JPH06506616A - イオン電気導入薬剤投与中の刺激を軽減させるためのデバイス - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 イオン電気導入薬剤投与中の刺激を軽減させるためのデバイス〔発明の分野〕 本発明は一般的に治療効果のある薬剤その他の電気的投与のためのデバイスに関 するものである。さらに詳細に言えば、本発明は、皮膚への刺激なしに、または これを軽減させて活性物質または薬剤の投与をおこなうための電気的デバイスに 関するものである。

〔発明の背景〕

本発明は治療効果のある活性物質の経皮投与または輸送、とくにイオン電気導入 のデバイスに関するものである。ここでは°′イオン電気導入”　（ｉｏｎｔｏ ｐｈｏｒｅｓｉｓ）および゛イオン電気溝人的”　（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉ ｃ）という用語は、電荷をもつ場合ももたない場合もある治療効果のある活性物 質を、活性物質含有貯蔵槽に電気的な力をかけることによって経皮投与するため の方法および器具をあられす。投与される治療効果のある活性物質の実地例では 完全に荷電をもっていたり（すなわち１００％イオン化している）、完全に荷電 していなかったり、または部分的に荷電したり部分的に荷電していなかったりす る場合がある。治療効果のある活性物質その他は、電気的移動、電気的浸透圧ま たはこの二つの組合わせによって投与することができる。電気的浸透圧法はまた 、エレクトロハイドロキ不ノス（ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｋｉｎｅｃｉｓ）、 電気対流法（ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｒｅｃｔｉｏｎ）　、ｉｉ気気誘導浸透圧法 ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｍｏｓｉｓ＞などとも呼ばれ る。一般的に、治療効果のある成分の組織への電気的浸透圧法による導入は、治 療効果のある成分の貯蔵槽への起電力の（ｅｌｅｃｔｒｏ＋ｎｏｔｉｖｅ　ｆｏ ｒｃｅ）の適用の結果として生ずる、謹呈する成分が含まれている溶媒の移動に よって起こる。

ここで用いられている、゛イオン電気導入°゛または゛イオン電気導人的パとい う用語は、（１）電気的移動法による荷電した薬剤または活性物質の投与、（２ ）電気的浸透圧法のプロセスによる荷電していない薬剤または活性物質の投与、 （３）電気的移動法および電気的浸透圧法の組合せによる、荷電した薬剤または 活性物質の投与、および／または（４）電気的移動法および電気的浸透圧法の組 合せによる、薬剤または活性物質の荷電をもつものともたないものの混合物の投 与。

Ｄｏｒｌａｎｄ’　ｓ　ｌ１ｌｕｓｔｒａｔｅｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉ ｏｎａｒｙによれば、イオン電気導入は、「治療を目的とする、ｔ２ｉｔを用い た可溶性の塩のイオンの身体Ｍｉ織への導入」であると定義されている。イオン 電気導入デバイスは１９００年代初頭より知られている。英国特許４１０．００ ９（１９３４）は当時当業者間に知られていた初期のデバイスがもつ短所の一つ を克服するイオン電気導入デバイスについて記載している。すなわちここでは電 源として低電圧をとくに必要とし、これは患者を電源近くで動かないようにして おくことが必要であることを意味する。この英国特許のデバイスは、経皮投与す べき医薬または薬物を含む材料および電極からガルバーニ電池を形成させること によって作られる。このガルバーニ電池が医薬のイオン電気溝人的な投与に必要 な電流を生みだす。装着したままで動きまわることのできるこのデバイスは１色 者の日常活動を以前より妨げることなしに、イオン電気溝人的な薬剤投与を可能 にしたものである。

最近になって、数多くの米国特許がイオン電気導入を扱っており、この薬剤投与 方式が再認識されていることを物語っている。たとえば、Ｖｅｒｎｏｎ　ｅｔ　 ａｌ、の米国特許３，９９１７５５；　Ｊａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌの米国特 許４，１４１，３５９；　Ｗｉｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、の米国特許４．３９８． ５４５；　Ｊａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、の米国特許４，２５０，８７８はイ オン電気導入デバイスの例およびそのいくつかの適用例について開示している。

イオン電気導入の方法は、リドカインヒドロクロリド、ハイドロコーチシン、フ ルオライド、ペニシリン、デキサメサゾンリン酸ナトリウムその他の薬剤を含む 医薬品または薬剤の経皮投与に有用であることが明らかとなってきた。イオン電 気導入のおそらくもっとも一般的な用途は、ピロカルビン塩のイオン電気導入的 投与による、嚢胞性線維症の診断であろう。ピロカルピンは発汗を促す；採取さ れた汗の塩素含量を分析して病の有無を検出する。

今日知られているイオン電気導入のデバイスでは、少くとも二つの電極が用いら れている。これら電極のいずれも、身体の皮膚のある部分と密着した電気的な接 触ができるように装着される０作用または供与電極とよばれる一つの電極は、こ れを通してイオン性の物質、活性物質、医薬品、薬剤前駆体または薬剤がイオン 電気導入によって経皮的に体内に投与される電極である。カウンター　またはリ ターン電極とよばれるもう一方の電極は体を通しての電気回路の終結点となる。

電極を電力源たとえば電池と接続することによって、電極と接触している患者の 皮膚を含めて電気回路が完成する。たとえば、体内に運ぶべきイオン性物質が正 に荷電し７ていれば、正極（アノード）が作用電極となり、負極（カソード）が 回路を完全させる。投与すべき物質が負に荷電していれば、カソードが作用電極 となり、アノードがカウンター電極としてはたらく。

あるいは、アノードもカソードもともに反対荷電をもつ薬剤を体内に投与するた めに用いることができる。そのような場合、どちらのｔｔＭも作用または供与電 極であると考えることができるであろう。たとえばアノードは正に荷電したイオ ン性物質を体内に運ぶ一方、カソードは負に荷電したイオン性物質を体内に運び こむことができる。

