PT100323B

PT100323B - Dispositivo para a reducao das sensacoes durante a administracao iontoforetica de um agente terapeutico

Info

Publication number: PT100323B
Application number: PT100323A
Authority: PT
Inventors: J Bradley Phipps
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-04-02
Filing date: 1992-03-30
Publication date: 1999-04-30
Also published as: JPH06506616A; PT100323A; MX9201439A; DE69212468T2; ES2089532T3; EP0578773B1; DE69212468D1; EP0578773A1; WO1992017239A1; IE921009A1; US5403275A; JP3343348B2; US5221254A; AU1773792A; ZA922298B; ATE140630T1

Description

A presente invenção refere-se geralmente a disposi tivos para a administração electricamente auxiliada de agentes terapêuticos ou espéoies. Ainda mais espeoificamente, es ta invenção refere-se a dispositivos electricamente auxiliados, para a administração de agentes ou fármacos com redução ou eliminação de sensações na pele.

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a dispositivos para administração transdérmica de agentes terapêuticos, tipicamente através de iontoforese. Neste contexto os termos ion-

toforese” e iontoforético” utilizara-se para referir os processos e dispositivos para administração transdérmica de age: terapêuticos, quer sejam carregados ou não carregados por me de uma força electromotriz aplicada, a um reservatório que contém o agente terapêutico. 0 agente terapêutico específico a ser administrado pode estar completamente carregado (isto é, 100$ ionizado), completamente não carregado, ou parcialme.i te carregado e parcialmente não carregado. 0 agente terapêutico ou espécies podem-se administrar por meio de electromigração, electrosmose ou pela combinação das duas. A electros mose tem-se referido também como electrohidrocinese, electro convecção, e osmose induzida electricamente· Geralmente, a electrosmose de uma espécie terapêutica num tecido resulta dl migração do dissolvente, em que a espécie está contida, como consequência da aplicação da força electromotriz ao reservatório ites

Lo que contém, a espécie terapêutica·

Como se utiliza neste contexto, os termos “iontofo e ”iontoforético” referem-se à (1) administração de fár ou agentes derapêuticos carregados por meio de electro rése” maços migação, (2) à administração de fármacos ou agentes terapêuticos não carregados por meio do processo de electrosmose, (3) à administração de fármacos ou agentes terapêuticos carregados pelos processos combinados de electromigração ou ele trosmose, e/ou (4) à administração de uma mistura de fármaco ou agentes farmacêuticos carregados e não carregados por mei dos processos combinados de electromigração e electrosmose. A iontoforése, de acordo com o DorlancPs Xllustrated Medicai Dictionary. define-se como sendo ”a introdução, por meio de uma corrente eléctrica, de iões de sais soláveis nos tecidos do corpo para fins terapêuticos·’. Os dispositivos iontoforéticos conhecem-se desde o início do ano 1900· A memória descritiva da Patènte Britânica 41QOO9 (1934) descreve um di^

positivo iontoforético que supera uma das desvantagens destes primeiros dispositivos conhecidos na técnica naquela altura, nomeadamente a necessidade de uma fonte de corrente especial de baixa tensão, o que significava que o paciente necessitava de ser imobilizado parto desta fonte. 0 dispositivo referido na memória descritiva da Patente Britânica fabricou-se mediante a formação de uma célula galvânica a partir dos elec trodos e do material que contém o medicamento ou fármaco a ser administrado por via transdérmica.

A célula galvânica produziu a corrente necessária para administrar iontoforeticamente o medicamento. Este dispositivo ambulatório permitiu, assim, a administração iontoforética do fármaco com uma interferência substancialmente menor nas actividades diárias do paciente.

Mais recentemente, um número de patentes norte-ame ricanas foram concedidas no campo da iontoforése, o que indi ca um grande interesse por este modo de administração do fár maco. Por exemplo, a Patente Norte-Americana 112^3 991 755 de Vernon e outrosj a Patente Norte-Americana NQ.4 141 359 de Jaoobsen e outros; a Patente Norte-Americana N2.4 398 545 de Wilson; e a Patente Norte-Americana N2.4 250 879 de Jacobsen refere-se a exemplos de dispositivos iontofréticos e a algumas das suas aplicaçães. 0 método da iontoforése tem-se considerado útil na administração transdérmica de medicamentos ou fármacos que compreendem cloridrato de hidrocaina, hidro cortisona, fluórido, penicilina, dexamefasona de fosfato de •sódio e muitos outros fármaoos. Talvez a utilização mais co mum da iontoforése se aplique nafibrose ástiea de diagnósti co, mediante a administração iontoforétioa de sais de pilocar pina. A pilocarpina provoca a produção de suor. 0 suor é re colhido e analisado relativamente ao seu teor de cloreto, de modo a detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos que se conhecem pre sentemente, pelo menos utilizam-se dois eléctrodos. Estes dois eléctrodos colocam-se, de modo, a ficarem em último contacto eléctrico chamado o do qual a precursor vés da pele por meio de iontoforése.

com alguma parte da pele do corpo· Um eléctrodo, eléctrodo activo ou doador, é o eléctrodo a partir substância iónica, agente terapêutico, medicamento, do fármaco ou o fármaco se administram no corpo at:?a 0 outro eléctrodo, chama do o contra-eléctrodo, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em conjunção com a pele do paciente que entra em contacto com os eléctrodos, o circuito completa-se mediante a ligação dos eléctrodos a uma parte fonte de energia eléc trica, por exemplo, uma bateria· Por exemplo, se a substância iónica a ser atraída no corpo por carregada positivamente en tão o eléctrodo positivo (o ânodo) será o eléctrodo activo e o eléctrodo negativo (o cátodo) servirá para completar o circuito. Se a substância iónica á ser administrada for carregada negativamente, então o eléctrodo catódico será o eléctrodo activo e o eléctrodo anódico será o contra-eléctrodo.

Alternativamente, podem-se utilizar tanto o cátodo como o ânodo para administrar fármaeos de carga oposta no co; po. Neste caso, ambos os eléctrodos se consideram como eléc trodo activo ou eléctrodo doador. Por exemplo, o eléctrodo anódico pode atrair as substâncias iónicas carregadas positi vamente no corpo, enquanto o eléctrodo catódico pode atrair as substâncias iónicas carregadas negativamente no corpo. Além disso, os dispositivos de iontoforése existentes geralmente necessitam de um reservatório ou fonte de espécies ionizadas ou ionizáveis (ouun precursor destas espécies), o qual serve para se administrar ou introduzir iontoforetioamente no corpo.

