤相容的粘合剂30。上面腔16有侧翼15，它有助于将装置10保留在患者皮肤上。上面腔16优选由可注塑的弹性体(例如乙烯醋酸乙烯酯)组成。
印刷电路板组件18包括偶联到离散电子元件40和电池32上的集成电路19。印刷电路板组件18通过经开孔13a和13b的杆(未显示)与腔16相连，将杆的末端加热/熔融以将电路板组件18热焊至腔16上。下面腔20通过粘合剂30与上面腔16相连，粘合剂30的上表面34既粘合下面腔20又粘合包括翼15的下表面的上面腔16。
在印刷电路板组件18的下面显示(部分地)了电池32，该电池优选为钮扣式电池，最优选锂电池。也可以使用其它类型的电池供给装置10能量。
电路板组件18的电路输出(在图1中未显示)通过电导粘合带42、42’经下面腔中形成的凹窝25、25’中的开孔23、23’与电极24和22电接触。电极22和24依次与贮器26和28的上面44’、44直接机械接触和电接触。贮器26、28的下面46’、46经粘合剂30中的开孔29’、29接触患者的皮肤。按下按钮开关12，电路板组件18上的电子电路将预定的直流电输送到电极/贮器22、26和24、28，持续例如约10-24分钟的预定长度的输送间隔。优选地，该装置通过LED14间隔发光和/或例如来自“报警器”的可听到的声音信号将证实开始释放药物或大丸剂的视觉和/或听觉信号输送到用户。然后将止痛药物如芬太尼或舒芬太尼通过患者皮肤，例如在臂上，以预定释放间隔释放。实际上，用户按照视觉(LED14发光)和/或视觉信号(来自“报警器”的警报)接收反馈。
阳极电极22优选由银组成，阴极电极24优选由加载于如聚异丁烯的聚合物基质材料中的碳和氯化银组成。贮器26和28都优选由本文所述的聚合物水凝胶材料组成。电极22、24和贮器26、28由下面腔20把持。就芬太尼和舒芬太尼盐而言，阳极贮器26为含有该药物的“供体”贮器，阴极贮器28含有可生物相容的电解质和十六烷基吡啶鎓盐。如果电极材料由可以吸收十六烷基吡啶鎓盐的材料组成，那么离子交换膜可以位于电极24和贮器28之间。因此，例如，如SYBRON或RAIPORE阴离子交换膜的阴离子交换膜(图1中未显示)可以位于阴极电极24和阴极贮器28之间，以便十六烷基吡啶鎓阳离子不透过这种膜，因此不与阴极电极接触。
按钮开关12、在电路板组件18上的电子电路和电池32粘合地“密封”在上面腔16和下面腔20之间。上面腔16优选由橡胶或其它弹性体材料组成。下面腔20由可以容易地模塑形成凹窝25、25’并切割形成开孔23、23’的聚合薄片材料组成。下面腔，特别是含有阳极贮器26和阴极贮器28的部分，由聚合物组成。该聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容，以便十六烷基吡啶鎓盐实际上不吸收在该聚合物中。适宜的聚合物包括聚对苯二甲酸乙二酯、使聚合物更无定形的用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯(称之为聚对苯二甲酸乙二醇酯或PETG)、聚丙烯及其混合物。优选的聚合物为都可商购获得的聚对苯二甲酸乙二酯和PETG，并且最优选PETG。适宜的PETG可从Easan Chemical Products，Inc.以名称KODARPETG共聚物6763获得。
组装的装置10优选耐水(即防飞溅)且最优选防水。该系统具有易符合身体的低位置，从而在戴的位置或周围可自由移动。阳极药物贮器26和阴极贮器28位于装置10的皮肤接触面上并被足够分开，从而防止了正常操作和使用过程中意外的短路。
装置10透过具有上面34和身体接触面36的外周粘合剂30粘附在患者的体表(例如皮肤)。粘合剂面36具有粘性，它确保装置10在用户正常活动过程中保留在身体上，并且在预定穿戴时间(例如24小时)之后还允许合理除去。粘合剂上面34粘附到下面腔20上，并将电极和药物贮器保留在腔凹窝25、25’内以及使得下面腔20与上面腔16粘附着。该装置还经常配备有释放衬垫(未显示)，它最初附着在粘合剂30的身体接触面36上并在粘附到患者上之前除去。所述释放衬垫典型地为硅化聚乙烯对苯二甲酸乙二酯，以便十六烷基吡啶鎓盐也可与该材料相容。
按钮开关12位于装置10的上面，并易于透过衣服启动。优选在短时间，例如3秒内双重按按钮开关12，用于启动装置10以释放药物，由此使装置10非故意启动的可能性最小化。
开关启动之后，一个可听见的警报示意开始释放药物，此时电路以预定(例如10分钟)释放间隔将预定量的直流电供应到电极/贮器。在整个释放间隔，LED 14保持“开”，示意装置10处于主动药物释放模式。电池优选具有足够的能量，以便在整个(例如24小时)穿戴过程中以预定量的直流电向装置10供给能量。可以设计集成电路19，使得在预定时间内将预定量的药物释放到患者，然后停止操作，直到再启动开关，并且在给予预定剂量之后，尽管在供体贮器中还存在其它药物，但是也不能释放。
阴极贮器的材料经选择，以便其与十六烷基吡啶鎓盐相容，使得甚至在延长期，例如在透皮电转运药物释放装置使用之前在运输和贮藏患者贮藏、运输和贮藏期间可能遇到的，可以保持贮器内十六烷基吡啶鎓盐的抗菌效果。这意味着，含有阴极贮器的含水介质的材料，如图1所示的装置的下面腔，经选择，使得其不大量吸收降低阴极贮器中的抗菌效果的十六烷基吡啶鎓盐。这种材料还可用于典型地放置在周围粘合剂30的身体接触表面36上的释放衬垫(未显示)。如本发明正文中所用的，术语“可相容的”意思是在贮藏时该材料不从含水介质中吸收大量十六烷基吡啶鎓盐。为了测定聚合物是否与十六烷基吡啶鎓盐相容，人们可以制备浓度为0.1mg/ml的十六烷基吡啶鎓盐水溶液，将该聚合物样品在25℃下浸泡4周并透过HPLC测定聚合物吸收的十六烷基吡啶鎓盐的量。如果吸收的十六烷基吡啶鎓盐的量低于0.25mg/g聚合物，优选低于0.10mg/g聚合物，最优选低于0.025mg/g聚合物，可以认为该聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容。
如上所述，可用于形成阴极贮器的适宜聚合物包括聚对苯二甲酸乙二酯、用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。优选地，所述材料为聚对苯二甲酸乙二酯或用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯。所述聚合物可以通过热模塑或任意其它适宜技术形成所需形状(例如，下面腔的形状)。
可以根据常规技术制备在阳极贮器中所含的含水介质。例如，当含水介质为水凝胶制剂时，其包括约10-约30wt％的聚乙烯醇、约0.1-约0.4wt％缓冲液以及所需量的药物如芬太尼或舒芬太尼盐，特别是其盐酸盐。剩余物为水和其它常规成分。通过在约90-约95℃的高温下在单一容器中将包括芬太尼或舒芬太尼盐的所有成分混合至少约0.5小时制备该水凝胶制品。然后将该热混合物倒入泡沫模中并在约-35℃的冷冻温度下贮藏足够交联聚乙烯醇的时间(例如过夜)。加热到室温之后，获得适宜放在透皮电转运释放装置的阳极贮器中的坚韧的弹性凝胶。
