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reichung eines als Fentanyl- oder Sufentanilhalogenids vorliegenden analgetischen Medikamentes, mit einer anodischen Donatorelektrode aus Silber und einer kathodischen Gegenelektrode, wobei die Donatorelektrode mit einem das analgetische Medikament enthaltenden Donatorreservoir in elektrischem Kontakt steht.
Eine derartige Einnchtung ist durch die US 5 203 768 A bekannt geworden Gemäss dieser wer- den - in Weiterentwicklung der US 4 752 285 A - die Halogenionen (Chlononen) mit Hilfe einer zusätzlichen Quelle im Überschuss angeboten, um sicher zu gehen, dass die Silberionen abge- bunden werden, also keinesfalls gemeinsam mit den positiven Wirkstoffionen migrieren. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Methode nicht optimal ist
Die transdermale Verabreichung von Medikamenten durch Diffusion durch die Epidermis bietet Verbesserungen gegenüber herkömmlicheren Verfahren wie subkutane Injektionen oder orale Verabreichung Die transdermale Medikamentenverabreichung vermeidet den hepatitischen Erst- schritteffekt, auf den man bei der oralen Verabreichung stösst.
Die transdermale Medikamentenver- abreichung beseitigt auch das Unbehagen des Patienten, das mit subkutanen Injektionen verbun- den ist. Ausserdem können mit der transdermalen Verabreichung wegen der ausgedehnten Steue- rung des Verabreichungsprofils gewisser Arten transdermaler Verabreichungsgerate gleichmässi- gere Konzentrationen der Medikamente im Blutstrom des Patienten uber eine Zeit erzielt werden Der Ausdruck "transdermale" Verabreichung umfasst in weitem Sinn die Verabreichung durch eine Korperoberflache, wie die Haut, Schleimhaut oder Nägel eines Lebewesens.
Die Haut funktioniert als primäre Barriere fur das transdermale Eindringen von Materialien in den Korper und stellt den Hauptwiderstand des Korpers fur die transdermale Verabreichung eines Therapeutikums, wie eines Medikaments dar Heutzutage konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Verringerung des physikalischen Widerstandes oder die Verbesserung der Durchlässigkeit der Haut zwecks Verabreichung eines Medikaments durch passive Diffusion Es wurden verschie- dene Verfahren zur Steigerung der transdermalen Durchflussgeschwindigkeit, meist chemische Durchflussverbesserer versucht
Andere Versuche zur Steigerung der Geschwindigkeiten der transdermalen Medikamentenver- abreichung schliessen die Verwendung alternativer Energiequellen,
wie die elektrische Energie und die Ultraschallenergie ein Die elektrisch unterstutzte transdermale Verabreichung wird auch als Elektrotransport bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck "Elektrotransport" bezieht sich allge- mein auf die Verabreichung eines Mittels (z B eines Medikaments) durch eine Membran, wie die Haut, Schleimhautmembranen oder Nägel Die Verabreichung wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials eingeleitet oder unterstutzt Z B kann durch Elektrotransportverabreichung ein heilsames Therapeutikum durch die haut in den Kreislauf des menschlichen Korpers einge- bracht werden Ein weitverbreitetes Elektrotransportverfahren, Elektromigration (auch lontophorese genannt), betrifft den induzierten Transport geladener Ionen Eine weitere Art des Elektrotran- sports, die Elektroosmose betrifft den Fluss einer Flüssigkeit,
die das zu verabreichende Heilmittel enthalt', unter der Einwirkung eines elektrischen Feldes Noch eine weitere Art des Elektrotran- sportverfahrens, die Elektroporation, betrifft die Bildung von vorubergehend bestehenden Poren in einer biologischen Membran durch Anlegen eines elektrischen Feldes Durch die Poren kann ein
Heilmittel entweder passiv (d h ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d h. unter Einwirkung eines elektrischen Potentials) verabreicht werden Allerdings kann bei jedem gegebenen Elektro- transportverfahren mehr als eines dieser Verfahren, einschliesslich zumindest einiger #
passiver"
Diffusion, in einem gewissen Ausmass gleichzeitig auftreten Folglich soll der hier verwendete Aus- druck "Elektrotransport" in weitestem Sinne interpretiert werden, sodass er den elektrisch induzier- ten oder verstärkten Transport wenigstens eines Heilmittels umfasst, das geladen, ungeladen oder eine mischung hievon ist, ungeachtet des besonderen Mechanismus oder der besonderen Mecha- nismen, mit dem bzw denen das Heilmittel tatsachlich transportiert wird
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schem Kontakt mit einem Hautbereich, den Nageln, einer Schleimhautmembran oder einer ande- ren Körperoberfläche stehen Eine Elektrode, allgemein "Donator"elektrode genannt, ist diejenige Elektrode, von der das Heilmittel dem Korper verabreicht wird Die andere Elektrode, typischer- weise "Gegen"elektrode genannt,
dient zum Schliessen des elektrischen Kreises durch den Korper Wenn z B das dem Korper zu verabreichende Heilmittel positiv geladen (d. h. ein Kation) ist, so ist
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die Anode die Donatorelektrode, wobei die Kathode die Gegenelektrode ist, die zum Schliessen des Kreises dient. Wenn das Heilmittel negativ geladen (d. h. ein Anion) ist, so ist die Kathode die Donatorelektrode und die Anode die Gegenelektrode Zusätzlich kann sowohl die Anode als auch die Kathode als Donatorelektrode angesehen werden, wenn sowohl anionische als auch kathio- nische Heilmittelionen oder wenn ungeladene gelöste Heilmittel zu verabreichen sind.