Exemplos destes reservatórios ou fontes de espécies ionizadas ou ionizáveis incluem uma bolsa como se descreveu na Patente

Norte-Americana N%4 250 878 de Jacobsen anteriormente meneio nada, um corpo de gel previamentè formado como se referiu na Patente Norte-Americana N9_#4 382 529 ele Webster e uma moldagem geralmente com a forma de cúpula ou cónica mencionada na Patente Norte-Americana N2.4 722 726 de Sanderson e outros. Estes reservatórios do fármaco ligam-se electricamente ao anJ do ou ao cátodo de um dispositivo de iontoíorése, de modo a fornecerem uma fonte fixa ou renovável de um ou mais agentes ou espécies desejados. Hecentemente, a administração transdér mica de péptidos e proteínas, que incluem proteínas por engenharia genética, por meio de iontoíorése, tem recebido uma maior atenção. Duma maneira geral, os péptidos e as proteínas que se consideram para a administração transdérmica ou através das mucosas têm um peso molecular compreendido no intervalo entre cerca de 500 e 1.400 daltons. Estas substâncias com um elevado peso molecular são geralmente demasiado espessas para se difundirem passivamente (isto é, sem força electromo triz) através da pele com taxas terapêuticamente eficazes. Uma vez que os péptidos e as proteínas transportam, ou uma carga líquida positiva ou uma carga líquida negativa e devido à sua incapacidade de se difundirem através da pele, elas são consideradas provavelmente condidatas para a administração iontoforética, como já aqui se definiu.

Um dos obstáculos técnicos que, até agora não se so lucionou, consiste no problema de o paciente sentir a corren te eléctrica aplicada por meio do dispositivo de administração iontoforética. Em casos graves (por exemplo com densidades de elevada corrente), a sensação pode ser dolorosa.

Particularm snte durante os momentos da administração do fármaco, pouco depois da aplicação do dispositivo de administração iontoforética dp fármaco na pele do paciente, têm surgido reacções de dor, picada, comichão, formigueiro, ardor ou outras sensações indesejáveis

na pele. Todas estas várias respostas se consideram formas de sensação dentro do âmbito da presente invenção.

Este obstáculo técnico tem sido referido na técnica. Num primeiro artigo, H. Molitor e outros no Experimental Studies on the Causes and* Prevention of Iontophoretio Burns, 198 Am» J. Med. Sei., 778-785 (1939) referiram-se à ocorrência de ardores provocados pelas alterações do pH, é que havia uma relação definitiva entre a dor e a irritação e estas alts rações do pH na pele. A Patente Norte-Americana NS«4 211 222

de Taper sugere que a dor ou 0 formigueiro devido à passagem da corrente se podem reduzir mediante a utilização de um elé^ trodo positivo maior. 0 processo referido nesta Patente de Taper emprega um material poroso intermédio entre 0 eléctrodo e a pele do paciente, a fim. de reduzir 0 efeito de irritação resultante do método iontoforético.

A Patente Norte-Americana N2.4 340 047 refere-se a um aparelho de tratamento iontoforético para auto-tratamento. Esta Patente sugere a imposição gradual de um período de tratamento, de modo a reduzir a ponibilidade de choque eléctrico. Utiliza-se um meio de retardamento no dispositivo mencionado nesta Patente, de modo a estabelecer gradualmente a corrente para 0 tratamento do fármaco, quando se acciona 0 dispositivo, mediante a colocação de uma carga através dos seus terminais.

A Patente Norte-Americana N%4 406 658 de lattin e outros menciona um dispositivo iontoforético, em que a polaridade dos eléctrodos é reversível. Como foi referido por Lattin e outros, a corrente reduz-se antes de se fazer a ligação das polaridades, de modo a evitar a sensação possivelmente ds sagradável da alteração das polaridades, enquanto 0 dispositivo funciona com um nível terapêutico de corrente.

J. Bradley Phipps e outros no extracto da sua dis-

sertação apresentada no ^Controlled Release Society Meeting of August, 1989. descreve*o efeito de iões estranhos, isto é, iões que têm a mesma carga de fármaco a ser administrado, na administração de hidromorfona. A presença de iões estranhos pode reduzir a eficácia da administração do fármaco a partir do dispositivo de administração iontoforética, uma vez que os iões estranhos competem com os iões do fármaco para conduzir a corrente no corpo. Phipps e outros consequentemen te, mostram interesse em minimizar a quantidade de iões estra nhos utilizáveis, para competir com. as espécies ou agente te rapêutico a ser administrado# Os iões estranhos cujo efeito foi descrito na dissertação de Phipps e outros incluem lftio cálcio, potássio, sódio e magnésio. Phipps e outros não mencionam a sensação de picada ou outras sensações da pele, detectadas na administração dos indesejáveis ou estranhos iões Nenhuma das referências acima mencionadas, isoladas ou em con binação, revelam ou sugerem a presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Resumidam.en.te, a presente invenção, num. aspecto, refere-se a um dispositivo para administração iontoforética do fármaco, e a um processo que utiliza o mesmo, o qual redu minimiza ou elimina a sensação na pele da corrente eléctrica aplicada, por meio do dispositivo durante a administração iontoforética do fármaco. Um ião multivalente diferente do .ζ, fármaco ou agente, o qual é para ser administrado, selecciona-se o o e intencionalmente adiciona-se a um. componente do dispositiv de iontoforése ou de transporte eléctrieo, a partir do qual fármaco ou o agente é para se administrarem, isto é, com um reservatório adjacente ao eléctrodo doador, com um reservató rio adjacente ao oontra-eléctrodo ou a ambos os reservatório 0 dispositivo administra o fármaco ou o agente seleccionados

IS·

e o ião multivalente intencionalmente adicionado através da pele do paciente por meios electricamente assistidos, com ate nuação ou eliminação descernível da sensação. Numa prática preferida desta invenção, o ião multivalente é positivo e bivalente e o modo do auxílio eléctrico ou transporte eléctrico é a iontoforése. Ainda numa prática mais preferida desta invenção, o do grupo formado por cálcio, zinco, fosfato ou magnésio.