さらに、既存のイオン電気導入デバイスはイオン電気導入により体内に投与また は導入すべき、イオン化した、またはイオン化可能な成分（またはその前駆物質 ）の貯留槽を一般に必要とする。そのようなイオン化した、またはイオン化可能 な成分の貯蔵槽の例として、さきに紹介したＪａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、の 米国特許４．２５０，８７８に述べられているボウチ、Ｗｅｂｓ　ｔｅｒの米国 特許４，３８２．５２９に開示されている、あらかしめ形成したゲル体、５ａｎ ｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、の米国特許４，７７２，７２６にある一般に円錐形 または半球形に形成された形成物などを含む。このような薬剤貯Ｉｉ！槽はイオ ン電気導入デバイスの陽極または陰極に接続されて、一つまたはそれ以上の目的 とする成分または薬剤の固定した、または更新可能なソースとなる。

最近、遺伝子操作によるタンパク質を含む、ペプチドおよびタンパク質の、イオ ン電気導入による経皮投与に関する関心が高まりつつある。一般的に言って、皮 膚または粘膜を経由した投与に考慮されるペプチドおよびタンパク質の分子量は ５００から４０．０００の範囲にある。このような高分子量の物質は大きすぎて 、治療上有効なはやさで皮膚を通して受動的に（すなわち、電気的な力なしに） 拡散することができない。多くのペプチドおよびタンパク質は分子全体として正 または負に荷電しており、またこれが受動的に皮膚を通過することができないと ころから、これはここで述べられているイオン電気動に導入による投与にとって のふされしい候補であると考えられる。

これまでの、克服できなかった技術的難点は、イオン電気導入デノ＼イスを用い たときの電流への患者の異和感の問題であった。極端な場合（たとえば高電流が 用いられた場合）、刺激は苦痛となる。とくに、患者の皮膚へイオン電気導入薬 剤投与デバイスの適用直後の薬剤投与時間中の、痛み、刺すような、ちくちく、 びりびりする刺激、痒み、焼けるような惑し、その他の望ましくない、いやな刺 激が訴えられている。これらすべてのさまざまな反応は本発明が対象としている 感覚の形態である。

こういった技術点難点は当業界でこれまでにも問題にされてきた。初期の研究、 Ｈ，門ｏｌｉｔｏｒ　ｅｔ　ａｌ、の＋ＥｘｐｅｒｉｌＩｅｎｔａｌ　５ｔｕｄ ｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃａｕｓｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｅｖｅ獅狽奄盾氏@ｏｆ ｌｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　Ｂｕｒｎｓ”１９８　Ａｍ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｓｃｉ 、　７７Ｂ−７８５（１９３９）は、ｐＨ変化による焦熱惑の生成について、そ して皮膚におけるｐＨ変化と痛みや刺激との間に明確な関連がみられることにつ いて報告している。

Ｔａｐｐｅｒの米国特許４，２１１，２２２は、電流を通すことによる痛みや刺 激は電極を大きなものにすることによって軽減されることを示唆している。

’　２２２Ｔａｐｐｅｒ特許は多孔性の中間介在物を１色者の皮膚と電極の間に おき、イオン電気導入に由来する刺激の軽減をはかっている。

Ｔａｐｐｅｒ米国特許４，３４０．０４７は自家治療イオン電気導入療法器具を 開示している。

′０４７特許は電気ショックの可能性を軽減するために治療時間中に負荷を段階 的に変えることを示唆している。

′０４特許のデバイスでは、ターミナル部分に薬剤をおくことによってデバイス を活性化した時に、薬剤治療の電流を徐々に上げるために、遅延ミーンをとり入 れている。

Ｌａｔｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ、の米国特許４，４０６，６５８は電極の極性を逆に したイオン電気導入デバイスを開示している。Ｌａｔｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ、が示 すところでは、治療Ｓこ用いる電流レヘルでデバイスが作動しているときに極性 を変化させたときに生しうる不快感を避けるために、極性をスイッチする前に電 流を弱めている。

Ｊ、Ｂｒａｄｌｅｙ　Ｐｈ１ｐｐｓ　ｅｔ　ａｌ、がＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒ ｅ１ｅａｓｅ　５ｏｃｉｅｔ　Ｍｅｅｔｉｎ　ｏｆ　Ａｕ　浮唐煤B １９８９に発表した研究の抄録には、ハイドロモルホンの投与の際の、“外部“ イオン、すなわち投与さるべき薬剤と同し荷電をもつイオンの効果が述べられて いる。

外部イオンの存在は、外部イオンが、体内に電流を運ぶ薬剤イオンと競合しあう ため、イオン電気導入投与デバイスからの薬剤の投与の効率を低下させうるであ ろう、　Ｐｈｐｐｓ　ｅｔ　ａｌ、はそこで投与さるべき成分または薬剤と競合 しうる、外部イオンの量を最小にするのが望ましいことについて教示している。

Ｐｈ１ｐｐｓ　ｅｔ　ａｌ。

の論文に効果が述べられている外部イオンには、リチウム、カルシウム、カリウ ム、ナトリウム、およびマグヱシウムなどが含まれる。　Ｐｈ１ｐｐｓ　ｅｔ　 ａｌ、は目的とするイオンまたは外部イオンの投与の際に遭遇する。びりびりす る刺激またはその他の皮膚への刺激については何も述べていない。上にあげたど の文献も単独で、あるいはその組合わせで、本発明を開示したり示唆したりして いない。

〔発明の開示〕

簡単に言って、ひとつの見方をとればこの発明はイオン電気導入薬剖投与デノ＼ イスおよびこれを使用する方法であり、この方法はイオン電気導入の間、デノ＼ イスから与えられる電流による皮膚への刺激をできるだけ少なくするか或いは除 去する。薬剤または活性物質以外に投与されるべき多価イオンを選び、これを薬 剤または活性物質の投与源となる電気導入またはイオン電気導入デ）＜４スの部 分、すなわち、供与電極に近接した貯蔵槽、カウンター電極に近接した貯ｌｉ！ 槽、または両貯蔵槽へと意図的に添加または供与する。デノ＼イスは選ばれた薬 剤または生理物質、および意図的に加えろれた多価イオンを電気的な助けをかり て、不快な刺激をはっきりと認められる程度に軽減または除去しつつ、患者の皮 膚を通して投与する。本発明の望ましい使用形態においては、多価イオン番ま２ 価の正イオンであり、電気導入または電気的補助の方式はイオン電気導入である 。本発明のさらに望ましい使用形態においては、多価イオンはカルシウム、亜鉛 、りん、マク゛スノウムよりなるグループから選ばれる。