Weiters erfordern Elektrotransport-Verabreichungseinrichtungen im allgemeinen zumindest ein Reservoir oder eine Quelle des an den Körper zu verabreichenden Heilmittels Beispiele solcher Donatorreservoirs weisen einen Beutel oder Hohlraum, einen Schwamm oder ein Kissen und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix auf, Solche Reservoirs sind an die Anode oder die Ka- thode und der Körperoberflache elektrisch angeschlossen oder dazwischen angeordnet, um eine fixe oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer Heilmittel oder Medikamente zu schaffen Elek-
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oder mehrere Batterien Typischerweise ist zu einer Zeit ein Pol der Energiequelle mit der Donato- relektrode elektrisch verbunden, während der andere Pol mit der Gegenelektrode elektrisch ver- bunden ist Da sich gezeigt hat,
dass die Geschwindigkeit der Elektrotransportverabreichung eines Heilmittels angenahert proportional zum von der Einrichtung abgegebenen elektrischen Strom ist, besitzen viele Elektrotransporteinrichtungen typischerweise eine elektrische Steuereinheit, die die Spannung und/oder den Strom an den bzw durch die Elektroden steuert, wodurch die Geschwin- digkeit der Heilmittelverabreichung reguliert werden kann Bei diesen Steuerschaltungen werden verschiedene elektrische Bauteile zur Steuerung der Amplitude, Polarität, des zeitlichen Verlaufes, der Wellenform usw des elektrischen Stromes und/oder der elektrischen Spannung der Energie- quelle verwendet S z B US-Patent 5 047 007, McNichols et al
Heutzutage werden bei handelsüblichen Elektrotransporteinrichtungen zur transdermalen Heil- mittelverabreichung (z B der von lomed, Inc in Salt Lake City, UT verkaufte Phoresor, das von Empi,
Inc. in St. Paul, MN verkaufte Dupel Inotophoresesystem, das von Wescor, Inc in logan, UT verkaufte Webster Sweat Inducer-Modell 3600) im allgemeinen eine auf einen Tisch stellbare elektrische Energieversorgungseinheit und ein Paar Elektroden für den Hautkontakt verwendet Die Donatorelektrode enthält eine Medikamentenlösung, wahrend die Gegenelektrode eine Losung aus einem biokompatiblen Elektrolytsalz enthält Die Energieversorgung besitzt elektrische Steuerun- gen zur Einstellung des Betrages des durch die Elektroden fliessenden elektrischen Stromes Die "Satelliten"elektroden sind an die elektrische Energieversorgungseinheit durch (z B 1 bis 2 m)
lange elektrisch leitende Drahte oder Kabel angeschlossen Die Drahtverbindungen können unter- brochen werden und begrenzen die Bewegungsfreiheit des Patienten Drähte zwischen den Elek- troden und Steuerungen können fur den Patienten auch storend und unbequem sein Andere Beispiele von auf einen Tisch stellbare elektrische Energieversorgungseinheiten mit "Satel- liten"elektrodeneinheiten sind im US-Patent 4 141 359 (Jacobson et al, s Fig 3 und 4), US-Patent 5 006 108 (LaPrade, s Fig 9) und US-Patent 5 254 081 (Maurer et al) beschneben
Jungst sind kleine unabhängige Elektrotransport-Verabreichungseinnchtungen vorgeschla- gen worden, die an der Haut,
manchmal unauffällig unter der Kleidung getragen werden kon- nen Solche kleinen unabhängigen Elektrotransport-Verabreichungseinrichtungen sind z B im US-Patent 5 224 927 (Tapper), US-Patent 5 224 928 (Sibalis et al) und US-Patent 5 246 418 (Haynes et al) beschneben
Jüngst hat es auch Vorschläge gegeben, Elektrotransporteinrichtungen mit wiederverwendba- rer Steuereinheit zu nutzen, die zur Verwendung mit medikamentenenthaltenden Mehrfacheinhei- ten ausgebildet sind Die medikamentenenthaltenden Einheiten werden einfach von der Steuerein- heit getrennt, wenn das Medikament zu Ende geht, worauf eine frische medikamentenenthaltende Einheit an die Steuereinheit angeschlossen Auf diese Weise können die relativ teuren Hardware- Bestandteile der Einrichtung (z B.
Batterien, LEDs, Schaltungs-Hardware usw ) in der wiederver- wendbaren Steuereinheit verbleiben und die relativ weniger teuren Donatorreservoir- sowie Gegen- reservoir-Matrizen in der einzigen medikamentenenthaltenden Gebrauchs/Wegwerf-Einheit ver- bleiben, wodurch die Gesamtkosten der Elektrotransportverabreichung gesenkt werden Beispiele von Elektrotransporteinrichtungen mit wiederverwendbarer Steuereinheit, die an eine medikamen- tenenthaltende Einheit angeschlossen sind, sind im US-Patent 5 320 597 (Sage jr et al), US-Patent 5 358 483 (Sibalis), US-Patent 5 135 479 (Sibalis et al, Fig. 12), und in der GB-Patentanmeldung 2 239 803 (Devane et al) beschrieben.
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Bei der Weiterentwicklung der Elektrotransporteinrichtungen sind Hydrogele zur Verwendung als Medikament und Elektrolytreservoirmatrizen besonders bevorzugt worden, teilweise wegen des Umstandes, dass Wasser wegen seiner im Vergleich mit anderen flüssigen Lösungsmitteln, wie Alkohole und Glycole, ausgezeichneten Biokompatibilitat das bevorzugte flüssige Lösungsmittel bei der Anwendung der Elektrotransport-Medikamentenverabreichung ist. Hydrogele haben einen Wassergehalt von hohem Gleichgewicht und können rasch Wasser absorbieren Ausserdem neigen
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Von besonderem Interesse bei der transdermalen Verabreichung ist die Verabreichung analge- tischer Medikamente zur Behandlung leichter oder starker Schmerzen Die Steuerung der Ge- schwindigkeit sowie der Dauer der Medikamentenverabreichung ist besonders bei der transderma- len Verabreichung analgetischer Medikamente wichtig, um die mögliche Gefahr der Überdosierung und des Unbehagens einer ungenügenden Dosierung zu vermeiden.
Ein Klasse der Analgetika, die bei der transdermalen Verabreichung angewendet wird, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe von 4-Anilin-Piperidinen Die synthetischen Opiate, z B. Fenta- nyl und gewisse seiner Derivate, wie Sufentanil, sind für die transdermale Verabreichung beson- ders geeignet Diese synthetischen Opiate zeichnen sich durch rasches Einsetzen der Analgesie, hohe Wirksamkeit und kurze Aktionszeit aus. Sie werden als 80- bzw. 800-mal starker als Morphi- ne Diese Medikamente sind schwache Basen, d h.