Numa outra prática, a presente invenção utiliza-se para reduzir a sensação durante os primeiros segundos, até vários minutos após o início da administração, auxiliada elec tricamente, de um agente terapêutico (e o ião multivalente) a um paciente. Durante este período inicial de tempo, é muitas vezes, desejável estabelecer um nível terapêutico ou concentração de espécies administradas iontoforeticamente na cor rente sanguínea do paciente. A fim de se estabelecer rapidamente uma concentração sanguínea terapêutica de espécies adm:L nistradas (isto é, o fármaco) no paciente, é muitas vezes, d^ sejável accionar um dispositivo iontoforético com uma densidade de corrente mais elevada não se adaptou, acomodou ou se habituou à sensação da administração iontoforétiea do fármaco. Assim, embora se considere a prática contínua desta inven ção após o período ”bolus”, isto é, mediante a administração contínua do ião ou iões multivalentes, que se adicionam inten cionalmente durante a fase de manutenção, é a redução da sensação durante o período ”bolus para o qual as vantagens de utilização desta invenção são extraordinariamente grandes.

Breve Descrição das Figuras

Uma melhor compreensão da presente invenção assim como dos seus objectivos e vantagens tornar-se-ão evidentes após se considerar a seguinte descrição pormenorizada da in-

venção, especialmente quando associada às figuras em anexo, em que os números indicam as partes e em que;

A Figura 1 representa uma vista esquemática de um paciente com dispositivos de análise de pasta em gel ligados aos seus antebraços para fins de comparação de sensações, como se descreveu nos exemplos;

A Figura 2 representa uma vista esquemática de um dispositivo para administração iontoforética utilizado no processo desta invenção;

A Figura 3 representa uma vista explodida de uma pasta em gel como se descreveu nos exemplos;

A Figura 4 representa um diagrama em circuito do dispositivo utilizado para análise de comparação das pastas em gel repre sentados na Figura 3·

DESCRIQÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Assim observa-se na Figura 1, uma representação es quemática de um paciente para se submeter a análise (10) em que se representa a localização no antebraço dos dispositivos para administração iontoforética com pasta em gel (17)· Os contra-eléctrodos (não representados) também se deverão liga:? ao corpo do paciente, de modo a completar o circuito electrónico, quando se accionam as pastilhas (17)· 0 protocolo da

A Figura 2 representa uma descrição esquemática de um dispositivo para administração iontoforética (20) utilizado na presente invenção· 0 dispositivo (20) tem uma camada su perior (21), a qual contém uma fonte de energia eléctrica (por exemplo uma bateria ou uma série de baterias), assim como um circuito de contrôlo opcional tal como um controlador de corrente (por exemplo uma resistência ou um circuito de contrôlo

de corrente baseado num transitor), um interruptor de ligaçãs/ /desligação, e/ou um micromicroprõcessador adaptado para controlar a saída de corrente da parte de energia ao longo do tempo. Os pormenores deste conjunto de circuitos eléctrónicois e da fonte de energia são convencionais e omitem-se, de modo a não complicarem desnecessáriamente a descrição da invenção.

dispositivo (20) compreende conjuntos de eléctrodos indicados pelas consolas 18 e 19. Os conjuntos de electr) dos (18) e (19) estão separados um do outro por meio de um isolador eléctrico (26), e formam com ele uma única unidade auto-contida. Para fins de representação, o conjunto de eleç trodo (18) referir-se-à como o conjunto do eléctrodo ‘‘doador¹*, enquanto ó conjunto do‘eléctrodo (19) referir-se-á como o co:i junto do contra-eléctrodo. Estas designações dos conjuntos dos eléctrodos não são rigorosas e podem ser opostas em qualquer dispositivo particular ou no funcionamento do dispositivo representado.

Na forma de realização da Figura 2, o eléctrod.o doa dor (22) está colocado adjacentemente ao reservatório do fármaco (24), enquanto o contra-eléctrodo (23) está colocado adja centemente ao reservatório de retorno (25), o qual contém um electrólito. Os eléctrodos (22) e (23) podem-se formar a partir de folhas de metal, ou de uma matriz de polímero carregada com pó de metal, grafite em pó, fibras de carbono ou qual quer outro material condutor electricamente adequado. Os reser vatórios (24) e (25) podem ser matrizes poliméricas ou matrizes de gel. Podem-sé utilizar matrizes de polímero sintéticas ou naturais.

isolador (26) é formado por um material condu tor não eléctrico e por um material não condutor de iões, o qual funciona como uma barreira de modo a evitar o curto cir cuíto do dispositivo (20). 0 isolador (26) pode ter uma aber tu

ra para o ar, um polímero não condutor de iões, ou um adesivo ou outra barreira adequada para a passagem dos iSes* 0 dis positivo (20) pode, opoionalmente, ficar aderente à pele por meio de camadas adesivas condutoras de iões (27) e'(27)· 0 dispositivo (20) inclui também uma película de protecçao removível (29), a “qual é retirada precisamente antes da aplica ção do dispositivo na pele. Alternativamente, o dispositivo (20) pode ser aderente à pele, por meio de uma camada adesiva do tipo daquelas, quê se utilizam convencionalmente nos dispositivos para a administração transdérmica dos fármacos. Duma maneira geral, uma camada adesiva deverá entrar em contacto com a pele em volta do perímetro do dispositivo, de mo do a manter o contacto entre os reservatórios (24) e (25) e a pele do paciente.

Num dispositivo típico (20), o reservatório do fár maco (24) contém uma quantidade neutra, ionizada ou ionizável do fármaco ou agente a ser administrado e o contra-reservatório (25) contém um electrólito adequado tal como, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, ou suas misturas. Tan to 0 reservatório do fármaco como 0 contra-reservatório podem conter, isolados ou numa mistura com outras espécies, iões multivalentes como se menciona nesta invenção. Alternadamente, dispositivo (20) pode conter uma quantidade neutra ou ioni zável do fármaco em ambos os reservatórios (24) e (25) e assim ambos os conjuntos dos eléctrodos (18) e (18) deverão funcio nar como conjuntos de eléctrodo doador. Por éxemplo, os iões positivos do fármaco podem-se administrar através da pele a partir do conjunto do eléctrodo do ânodo, enquanto os iões negativos do fármaco se podem introduzir a partir do conjunto do electrodo do cátodo. Geralmente, a área combinada que entra em contacto com a pele dos conjuntos dos electrodos e (19) podem estar compreendida no intervalo entre cerca de

cm e 200 cm , mas tipicamente estará compreendida no inter

2 valo entre cerca de 5 cm e 50 cm .