もう一つの使用形態においては、本発明は電気的な補助による治療効果のある活 性物質（および多価イオン）の患者への投与を開始したのち、最初の数秒間力・ ら数分にわたっての刺激を軽減するために用いられる。この初期の投与時間中、 患者の血中のイオン電気導入によって投与された成分が治療上有効なレヘルまた は濃度に達することが望まれることが多い。患者の血中で投与した成分（すなわ ち薬剤）の治療効果のある濃度を確立するためには、アノ１イスを告、者の体表 （たとえば皮膚）に最初に設置したときに、イオン電気導入デノ＼イスを普通よ り高（１電流密度で用い、望ましい治療効果のある血中濃度に到達してから後に 低い、維持電流密度に下げて用いることが望ましい場合がある。この初期の高い 電流密度の相、または時間域は°′ポラス（ｂｏ　１匹り期゛または“展層４” と呼ばれることがある。最初、または初期のＷの電流密度は、投与された成分の 血中濃度が治療効果のある、または維持濃度レヘル近くに保持されているときの 、第二の、または後期の低電流密度期よりも一般に高い。一般的に言って患者は イオン電気導入薬剤投与の刺激に馴れておらず、適応していないので、患者が電 流による刺激に最も敏怒となりやすいのは、この堕セ旦朋である。かくして、本 発明の、維持期においてひきつづき多価イオンの意図的な投与をつづけることに よる、ｂ　ｏ　ｌ　ｕ−ｓ朋以後の本発明の連続使用が考慮される場合、本発明 の長所がもつとも劇的にあられされるのは匝胆１での刺激の軽減である。

〔図面の簡単な説明〕 以下につづく本発明の詳細な説明を読むことによって、とくに付図を参照するこ とによって、本発明の目的と長所および本発明のよりよい理解が得られるであろ う。文中の番号と付図の部品番号は対応しており、ここで図１は、実施例で示さ れているような、刺激性の比較のために、前腕部にゲルパノチテストデノーイス を装着した患者の模式図。

図２は本発明の方法に用いることのできるイオン電気導入デバイスの模式図であ る。

図３は実施例で説明されているゲルパッチの解体図である。

図４は、図３に示されたゲルパッチの比較テストに用いるデバイスの回路図であ る。

〔発明の様式〕

図１には、ゲルパッチイオン電気導入投与デバイス１７を前腕部に装着した検査 対象を模式的に表わしたものである。帰還またはカウンター電極（示されていな い）も、パッチ１７が活性化されたときに電子回路を完成するように患者の体に 装着される。テスト方法の手順は以下にもっと詳細に用いられている。

図２は本発明に用いられるイオン電気導入投与デバイス２０の模式図ｚある。

デバイス２０は電気パワーサプライ（たとえば−個または一連の電池）とともに 、電流制御器（たとえば抵抗、またはトランジスター使用の電流制御回路）、オ ン／オフスイッチ、および／または長時間にわたって２Ｂの出力電流を制御する だめのマイクロプロセッサ−などを含み、表面層２１をもつ。この電子回路およ び電源はありふれたものであり、本発明の説明を不必要に煩瑣なものにしないた めに省略する。

デバイス２０は１８および１９の括弧で示された電極アセンブリーを含む。電極 アセンブリー１８および１９は電気絶縁体２６によって互いに隔離されており、 これによって（それぞれか）単一の内蔵ユニットを形成している。説明の便宜上 、電極アセンブリー１８を“供与゛電極アセンブリーと呼び、電極アセンブリー １９を“″カウンター゛電極アセンブリーと呼ぶことにする。電極アセンブリー のこのような名づけ方は特に意味があるものではなく、いかなる特定のデノ＼イ スＧこついても、示されているデバイスの使用の際にも、逆に用いることができ る。

図２の具体比例では、供与電極は薬剤貯蔵槽２４に隣接する位置に装着されてお り、カウンター電極は電解質を含む帰還貯ｉｉ！槽２５に隣接する位置に装着さ れている。電極２２および２３は金属ホイル、または金属粉、粉末グラファイト 、炭素繊維、あるいはほかの適当な電導性の物質を充填したポリマーマトリック スなどからつくることができる。貯蔵槽２４および２５はポリマー性もしく番よ ゲルのマトリ、クスを用いることができる。天然または合成のポリマーマトリッ クスのどちらも用いることができる。絶縁体２６は電気のおよびイオンの不導体 の材料から作られており１、デバイス２０のノヨートを防ぐノーリアーとしては たらく。

絶縁体２６としては空気の空隙、イオン不導性のポリマー、または接着性あるし ）はその他のイオンの流れに対する適当なバリアーなどを用いることができる。

デバイス２０はオプションとして、イオン導通性の接着性の層２７および２ＥＨ こよって皮膚に接着させることができる。デノ＼イス２０はまた、デ）＜４スを 皮膚に適用する直前に除く、はぎとり可能な剥離ライナーを含んでいる。または 、デノ＼イス２０は、経皮薬剤投与デバイスに慣用的に用いられている接着性の 仕上げによって皮膚に接着させることができる。一般的にみて、接着性の仕上げ はデ／＼イスの間開に沿って皮膚と接触させ、貯蔵槽２４と患者の皮膚の間の接 触を維持する。