Amine, deren Hauptfraktion in sauren Medien kationisch ist
Bei einer in vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen Thysman und Preat (Anesth Analg 77 (1993), S 61-66) eine einfache Fentanyl- und Sufentanil-Diffusion zur Elektrotransportverabreichung in einem Citrat-Puffer bei pH 5 Die einfache Diffusion erzeugte keine merkbare Plasmakonzentration Die erzielbaren Plasmapegel hingen vom maximalen Fluss des Medikaments, das die Haut durchqueren konnte, und von den pharmakinetischen Eigenschaf-
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hatte im Vergleich zu passiven Transdermalkissen eine bemerkenswert verringerte Verzogerungs- zeit (d h die Zeit zum Erreichen der Plasmaspitzenpegel) von 1,5 h gegenüber 14 h Die Schluss- folgerungen der Forscher waren die,
dass der Elektrotransport dieser analgetischen Medikamente eine raschere Steuerung der Schmerzen bewirken kann als klassische Kissen und dass die gepul- ste Abgabe von Medikamenten (durch gesteuerten elektrischen Strom) mit der konstanten Verab- reichung klassischer Kissen vergleichbar war S auch z B Thysman et al, Int J Pharma, 101 (1994), S 105-113, V Preat et al, Int J Pharma, 96 (1993), S 189-196 (Sufentanil), Gourlav et al, Pain, 37 (1989), S 193- 202 (Fentanyl), Sebel et al, Eur J Clln Pharmacol, 32 (1987), S 529-531 (Fentanyl und Sufentanil) Die passive, d h mittels Diffusion, und die elektrisch unterstützte trans- dermale Verabreichung analgetischer Narkotika, wie Fentanyl, zur Induzierung der analgesie sind beide in der Patentliteratur beschrieben worden S z B US-Patent 4 588 580 (Gale et al) und US-Patent 5 232 438 (Theeuwes et al)
In den vergangenen Jahren wurde das Augenmerk bei der Behandlung postoperativer Schmer- zen auf die Entwicklung anderer als der Elektrotransportverabreichung genchtet Besondere Auf- merksamkeit wurde Einrichtungen und Systemen gewidmet, die innerhalb vorbestimmter Grenzen dem Patienten ermöglichen, den Betrag eines Analgetikums zu steuern, das der Patient erhalt Die Erfahrung mit diesen Einrichtungstypen war allgemein die, dass die Steuerung der Verabreichung eines Analgetikums durch den Patienten zur Verabreichung geringer Mengen Analgetikum gefuhrt hat, als wenn bei der Verabreichung die Dosierung von einem Physiker vorgeschrieben worden ware Die Selbstverabreichung oder vom Patienten gesteuerte Selbstverabreichung ist als patien- tengesteuerte Analgesie (patient-controlled analgesia, PCA) bekanntgeworden (und im folgenden so bezeichnet)
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Energiequellen grosser Kapazität erfordern, z B Wechselstrom oder Mehrfachbattenen grosser Kapazität, die sperrig sind Wegen ihrer Sperrigkeit und Kompliziertheit erfordern im Handel erhalt-
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feste Stelle gebunden ist Bekannte PCA-Einrichtungen geben an den Patienten ein Medikament mittels einer intravenösen Leitung oder eines Katheters ab, der in die vorgesehene Vene, Artene oder ein anderes Organ durch eine qualifizierte medizinisch-technische Person eingeführt werden muss. Dieser Vorgang erfordert, dass die Hautbarriere durchbrochen werden muss, um das Analgeti-
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kum zu verabreichen (s. US-Patent 5 232 448, Zdeb).
Somit erfordert die PCA bei Anwendung im Handel erhältlicher PCA-Einrichtungen die Anwesenheit hochspezialisierten medizinisch-techni- schen Personals zur Einleitung und Überwachung des PCA-Betriebes, womit für den Pfleger die Gefahr einer Infektion besteht. Weiters sind die im Handel erhältlichen PCA-Einrichtungen selbst wegen des perkutanen (d h intravenösen oder subkutanen) Eingriffes etwas schmerzhaft anzuwenden
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gebracht, was mit den herkömmlichen PCAs im Hinblick auf die verabreichte Medikamentenmenge konkurrieren kann, um eine adaquate Analgesie und in patientengesteuerter Weise zu erzielen Weiters gab es nur einen geringen Fortschritt bei der Schaffung einer Hydrogelabstimmung für den analgetischen Elektrotransport, insbesondere für die transdermale Elektrotransportverabreichung von Fentanyl,
die eine langanhaltende Stabilität und Anwendungseigenschaften aufweist, die mit den patientengesteuerten elektromechanischen Pumpen zur z. B intravenösen Verabreichung eines Analgetikums vergleichbar sind Daher besteht das Bedürfnis zur Bereitstellung einer analge- tischen Zusammensetzung in einer geeigneten Einrichtung, um den Vorteil der Bequemlichkeit der Elektrotransportverabreichung in einer kleinen unabhängigen patientengesteuerten Einrichtung zu nutzen
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optimieren, dass die Silbenonen die Migration der Wirkstoffionen nicht interferieren Dieses Ziel wird erfindungsgemass dadurch erreicht,
dass das Donatorreservoir mit Ausnahme des analgetischen Medikamentes im wesentlichen halogenidquellenfrei ist und dass in ihm bei Vorliegen eines Fenta-
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vierfache Menge an analgetischem Medikament enthalten ist, als der abzugebenden Medikamen- tenmenge entspncht
Durch die Erfindung wurde insofern ein neuer Weg beschritten, als unter Vermeidung einer zu- sätzlichen Halogenidquelle das auf Halogenidbasis beruhende Medikament im Überschuss im Donatorreservoir vorgesehen ist Der vorhandene Chloridionenuberschuss wird dann offensichtlich durch die Wirkstoffionen gleichsam maskiert.
Jedenfalls treten die bislang einem Chloridionenuber- schuss anhaftenden Nachteile nicht mehr auf
Die vorliegende Erfindung schafft eine Donatorreservoirformulierung für eine Fentanyl-Sufenta-
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torelektrode aus Silber, welche Donatorreservoirformulierung im wesentlichen die Migration von Silbenonen in die und die Entfarbung der Haut des Patienten verhindert Während der Stand der Technik die Vorteile der Verwendung eines Halogenidsalzes als Medikament gelehrt hat, um die Migration elektrochemisch erzeugter Silbenonen zu verhindern (s US-Patent 5 135 477, Untereker et al), ist nun entdeckt worden, dass fur Halogenidsalze von Fentanyl oder Sufentanil, die entweder kontinuierlich oder intermittierend uber längere Elektrotransport-Verabreichungsdauern (z B Dau- ern von mindestens mehreren Stunden)
verabreicht werden, die im Donatorreservoir benotigte
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Fentanyl/Sufentanil erheblich übersteigen muss, die fur die therapeutischen Zwecke benotigt wird Für Fentanyl-Hydrochlond ist die zur Verhinderung der Silberionenmigration benotigte Menge des Medikaments mit mindestens der dreifachen Menge bestimmt worden, die zur Verabreichung an den Patienten zumindest unter den jeweiligen Elektrotransport-Verabreichungsbedingungen (d h angewendeter Elektrotransportstrom, Reservoirgrösse, - gewicht und - zusammensetzung und Anwendungszeit des Elektrotransportstromes) benötigt wird, was nachstehend genauer beschrie- ben ist.
Weitere Vorteile und ein volles Verstandnis für die spezifischen Anpassungen, Varianten der Verbindungen und physikalischen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung können aus der Zeichnung der detaillierten Beschreibung einem Beispiel und den Patentansprüchen gewonnen werden
In der Zeichnung zeigt Fig. 1 eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht einer erfin- dungsgemässen Elektrotransporteinnchtung zur transdermalen Medikamentenverabreichung.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weitesten verbesserte Einrichtungen für die transdermale Elektrotransport-Verabreichung von Fentanyl oder Sufentanil in wasserlöslicher Salzform, um eine analgetische Wirkung auf das Körpersystem zu erzielen. Die vorliegende Erfindung betrifft eine
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Fentanyl- oder Sufentanilhalogenidverbindung für ein Donatorreservoir, die zur Verwendung in einer Elektrotransport-Verabreichungseinrichtung mit einer anodischen Donatorelektrode aus Sil- ber verwendbar ist, wobei die Formulierung zur Verhinderung der Hautentfärbung durch Silberio- nen wirksam ist, die während der Oxidation der Silberanode gebildet und zusammen mit dem Medikament der Haut des Patienten verabreicht werden
Da Fentanyl und Sufentanil beide Basen sind, sind die Salze von Fentanyl und Sufentanil typi- scherweise saure Zusatzsalze, z. B.