在阴极贮器中所含的含水介质还可以根据任意常规技术制备。例如，当含水介质为水凝胶制品时，可以由约10-约30wt％的聚乙烯醇、以及例如前面所述量的氯化钠、柠檬酸三钠、柠檬酸和十六烷基吡啶鎓盐的成分，和余量水组成。可以利用用于制备阳极贮器中所用的水凝胶制品的步骤并通过混合所有成分制备该水凝胶制品。
可以由以下实施例和对比实施例理解本发明的各个方面。然而，应理解为本发明并不限于实施例中所示的代表性实施方式。
实施例1
为了说明本发明的十六烷基吡啶鎓盐的抗菌效果，制备含有0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓和三种细菌、一种酵母、一种霉菌(三种微生物专用于抗菌防腐效果测定)和一种环境霉菌的阴极水凝胶制品。本实施例中的所有百分比都以重量计，除非另有说明。按照抗菌效果测定测定接种物在阴极水凝胶上的活力，该测定是参照并根据下面文献中所示的方法产生的：美国药典23<51>抗菌方法效果；英国药典(BP)附录XVI C抗菌方法效果；和欧洲药典(EP)VIII.15抗菌方法效果。
所用微生物如下：
细菌
  金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 6538
  大肠杆菌ATCC 8739
  绿脓假单胞菌ATCC 9027
酵母
  白假丝酵母ATCC 10231
  霉菌
  黑曲霉ATCC 16404
环境分离株
  枝孢属种(环境分离株)
测定中所用的配方如下：
    配方I     配方II     配方III
纯净水，USP     80.28％     80.27％     80.26％
洗涤过的聚乙烯醇     19.00％     19.00％     19.00％
氯化钠，USP     0.10％     0.10％     0.10％
柠檬酸三钠     0.37％     0.37％     0.37％
柠檬酸，USP     0.24％     0.24％     0.24％
氯化十六烷基吡啶鎓     0.01％     0.02％     0.03％
PH     4.5     4.5     4.5
配方1的水凝胶制品样品的制备如下：将80.28g USP纯净水、0.10g氯化钠USP、0.37g柠檬酸三钠、0.24g柠檬酸和0.01g氯化十六烷基吡啶鎓加入250mL蒸汽夹层玻璃烧杯中。用玻璃搅拌棒将所得混合物搅拌5-10分钟并将这些盐完全溶解。向该烧杯中加入19.00g洗涤过的聚(乙烯醇)，将配备热电偶温度计和带Delrin桨的玻璃搅拌棒的橡胶塞子插入烧杯中。在搅拌下将该混合物加热到90-95℃，并在该温度下保持约60分钟。将该热聚(乙烯醇)溶液冷却至约60℃并转移至60mL聚丙烯注射器中。将该聚丙烯注射器和内含物放在预先加热到60℃的铝块加热器，并将其分散于含氯化银/聚异丁烯/炭黑电极和电导胶带如由聚异丁烯和炭黑组成的压敏胶带的2.0cm2 PETG阴极腔中。填充的PETG腔用聚对苯二甲酸乙二酯(PET)释放衬垫覆盖并将这些样品放在35℃下的冷冻器中约24小时。将冷冻的水凝胶加热到室温，使阴极水凝胶含有氯化十六烷基吡啶鎓作为抗菌添加剂。阴极水凝胶的pH为4.5。
使用相同技术制备配方2和3的水凝胶制品样品，只是每种组分的百分比如上表。
在这些测定中使用以下培养基：
·胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)W/卵磷脂和多乙氧基醚，Difco编号0553-17-2，或等价物
·萨布罗氏葡糖琼脂(SDA)，Difco编号0305-17-3，或等价物
·胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)，BBL 11043，或等价物
·磷酸盐缓冲液，BBL号11544或等价物+0.1％多乙氧基醚，BBL号11925或等价物
标准接种物的制备
按照标准步骤针对六个攻击生物体每个制备接种物悬液，仅使用低于5个接种的培养物。根据标准步骤，将这些悬液调整至约1.0×108菌落形成单位(CFU)/ml。就在接种前，通过倾注平皿法确定接种物的浓度(参见美国药典1995和出版物《微生物生物学》第3版，1979中提供的说明，将其内容加入本文作为参考)。
针对细菌而言，倾注平皿法使用胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)，针对酵母和霉菌而言，倾注平皿法使用萨布罗氏葡糖琼脂(SDA)。在30-35℃下将TSA平皿培养48-72小时。将接种有黑曲霉的SDA平皿在20-25℃下培养3天。将接种有白假丝酵母和枝孢菌种的SDA平皿在20-25℃下培养5-7天。培养之后，将菌落计数。在一式三份平皿之间计数的平均菌落与稀释系数相乘，得到单位系统中生物体的数量。
样品测定步骤
为了测定这些样品，在无菌条件下将保护性释放衬垫从贮器腔除去。将每个水凝胶制品用6升微生物悬液(约6.0×105CFU/腔)接种。接种之后即刻替换释放衬垫，并将接种过的腔返回到最初包装，用热封器将其密封。含有接种过的腔的再密封包装在20-25℃下培养。在0小时和接种之后2、7、14、21和28天分析三个复制的接种腔。对测定的6个微生物每个重复该步骤。为了评价这些样品，分析每个水凝胶：首先将水凝胶从包装和腔中除去，将其放入含5.4mL磷酸盐缓冲液和0.1％多乙氧基醚的螺旋盖覆盖的管中。将每只管涡旋2分钟。使用倾注平皿法，针对所有细菌使用卵磷脂和多乙氧基醚将浸出物的连续稀释液平板接种在TSA上，针对酵母和霉菌接种在SDA上。然后将这些板培养并以上面讨论的方式计数。
测定结果列在表1-3中，它说明含有0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的阴极水凝胶制品满足美国药典23微生物测定<51>“抗菌防腐效果”中所述的抗菌防腐效果的要求：1)在14天之后活菌浓度降低最小3个对数级，并且之后不增加，和2)在整个28天研究中活酵母和霉菌的浓度保持在最初浓度或之下。
在所有三个浓度的氯化十六烷基吡啶鎓中，在研究的第2天，所有攻击细菌和酵母的活微生物计数都降至低于测定的最低可检测水平(为10CFU/腔)。在浓度为0.03％CPC时，在研究的第2天活霉菌计数也降至低于10CFU/腔。在浓度为0.02％ CPC时，在研究的第2天黑曲霉降至低于其0.1％；并且枝孢菌种降至低于10CFU/腔。在浓度为0.01％CPC时，在研究的第14天黑曲霉降至低于10CFU/腔；并且枝孢菌种降至低于其0.1％。