デバイス２０のひとつの代表例としては、薬剤貯蔵槽２４は投与されるへき、中 性で、イオン化またはイオン化しうる薬剤または活性物質の供給源を含み、カウ ンター貯蔵槽２５は、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはこれらの 混合物などの適当な電解質を含む、薬剤貯蔵槽およびカウンター貯蔵層のいずれ か、または双方が本発明で考案された多価イオンを単独で、または他の多価イオ ンと組み合わせで含むことができる。あるいは、デバイス２０は貯蔵槽２４およ び２５の双方にイオン化可能あるいは中性の薬剤ソースを含むことができ、この 方式によって電極アセンブリー１８および１９の双方が供与を極アセンブリーと して機能する。たとえば、正に荷電した薬剤イオンはアノード電極アセンブリー から皮膚を通して投与され、負に荷電した薬剤イオンはカソード電極アセンブリ ーから体内に導入することができる。電極アセンブリー１８および１９の合わせ た皮膚接触面積はだいたい１ｃａ＋ｚから２００ｃｉ２の範囲にあるが、代表的 には５Ｃ１１２から５０ｃ曽２の範囲である。

本発明に従えば、イオン電気導入投与デバイス２０の薬剤貯蔵！２４と帰還貯蔵 槽２５は、薬剤または活性物質をイオン電気法人的に投与できるよう、薬剤また は活性物質が患者との間に輸送できる関係に配宜しなければならない。ふつう、 これはデバイスが愚者の皮膚と密接に接触するように装着することを意味する。

医師またはき者の必要、薬剤または活性物質投与条件、あるいはその他の要素な ど、必要に応して人間の体のさまざまな部位を選ぶことがあろう。

本発明の一つの実施例に従えば、多価の、望ましくは２価のイオンが薬剤貯蔵槽 ２４に意図的に加えられる。ついでデバイス２０は（ライナー２９を除いてから ）を者の皮膚に適用され、活性化される。デバイス２０の活性化は、単に薬剤の みの投与にくらべて明らかにそれとわかる刺激の低下とともに、薬剤および多価 イオンのイオン電気法人的な投与をもたらす。

望ましい実施例においては、たとえばカルシウムイオン、マグネシウムイオン、 亜鉛イオン（または前駆体または塩などのイオン産生中性成分）などの正の２価 イオンが加えられる。これら望ましい成分は、とくに少量用いたときに、薬剤ま たは活性物質投与部位で生じた電流による皮膚への刺激を軽減することがわかっ ている。とくにカルシウムイオンは刺激を軽減することが知られ、その効果はを 者への刺激を増強することがわかったナトリウムイオンなどの他のイオンが存在 していても同じである。

本発明のもう一つの実施例に従えば、多価イオン、望ましくは２価イオンが帰還 貯蔵槽２５に意図的に加えられる０例えば、投与さるべき治療用の活性物質が陰 イオン性であれば、帰還貯蔵槽２５に含まれる陽イオンは全てが、あるいは部分 的に多価となろう。この目的のための選ぶべき多価イオンはカルシウムである。

投与さるべき；（ｉ荊が陽イオン性であれば、帰還貯蔵槽２５に含まれる陰イオ ンは全てか、あるいは部分的に多価となろう。この目的のための選ぶべき多価イ オンはリン（すなわちＨＰＯ，”−、またはＰＯ，’−）である。

多価イオンの添加が不快な刺激を軽減するということはきわめて驚くべき、予想 外の事実である。これまでに参照した文献および特許のどれもが、とくに少量の 多価イオンの薬剤貯蔵槽または帰還貯蔵槽への添加、従って投与プロセスへの添 加が不快な刺激を軽減することをまったく開示もしくは示唆していない。実際の ところは、一般的に言って当技術はデバイスの貯蔵槽への非薬剤または“°外部 ”イオンの添加を避けるよう教示しているくらいである。このような教示がなさ れた理由は簡単である。生した電場に応答することのできる非薬剤イオンの数が 多ければ多いほど、デバイスの全体としての薬剤投与の効率は低下する。言葉を かえれば、ここで述べているように、薬剤イオンと同一のイオン電荷をもつ多価 イオンの意図的な添加および投与は、単位を流あたり投与される薬剤の量を減少 させる。非薬剤多価イオンは、これを加えない場合には投与さるべき薬剤が任っ たであろう、患者とデバイス間に流れる電流の一部を任う。しかし、電気補助経 皮薬剤投与における不快な刺激の軽減という利点を達成するためには、ある程度 の全体としてのデバイスの薬剤投与の効率の低下は受け入れることができる。こ れはとくに娩ハＬ期について言える。

デバイスからの薬剤のイオン電気導入による投与が約０．１１Ｉ＋Ａ／ｃｍ２以 上の電流、とくに約０．５＋ｗＡ／ｃ＋＊２以上の電流をもつときには、患者は デバイスの使用の最初の約一時間にわたって、デバイスによって生しる電流を感 しる。一般的にみれば、この後は患者の電流を恣しる能力は低下する。また、薬 剤貯蔵槽へある一定量を超えて外部多価イオンを添加しても、とくに認めるべき 刺激軽減効果がないことが明らかにされている。この二つの観察された現象を、 イオン電気導入投与デバイスの薬剤貯蔵槽に添加すべき外部多価イオンの量を最 適に定めるために利用することができる。

薬剤貯蔵槽に存在する多価イオンの量を最適にするためには、薬剤または成分の 投与の開始後初期の間（望ましくは１分から２０分）に完全に投与されてしまう ような多価イオンの量を加えることが最も好ましい、このような量は、最も問題 となる“ｂｏｌｕｓ期”の電流を惑しる患者の能力を減退させる。これはまた“ ｂｏｌｕｓ″期の後の期間における、薬剤投与の効率を低下させる非薬剤イオン が既に少ないために、全体としての薬剤投与効率に対する悪影響を最小に留める 。