Citratsalze, Hydrochloridsalze usw. Die sauren Zusatzsalze von Fentanyl haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von etwa 25 bis 30 mg/m1 Die sauren Zusatzsalze von Sufentanil haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von etwa 45 bis 50 mg/ml.
Werden diese Salze in Lösung (z B wässnge Lösung) gegeben, dann lösen sich die Salze und bilden protonisierte Fentanyl- oder Sufentanilkationen und Gegen- (z. B Citrat- oder chlorid-) anio- nen. Als solche werden die Fentanyl/Sufentanilkationen von der anodischen Elektrode einer Elek- trotransport-Verabreichungseinrichtung abgegeben Zur transdermalen Elektrottransportverabrei- chung sind anodische Silberelektroden als ein Weg vorgeschlagen worden, um die pH-Stabilltat im anodischen Reservoir aufrechtzuerhalten, siehe z B US-Patent 5 135 477 (Untereker et al) und US-Patent 4 752 285 (Petelenz et al) Diese Patente befassen sich auch mit den Unzulänglich- keiten der Verwendung von anodischen Silberelektroden bei einer Elektrotransport-Verabrei- chungsemin nämlich dass die Einleitung eines Stromes durch die Silberanode bewirkt,
dass das Silber oxydiert (Ag # Ag + e-), wodurch Silberkationen gebildet werden, die mit dem kation 1- schen Medikament zur Verabreichung in die Haut mittels Elektrotransports konkurneren Die Sil-
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epidermal discoloration, TED) der Haut Gemäss den Lehren dieser Patente werden das kation 1- sche Fentanyl und Sufentanil vorzugsweise als Halogenidsalze (z B Hydrochloridsalz) formuliert, sodass die elektrochemisch erzeugten Silbenonen mit den Gegenionen des Medikaments (d. h.
Halogenidionen) reagieren und ein im wesentlichen unlösliches Silberhalogenid (Ag+ + X- # AgX) bilden Ausser diesen Patenten lehrt die WO 95/27 530 (Phipps et al) die Verwendung von supple- mentaren Chlondionenquellen in Form von Chloridharzen mit hohem Molekulargewicht im
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Harze zur Schaffung ausreichender Chloride hoch wirksam sind, um die Silberionenmigration und die damit verbundene Hautentfarbung zu verhindern, können sie aber auch nachteilige Reaktionen entweder mit dem verabreichten Medikament (d h Bindung des Medikaments an das Harz) und/oder mit der Haut des Patienten haben (d.
h zu Hautirritationen beitragen) Daher wird fur die Zwecke der folgenden Erorterung angenommen, dass die erfindungsgemassen Donatorreservoirfor- mulerungen im wesentlichen frei von solchen Harzquellen für sekundäre Chloridionen sind Während des Betnebes der transdermalen Elektrotransporteinrichtung wandern selbstverständlich die Chordionen aus dem Korper des Patienten von der Haut ins anodische Reservoir Diese eigentmllche Erscheinung findet auch wahrend des Betnebes der erfmdungsgemassen Einrichtung statt, und als solches wird das aus der Haut austrentende und zum anodischen Donatorreservoir
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dieser Ausdruck hier verwendet wird Wahren die Untereker- und Petelenz-Patente lehren,
dass die Vorsehung eine kationischen Medikaments in Form eines Halogenidsalzes die Migration von Silbenonen (d h durch Reaktion der Silbenonen mit dem Halogenidion des Medikaments unter Bildung eines wasserlöslichen Silberhalogenniederschlages (Ag+ + X' # AgX) verhindert, ist nun festgestellt worden, dass ein erheblicher Überschuss (d h eine Menge, die weit über dem Fentanyl- salz liegt, das zur Verabreichung an den Patienten zwecks Erzielung der Analgesie benotigt wird) an Fentanyl im Donatorreservoir vorgesehen sein muss, um die Silberionenmigration zu verhindern
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zu, die zur Abgabe eines Elektrotransportstromes fur einen längeren Zeitraum, z.
B. länger als etwa 6 Stunden, ausgebildet sind
Im allgemeinen hängt die zur Verhinderung der Silberionenmigration benotigte Überschuss- menge an Fentanylhalogenid von einer Anzahl von Faktoren ab, einschliesslich des speziellen Halogenidsalzes (z. B Chlorid-, Fluorid-, Bromid- oder Jodidsalz des Medikaments), des Pegels des angewendeten Elektrotransportstromes, der Grösse, dem Gewicht und der Zusammesetzung des Donatorreservoirs, dem angewendeten Stromdichtepegel und der Länge der Zeit, während der der Elektrotransportstrom angewendet wird Wir haben bei der Abgabe von Fentanyl-Hydrochlorid
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aus Donatorreservoirs auf Polyvinylalkoholbasis festgestellt, die zur Verabreichung Fentanyl für Dauern bis zu etwa 15 Stunden verwendet wurden,
dass die zur Verhinderung der Silberionenmi- gration benötigte Menge an Fentanyl HCI währen einer Elektrotransportverabreichung etwa 2 bi3 mal so gross ist wie die Menge an Fentanyl HCI, die zur Verabreichung an den Patienten über denselben Zeitraum für die Zwecke der Induzierung und Aufrechterhaltung der Analgesie ist.