De acordo oom a presente invenção, o reservatório do fármaoo (24) e o reservatório do contra eléctrodo (25) do dispositivo para administração iontoforética (20) devêm ser colocados numa relação de transmissão de fármàco ou agente com o paciente, de modo a dministrar o agente ou o fármaoo iontoforeticamente. Geralmente, isto significa que o dispositivo é colocado em contacto íntimo com a pele do paciente. Po dera-se escolher várias zonas do corpo humano, dependendo da preferência do médico ou do paciente, do sistema de administração do agente ou fármaoo ou outros factores tal como o cos^ mético. De acordo com uma prática da invenção, um ião multivalente, preferivelmente bivalente, adiciona-se, intencionalmente, ao reservatório do fármaoo (24). Em seguida, aplica-Sb o dispositivo (20) na pele do paciente (após se remover a película (29)) e acciona-se. 0 accionamento do dispositivo (20) leva a que 0 agente e 0 ião multivalente sejam administrados iontoforéticamente com uma redução perceptível de sensação (do ponto de vista do paciente), quando comparada com a administração apenas do agente.

Numa pratica preferida, adiciona-se um ião bivalente tal como ião de cálcio, ião de magnésio, ou ião de zinco (ou um precursor ou espécies neutras que produzem iões tal como um sal). Estas espécies preferidas, particularmente em pequenas quantidades, consideram-se que reduzem a sensação na pele da corrente aplicada na zona da administração do agente terapêutico ou do fármaoo. 0 ião de cálcio, em particular, considera-se que reduz a sensação, mesmo se outros iões, tal como os iões de sódio, que se descobriu aumentarem a sensação do paciente, estiverem presentes.

De aoordo com uma outra prática desta invenção, um ião multivalente, preferivelmente bivalente adiciona-se inte:i cionalmente ao reservatório do contra-eléctródo (25)« Por ex pio, se o agente terapêutico a ser administrado for âniónico então o teor aniónioo do reservatório do contra-eléctrodo de verá ser total ou escolhido para PO^-).

2! muito te ou am parcialmente multivalente. 0 ião multivalen este fim deverá ser o fosfato (isto é, HPOj”, surpreendente e inesperado que a adição de ião multivalente deva reduzir a sensação. Nenhumas das re ar um ferências da técnica anterior ou patentes mencionadas anterl mente descrevem ou, de qualquer modo, revelam ou sugerem que a adição de um ião multivalente ao reservatório do fármaeo o ao reservatório do contra-eléctrodo e assim, ao processo de administração, especialmente em quantidades limitadas, reduz a sensação. De facto, refere à adição de um servatório do fármaeo muito simples. Quanto fármacos, capazes de responder aos campos eléctricôs produzi dos, menor será a eficácia de administração de todo o fármaeo do dispositivo. Por outras palavras, a adição intencional e a administração de iões multivalentes que têm a mesma carga iónica como os iões do fármaeo, como já se descreveu, reduzem a quantidade de fármaeo administrada por unidade de corrente eléctrica. Os iões multivalentes que não são fármacos conduz em parte da corrente eléctrica entre o dispositivo e o pacie:i te, a qual pode, de outro modo, ser conduzida pelo agente do fármaeo ou espécies do fármaeo. Contudo, a fim de se efectuar a vantagem de sensação reduzida durante a administração trans. dérmica do fármaeo, auxiliada eléctricamente, deve-se tolerar alguma redução na eficácia de administração do fármaeo do dis a técnica, de uma maneira geral, não as não fármaeo ou iões estranhos ao redo dispositivo. A razão deste facto é maior for o número de iões que não são

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- i.5

positivo, particularm.en.te durante o ‘'período bolus”.

Quando se administram, os fármacos por via transdér mica, por meio de iontoforése, a partir de um dispositivo con uma densidade de corrente maior do que oerca de 0,1 mA/cm e, n em particular, maior do que cerca de 0,5 mA/cm , o paciente sente a corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo durante aproximadamente a primeira bora de funcionamento do dispositivo. Duma maneira geral, posteriormente diminui a capacidade do paciente em sentir a corrente aplicada. Ooncluiu-se tan. bém, que a adição de iões muitivalentes estranhos para além de um certo teor, no reservatório do fármaco, não produz nenhu ma sensação adicional significativa que reduza o efeito. Podem-se utilizar estes dois fenómenos observados, para optimizar a quantidade de iões multivalentes estranhos carregados no reservatório do fármaco do dispositivo para administração iontoforética.

A fim de optimizar a quantidade de ião multivalente presente no reservatório do fármaco, ó mais vantajoso adicio nar uma quantidade de ião multivalente, a qual será completa mente administrada durante aproximadamente a hora inioial

ferivelmente entre cerca de 1 e 20 minutos) após o início da administração do agente ou espécies. Tal quantidade reduz a capacidade do paciente sentir a corrente eléctrica durante o período crítico do bolus”· Tem também um efeito contrário mí nimo na eficácia da administração do fármaco do dispositivo, porque há poucos iões, que não são fármacos, presentes, para reduzir a eficácia da administração durante a fase após o período bolus”.

Desta maneira, a eficácia da administração do fármaco do dispositivo é apenas comprometida durante o período inicial do bolus” durante o qual, o período de tratamento de

sensação do paciente é mais crítico.