试验结果的进一步分析显示，含0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的阴极水凝胶制品也满足英国药典中所述用于局部制品的抗菌防腐要求：1)在48小时时活菌计数降低最小3个对数级，并且在第7天或之后没有发现测定细菌，和2)在14天时活真菌计数降低最小2个对数级，并且在第28天测定真菌没有增加。
此外，含0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的阴极水凝胶制品也满足欧洲药典标准A中所述用于局部制品的抗菌防腐要求：1)在第2天和第7天活菌计数分别降低至少2个和3个对数级，并且之后细菌没有增加，2)在14天时活真菌计数降低最小2个对数级，并且在第28天测定真菌没有增加。
                                                表1
生物体   ATCC   最初样品浓度bCFUc/系统     0小时dCFU/系统     第2天CFU/系统  第7天CFU/系统     第14天CFU/系统     第21天CFU/系统   第28天CPU系统
金黄色酿脓葡萄球菌   6538   9.0×105     ＜103     ＜10   ＜10     ＜10     ＜10   ＜10
大肠杆菌   8739   7.8×105     ＜103     ＜10   ＜10     ＜10     ＜10   ＜10
绿脓假单胞菌   9027   1.0×106     ＜103     ＜10   ＜10     ＜10     ＜10   ＜10
白假丝酵母   10231   7.8×105    2.0±2.0×103     ＜10   ＜10     ＜10     ＜10   ＜10
黑曲霉   16404   7.8×105    3.2±0.2×104    1.1±0.2×102   27±9     ＜10     ＜10   ＜10
枝孢菌种e   N/Af   9.0×105    3.1±1×103     ＜10   ＜10  1.6±0.5×102     ＜10   ＜10
配方：USP纯净水(80.28％)、洗涤过的聚乙烯醇(19.00％)、氯化钠，USP(0.10％)、柠檬酸三钠(0.37％)、柠檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.01％)
b开始样品浓度：测定不同时间点时生物体浓度的所有后面变化的基线值
cCFU：菌落形成单位
d0小时：接种后即刻的平板计数。由于抗菌作用可能立即开始，因此该数不代表接种浓度。
e环境分离株：在没有抗菌作用下从阴极水凝胶中分离的
fN/A：不适用
                                                表2
    生物体   ATCC     最初样品浓度bCFUc/系统   0小时dCFU/系统   第2天CFU/系统  第7天CFU/系统   第14天CFU/系统   第21天CFU/系统   第28天CFU/系统
金黄色酿脓葡萄球菌   6538     9.0×105   ＜103   ＜10  ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
大肠杆菌   8739     7.8×105   ＜103   ＜10  ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
绿脓假单胞菌   9027     1.0×106   ＜103   ＜10  ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
白假丝酵母 10231 7.8×105 ＜103 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10
黑曲霉   16404     7.8×105   ＜103   30±22  ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
枝孢菌种e   N/Af     9.0×105   ＜103   ＜10  ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
配方：USP纯净水(80.27％)、洗涤过的聚乙烯醇(19.00％)、氯化钠，USP(0.10％)、柠檬酸三钠(0.37％)、柠檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.02％)
b开始样品浓度：测定不同时间点时生物体浓度的所有后面变化的基线值
cCFU：菌落形成单位
d0小时：接种后即刻的平板计数。由于抗菌作用可能立即开始，因此该数不代表接种浓度。
e环境分离株：在没有抗菌作用下从阴极水凝胶中分离的
fN/A：不适用
                                                        表3
    生物体   ATCC   最初样品浓度bCFUc/系统  0小时dCFU/系统   第2天CFU/系统   第7天CFU/系统     第14天CFU/系统   第21天CFU/系统   第28天CFU/系统
金黄色酿脓葡萄球菌   6538   9.0×105  ＜103   ＜10   ＜10     ＜10   ＜10   ＜10
大肠杆菌   8739   7.8×105  ＜103   ＜10   ＜10     ＜10   ＜10   ＜10
绿脓假单胞菌   9027   1.0×106  ＜103   ＜10   ＜10     ＜10   ＜10   ＜10
白假丝酵母   10231   7.8×105  ＜103   ＜10   ＜10     ＜10   ＜10   ＜10
黑曲霉 16404 7.8×105 ＜103 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10
枝孢菌种e   N/Af   9.0×105  ＜103   ＜10   ＜10     ＜10   ＜10   ＜10
配方：USP纯净水(80.26％)、洗涤过的聚乙烯醇(19.00％)、氯化钠，USP(0.10％)、柠檬酸三钠(0.37％)、柠檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.03％)
b开始样品浓度：测定不同时间点时生物体浓度的所有后面变化的基线值
cCFU：菌落形成单位
d0小时：接种后即刻的平板计数。由于抗菌作用可能立即开始，因此该数不代表接种浓度。
e环境分离株：在没有抗菌作用下从阴极水凝胶中分离的
fN/A：不适用
实施例2