Im speziellen Fall einer Elektrotransport-Verabreichungseinnchtung mit einem Donatorreservoir auf Polyvinylalkoholbasis, das Fentanyl-Hydrochlorid enthält und ein Gesamtgewicht (auf einer hydrierten Basis) von etwa 0,3 bis 0,8 g bestitzt, wobei die Einrichtung (1) eine in elektrischem Kontakt mit dem Donatorreservoir stehende anodische Donatorelektrode aus Silber (z B eine Silberfolie oder eine mit Silberpulver beladene Polymerfolie), (2) eine elektrische Energiequelle, die Gleichstrom von etwa 190 A bis 230 A an die Donator- und die Gegenelektrode abgibt, (3) eine Stromdichte von, gemessen als der durch die Hautkontaktfläche des Donatorreservoirs dividierte Gesamtstrom, weniger als etwa 0,3 mA/cm2 betragt, aufweist und (4)
zur Anwendung solch eines Stromes für bis zu etwa acht eigenen Verabreichungsdauern von etwa 8 bis 12 Minuten Dauer ausgebildet ist, ist die zur Induzierung und Auftrechterhaltung der Analgesie benötigte Charge Fentanyl HCI etwa 2,5 bis 3,5 mg, die zur Verhinderung von TED benötigte Charge Fentanyl HCI aber mindestens etwa 8 bis 10 mg und vorzugsweise zumindest etwa 11 bis 13 mg Insbesondere im Fall einer Elektrotransport-Verabreichungseinnchtung mit einem Donatorreservoir auf Po- lyvinylalkoholbasis, das Fentanyl-Hydrochlorid enthält und ein Gesamtgewicht (auf einer hydrierten Basis) von etwa 0,5 bis 0,8 g besitzt, wobei die Einrichtung einen Gleichstrom von etwa 210 A an die Elektroden abgibt und zur Abgabe solche eines Stromes für etwa acht eigene Verabreichungs- dauern von etwa 10 Minuten Dauer ausgebildet ist,
betragt die zur Induzierung und Aufrechterhal- tung der Analgesie benötigte Charge Fentanyl HCI etwa 3 mg, die zur Verhinderung von TED benötigte Charge Fentanyl HCI aber mindestens etwa 9 mg und vorzugsweise zumindest etwa 12 mg
Zur Bestimmung der Charge eines anderen Halogenidsalzes von Fentanyl als Fentanyl HCI ist nur notwendig, eine äquivalente molare Menge von Halogendionen in das Reservoir einzubringen, da die Silberhalogensalze eine ziemlich einheitliche niedrige Wasserlöslichkeit besitzen Z b entspricht die Charge von 8 bis 10 mg Fentanyl HCI einer molaren Charge von etwa 10 bis 25 M Somit schaffen etwa 20 bis 25 M eines der anderen Fentanylhalogenide (d.
h Fentanylfluond, Fentanylbromid oder Fentanyljodid) ein äquivalentes Mass an die Silbermigration verhinderndem
Fentanyl HCI
Ausser Fentanyl können auch Uberschussmengen von Sufentanilhalogenidsalzen zur Ver- hinderung der Silbenonenmigtion verwendet werden Da Sufentanil etwa 7 bis 10 mal starker als
Fentanyl wirkt, werden nur etwa die 0,1- bis 0,14-fache Fentanylosis benotigt, um einen gleichwer- tigen Pegel der Analgesie zu erzielen Allerdings beträgt deswegen, weil der Wirkungsgrad der transdermalen Elektrotransportverabreichung von Sufentanil (d.hder je Einheit des angewendeten
Elektrotransportstromes verabreichte Menge Sufentanil) nur etwa ein Drittel desjenigen von Fenta- nyl ist, der benötigte Elektrotransportstrom zur Erzielung desselben Analgesiespiegels bei Sufen- tanil etwa das 0,3- bis 0,
4-fache desjenigen, der bei Fentanyl benötigt wird Daher ist die zur Ver- hinderung der Silbenonenmigration während der Elektrotransportverabreichung benötigte Uber- schussmenge an Sufentanilchlond entsprechend auf etwa 6 bis 10 M oder etwa 2,4 bis 4mg ver- ringert Die zur Verhinderung der Silbenonenmigration benötigte Menge an Sufentanil HCI-Charge ist bezüglich der zur Erzielung einer analgetischen Wirkung auf den Patienten benötigten zumin- dest etwa 4 mal so gross wie die analgetisch wirksame Charge.
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ten aufweist (d h mittels eines fixen anionischen (z B COO-) Anteiles, wie er bei Kationenaus- tauschmembranen gefunden wird), hat das jeweils als Donatorreservoirmatrix gewählte Material wenig bis gar keinen Einfluss auf die Minimalcharge der Halogenidsalze von Fentanyl und Sufenta- nil, die zur Verhinderung der Silberionenmigration in die Haut des Patienten wirkt Insbesondere zeigen Hydrogelmatnzen wenig bis keine Neigung, Silbenonen zu binden und sind daher ein bevorzugtes Matrixmaterial zur Verwendung unter diesem Gesichtspunkt der Erfindung.
Vorzugsweise wird sie Konzentration des Fentanyls oder Sufentanils in der Losung im Do- natorreservoir auf oder uber einem Pegel gehalten, bei dem der transdermale Fentanyl/Sufen- tanilfluss von der Konzentration des Medikaments im Donatorreservoir abhängig zu werden beginnt
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Fur Fentanyl beginnt der transdermale Elektrotransportfluss von der Fentanylsalzkonzentration in wässriger Lösung abhängig zu werden, sobald die Fentanylsalzkonzentration unter etwa 11 bis 16 mM pro flüssigem Lösungsvolumen, abfällt Die Konzentration von 11 bis 16 mM bezieht sich auf das Volumen der im Donatorreservoir verwendeten flüssigen Lösung, nicht aber auf das Ge- samtvolumen des Reservoirs.
Mit anderen Worten, die "Konzentration" von 11 bis 16 mM schliesst nicht das Volumen des Reservoirs mit ein, das von der Reservoirmatrix (z B einer Hydrogel- oder anderen Matrix) dargestellt wird. Weiters basiert die "Konzentration" von 11 bis 16 mM auf der Anzahl der Mole des Fentanylsalzes, nicht aber der äquivalenten Anzahl der Mole der freien Fen- tanylbasis, die in der Donatorreservoirlosung enthalten ist.
Für Fentanyl-HCI ist die "Konzentration" von 11 bis 16 mM etwa der Konzentration von 4 bis 6 mg/ml äquivalent Andere Fentanylhaloge- nidsalze haben geringfügig abweichende Konzentrationsbereiche auf Gewichtsbasis, die auf dem Unterschied der Molekulargewichte der Gegenionen des in Frage kommenden Fentanylsalzes beruhen Wenn die Fentanylsalzkonzentration unter etwa 11 bis 16 mM pro Lösungsvolumen abfällt, so beginnt der transdermale Elektrotransport-Fentanylfluss bemerkenswert abzunehmen, selbst wenn der angelegte Elektrotransportstrom konstant bleibt Daher wird zur Gewahrleistung eines vorhersagbaren Fentanylflusses bei einem jeweiligen Elektrotransportstrompegel die Fenta-
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11 mM und bevorzugter über etwa 16 mM aufrechterhalten Ausser bei Fentanyl haben auch was- selosliche Salze von Sufentanil eine minimale Wasserloslichkeitskonzentration,
unter der der transdermale Elektrotransportfluss von der Konzentration des Sufentanilsalzes in der Losung ab- hangig wird Die minimale "Konzentration" von Sufentanil liegt bei etwa 1,7 mM
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reichung von Fentanyl oder Sufentanil durch die Korperoberflache, z B die Haut,
um eine analge- tische Wirkung zu erzielen Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz ist vorzugsweise in einem Donator- reservoir als wassnge Salzlosung bereitgehalten
Die Dosis des mittels transdermalen Elektrotransports abgegebenen Fentanyls betragt fur menschliche Patienten von 35 kg und mehr etwa 20 g bis etwa 60 g über eine Verabreichungs- dauer von bis zu 20 min Bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 35 g bis etwa 45 g und am meisten bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 40 g fur die Verabreichungsdauer Die erfindugs gemasse Einrichtung weist weiters vorzugsweise Mittel zur Verabreichung von etwa 10 bis 100 und bevorzugter etwa 20 bis 80 Zusatzen wie Dosen über eine Dauer von 24 h auf,
um die analgeti- sche Wirkung zu erzielen und aufrechtzuerhalten
Die mittels transdermalen Elektrotransports verabreichte Fentanyldosis betragt fur menschliche Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg und mehr etwa 2,3 ug bis etwa 7,0 g uber eine Verabreichungszeit bis etwa 20 Minuten Bevorzugt ist eine Dosierung von etwa 4 g bis etwa 5,5 fig und am bevorzugtesten ist eine Dosierung von etwa 4,7 g fur die Verabreichungsdauer Die erfmdungsgemasse Einrichtung weist ferner vorzugsweise Mittel zur Verabreichung von etwa 10 bis 100, bevorzugter etwa 20 bis 80 Zusatzen gleicher Dosen uber einen Zeitraum von 24 Stunden auf, um die analgetische Wirkung zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Die Fentanyl/Sufentanilsalzhaltige anodische Reservoirformulierung zur transdermalen Verab- reichung der oben genannten Fentanyl/Sufentanildosen mittels Elektrotransports besteht vorzugs- weise aus einer wassngen Losung eines wasserloslichen Fentanyl/Sufentanilsalzes, wie eines HCI-Salzes.