この方式によれば１１色者への刺激が最も問題となる、最初の”ｂｏｌｕｓ”期 でのデバイスの薬剤投与効率を多少犠牲にするのみで済む。

一般的に、貯蔵槽に加える多価イオンの量は当技術に通じた者による実験に基い て決定することができる。刺激を軽減するために必要な多価イオンの量は、デバ イスによって加えられる電流、投与されるべき特定の薬剤、貯蔵槽中に含まれる イオン、目的とする刺激軽減の程度、およびデバイスからの薬剤投与効率の低下 の許容の度合などを含む、さまざまな要素によって左右される。一般に、当業者 はここに教示する技術、および付加した実施例にしたがって、薬剤貯蔵槽または 帰還貯蔵槽（あるいはその両方）に加えるべき適当な多価イオンの量を実験的に 定めることができる。

”活性物質”または゛薬剤”という語はここでは広い意味で用いられている。

ここで用いられているように、“活性物質”およびパ薬剤”という表現は互換性 のあるものとして用いられ、生物体に投与されて望ましい、通常は利益のある効 果を生むような、治療作用のあるあらゆる活性物質をすべて表現できる広い意味 をもつものとして用いられている。

一般的にこれは、以下に限るものではないが、抗生物質や抗ウィルス剤などの抗 感染病薬、鎮痛剤および鎮痛薬の組合わせ、麻酔薬、食欲減退剤、抗関節炎剤、 抗喘息剤、抗痙彎剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、抗炎 症剤、抗偏頭痛調剤、抗乗物酔い調剤、抗吐き気剤、抗腫瘍剤、抗パーキンソン 剤、抗搗痒剤、抵精神病薬、解熱剤、胃腸および泌尿を含む抗痙豐剤、誼コリン 作働薬、交感神経興奮側、キサンチン誘導体、カルシウムチャン不ル遮断剤、ヘ ータ遮断荊、抗不整脈側、抗高血圧剤、利尿側、全身、冠状、末梢および脳を含 む血管拡張剤、などを含む心臓血管系の調合剤、中枢神経系↑り激剤、咳および 風邪調合剤、抗充血削、診断薬、ホルモン、催眠剤、免疫抑制側、筋肉弛緩剤、 副交感神経遮断剤、副交感神経興奮剤、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、 および他の高分子、精神興奮剤、鎮痛剤、精神安定剤等の王な医療領域のすべて に用いられる治療用の活性物質が含まれる。

本発明の方法は以下の薬剤を刺激を軽減して投与できると信しられている：ハク ロフエン、ヘータメサソン、ハタロメサソン、ブスピロン、クロモリンナトリウ ム、ドブタミン、ドキサゾリン、ドロベリドール、フエンタニル、スフエンタニ ル、ケトプロフェン、リドカイン、メトクロプラミド、メトトレキセート、ミコ ナゾール、ミダソ′ラム、ニカルジピン、フ゛ラゾンン、ヒ′ロキンカム、スコ ポラミン、テストステロン、ヘラパミル、テトラカイン、ジルチアゼム、インド メサシン、ハイドロコーチシン、テルブタリンおよびエンカイニド。

本発明はまた、刺激を軽減させて、少なくも分子量約３００の、典型的には分子 量の範囲が約３００から４０．０００の間にあるような、ペプチド、ポリペプチ ド、その他の高分子のイオン電気導入による投与に有用であると信しられている 。この分子量の範囲にあるプペチドおよびタンパク質の実際例には、以下に限定 するものではないが、ＬＨＲＨｌたとえばブセレリン、ゴナドレニン、ナフレリ ン、リウプロリドなどのＬＨＲＨアナログ、ＧＨＲＨ，インシュリン、ヘパリン 、カルシトニン、エンドルフィン、ＴＲＨ，ＮＴ　３６　（化学名：Ｎ＝　［［ （ｓ）−４−ｏｘｏ−２−ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌｌ　ｃａｒｂｏｎｙｌ］−Ｌ− ｈｉｓｔｉｄｙＬ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎａｎｉｄｅj、リ プレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ，ＨＭＧ、ＨＣＧ、ヂスモブレッシン アセテート等）、濾胞黄体ホルモン、のＡＮＦ、成長因子遊離因子（Ｇ　Ｆ　Ｒ Ｆ）、β−ＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由 来成長因子、アスパラギナーゼ、プレオマイソンサルフエート、キモパパイン、 コレシストキニン、絨毛膜ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エ リスロボエチン、エボプロステノール（血小板凝集阻止因子）、クルカコン、ヒ アルロニダーゼ、ノンターフェロン、インターロイキン−２、メツトロピン（ウ ロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ 、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、ＡＣＴＨＩ Ｉ似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランスインヒビター、アンギオテンシン■アンタ ゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラジキ ニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼＣ５Ｆ’　ｓ、エンケファリン、ＦＡ Ｂフラグメント、ＩｇＥペプチドブレノサー、ＪＧＦ−１、向神経因子、副甲状 腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグラ ンジンアンタゴニストベンチゲタイド、プロティンＣ、プロティンＳ、レニン阻 害因子、チモシンα−１、血栓溶解因子、ＴＮＦ、ワクチン、バソブレノシンア ンタゴニス）ｌ似体、α−１アンチトリプシン（組換えＤＮＡ技術による）など を含む。

一般的に言って、投与すべき薬剤または活性物質の水に可溶な塩を用いることが もっとも望ましい。薬剤または活性物質の前駆物質すなわちイオン化、解離、ま たは溶解などの物理的または化学的なプロセスによって目的とする成分を生ずる 成分は、ここでは“′薬剤”または“活性物質”の定義のなかにはいる。°゛薬 剤または′″活性物質”はさきに述べた荷電した、または荷電しない成分を含む ものとして理解さるべきである。

ある場合には薬剤または活性物質を一つまたはそれ以上の皮膚透過促進剤ととも に投与することが望まれる。皮膚透過促進剤は皮膚を通しての薬剤の透過を促進 することの可能な広い範囲の既知の物質から選ぶことができる。知られている透 過促進剤には、たとえば、界面活性側、アルキル置換スルホキシド、アルキルポ リエチレングリコール、低級アルコールおよびここですべて文献としてとり入れ られている、米国特許３，９８９，８１６　；　４，４０５，６１６　；　４， ４１５，５６３　；　４，４２４，２１０　；および４，７２２．７２６などに 開示されている透過促進剤などを含む０本発明の詳細な説明を済ませたので、以 下の例において、いくつかの望ましい実施例の説明をおこなう。