为了进一步说明本发明的十六烷基吡啶鎓盐的抗菌效果，制备含有0.08％氯化十六烷基吡啶鎓以及包括细菌、酵母和霉菌的不同微生物的阴极水凝胶制品。所用生物体为金黄色酿脓葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、白假丝酵母和黑曲霉以及四个环境真菌分离株。以下测定方法与上面讨论且相应于美国药典、英国药典和欧洲药典中的相同。
所用微生物如下：
细菌 金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 6538
     大肠杆菌ATCC 8739
     绿脓假单胞菌ATCC 9027
酵母 白假丝酵母ATCC 10231
霉菌 黑曲霉ATCC 16404
环境分离株
     青霉菌种(环境分离株)
     枝孢菌种(环境分离株)
     曲霉种(环境分离株)
     隐球菌种(环境分离株)
测定中所用制品如下：
制品4：
纯净水，USP(84.21％)、洗涤过的聚乙烯醇(15.00％)、柠檬酸，USP(0.24％)、柠檬酸三钠二水合物(0.37％)、氯化钠，USP(0.10％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.08％)，pH4.5
以与上面实施例1中所述的相似步骤制备该制品样品。
在这些测定中使用了以下培养基：
·胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)与卵磷脂和聚多乙氧基醚，BBL编号4311764，或等价物
·萨布罗氏葡糖琼脂(SDA)，BBL编号4311584，或等价物
·胰蛋白酶大豆琼脂(TSB)，BBL编号4311768，或等价物
·流体A(USP)：0.1％细菌-肽胺，Difco编号0905-01，或等价物
·流体D(USP)：0.1％细菌-肽胺，Difco编号0905-01，或等价物
·0.1％多乙氧基醚，Difco编号x257-07，或等价物
标准攻击接种物
如美国、英国和欧洲药典中所述制备微生物培养物。具体地说，将细菌培养物在TSB中传代培养，并在30-35℃下培养18-24小时。将酵母培养物(白假丝酵母和白色隐球菌)在TSB中传代培养，并在20-25℃和摇动下培养48小时(充气获得更高浓度的生物体)。培养之后，在10000rpm和4℃下将每种悬液离心洗涤10分钟。用无菌蒸馏水将培养物洗涤两次，并将颗粒状物再悬浮于无菌水中。通过浊度计读出530nm波长下的吸光度值，从而确定制得的悬液浓度。调整悬液浓度，以获得约108菌落形成单位(CFU)/ml，之后立即使用。
如美国药典中所述使真菌(霉菌)孢子生长。具体地说，将黑曲霉、枝孢菌种、曲霉种和青霉菌种的培养物在SDA平皿表面上在20-25℃下生长1周，或者直到获得浓孢子形成。培养之后，在含有0.05％多乙氧基醚的无菌盐水TS中收获每种真菌培养物。在SDA中通过倾注平皿法测定单位ml悬液中的CFU数。将孢子数调整至约108CFU/ml。
测定步骤
为了接种这些样品，对所有微生物进行以下步骤。使用保护环境下的无菌技术，将30个水凝胶制品样品放入45mm直径培替氏培养皿中(一个培养皿一种凝胶)。从这些凝胶除去保护性释放衬垫并将其无菌贮藏在培替氏培养皿中。每个腔用3个3μL等分试样微生物悬液(约106CFU/腔)接种。使用倾注平皿法测定接种过程开始、中间和结束时的接种浓度。接种之后立即将含有接种腔的培替氏培养皿放入它们最初的箔衬袋中，从而防止样品受光照和失水。轻轻压箔带两边除去箔袋内多余的空气，同时确保袋不接触水凝胶表面上的接种物。使用热封器将袋密封。24小时后，将每个箔袋割开，替换每个样品的接种表面上的释放衬垫(以模拟产品的贮藏条件)，然后用热封器将袋再次密封。含有接种腔的再密封袋在20-25℃下贮藏28天。在接种后的第2、7、14、21和28天每种生物体回收5个接种腔。
为了分析这些腔，将适当带有释放衬垫的5个接种腔每个从其袋中移出，将它们放入5个含有20mL流体D(USP)的螺旋盖覆盖的管中。将装有样品和释放衬垫的管放在水平震动器上，其内容物在约200RPM下搅拌30分钟。将这些管从震动器移下并在高速下涡旋1分钟。对每只管制备连续10倍的稀释液，使用倾注平皿法将等分试样用20-30mL营养培养基培养：细菌用TSA与卵磷脂和聚山梨酯80，真菌用SDA。将细菌培养物在30-35℃下培养48小时，将真菌培养物在20-25℃下培养3-5天。
结果汇于表4中。从表4可以得出，接触2天后(降低超过4个对数级)，接种样品表面上的金黄色酿脓葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓假单胞菌的活菌数以及白假丝酵母和白色隐球菌(环境分离株)的活酵母数降至低于10CFU/腔(它为测定方法的最大灵敏度)。接种样品上的黑曲霉和环境分离株(枝孢菌种、青霉种和曲霉种)的活霉菌数到第2天降至大于3个对数级，并且到第28天没有增加。这些测定结果说明，含有0.08％氯化十六烷基吡啶鎓的阴极水凝胶制品满足上面讨论的美国、英国和欧洲药典中的抗菌防腐效果要求。
对比实施例
为了对比，表5和6提供了没有氯化十六烷基吡啶鎓的水凝胶样品在12个月内的测定结果(制品如下面每个表所述)，在这些表中所示的这些制品中观察到真菌生长。
                                    表4
    生物体b                                         接触时间
    0小时   第2天   第7天   第14天   第21天   第28天
金黄色酿脓葡萄球菌ATCC6538 2.7±0.3×106   ＜10d   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
大肠杆菌ATCC 8739 4.3±0.4×106 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10 ＜10
绿脓假单胞菌ATCC 9027 1.1±0.2×106    ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
白假丝酵母ATCC 10231 2.0±0.5×106    ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
黑曲霉ATCC 16404 4.4±0.9×105 3.8±0.8×102 0.8±1.3×101 2.9±0.9×102 6.2±2.9×101 8.6±2.4×101
枝孢菌种c 2.9±0.5×105    ＜10   ＜10  2.6±1.1×101   2±4.5   ＜10
白色隐球菌c 2.4±0.1×105    ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