Am bevorzugtesten ist die wassnge Losung in einer hydrophilen Polymermatrix enthal- ten, wie einer Hydrogelmatnx Das Fentanyl/Sufentanilsalz ist in einem Ausmass vorhanden, das zur transdermalen Verabreichung der oben erwähnten Dosen mittels Elektrotransports über eine Verabreichungsdauer bis zu 20 Minuten ausreicht, um eine analgetische Wirkung auf das Korper- system zu erzielen Das Fentanyl/Sufentanilsalz enthalt typischerweise aus etwa 1 bis 10 Gew -% der Donatorreservoirabstimmung (einschliesslich des Gewichtes der Polymermatrix) auf völlig hydrierter Basis und bevorzugter etwa 1 bis 5 Gew -% der Donatorreservoirabstimmung auf völlig hydrierter Basis.
Obwohl für diesen Gesichtspunkt der Erfindung nicht kritisch, liegt die bevorzugte Elektrotransport-Stromdichte typischerweise im Bereich von etwa 50 bis 150 A/cm2 und der angelegte Elektrotransportstrom typischerweise im bereich von etwa 150 bis 240 A.
Das Fentanyl/Sufentanilsalzhaltige anodische Hydrogel kann passenderweise aus mehreren Materialien hergestellt werden, besteht aber vorzugsweise aus einem hydrophilen Polymermatenal, vorzugsweise einem, das in seiner Natur polar ist, sodass es die Medikamentenstabilität verstärkt
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Geeignete polare Polymere für die Hydrogelmatnx bestehen aus verschiedenen synthetischen und natürlich vorkommenden Polymermaterialien Eine bevorzugte Hydrogelabstimmung enthält ein geeignetes hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, einen Verdicker, Wasser und ein wasserlosliches Fentanyl- oder Sufentanilsalz (z. B. ein HCI-Salz).
Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol, wie ein gewaschener und völlig hydrolisierter Polyvinylalkohol (PVOH), z B. bei der Hoechst Aktiengesellschaft erhältliches Mowiol 66-100 Ein geeigneter Puffer ist ein lonenaustauschharz, das ein Copolymer von Methacrylsäure und Divinylbenzol in sowohl saurer als auch Salzform ist Ein Beispiel solch eines Puffers ist ein gemisch aus Polacnlin (das Copolymer von Methacrylsäure und Divinylbenzol von Rohm & Haas, Philadelphia, PA) und des- sen Kaliumsalz. Ein Gemisch aus der sauren und Kaliumsalzform des Plactions funktioniert als polymerischer Puffer zur Einstellung des pH-Wertes des Hydrogels auf etwa pH 6. Die Verwen- dung des Feuchthaltemittels in der Hydrogelabstimmung fördert die Vermeidung von Feuchtig- keitsverlusten des Hydrogels.
Ein Beispiel eines geeigneten Feuchthaltemittels ist Guargummi Verdicker sind ebenfalls in der Hydrogelabstimmung forderlich. Z. B unterstutzt ein Polyvinylalko- hol-Verdicker, wie Hydroxypropylmethylcellulose (z B Methocel K100MP, erhältlich bei Dow Chemical, Midland, MI) bei der Modifizierung der Rheologie einer heissen Polymerlösung bei ihrer Abgabe in eine Gussform oder einen Hohlraum
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die anodische Fentanyl/Sufentanilsalz enthal- tende Hydrogelformulierung aus etwa 10 bis 15 Gew -% Polyvinylalkohol, 0,1bis 0,4 Gew -% Harzpuffer und etwa 1 bis 2 Gew-% Fentanyl- oder Sufentanilsalz, vorzugsweise das Hydrochlo- ndsalz Der Rest ist Wasser und Ingredientien wie Feuchthaltemittel, Verdicker usw Die Hydrogel- formulierung auf Polyvinylalkohol- PVOH-)
basis wird durch Mischen aller Materialien, einschliesslich des Fentanyl- oder Sufentanilsalzes, in einem einzigen Gefäss bei erhöhten Temperaturen von etwa 90 C bis 95 C über zumindest etwa 0,5 h hergestellt Das heisse Gemisch wird dann in Guss- formen gegossen und über Nacht bei einer Gefnertemperatur von etwa -35 C gelagert, um das
PVOH zu vernetzen Nach Aufwärmen auf Zimmertemperatur wird ein zähes Elastomergel erhal- ten, das für den Elektrotransport des Fentanyls geeignet ist.
Die Hydrogelabstimmungen werden in einer Elektrotransporteinrichtung wie nachstehend er- läutert verwendet Eine geeignete Elektrotransporteinrichtung weist eine anodische Donatorelek- trode, vorzugsweise aus Silber, und eine kathodische Gegenelektrode, vorzugsweise aus Silber- chlond, auf.
Die Donatorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donatorreservoir, das die wassnge Lösung eines Fentanyl/Sufentanilsalzes enthält Wie vorstehend erläutert, ist das Dona- torreservoirvorzugsweise eine Hydrogelabstimmung Das Gegenreservoir weist ebenfalls vorzugs- weise eine Hydrogelabstimmung auf, die eine (z B wässrige) Losung eines biokompatiblen Elek- trolyten enthält, wie eine citratgepufferte Salzlosung Das anodische und kathodische Hydrogelre- servoir hat vorzugsweise jeweils eine Hautkontaktflache von etwa 1 bis 5 cm2 und noch bevorzug- ter etwa 2 bis 3 cm2 Das anodische und kathodische Hydrogelreservoir hat vorzugsweise eine
Dicke von etwa 0,05 bis 0,25 cm und noch bevorzugter etwa 0,
15 cm Der angelegte Elektrotrans- portstrom betragt in Abhängigkeit von der erwunschten analgetischen Wirkung etwa 150 a bis etwa 240 A Am meisten bevorzugt ist der Elektrotransportstrom während der Dosierzeit ein im wesentlichen konstanter Gleichstrom
Es wird nun auf Fig.