〔製造者のための発明の開示：実施例］Ａ、　電極の調製、 直径２．５ｃｍ　、厚さ０．３０−の寒天ゲルディスクを調製する。このゲルデ ィスクを三日間葵溜水に浸けて外部イオンを実質的にすべて取り除く、蒸溜水に 浸せきしタノち、ゲルディスクを１モルの電解質溶液（４０ゲルデイスク／ｌの 見当て）に役し、少くも三日間浸せきしてイオン性の電解質成分を吸収させる。

以下の水溶性電解質溶液を用いた・りん酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化亜鉛、 塩化カルシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウム。

図３のような構成をもつゲルパッチを調製した。ゲルパッチ１７はここで述べら れたように調製された挿入ゲル４０、針金メツ／ユ、メノンユに溶接した銀のタ フヲもつ、Ｉｔ配分器４２、医用グレードポリエチレンフオームリング４６、お よびスロット５０をもつ医用グレードポリエチレンフォームハノキング４８をも つ。陰極として用いられる構成要素は銀より成り、陽極として用いられる構成要 素はｃｈｌｏｒｉｏｄｉｚｃｄｌである。、組み上げたときに、銀のタブ４４は スロット５０を潜りぬけ、外部電子機器に接続できるようにする。

寒天ゲルディスクはテストを行う一日前に溶液からとりだし、少量の熱い寒天を 用いて電極の収納部へと貼りつける。

Ｂ、　実験的設定、 図４はゲルパッチ１７のテストに使用する器具の回路ダイアグラムである。回路 ６６はロポルトの；池６２が導線６４によって電源６６に連結され、この電源は 電圧のモニターおよび初期電流設定の調整をおこなうマルチメーター６８に接続 している。ｔ＃６６は右と左の導線７０および７２にそれぞれ連結している。

左右の導線のそれぞれ一つは（たとえばワニ形クリップ７４によって）パッチ１ ７に、残る左右それぞれの導線は、電導性の接着剤によって対象の背中にとりつ ける。これによってテストされるべきゲルパッチの電気回路が完成する。電流を 通しる前に、それぞれの腕を痕溜水で洗い、乾燥させる。電極は切り傷、咬み傷 、引っ掻き傷などの皮膚上の目にみえる傷害を避け、前腕の対応部分にとりつけ る。

導線でそれぞれの電極を結ぶ。

Ｃ１実験の方法 簡単に言えば、特定のイオンによってひき起こされる刺激は、被検者の左腕に一 つのパッチを、右腕にもう一つのパッチをとりつけ、’：Ｌ／ｉｔを通すことに よって、他の数種のイオンによってひき起こされる刺激と系統的に比較する。被 検者は次のような尺度を用いて、一方の椀にあるイオンで生じた刺激と他方の腕 に他のイオンで生した刺激とを比較する： 違いなし　Ｏ わずかに強い　１ や・強い　２ かなり強い　３ すべてのテストは被検者と試験担当者による偏りを除くために二重盲検法によっ て行った。

大がかりな試験においては、８種類の異なるイオン（ナトリウム、カリウム、ア セテート、カルシウム、塩素、リン、硫酸、クエン酸）を８人の被検者に用いた 。１５種のイオンの組み合わせ、つまり被検者の左腕に１５バツチ、右腕に１５ バツチを装着する。それぞれの被検者は８種のうちの６種のイオンについてテス トを受けた。１５種のイオンのペアを、一時に１ペアずつ、それぞれの前腕の、 ５か所の異なるパッチとりつけ部位を用いて、３ンリーズのテストに用いた。テ ストとテストの間には少くとも２４時間の間隔をおいた。同一のイオンのセント についてテストをうけた被検者はいない、このテスト計画は全体としてみれば、 すべてのイオンの組合わせ（たとえばナトリウム対カルシウム、酢酸対カリウム 等々）を４度、４人の異なる被検者について、左−右で２度、右−左で２度、ｊ テなった。

Ｄ、データの採取 電流はまず０．５１ｍＡ（０，１１１Ａ／ＣＩ”　）　（±２χ）に調整された 。５秒後に電流は１ｍＡ（０，２ｍＡ／ｃｍ”　）に上げられ、ここで被検者は 二つのパッチによって生みだされる刺激の差異について注意を集中するようめら れる。３０秒後、被検者はどちらの腕により刺激を感じるかを問われ、彼らの反 応が記録される。次いで被検者は上に述べた尺度に従って刺激の程度の違いを評 価するようめられる。

電流は次いで徐りに（５秒以上を費して）０．５ｍＡずつ上げられた。０．５翔 ＾ずつ電流が上昇する度に、被検者は３０秒後に、刺激に差異があればそれはそ の程度を問われる。用いた最高のｆｉｆｃは３ｍＡ（０，６ｍＡ／ｃｍ”　）で あった、３鴎八でのテストを行ない、ｆ１１激についての質問を終えたのち、電 流は止められる。腕への次の電極が前腕の新らしい部位にとりつけられ、すべて のパンチの対のテストが終了するまで、この全行程をくりかえす。

〔小規模なテスト］ もともとの８イオンより少ない種類のイオンを比較する小規模のテストを数多く 行った。この小規模のテストに於て、テストにとり入れられた内容は、刺激の生 成にかかわる因子についてのさまざまな仮説を反映している。二つの小規模な研 究では、マグ７ンウム、亜鉛およびリチウムの刺激にたいする影響をしらべた。

初期の研究から、電流の大きさと経験される刺激の間には関連、つまり電流が大 きいほど刺激の程度が高いことが知られている。また３ｍＡ（０，６ｍＡ／ｃｍ ”）を超えると、ある種のイオンについて感する刺激はきわめて苦痛なものと　 なる。一方、０、！５＋＋Ａ（０，１ｍＡ／ｃｍ２）以下では、ある種のイオン によって生ずる刺激はきわめて軽微で、イオンの信頼性のある識別はできない。