青霉种c 7.8±1.4×105    ＜10   ＜10  3.8±1.8×101 0.8±0.8×101  ＜10
曲霉种c 2.6±0.8×106    ＜10   ＜10  1.6±0.9×101 2.2±1.3×101  ＜10
配方：USP纯净水(84.21％)、洗涤过的聚乙烯醇(15.00％)、柠檬酸，USP(0.24％)、柠檬酸三钠(0.37％)、氯化钠，USP(0.10％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.08％)
b生物体浓度：菌落形成单位(CFU)/系统
c环境分离株
d测定方法的最大灵敏度
                                                            表5
生物体b   第0天     第7天d     第15天    第1个月e     第3个月     第6个月f    第9个月g    第12个月h
白假丝酵母ATCC 10231   4.6±1.2×102     ＜10c     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10     ＜10
黑曲霉ATCC16404   6.3±0.3×102     6.3±0.6×102     5.7±1.2×102     4.6±1.0×102     4.8±1.9×102     1.5±1.3×102     2.5±0.7×101     9.7±0.7×101
配方：USP纯净水(87.29％)、洗涤过的聚乙烯醇(12.00％)、柠檬酸，USP(0.24％)、柠檬酸三钠(0.37％)、氯化钠，USP(0.10％)PH4.0
b真菌浓度：菌落形成单位(CFU)/系统
c测定方法的最大灵敏度
d从用黑曲霉ATCC 16404接种的4个单位之一检测出104 CFU水平下的青霉种
e从4个单位中两个检测出105 CFU水平下的青霉种，并从用黑曲霉ATCC16404接种的另外两个单位检测出104 CFU水平下的曲霉种(从再次测定的样品中未检测出污染物)
f从用白假丝酵母ATCC 10231接种的4个单位之一检测出106 CFU水平下的曲霉种(与上面的曲霉种相同)
g从用白假丝酵母ATCC 10231接种的4个单位中三个检测出104 CFU水平下的青霉种和一102 CFU水平下的曲霉种(与上面的曲霉种相同)以及103 CFU水平下的粉红色酵母
从用黑曲霉ATCC 16404接种的3个单位中两个检测出104和105 CFU水平下的青霉种
h从用黑曲霉ATCC 16404接种的3个单位之一检测出105 CFU水平下的青霉种
表6
  生物体b   第0天    第7天d   第15天   第1个月c   第3个月   第6个月e   第9个月   第12个月
  酵母 1.1±0.6×102   ＜10d   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   TBDf
  青霉种 1.1±0.2×103   8.7±11.0×101   1.0±1.0×101   1.0±1.7×102   3.6±6.2×102   ＜10   ＜10   TBD
  枝孢菌种 1.0±0.3×102   ＜10   ＜10   ＜10   1.1±1.8×102   ＜10   ＜10   TBD
配方：USP纯净水(87.29％)、洗涤过的聚乙烯醇(12.00％)、柠檬酸，USP(0.24％)、柠檬酸三钠(0.37％)、氯化钠，USP(0.10％)PH4.0
b酵母和枝孢菌种是从加工环境中分离的。青霉种是在前面试验中用黑曲霉ATCC 16404接种的凝胶中分离的
真菌浓度：菌落形成单位(CFU)/系统；n＝3，除第6个月时间点(n＝6)
c从用枝孢菌种接种的系统之一检测出103 CFU水平下的蓝色霉菌(看上去象青霉种)
d测定方法的最大灵敏度
e在用分子孢子菌种接种的水凝胶单位的表面上观察到真菌菌落(与枝孢菌种相同)
fTBD：待做
实施例3
为了举例说明氯化十六烷基吡啶鎓与用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯(从Easan Chemical Products，Inc.以名称KODARPETG共聚物6763获得)的相容性，使用由聚异丁烯、碳和氯化银组成的复合阴极电极，用以下配方制成水凝胶。
表7
    原料     WT％
    纯净水，USP     84.215
    柠檬酸     0.240
    柠檬酸三钠二水合物     0.370
    氯化钠     0.100
    洗涤过的聚(乙烯醇)Moviol 66-     15.000
    氯化十六烷基吡啶鎓     0.075
将84.2g纯净水，USP、0.24g柠檬酸、0.37g柠檬酸三钠二水合物、0.10g氯化钠和15.0g洗涤过的聚(乙烯醇)加入250mL夹套玻璃烧瓶中制备水凝胶制品。将配备有氮气入中、粉末加入漏斗、热电偶温度计和带Delrin桨的不锈钢搅拌轴的橡胶塞子插入烧瓶口。将混合物搅拌(箭头850，速度设置＝1-2)，同时加热到90-95℃，在该温度下保持70分钟。在50℃下将聚(乙烯醇)的柠檬酸缓冲液冷却，将0.075g氯化十六烷基吡啶鎓加入烧杯中。将混合物搅拌15分钟，并将该氯化十六烷基吡啶鎓完全溶解。将该聚合物溶液转移到预先用铝块加热器加热到55℃的60mL聚丙烯注射器，并用多核心焊接粘贴分散器将其分散到PETG材料的热成型下面腔(含有由29wt％聚异丁烯、2.5wt％碳和68wt％氯化银组成并具有约0.35mg/cm2的面密度的复合阴极)中。用硅化聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫覆盖该填充的阴极水凝胶成型样品，并将这些填充的系统在-20℃下贮藏18小时，在台上将其加热到室温。将这些交联的水凝胶成型样品、聚合物腔和聚对苯二甲酸乙二酯释放衬垫称重，并分别包装在密封的Surlyn衬箔袋中。
在4℃、25℃和40℃下贮藏1、4、8、12、24和48周之后将这些阴极水凝胶成型样品从箔袋中移出。这些阴极水凝胶成型样品用由60％水/40％乙腈组成的移动相萃取，通过HPLC分析测定氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)含量。测定结果列于下表8中。
表8
    时间(周)   wt％CPC(4℃)   wt％CPC(25℃)   wt％CPC(40℃)
    0     0.075     0.075     0.075
    1     0.084     0.082     0.080
    4     0.070     0.077     0.064