1 Bezug genommen, die eine Ausfuhrungsbeispiel einer Elektrotransport- einrichtung zeigt, die in Einklang mit der Erfindung verwendet werden kann Fig 1 zeigt eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht einer Elektrotransporteinrichtung mit einem Aktivie- rungsschalter in Form eines Druckknopfschalters 12 und einer Anzeige in Form einer lichtemittie- renden Diode (LED) 14 Die Einrichtung 10 besteht aus einem oberen Gehäuse 16, einer Platinen- einheit 18, einem unteren Gehäuse 20, einer Anode 22, einer Kathode 24, einem Anodenreservoir
26, einem Kathodenreservor 28 und einem hautverträglichen Adhäsivkissen 30 Das obere Gehäu- se 16 hat seitliche Flugel 15, die das Halten der Einrichtung 10' an der Haut eines Patienten unter- stützen. Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus einem spritzgiessbaren Elastomer (z.
B
Ethylenvinylacetat) Die Platineneinheit 18 weist eine integrierte Schaltung 19 auf, die mit Einzel- bestandteilen 40 und einer Batterie 32 verbunden ist. Die Platineneinheit 18 ist am Gehäuse 16 mit (in Fig 1 nicht gezeigten) Füsschen befestigt, die durch Öffnungen 13a und 13b ragen und deren
Enden erhitzt bzw.
geschmolzen werden, um die Platineneinheit 18 am Gehäuse 16 im Abstand hievon festzuhalten Das untere Gehäuse 20 ist am oberen Gehäuse 16 mittels des Adhäsivkis-
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sens 30 befestigt, dessen Oberseite 34 an sowohl das untere Gehäuse 20 als auch das obere Gehäuse 16 einschliesslich der Unterseite der Flügel 15 angeklebt
An der Unterseite der Platineneinheit 18 ist (teilweise) eine Knopfbatterie 32 gezeigt Es kon- nen auch andere Batterietypen zur Speisung der Einrichtung 10 vorgesehen sein
Die (in Fig 1 nicht gezeigten) Ausgänge der Platineneinheit 18 stehen mit den Elektroden 22, 24 durch Öffnungen 23,23' in im unteren Gehäuse 20 ausgebildeten Vertiefungen 25,25' mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42,42' in Kontakt.
Die Elektroden 22,24 stehen anderseits in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44, 44' der Medikamen- tenreservoirs 26,28. Die Unterseiten 46, 46' der Medikamentenreservoirs 26,28 berühren die Haut des Patienten durch Öffnungen 29,29' im Adhäsivkissen 30 Nach Drücken des Druckknopfschal- ters 12 gibt die elektronische Schaltung auf der Platineneneinheit 18 einen vorbestimmten Gleich- strom an die Elektroden/ Reservoirs 22,26 und 24,28 für ein Abgabeintervall vorbestimmter Länge ab Vorzugsweise übertragt die Einrichtung an den Benutzer eine sichtbare und/oder hörbare Bestätigung der Einschaltung des Dauer der Medikamentenabgabe bzw. Bolus mittels der LED 14, die beleuchtet wird, und/oder eines hörbaren Tonsignals z. B. eines "Piepsers". Nun wird ein analgetisches Medikament, z. B.
Fentanyl, durch die Haut des Patienten, z. B am Arm, für die vorbestimmte Verabreichungsdauer (z B 10 Minuten) verabreicht In der Praxis erhält der Benut- zer eine Rückkopplung des Einschaltens der Dauer der Medikamentenverabreichung (die LED 14 wird eingeschaltet) und/oder horbare Signale (einen "Pieps" vom "Piepser")
Die Anode 22 besteht vorzugsweise aus Silber und die Kathode 24 vorzugsweise aus Silber- chlorid Beide Reservoirs 26 und 28 bestehen vorzugsweise aus einem polymeren Hydrogel Die Elektroden 22, 24 und die Reservoirs 26,28 sind im unteren Gehäuse 20 gehalten Fur das Fenta- nyl- und das Sufentanilsalz ist das anodische Reservoir 26 das #
Donator"-Reservoir. das das Medikament enthalt, und das kathodische Reservoir 28 enthält einen biokompatiblen Elektrolyten
Der Druckknopfschalter 12, die elektronische Schaltung auf der Platineneinheit 18 und die Bat- terie 32 sind zwischen dem oberen Gehause 16 und dem unteren Gehäuse 20 adhäsiv #
eingesie- gelt" Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material Das untere Gehause 20 besteht vorzugsweise aus einem plastischen oder elastomeren Flachmaterial (z B Polyethylen), das zur Bildung der Vertiefungen 25,25' einfach gegossen und zur Bildung der Öffnungen 23,23' leicht geschnitten werden kann Die zusammengebaute Einrich- tung 10 ist vorzugsweise wassersicher (d h spntzwasserdicht) und am meisten bevorzugt was- serdicht Das System hat ein niedriges Profil, das sich leicht dem Korper anpasst und somit an der und rund um die Tragestelle Bewegungsfreiheit ermöglicht Die anodische Medikamentenreservoir 26 und das kathodische Salzreservoir 28 sind an der Hautkontaktseite der Einrichtung 10 und in ausreichendem gegenseitigen Abstand angeordnet,
um während der normalen Handhabung und Verwendung einen zufälligen elektrischen Kurzschluss zu verhindern
Die Einrichtung 10 klebt an der Korperoberflache (z B der Haut) des Patienten mit Hilfe des umfanglichen Adhasivkissens 30, das eine Oberseite 34 und eine Korperkontaktseite 36 besitzt Die adhasive Seite 36 hat adhasive Eigenschaften, die sicherstellen, dass die Einrichtung 10 wah- rend der normalen Aktivitäten des Benutzers auf dem Korper an Ort und Stelle bleibt und dennoch die zumutbare Abnahme nach der vorbestimmten Tragezeit (z.
B 24 Stunden) erlaubt Die adhasi- ve Oberseite 34 klebt am unteren Gehause 20 und halt die Elektroden und Medikamentenreser- voirs innerhalb der Gehausevertiefungen 25,25' sowie das untere Gehause 20 am oberen Gehause 16 fest
Der Druckknopfschalter 12 ist an der Oberseite der Einrichtung 10 angeordnet und leicht durch die Kleidung zu betätigen Vorzugsweise wird zur Aktivierung der Einrichtung zur Abgabe des Medikaments der Druckknopfschalter 12 innerhalb eines kurzen Zeitraumes, z B drei Sekunden, zweimal gedrückt, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Aktivierung der Einrich- tung 10 minimiert wird
Nach der Schalterbetätigung startet ein hörbares Alarmsignal die Verabreichung des Medika- ments, zu welcher Zeit die Schaltung einen Gleichstrom mit vorbestimmtem Pegel fur eine vorbe- stimmte Verabreichungsdauer (z.