（結果の討論］ 最初の８イオンのテスト結果は、同一のテスト条件下でのこれらのイオンのイオ ン電気導入投与は、ＤＣ刺激のあいだ、さまざまな強さの刺激を生むことを示し た。ナトリウムイオンは最も強い刺激を生ずるのに対し、カルシウムイオンによ って生ずる刺激はもっとも低いことがわかった。電流密度２００μＡ／ｃｎ２で 刺激の強さの順序は弱い順に： カルシウムくリン酸〈塩素〈酢酸〈クエン酸、硫酸〈カリウムくナトリウム であることがわかった、電流密度６００μＡ／ｃｍ”ではこの順序は弱い順に次 のようであった・ カルシウムくリン酸く酢酸〈硫酸、クエン酸、塩酸、〈カリウム、ナトリウム上 の順序にみられるように、多価イオンは概して単価陽イオンよりも生ずる刺激が 小さい。とりわけ二価カルシウムイオンによって生ずる刺激は単価カチオンのナ トリウムおよびカリウムによるよりもずっと小さい。

単価イオンによって生ずる刺激と二価イオンによって生ずる刺激を比較するため にこのほかに二つのテストが行われた。一つのテストでは、二価のカチオンＺｎ ２°およびＣａ”と、−価のイオンＮａ″ＩおよびＬｌｏｌとがくらべられた。

このテストによる結果は、亜鉛とカルシウムがもたらした刺激はナトリウムとり チウムのそれよりも小さいことを明らかに示した。

別の４つのカチオンによる刺激のテストにおいて、２価イオンＣａ”°およびＭ ｇ！−を１価イオンＮａ’およびに゛と比較した。電極はさきに述べたように調 製した。用いた電流レベルは０．５ｍＡ、１．軸Ａ、２．ｈＡ、３．０ｍ＾およ び４．０ｍＡである。このテストによる結果は、相対的な苦痛の強度の増加で表 現すれば、２．ｈＡ（０，４ｍＡ／Ｃ！ｌ”）以下ではｃ　ａ＜Ｍｇ＜＜Ｋ＜Ｎ ａであり、３．０ｍＡ（０，６ｎ＾／ｃｍ２）以上の電流ではナトリウムとカリ ウムの順序が逆転する。カルシウムイオンはあらゆるｉＪ＆のレベルでｆｆ１ｌ ＋激が最も弱く、即ちもたらした苦痛が最も小さく、マグネシウムイオンによる 刺激はごくわずかに強い。カリウムおよびナトリウムのもたらした刺激はカル／ ラムおよびマグネシウムのそれよりもや１強いかかなり強い。

カルシウムイオンネンうムについてのテストをこれらのイオンの混合物を用いて さらに１テい、少量のカルシウム（たとえばモルにして１０％のＣａ）が、より 刺激を生みやすいモデル薬剤イオン、すなわちナトリウムイオンの効果にうちか つかどうかをみた。このテストにおいては４つのゲル組成が用いられた：１００ ％Ｃａ、９０％Ｃａおよび１０％Ｎａ、１０％Ｃａおよび９０％Ｎａ、および１ ００％Ｎａ（すべて塩酸塩）。これらの組成によって惹き起こされる刺激は先に 運べた方法を用いて４人の被検者によってそれぞれくらべられた。９０％ナトリ ウムと１０％カルシウムの混合が１００％カルシウム溶液と同し刺激の程度を与 えることがわかった。このように、刺激をひきおこすモデル薬剤イオン（ここで はＮａ）がより大量に存在する場合でもそれによる刺激を軽減するのに必要とす るカルシウムの量はごく少量、たとえば１０％またはそれ以下で足りる。

−Ｇに、すべてのテストから集められたデータを用いて、刺激の最も小さいもの から最も大きなものへの序列は次のように定められた。

カルシウム〈リン酸、マグネシウム、亜鉛く塩酸、酢酸、クエン酸、硫酸〈リチ ウム、カリウム、ナトリウム。

これらの結果はテストしたすべての電流のレベルでほとんど変りはなかった。

これらの検査結果は、帰還貯蔵槽の電解質を選択する場合には、多価イオンを含 む塩を選ぶべきことを示唆している。帰還貯蔵槽が陰極と接触している場合には 、望ましい電解質は２価のカチオン、望ましくはカルシウムを含むものとなろう 、我々の研究の結果から得られるもう一つの結論は、１価のイオン、とくにカリ ウム、リチウム、ナトリウムのような１価のカチオンを避けなければならないと いうことである。刺激を惹き起こすイオンの使用が避けられない場合（たとえば 治療効果のある天側の使用）には、少量の多価イオンの添加が、ナトリウム、モ デル薬剤イオンに対して１０％のカルシウムイオンの添加によって示されたよう に、患者の経験する刺激の大きさを軽減することができる。

上記の開示は当業界の一つの通常の技術たいし、多くの改変を示唆するものとな ろう１本開示は説明を目的とするものであってあらゆる場合について触れている ものではない。上の開示によって示唆される、そのようなあらゆる改変や変更は 付した特許請求の範囲のなかに含まれる。

ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　４ 平成　５年ブ月２７日

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．以下を含む、刺激を感受する能力のある体表を通じての、治療効果のある活 性物質の投与のためのイオン電気導入投与デバイス：投与されるべき活性物質お よび、意図的に採用された生理的に許容される、刺激を軽減する量の、活性物質 以外の多価イオンを含む貯蔵部を有する電極アッセンブリー。
2. ２．多価イオンが２価である請求項１のデバイス。
3. ３．多価イオンが正イオンである請求項１のデバイス。
4. ４．多価イオンが正の２価である、請求項１のデバイス。
5. ５．多価イオンかカルシウム、亜鉛、マグネシウムおよびホスフェートよりなる グループより選ばれる請求項１のデバイス。
6. ６．下記を含む、薬剤の経皮投与のためのイオン電気導入投与デバイス：電源； 電源と電気的に連結し、刺激を感受しうる皮膚にイオンを伝達可能であるように とりつけた第１の電極アセンブリー；電源と電気的に連結し、皮膚にイオン伝達 可能であるようにとりつけた第２の電極アセンブリー； 少なくとも一つの電極アセンブリーは投与さるべき薬剤を含む貯蔵槽をもち、少 なくとも一つの電極アセンブリーは、刺激を軽減できる量の生理的に許容される 多価イオンを含む； ここでデバイスの作動中、電源は通常皮膚によって感知できる電流密度の電流を 与え、これによって薬剤および多価イオンを皮膚を通して投与する、多価イオン はデバイスによって生ずる電流の皮膚に対する刺激を軽減するのに十分な程度に 投与される。
7. ７．多価イオンがカルシウム、亜鉛、マグネシウムまたはホスフェート、あるい はこれらの混合物より成るグループから選択される請求項６のデバイス。
8. ８．多価イオンがカルシウムを含み、電極アセンブリーが陽電極をもち、ここに おいてデバイスの作動によって薬剤投与のプロセスでデバイスによって与えられ る電流による刺激を軽減するのに十分な程度に、薬剤とともにカルシウムイオン の投与をもたらすような請求項１のデバイス。
9. ９．以下を含む、皮膚を通して薬剤イオンを投与することにより、電流を生ずる イオン電気導入による経皮薬剤投与デバイス：電源； 電源と電気的に接続する貯蔵槽。この貯蔵槽は投与されるべき薬剤イオン、およ び薬剤イオンと同種の電荷をもち、電流による皮膚への刺激を軽減するのに十分 な濃度を存在する補助量の多価イオンを含む。
10. １０．多価イオンか２価である請求項９のデバイス。
11. １１．多価イオンが正イオンである請求項９のデバイス。
12. １２．多価イオンが正の２価である請求項９のデバイス。
13. １３．多価イオンかカルシウム、亜鉛、マグネシウムおよびホスフェートよりな るグループから選ばれた請求項９のデバイス。
14. １４．多価イオンがカルシウムで、モルパーセント濃度で１０パーセント存在す る請求項１のデバイス。
15. １５．以下を含む患者の皮膚を通しての薬剤のイオン電気導入のための投与デバ イス： 電源； 電源に電気的に接続し、患者の皮膚と接触するようにとりつけた電極アセンブリ ー．この電極アセンブリーはイオン化した形態でイオン電気導入的に投与される べき薬剤を含む貯蔵槽をもち、貯蔵槽はまた生理的に許容される。デバイスより イオン電気導入に薬剤が投与される間、皮膚への刺激を軽減するのに十分な量の 多価イオンを含む。
16. １６．多価イオンが２価である請求項１５のデバイス。
17. １７．多価イオンが正イオンである請求項１５のデバイス。
18. １８．多価イオンが正で２価である請求項１５のデバイス。
19. １９．多価イオンがカルシウム、亜鉛、ホスフェートよりなるグループから選ば れる、請求項１５のデバイス。
20. ２０．以下を含む、電流が体長を通してのイオンの移動である。デバイスによっ て生ずる電流を感知する能力のある体長を通しての治療効果のある薬剤のイオン 電気導入による投与のためのデバイス：二つの電極アセンブリー。少なくとも一 つの電極アセンブリーが投与されるべき薬剤を含み、少なくとも一つの電極アセ ンブリーは、意図的に採用された、薬剤以外の生理的に許容される多価イオンを 含む；（ｉ）薬剤のｂｏｌｕｓ投与量を投与するための初期電流密度によって特 徴づけられる最初の作動モード、および（ｉｉ）薬剤の維持投与量を投与するた めの、上に述べた最初の電流密度より小さい、二番目の電流密度によって特徴づ けられる第二の作動モードをもつ、デバイスの操作のための制御装置；ここで多 価イオンは、上記最初の作動モードをもつ間、デバイス（２０）によって生ずる 電流の体表への刺激を軽減するのに十分な程度に、上記最初の作動モード中に投 与されるのに十分な量が存在する。
21. ２１．最初の作動モードがデバイスの作動開始とともに始まり、その後約６０分 までの間にまたがるような、請求項２０のデバイス。
22. ２２．最初の作動モードがデバイスの作動開始後約５分から２０分の間で継続す るような請求項２２のデバイス。
23. ２３．多価イオンが２価である請求項２０のデバイス。
24. ２４．多価イオンが正イオンである請求項２０のデバイス。
25. ２５．多価イオンが正の２価である請求項２０のデバイス。
26. ２６．多価イオンがカルシウム、亜鉛、マグネシウムおよびリン酸から選ばれる 、請求項２０のデバイス。
27. ２７．以下を含む、皮膚を通してのイオン電気導入による薬剤投与のためのデバ イス： 電源； 電源と電気的に接続し、皮膚とイオン伝達可能な関係にとりつけられた第一の電 極アセンブリー； 電源と電気的に接続し、第一の電極アセンブリーからは離れた皮膚の部位にイオ ン伝達可能な関係にとりつけられた第２の電極アセンブリー、上記第１および第 ２の電極の少くも一つが生理的に許容される多価イオンの一定量を含み、上記第 一および第２の電極の少くも一つが薬剤を含む；ここでデバイスの作動中、薬剤 および多価イオンはデバイスから皮膚を通して投与され、多価イオンはデバイス によって生ずる電流による皮膚への刺激を軽減するのに十分な程度に投与される 。
28. ２８．薬剤および多価イオンが異なる電極アセンブリーに含まれる、請求項２７ のデバイス。
29. ２９．薬剤および多価イオンが同一の電極アセンブリーに含まれる、請求項２７ のデバイス。
30. ３０．多価イオンがカルシウム、亜鉛、マグネシウム、またはリン酸、あるいは これらの混合物からなるグループから選ばれる、請求項２７のデバイス。