    8     0.071     0.073     0.067
    12     0.058     0.061     0.053
    24     0.055     0.059     0.052
    48     0.055     0.053     0.043
为了更充分地理解上述结果，应说明的是，阴极水凝胶的重量为0.64g。因此，氯化十六烷基吡啶鎓(以水凝胶中0.075wt％CPC计)的含量为0.48gCPC/水凝胶(相当于0.75mgCPC/g水凝胶)。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC在阴极水凝胶中的浓度分别降至0.055wt％、0.053wt％和0.043wt％。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC在阴极水凝胶成型样品中的浓度分别为0.55、0.53和0.43mg CPC/g水凝胶。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC损失到复合阴极的量分别为0.20、0.22和0.32mgCPC/g水凝胶。AgCl/PIB复合阴极的面积为2.33cm2。在4℃、25℃和40℃下48周之后，以与1.0cm2 AgCl/PIB复合物接触计的CPC的损失量经计算分别为0.086、0.094和0.137mg CPC/g水凝胶/cm2复合物。
接下来的萃取试验说明，氯化十六烷基吡啶鎓最初损失到复合阴极中。如上所述，对这种情况的一种潜在解决方法是在电极和贮器内含物之间提供阴离子交换膜如SYBRON或RAIPORE阴离子交换膜，以便十六烷基吡啶鎓阳离子不透过这种膜，因此不与阴极电极接触。
吸收数据
为了说明加其它聚合物对氯化十六烷基吡啶鎓和苄基氯的吸收，制备了两组溶液。一组样品溶液由0.01％氯化钠、0.24％柠檬酸、0.37％柠檬酸钠、0.03％苯甲酸(BA)和76％水组成。这样获得397μg BA/ml的浓度，该浓度是BA试验方法中的测定范围的上端，但是为水凝胶制品中常用的1/10。
另一组溶液含有以58.1μg/ml的浓度溶于水中的CPC，该浓度为接近CPC测定范围的中间。
测定以下聚合物：
EXX-216    填充有TiO2的聚丙烯(从Exxon Chemical Co.获得)
EXX-210    聚丙烯(厚0.1mm)
ACLAR      由0.13mm聚氯乙烯(PVC)/0.05mm聚乙烯/0.15mm
           ACLAR组成的Techniplex获得的层压物(氟卤烃膜)
为了这些测定，将150cm2测定物切割成小片并浸泡在50ml测定液中。将每种材料制备的一个样品在100ml萃取玻璃瓶中于25℃下贮藏，另一样品在40℃下贮藏。由于三层测定材料的PVC和ACLAR面被期望呈现不同性能，因此用两片ACLAR层压到一片电导胶带上制备第二组样品，以便仅ACLAR面暴露于测定液中。
由于电导胶带还可以吸收抗菌剂，因此透过将胶带夹在玻璃载片之间制备对照。另一对照为单一玻璃载片。相对测定液的体积，所有样品暴露相同比例的测定表面积。使用电导胶带的所有样品在每ml溶液中暴露的胶带面积几乎相同。
将这些制备的样品瓶称重并在25℃和40℃下贮藏8周。在t＝第1天、第1周、2周、4周、8周时，将样品平衡到室温并称重。在前面贮藏阶段失去0.1g以上的所有样品在抽样之前加入水使其回到适当重量。样品保持少量，以使在剩余时间的影响最小化。每次在使样品回到这些室中之前记录新的重量。在研究结束时，将样品片从溶液中移出，用肉眼观察。
测定结果于表9中。在该表中，“ACLAR(澄清)”意思是ACLAR样品片完全浸没于溶液中。“ACLAR(层压)”意思是ACLAR与电导胶带层压，以便仅暴露ACLAR面。对玻璃载片样品使用相同命名法。此外，应说明的是，由于在4周后在任意温度下检测不出任意样品的浓度变化，因此在4周后停止这些苯甲酸测定。
表9
CPC溶液58.08μg/ml#   材料                 温度  T＝0     1天      1周      2周      4周      8周1   对照℃               4     58.08    56.87    56.13    54.33    55.58    55.682   对照25℃             25    58.08    56.94    57.25    55.29    56.20    55.293   对照40℃             40    58.08    56.94    57.32    56.50    56.80    57.404   EXX-210(澄清)25℃    25    58.08    54.00    56.61    54.80    56.28    54.2800  EXX-210(澄清)40℃    40    58.08    53.17    51.80    54.68    53.14    54.926   EXX-216(白色)25℃    25    58.08    54.32    56.82    54.53    56.28    56.917   EXX-216(白色)40℃    40    58.08    55.10    56.08    56.26    55.43    52.648   ACLAR(澄清)25℃      25    58.08    63.62    55.65    56.77    67.17    56.509   ACLAR(澄清)40℃      40    58.08    54.22    57.90    54.83    56.25    53.8910  ACLAR(层压)25℃      25    58.08    57.40    57.17    57.02    56.60    55.8611  ACLAR(层压)40℃      40    58.08    57.17    57.68    58.53    52.79    50.9912  玻璃滑片40℃         40    58.08    52.36    49.96    49.67    51.57    48.6113  玻璃滑片(层压)40℃   40    58.08    52.64    52.51    50.75    49.32    48.88