B. 10 Minuten) an die Elektroden/Reservoirs abgibt Die LED 14 bleibt während der gesamten Verabreichungsdauer eingeschaltet und zeigt somit an, dass sich die Einrichtung 10 im aktiven Verabreichungszustand befindet Die Batterie hat vorzugsweise eine ausreichende Kapazität, um die Einrichtung 10 kontinuierlich auf dem vorbestimmten Gleichstrom-
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pegel während der gesamten Tragezeit (z B. 24 Stunden) zu speisen.
Die Erfindung wird weiters anhand der folgenden Beispiele erläutert, die illustrativ sind, nicht aber den Rahmen der Erfindung beschränken
BEISPIEL 1
Die folgende Studie wurde zur Bestimmung der Menge einer Fentanyl Hydrochlorid-Medi- kamentencharge durchgeführt, die zur Verhinderung der zu vorübergehender Epidermisentfarbung führenden Silbermigration nötig ist und von einertransdermalen Elektrotransport-Verabreichungs- einrichtung für Fentanyl mit einem Donatorreservoirgel abgegeben wird, das etwa 0,6 g wiegt und eine Hautkontaktfläche von etwa 2,8 cm2 besitzt, welche Einrichtung für eine Dauer von 24 Stun- den getragen wird und einen Elektrotransportstrom von 240 A (d h eine Stromdichte von 87 A/cm2)
über eine Verabreichungsdauer von etwa 10 Minuten zur Verabreichung einer 40 g- Dosis abgibt und die während der 24 Stunden-Tragezeit bis zu 80 solcher Dosen verabreichen kann Somit hat die Einrichtung die Fähigkeit, bis zu 3,2 mg Fentanyl (80 x 40 g = 32, mg) zu therapeutischen Zwecken abgeben
Es wurden Fentanyl-HCI enthaltende Donatorreservoirs auf der Basis eines Polyvinylalkohol- (PVOH-) Hydrogels, wobei jedes Reservoir ein Gesamtgewicht von etwa 0,15 g hatte, mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt
Material Gew-%
Wasser 80,8
PVOH 15,0
Fentanyl HCI 2,0 Polacnlin 0,1 0,5 N NaOH 2,1
Die Materialien wurden in einem ummantelten Gefäss bei 90 C gemischt, worauf 0,
15 g aliquote Teile des flussigen Gels in Gussformen eingebracht und uber Nacht bei Temperaturen im Bereich von-15 bis -50 C gefroren wurden Die Gele hatten Scheibenform mit einer Flache von 1,0 cm2 und einer Dicke von 1,6 mm
Auf eine Oberflache jedes Gels wurde eine Silberfolie auflaminiert, um eine anodische Donato- relektrodeneinheit zu schaffen, die aus der Silberfolienanode und dem Fentanyl enthaltenden Gel- reservoir bestand Die Gegenelektrodeneinheiten wurden unter Verwendung von gleichgrossen
PVOH-Gelen hergestellt, die eine citratgepufferte Salzlosung (pH 4) enthielten Auf eine Oberfla- che der Gegengele wurde eine kathodische Silberchlondelektrode (d h eine mit Silberchlorid- pulver beladene Polysiobutylenfou auflaminiert Die Elektroden wurden an handelsubliche Ener- giequellen elektrisch angeschlossen,
die einen konstanten Gleichstrom von 240 A (87 A/Cm2) abgaben
Die Elektrotransportsysteme wurden an den Oberarmen von sechs mannlichen Freiwilligen an- gebracht und fur eine Dauer von 15 Stunden getragen, was etwa 10 % länger als die Maximalzeit der Stromanwendung für dieses System ist (d. h 80 x 10 Minuten = 13,3 h) Wahrend der 15 Stun- den-Tragedauer lieferten die Systeme kontinuierlich Strom, wonach die Systeme entfernt wurden und der Arm jedes Menschen genau untersucht wurde, um festzustellen, ob vorübergehende
Epidermisentfarbung (transient epidermal discoloration, TED) aufgetreten war, die von der Migrati- on in der anodischen Elektrodeneinheit gebildeter Silbenonen verursacht wurde.
Die Menschen wurden wieder nach einer Stunde und wieder 24 Stunden nach Abnahme des Systems untersucht, um die anfanglichen TED-Werte zu bestätigen. Bei allen sechs Menschen trat an der Stelle der
Befestigung der anodischen Elektrodeneinheit keine TED auf. Dies zeigt an, dass eine Fentanyl-
HCI-Charge von etwa 1,8 bis 2 Gew. -% oder etwa 3 mg dieser Gele eine ausreichende Menge
Chloridionen hervorruft, um während der 15 Stunden-Tragedauer die Migration von Silberionen, die bei der Oxidation der Silberanode gebildet werden, in die Haut der Patienten zu verhindern. Daher wird ein Elektrotransportsystem, mit dem derselbe Pegel Elektrotransportstrom uber eine maximale
Dosierdauer von 13,3 Stunden angewendet wird, selbst unter den Bedingungen eines maximalen
Gebrauches gleichermassen keine TED zeigen.
Die 2 Gew.-%-Fentanylcharge in diesen auf PVOH
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basierenden Donatorgelreservoirs kann massstäblich auf grössere Reservoirs übertragen werden Somit sollte für ein Fentanyl-HCI enthaltendes, auf PVOH basierendes Donatorreservoir mit einem Gesamtgewicht von etwa 0,6 g, wobei das Reservoir im wesentlichen keine andere Chloridionen- quelle ausser den Medikamenten-Gegenionen enthält, die Fentanyl-HCI-Charge zumindest 11 mg betragen (d h 1,8 Gew. -% x 0,6 g = 11 mg), selbst wenn die Maximalmenge Fentanyl, die von der Einrichtung während der 24 Stunden-Tragezeit verabreicht wird, nur etwa 3,2 mg Fentanyl beträgt.
Um die Silbermigration in dieser Einrichtung unter den Bedingungen des maximalen Gebrauches zu verhindern, muss daher eine Überschussmenge an Fentanyl-HCI in das anodische Donatorreser- voir eingebracht werden, welche Überschusscharge etwa das 3- bis 3-fache der Menge Fentanyl ist, die für die therapeutischen Zwecke benötigt wird.
Zusammenfassend schafft die Erfindung eine verbesserte Einrichtung zum transdermalen Elektrotransport wasserlöslicher Salze von Fentanyl und Sufentanil, welche Einrichtung eine ano- dische Donatorelektrode aus Silber und ein vorzugsweise ein Donatorreservoir auf Hydrogelbasis
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rung einer vorubergehenden Epidermisentfärbung sowie zur Schaffung eines akzeptablen Analgesiepegels ausreicht
PATENTANSPRÜCHE :
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