Geralmente, a quantidade de ião multivalente adiciona da ao reservatório pode-se determinar numa base experimental por aqueles peritos na técnica. A quantidade de ião multivalente necessária para reduzir a sensação variável, dependendo de um número de factores que incluem a densidade de corrente aplicada pelo dispositivo, o fármaco específico a ser adminis trado, o teor de ions no reservatório, o grau de redução de sen sação desejada, assim como a aceitabilidade de urna eficácia menor de administração do fármaco proveniente do dispositivo, Geralmente, aqueles peritos na técnica podem determinar experimentalmente o teor de iões multivalentes adequados para o reservatório do fármaco ou para o reservatório do contra-eléc trodo (ou ambos), seguindo as descrições aqui contidas e esp£ cialmente os exemplos em anexo. Os termos agentes” ou fárma co usam-se extensivamente neste contexto. Como utilizadas aqui, as expressões ”agente” e ”fármaco” usam-se alternadamente e consideram-se no seu sentido mais vasto, como qualquer substância terapêutica activa, a qual é administrada num organismo vivo, a fim de produzir, geralmente, efeitos benéficos. Ge ralmente, esta inclui agentes terapêuticos, de todas as princ^ pais áreas terapêuticas que incluem mas não se ..limitam a, an ti-infecciosas tais como os antibióticos e agentes anti-vírus, analgésicos e combinações analgésicas, anestésicos, anorexicos, antiartrítricôs, agentes antiasmáticos, agentes anticon vulsivos, anti-depressivos, antidiabéticos, agentes antidici:? néicos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, preparações an ti-enxaquecas, preparações contra doenças motoras, antinausean tes, antineoplásticos, fármacos contra o doença de Parkinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antispasmódicos, que incluem os gastrointestinais e urinários, anticolinérgicos, simpatomimétricôs, derivados de xantina, preparações

cardiovasculares que incluem bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores Beta, anti-arrítmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, que incJuem geralmente, estimulantes do sistema nervoso central, cerebral, periférico e coronário, preparações para a tosse e constipações, descongestivos, diagnósticos, hormonas, hipnóticos, imunosupressivos, rs laxantes dos músculos, parasimpatoliticos, parasimpafomimetricos, proteínas, péptidos, polipéptidos e outras macromoléculas, piai coestimulantes, sedativos etranquilizantes.

Considera-se que, o processo da presente invenção se pode utilizar para administrar, com sensação reduzida, os seguintes fármacos; baclofen, betametazona, beclometazona, buspirona, sódio de cromolina, dobutamina, doxazosina, drope ridol, fentanil, supentanil, quetoprofen, lidocaina, metoclo· pramida, metotrexato, miconazola, midazolama, nicardipina, prazosina, piroxicamo, escopolamina, testosterona, verapamil tetracaina, diltiazema, indometacina, hidrocortisona, terbutalina e en.cain.ida> Esta invenção considera-se também útil na administração iontoforética, com sensação reduzida, de péptidos, polipéptidos e outras macromoléculas que têm tipicamenta um peso molecular de, pelo menos, cerca de 300 daltons ( ), e e tipicamente um peso molecular compreendido no intervalo entre cerca de 300 e 40.000 daltons. :Exemplos específicos de péptidos e proteínas nesta gama de tamanho incluem, sem limitação LHRH, análogos de 1HBH tais como buserelina, gonadore lina, nafrelina e leuprolídà, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, Nffi-36 (nome químico: N=IÍ(S)-4-oxo· -2-azetidiniljearbonil) -I-histidil-L-prolinamida), liprecina hormonas da pituitária, (por exemplo, HGH, HMG, HCG, acetato de desmopressina, etc.), buteóides dofolículo, o<AO, factor de libertação do factor de crescimento (GBKF), BMSH, somatos tatina, bradiquinina, somatotropina, factor do crescimento d^a

rivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquina, gomadotropina coriónica, corti cotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol, (inibidor de agregação das plaquetas), glucazon, hialuronidasã, interferoa, interleuquina-2, menotrópinas (urofolitropina (FSH) e LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador piasminogénio do tecido, uroquinasa, vasoquinasa, vasopressina, análogos ACTH, ANP, inibidores dos efeitos de ANP, antagonistas II de angiotensi na, agonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de hor monas antidiuréticos, bradiquinina, antagonistas, CD4, cere-

CSFencefalinas, fragmentos FAB, supressores

tidos IgE, IGF-1, factores neurotréticos, hormona paratiróide e agonistas, antagonistas da hormona paratiróide; antagonistas da prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inibidores da renina, alfa-1 timosina, trombolíticos, TO, vacinas, análogos antagonistas da vasopressina anti-tripsina alfa-1 (recombinado)· Duma maneira geral, é mais preferível utilizar um sal solúvel em água do fármaeo ou agente a ser administrado· Os precursores do fármaeo ou agente, isto é, espécies que produzem as espécies escolhidas por processos fí sicos ou químicos tais como ionização, dissociação ou dissolúção, inserem-se dentro da definição de “agente” ou ”espécies” aqui referida· ”Fármaco” ou ”agente” é para ser entendido como in cluindo espécies carregadas e não carregadas, como se descre veu anteriormente.

Em certos casos, pode ser desejável administrar o fármaeo ou o agente com um ou mais reforçadores de permeação da pele. Um reforçador de permeação da pele pode-se escolher a partir de uma vasta variedade de materiais conhecidos capa zes de aumentar o fluxo transdérmico do fármaeo. Os reforça dores de permeação conhecidos incluem, por exemplo, os tensio activos, os sulfoxidos de alquilo substituídos, alquil de po

lietilenoglicol, alcóois menores e os reforçadores de permea Ção nas Patentes Norte-Americanas Nos *3 989 816; 4 405 616;

415 563; 4 424 210; e 4 722 726, as quais foram aqui incor poradas por referência. Tendo-se descrito, assim, de uma for ma geral a invenção, os seguintes exemplos ilustrarão as for mas de realização preferidas escolhidas.

A# Preparação do Eléctrodo.

Prepararam-se os discos de gel de agar com um diâmetro de 2,5 cia e uma espessura de 0,3 cm. Os discos de gel embeberam-se em água destilada, durante três dias, de modo a remover-se substancialmente todos os iões estranhos# Apôs es tarem embebidos em água destilada, os discos de gel foram co locados numa solução molar do eléctrolito (aproximadamente 40 discos de gel/litro) e embeberam-se durante, pelo menos três dias, para absorver as espécies do eléctrolito iónico. Utilizaram-se as seguintes soluções aquosas do eléctrolito: fosfato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, sulfato de sódio, cloreto de magnésio, cloreto de lítio, cloreto ie zinco, cloreto de cálcio, cloreto de potássio e cloreto de sódio.