苯甲酸溶液397.25μg/ml#   材料                     温度      T＝0        1天         1周         2周        4周1   对照℃                   4         397.25     396.96       399.35      397.62     399.012   对照25℃                 25        397.25     397.26       398.32      398.65     401.433   对照40℃                 40        397.25     396.37       398.17      398.95     400.144   EXX-210(澄清)25℃        25        397.25     396.22       397.15      394.97     395.295   EXX-210(澄清)40℃        40        397.25     397.26       394.50      395.56     397.556   EXX-216(白色)25℃        25        397.25     395.48       396.12      396.59     396.587   EXX-216(白色)40℃        40        397.25     396.22       396.26      397.33     396.918   ACLAR(澄清)25℃          25        397.25     397.70       398.32      397.92     397.719   ACLAR(澄清)40℃          40        397.25     398.30       397.59      397.77     400.7910  ACLAR(层压)25℃          25        397.25     398.30       397.00      398.65     396.7411  ACLAR(层压)40℃          40        397.25     397.55       396.70      397.92     396.4212  玻璃滑片40℃             40        397.25     400.97       398.91      399.83     399.1713  玻璃滑片(层压)40℃       40        397.25     400.52       397.73      398.65     398.85
从测定结果和肉眼观察注意到，与对照相比所有CPC测定材料显示CPC有一定损失。最大损失是含有玻璃载片的对照样品。对有或没有电导胶带的玻璃而言，结果相似。
使用含有氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)的阴极溶液获得填充滑石粉的聚丙烯、PETG和硅化PET释放衬垫的其它吸收数据。
溶液和样品描述如下：
制备阴极溶液-1.0mg/ml CPC
向1000mL的容积烧瓶中加入1.379g柠檬酸、6.321g柠檬酸三钠二水合物、1.149g氯化钠和1.0g氯化十六烷基吡啶鎓。然后用微孔水将烧杯填充至标记，搅拌约15分钟，直到所有盐完全溶解。
制备阴极溶液-1.0mg/ml CPC
经50mL移液管向500mL的容积烧瓶中加入50mL 1.0mg/ml的CPC溶液。然后用微孔水将烧杯填充至标记，搅拌内容物直到均匀。
制备CPC/填充有滑石粉的聚丙烯样品
将填充有滑石粉的聚丙烯薄片原料(可以名称Proprint获得)模切成2cm2片。向每个玻璃小瓶中放入24片。24片的重量约为1.0g。经重复移液管向每个小瓶中称取2mL适宜溶液。每种溶液制备18个样品。记录t＝0时的所有小瓶的重量。将这些样品贮藏在25度下的环境室中。
制备CPC/PETG样品
向每个125mL的培养基玻璃瓶中加入约9.5g蓝色三层下面腔。这些腔被切割成小片，从而使它们能填充通过瓶颈。然后向每个瓶中称取16.6mL适宜CPC溶液。每种溶液浓度制备3个样品。在t＝0时记录放在每个样品中的PETG的重量。然后将这些样品放在室温下的震动器上。
制备CPC/PET样品
向每个125mL的培养基玻璃瓶中加入约8.2g硅化PET释放衬垫。将这些释放衬垫切割成较小片，以确保它们能通过瓶颈。然后向每个瓶中称取16.6mL适宜CPC溶液。每种溶液浓度制备3个样品。在t＝0时记录放在每个样品中的PET的重量。然后将这些样品放在室温下的震动器上。
制备对照溶液
使用这些相容性研究中制备的最初CPC溶液作为对照溶液。将它们贮藏在室温下的玻璃容积烧瓶中。
在24小时、1、2、4、8和16周之后，将这些CPC对照溶液和测定样品从环境室和震动器中移出。将这些Proprint样品称重并确定是否发生任意蒸发失水。如果这种情况发生，那么向该小瓶中加入水，使重量与前面时间时的相等。将这些PET和PETG样品再次密封，并在分析之后回到震动器，同时在每次之后扔掉这些Proprint样品。对测定溶液抽样并通过HPLC分析来分析CPC含量。
这些结果列于表10和11中，并代表每g底物实际吸收的CPC的量。这些值是通过计算mg CPC损失/mL溶液来确定的。然后该值除以样品中底物的总重量，从而获得mg CPC损失/g底物。
                         表10
              吸收的CPC的mg/g Proprint
    周     0.1 mg/ml CPC     1.0mg/ml CPC
    0     0.100     1.023
    0.14     0.104     0.098
    1     0.145     0.048
    2     0.156     0.101
    4     0.72     0.271
    8     0.173     0.492
    16     0.178     0.202
                        表11
                         吸收的CPC的mg/g PETG和PET
  周     0.1mg/mlCPC-PET     0.1mg/mlCPC-PETG     1.0mg/mlCPC-PET     1.0mg/mlCPC-PETG
  t＝0浓度     0.100     0.100     1.000     1.000
  0.14286     0.062     0.018     0.046    -0.022**
    1     0.157     0.023     0.052    -0.079**
    2     0.176     0.022     0.123     0.087