Preparam-se as pastas de gel presentada na Figura 3. A pasta de gel serto de gel (40) preparado como já se com a configuração re (17) compreende um in descreveu anteriormen te, uma rede de fio, ou um elemento de distribuição de correi te (42) com uma chapa de prata (44) nele soldada, um anel coa espuma de polietileno com escala médica (46) e uma protecção coei espuma de polietileno com escala médica (48) com uma ranhura (50)· Os elementos utilizados como ânodos foram compostos de prata enquanto aqueles utilizados como cátodos foram compostos de prata parcialmente cloriodizada. Quando se juntam,

a chapa de prata (44) desliza através da ranhura (50), de mo do a proporcionar 'uma ligação com electrónicos externos.

Removeram-se os discos de gel de agar das soluções um dia antes para se analisarem e colarem nos invólucros dos eléctrodos, utilizando-se uma pequena quantidade de agar quen te.

B. Montagem Experimental.

2)

A Figura 4 representa um diagrama de circuito (60) para um dispositivo utilizado para analisar as pastilhas de gel (17)· 0 cicruito (60) compreende baterias de 12 volts (6 acopladas por meio de fios conductores (64) a uma fonte de corrente eléctrica (66), a qual está, por sua vez, acoplada a um multi-oontador (68), utilizado para verificar a tensão e também ajustar a regulação da corrente inicial. A fonte de corrente (66) liga-se aos fios condutores situados à direita e à esquerda (70) e (72) respectivamente. Um dos fios conduo· tores situados à direita e à esquerda liga-se (por exemplo, ;?or meio de grampos de crocodilo (74)) à pastilha (17), colocando-se o restante fio conduotor situado à, direita e à esquerda, por meio de um adesivo conductor nas costas do paciente. Desta maneira, completou-se o circuito eléctrico com as pastilhas de gel a ser analisadas. Antes de se aplicar a corrente, cada braço foi lavado com água destilada e seco. Colocaram-se os eléctrodos em locais equivalentes de cada antebraço, evitando-se marcas visíveis na pele tais como cortes, picadas, arra nhões, etc*. Em seguida, ligaram-se os fios conductores a cada eléctrõdo.

0« Concepção Experimental.

Resumidamente, a sensação provocada por um ião par· ticular foi comparada sistematicamente com aquela provocada por cada um dos outros iões, mediante a colocação de uma pastilha no braço esquerdo e uma pastilha no braço direito de un paciente e aplicando-se a corrente, 0 paciente foi, então, ia terrogado, para comparar a sensação provocada por um ião num braço com aquela provocada pelo outro ião no outro braço, lizando a seguinte escala:

nenhuma diferença ligeiramente mais moderadamente mais	« 0 = 1 = 2
consideradamente mais	= 3

todos os estudos se realizaram de um modo duplamente cego, para eliminar tanto a acção do paciente como do avaliador# Num estudo mais vasto, as pastilhas que contêm 8 iões diferentes (sódio, potássio, acetato, cálcio, cloreto, fosfato, sulfato, citrato) foram aplicadas a 8 pacientes. Foram administrados quinze pares de iões, isto é, 15 pastilhas no braço esquerdo e 15 pastilhas no braço direito dos pacientes. Cada paciente foi analisado com 6 dos 8 iões. Aplicaram-se os 15 pares, um par de cada vez, nas 3 sessões de análise, utilizando-se 5 pastilhas em locais diferentes de cada antebraço. Foi permitido pelo menos 24 horas entre as sessões de análise. Nenhum paciente tinha o mesmo conjunto de iões administrado nele ou nela. A consequência global desta concepção de estudo, foi que todas as combinações de iões (por exemplo, sódio comparado com cálcio, acetato comparado com potássio, etc.) foram analisadas 4 vezes, duas vezes da direita para a esquerda e duas vezes da esquerda para a direita, nos quatro pacientes diferentes.

D. Recolha dos Dados.

A corrente foi primeiro ajustada a 0,5 mA (0,1 mA/

/cm²) (+2%).

Após 5 segundos a corrente subiu para 1 mA (0,2 mA/ /cm ) e o doente foi aleitado para iniciar a concentração na diferença em termos de sensação, provocada pelas duas pastilhas. Após 30 segundos o paciente foi interrogado para identificar em que braço ele ou ela sentiam mais sensações e a sua resposta foi registada. 0 doente foi, em. seguida, interno gado para classificar a diferença de sensação, de acordo com a escala escrita anteriormente.

A corrente subiu, em seguida, gradualmente (isto é, durante um período de 5 segundos) com aumento de 0,5 mA· Por cada nível de corrente, o paciente foi interrogado, após 30 segundos, para classificar as diferenças, se houve sensação. A corrente máxima aplicada foi de 3 mA (0,6 mA/cm )♦ A correi te foi desligada após a análise 3 mA e foram postas questões respeitantes ao tipo de sensação. 0 próximo par dos eléctrodos do braço foram colocados em novos locais do antebraço e repetiu-se toda a sequência, até que todos os pares das pastilhas do braço fossem analisados.

Estudos Elementares

Realizou-se um número de estudos elementares compa rando menos do que os 8 iões originais. Nestes estudos elemei tares, as composições escolhidas para análise, reflectiam as várias hipóteses a cerca dos factores envolvidos na produção da sensação. Nos dois estudos elementares, avaliaram-se os efeitos do ião de magnésio, de zinco e de lítio na sensação. A partir do primeiro trabalho, tinha-se conhecimento que exis tia uma relação entre o nível de corrente e a sensação experimental - quanto maior for a corrente, maior é a classifica ção da sensação. Também, acima de 3 mA (0,6 mA/cm ) a sensa-

ção experimentada para alguns iões torna-se muito dolorosa, p

Por outro lado, abaixo de 0,5 mA (0,1 mA/cm ) se sensações produzidas pelos mesmos iões foram tão ligeiras que os iões não se podiam diferenciar com segurança.

DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

Os resultados relativos ao primeiro estudo dos 8 iões indicaram que a administração iontoforética destes iões, sob condições idênticas de análise produziram valores de sen sação variáveis durante a estimulação DC.

Considerou-se que o ião de sódio produziu o nível mais elevado de sensação, enquanto se considerou que o ião de cálcio produziu o nível mais baixo de sensação. Com uma densidade de corrente de 200 mA/cm , a classificação da sensação, a partir da menor até à maior, considerou-se ser: cálcio, fosfato 4cloreto < acetatoz citrato, sulfato <. potássio 4 sódio com uma densidade de corrente de 600 mA/cm , a classificação foi:

cálcio 4fosfato 4 acetato 4 sulfato, citrato, cloreto 4 potássio, sódio.

Como se pode observar a partir das classificações acima referidas, os iões multivalentes, geralmente, provocaram menos sensação do que os iões monovalentes· Em particular, 0 cálcio bivalente provocou muito menos sensação do que os ca tiôes monovalentes de sódio e potássio.

Os dois outros estudos realisaram-se para comparar a sensação provocada pelos iões monovalentes, com a sensação provocada pelos iões bivalentes. Num estudo, compararam-se op 2+ 2+ 2-l· catiões bivalentes Zn e Ca com os iões bivalentes Zn

Ca^⁺ com os iões monovalentes Na⁺^ e Iii⁺\ te estudo indicaram claramente que o zinco caram menos sensação do que o sódio e o lítio.

Os resultados des e o cálcio provoNum outro estudo relativo à sensação 2+ tiões, compararam-se os iões bivalentes Ca e iões monovalentes Na⁺ e K*. Prepararam-se os eléctrodos e ana lisaram-se como já se descreveu anteriormente. Empregaram—se os níveis de corrente de 0,5 Ma, 1,0 mA, 2,0 mA, 3,0 e 4,0 mA. Os resultados deste estudo indicaram que, em termos de au mento de intensidade da dor relativamente um ao outro, Ca4Mg

Q «K<Na para correntes menores do que 2,0 mA (0,4 mA/cm ), om os iões de sódio e potássio que são opostos para correntes maiores do que 3,0 mA (0,6 mA/om ). Considerou-se que o ião de cálcio apresentava á menor sensação, isto é, originava a intensidade menor de dor, com todos os níveis de corrente, originando uma sensação sómente mais ligeira com o ião de maum estudo particularizado de dois iões, para verificar se (por exemplo, 10$ Ca numa ba ião do fármaco modelo que ião de sódio. Empregaram-se dos quatro ca 2+

Mg com os gnésio. Efectuou-se, em seguida, cálcio-sódio nas misturas destes uma pequena quantidade de cálcio se molar) anularia os efeitos do provoca mais sensação, isto é, o quatro composições de gel neste estudo particularizado: 100$ < 90$ Ca e 10$ Na, 10$ Ca e 90$ Na e 100$ Na (todas como sais de cloreto)· A sensação provocada por estas formulações foi sistematicamente comparada por cada um dos quatro pacientes, que utilizaram a metodologia anteriormente descrita· 0onsid£ rou-se que a mistura de 90 por cento de sódio com 10 por cento de cálcio deu classificações semelhantes àquela das soluções com 100$ de cálcio. Assim, quena quantidade de cálcio, por exemplo, 10 por cento ou menos, para reduzir a sensação, apesar da presença de uma quantida de muito maior do ião do fármaco modelo que provoca sensação

Ca, necessita-se'apenas de uma p£

(isto é, Na).

Geralmente, ao utilizarem-se os ciados recolhidos de todos os estudos: a classificação do ião a partir de uma sensação menor para uma sensação maior, considerou-se ser: cálcio fosfato, magnésio, zinco cloreto, acetato, citrato, sulfato lítio, potássio, sódio·

Estes resultados foram substancialmente os mesmos, analisados com todos os níveis de corrente. Além disso, considerou-se que as classificações ao fim de 30 segundos e 60 segundos foram substancialmente as mesmas. Os resultados dos estudos acima referidos sugerem que quando se escolhe um elé3 trodo para o reservatório de retorno, dever-se-ão escolher sais que compreendam iões multivalentes. Quando o reservató rio de retorno entra em contacto com o cátodo, então um eléctrólito preferido deverá compreender um catião bivalente, prs ferivelmente cálcio. Também inerente aos resultados destes es tudos, está a realização de que se deverá evitar a utilizaçã) de iões monovalentes, particularmente catiões monovalentes, tais como o pótássio, sódio e lítio. Quando é inevitável a u lização de um ião que provoca sensação (por exemplo, a utilização de um agente terapêutico), então á adição de uma peque ti na quantidade de um ião multivalente pode reduzir considera velmente a quantidade de sensação experimentada pelo paciente, como se descreveu, ao adicionar 10$ de iões de cálcio aos iões de sódio do fármaco modelo.

A descrição anterior sugeri :?á muito alterações e variações a uta especialista de conhecimento vulgar da técnica. Esta descrição pretende ser ilustrativa e não exaustiva. Todas estas variações e permutações sugeridas pela descrição anterior inserem-se no âmbito das reivin dicações em anexo.

Claims

la. Dispositivo para a redução das sensações durante a administração iontoforética de um agente terapêutico através de uma zona da superfície corporal que seja capaz de originar sensações, caracterizado pelo facto de compreender um conjunto de eléctrodos que possui um reservatório contendo o agente a ser administrado e uma quantidade de um ião multivalente fisiologicamente aceitável, diferente do citado agente terapêutico, escolhido intencionalmente, suficiente para reduzir a sensação.
2a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido ião multivalente ser bivalente.

3a. Dispositivo de acordo caracterizado pelo facto de o positivo. com citado a reivindicação 1, ião.multivalente ser 4a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido ião multivalente

ser bivalente e positivo.
5a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente ser escolhido do grupo formado por cálcio, zinco, magnésio e fosfato.
6a. Dispositivo de administração iontoforética, para administrar um agente terapêutico por via transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender uma fonte de alimentação de energia eléctrica;

um primeiro conjunto de eléctrodos acoplado electricamente à fonte de alimentação de energia eléctrica e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão de iões através da pele que é capaz de originar sensações; e um segundo conjunto de eléctrodos ligado electricamente à fonte de alimentação de energia eléctrica e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão com a pele;