    4     NPD*     0.024     0.367    -0.009**
    8     0.182     0.026     0.216     0.013
    16     0.182     0.014     0.130    -0.317**
*未检测出产品
**负值是由于CPC浓度高于t＝0时的浓度。
实施例4
为了说明氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)与氯化银/碳复合阴极和其它腔材料的相容性，制备阴极水凝胶并测定。通过向250mL夹套烧杯中加入3.0gL-组氨酸和148.84g纯净水，USP来制备该阴极水凝胶。将聚四氟乙烯涂布过的磁旋棒放入该烧杯中，使L-组氨酸完全溶解。将pH电极放入L-组氨酸水溶液中，通过滴加浓盐酸(1.968g)将pH调整至pH＝4.5。加入剩余的纯净水，USP(8.032g)，提供200g的混合物。将该磁旋棒从夹套烧杯中移出，向该烧杯中加入38.0g洗涤过的聚(乙烯醇)。将配备有热电偶温度计和带有Delrin桨的不锈钢搅拌轴的橡胶塞子插入夹套烧杯中。将混合物搅拌，同时加热到90℃，在该温度下保持70分钟。将该聚(乙烯醇)溶液冷却到60℃，并向夹套烧杯中加入0.16g氯化十六烷基吡啶鎓。将混合物搅拌约10分钟并使氯化十六烷基吡啶鎓完全溶解。将该溶液转移至预先用铝块加热器加热到60℃的60mL聚丙烯注射器，并用多核心焊接粘贴分散器将其分散到由填充有滑石粉的聚丙烯组成的下面腔(可以名称Proprint获得)中。用硅化聚对苯二甲酸乙二酯(PET)释放衬垫覆盖该填充的阴极水凝胶贮器，并将这些填充的系统在-20℃下贮藏18小时，在2小时内使其加热到4℃，然后加热到室温。将这些交联的水凝胶从水凝胶贮器中移出并称重以确定最初重量。阴极水凝胶的最初pH为4.53。将这些样品分别密封在Surlyn衬箔袋中并于40℃下贮藏。
在第1、4、8、12、32和56周，将这些水凝胶从下面腔移出，并用由60％水/40％乙腈组成的移动相萃取，通过HPLC分析(AAM 1.443)测定氯化十六烷基吡啶鎓浓度。分别萃取下面腔中的组分，从而测定分散其中的氯化十六烷基吡啶鎓的量，结果列于下表12中。
                                表12
   时间(周)     水凝胶(wt％CPC)     腔(wt％CPC)    PET衬垫(wt％CPC)  AgCl/ECAT层压件(wt％CPC)
    0     0.086     0     0     0
    1     0.076     0.001     0.000     0.005
    4     0.058     0.002     0.002     0.012
    8     0.049     0.001     0.002     0.015
    12     0.043     0.001     0.002     0.017
    32     0.043     0.002     0.003     0.017
    56     0.043     0.002     0.004     0.014
尽管根据一些优选实施方式描述了本发明，但是显而易见，本领域技术人员在不背离下面权利要求书定义的本发明范围的情况下可以对其进行改进和改变。

Claims (18)

1.一种透皮电转运药物释放装置(10)，包括上面腔(16)、电路板组件(18)、下面腔(20)、阳极电极(22)、阴极电极(24)、阳极贮器(26)和阴极贮器(28)，其中所述阴极贮器(28)，由聚合物组成的腔和与该腔接触的含水介质组成，所述含水介质包括：i)药物或其电解质盐或其混合物，以及ii)至少0.005wt％的抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐，其中所述聚合物可与十六烷基吡啶鎓盐相容。
2.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中含水介质的pH为3-7.5。
3.如权利要求2的透皮电转运药物释放装置，其中含水介质的pH为3.5-6.5。
4.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中含水介质包括缓冲液。
5.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中聚合物选自聚对苯二甲酸乙二酯、用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。
6.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中阴极贮器(28)含有电解质盐的含水介质并且基本上没有药物。
7.如权利要求6的透皮电转运药物释放装置，其中阳极贮器(26)含有药物。
8.如权利要求7的透皮电转运药物释放装置，其中阳极贮器(26)含有当电流流过电源时可以释放的芬太尼。
9.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中十六烷基吡啶鎓盐为卤化盐。
10.如权利要求9的透皮电转运药物释放装置，其中十六烷基吡啶鎓盐为氯化十六烷基吡啶鎓。
11.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，其中含水介质含有0.005wt％-2wt％的十六烷基吡啶鎓盐。
12.如权利要求11的透皮电转运药物释放装置，其中含水介质含有0.01wt％-1wt％的十六烷基吡啶鎓盐。
13.如权利要求1的透皮电转运药物释放装置，在阴极电极和阴极贮器之间包括阴离子交换膜。
14.如权利要求1的装置，当电流从电源流过时基本上不从阴极贮器(28)释放药物。
15.权利要求1的透皮电转运药物释放装置的制备方法，包括制备由以下组成的含水介质：i)药物或其电解质盐或其混合物，以及ii)至少0.005wt％的抑制含水介质中的微生物生长的十六烷基吡啶鎓盐；将含水介质放入由阳极、阴极以及与阳极和阴极电连接的电源组成的装置的阴极贮器中，所述阴极包括阴极电极和由聚合物组成的腔组成的阴极贮器，由此含水介质与阴极贮器的腔接触，其中所述聚合物经选择，以便它能与十六烷基吡啶鎓盐相容。
16.如权利要求15的方法，其中聚合物选自聚对苯二甲酸乙二酯、用环己二甲醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。
17.如权利要求15的方法，其中含水介质基本上没有药物。
18.如权利要求15的方法，其中十六烷基吡啶鎓盐为卤化盐。
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