de tal modo que pelo menos um dos citados conjuntos de eléctrodos possui um reservatório que contém o agente terapêutico a ser administrado e pelo menos um dos conjuntos de eléctrodos compreender uma quantidade, de um ião multivalente fisiologicamente aceitável que provoca a redução da sensação e que, durante o funcionamento do referido dispositivo, a fonte de alimentação de energia eléctrica fornece uma corrente eléctrica com uma densidade de corrente que pode normalmente ser sentida pela pela, administrando dessa forma não só o medicamento como também os iões multivalentes através da superfície do corpo, sendo o ião multivalente administrado com uma velocidade suficiente para reduzir a sensação, provocada na pele pela corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo.
7a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se escolher o ião multivalente do grupo formado por cálcio, zinco, magnésio ou fosfato ou as suas misturas.
8a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente compreender um ião cálcio e o conjunto de eléctrodos possuir um eléctrodo anódico de forma que o funcionamento do dispositivo faz com que os iões cálcio sejam coadministrados com o agente terapêutico com uma velocidade suficiente para reduzir a sensação provocada pela corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo durante o processo de administração do agente terapêutico.
9a. Dispositivo de administração iontoforetica transdérmica de um agente terapêutico, que aplica uma corrente eléctrica através da pele por acção da qual os iões de um agente terapêutico passam através da pele, caracterizado pelo facto de compreender uma fonte de alimentação de energia eléctrica;

um reservatório em contacto eléctrico com a mencionada fonte de alimentação de energia, contendo o reservatório os iões do agente terapêutico e uma quantidade auxiliar dum ião multivalente, tendo o referido ião multivalente carga do mesmo sinal que os iões do agente terapêutico e estando presente numa concentração suficiente para reduzir a sensação provocada pela corrente eléctrica na pele.

.2^
10a. Dispositivo de acordo caracterizado pelo facto de o com a reivindicação 9, referido ião multivalente ser bivalente.
11a. Dispositivo caracterizado pelo positivo.
12a. Dispositivo caracterizado pelo de acordo com a reivindicação facto de o citado ião multivalente ser de acordo com a reivindicação

9, facto de o mencionado iao multivalente ser um ião bivalente e positivo.
13a. Dispositivo de acordo com a caracterizado pelo facto de escolher reivindicação 9, o ião multivalente ser bivalente e positivo.
14a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ião multivalente ser cálcio presente numa concentração igual a cerca de 10% em moles.
15a. Dispositivo de administração para a administração iontoforética de um agente terapêutico através da pele de um paciente, caracterizado pelo facto de compreender: uma fonte de alimentação de energia eléctrica;

um conjunto de eléctrodos ligado electricamente à mencionada fonte de alimentação de energia e adaptado para ser colocado em contacto com a pele do paciente, tendo o conjunto de eléctrodos um reservatório contendo o agente terapêutico a ser administrado por via iontoforética, sob uma forma ionizada e contendo também uma quantidade de um ião multivalente fisiologicamente aceitável, suficiente para reduzir a sensação na pele provocada pela administração do agente terapêutico por via iontoforética pelo dispositivo.
16a. Dispositivo de acordo com a reivindicação caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente um ião bivalente.

15, ser
17a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o referido ião ser um ião positivo.
18a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente ser um ião positivo e bivalente.
19a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se escolher o ião multivalente do grupo formado por cálcio, zinco e fosfato.
20a. Dispositivo para a administração iontoforética de um agente terapêutico através de uma área superficial do corpo que é capaz de sentir a corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo, a qual tem a forma de uma corrente de iões que se movem através da superfície do corpo, caracterizado pelo facto de compreender dois conjuntos de eléctrodos, em que pelo menos um dos referidos conjuntos de eléctrodos contém o agente a ser administrado e pelo menos um conjunto de eléctrodos possui um ião multivalente escolhido intencionalmente, fisiologicamente aceitável, e que é diferente do agente terapêutico; e um controlador que faz operar o dispositivo (i) numa primeira forma de funcionamento caracterizada por uma primeira densidade de corrente para administrar uma dose da maior parte do agente terapêutico, e (ii) numa segunda forma de funcionamento caracterizado por uma segunda densidade de corrente que é inferior à citada primeira densidade de corrente para administrar uma dose de manutenção do agente;

de tal modo que o ião multivalente está presente numa quantidade suficiente para ser administrada durante pelo menos a referida primeira forma operacional com uma velocidade suficiente para reduzir a sensação na superfície do corpo, provocada pela corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo durante a mencionada primeira forma operacional.
21a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a primeira forma de funcionamento começar no início da operação do dispositivo e prolonga-se durante um periodo de tempo no máximo igual a cerca de 60 minutos.
22a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a primeira forma operacional durar entre cerca de 5 e 20 minutos após o início do funcionamento do dispositivo.
23a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente ser um ião bivalente.
24a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o referido ião multivalente ser um ião positivo.
25a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o citado ião multivalente ser um ião bivalente e positivo.
26a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se escolher o mencionado ião multivalente do grupo formado por cálcio, zinco, magnésio e fosfato.
27a. Dispositivo para a administração iontoforética de um medicamento através da pele, caracterizado pelo facto de compreender uma fonte de alimentação de energia eléctrica;

um primeiro conjunto de eléctrodos ligado electricamente à fonte de alimentação de energia e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão de iões com a pele; e um segundo conjunto de eléctrodos, ligado electricamente à fonte de alimentação de energia e adaptado para ser colocado, numa relação de transmissão de iões com a pele numa zona afastada do citado primeiro conjunto de eléctrodos contendo pelo menos um dos mencionados primeiro i

e segundo conjuntos de eléctrodos uma quantidade de um ião multivalente fisiologicamente aceitável e contendo pelo menos um dos referidos primeiro e segundo conjuntos de electródos o agente terapêutico de forma que, durante o funcionamento do dispositivo, o agente terapêutico e o ião multivalente são administrados pelo dispositivo e através da pele sendo o ião multivalente administrado com uma velocidade suficiente para reduzir a sensação provocada na pele pela corrente eléctrica aplicada pelo dispositivo.
28a. Dispositivo de acordo caracterizado pelo facto de o multivalente estarem contidos eléctrodos.

com a reivindicação 27, agente terapêutico e o ião em diferentes conjuntos de
29a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o agente terapêutico e o ião multivalente estarem contidos no mesmo conjunto de eléctrodos.
30a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de se escolher o ião multivalente do grupo formado por cálcio, zinco, magnésio ou fosfato e as suas misturas.