ITTO960477A1 - Dispositivo e procedimento per la somministrazione transdermica median te elettrotrasporto di fentanil e sufentanil. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Dispositivo e procedimento per la scantinistrazione trariselermica mediante elettrotrasporto di fentanil e sufentanil"

DESCRIZIONE

CAMPO TECNICO

L'invenzione si riferisce generalmente alla somministrazione migliorata per elettrotrasporto di farmaci. Specificamente, l'invenzione si riferisce ad un dispositivo, composizione e procedimento per la somministrazione migliorata per elettrotrasporto di farmaci analgesici, particolarmente fentanil ed analoghi del fentanil.

TECNICA DI FONDO

La somministrazione transdermica di farmaci, per diffusione attraverso l'epidermide, offre miglioramenti su molti sistemi di somministrazione tradizionali, come iniezioni sottocutanee e somministrazione orale. La somministrazione transdermica di farmaci evita l'effetto del primo passaggio nel fegato, che si incontra con la somministrazione orale di farmaci. La somministrazione transdermica evita pure al paziente il fastidio associato con le iniezioni sottocutanee. Inoltre, la somministrazione transdermica può assicurare concentrazioni di farmaco più uniformi nel flusso sanguigno del paziente in funzione del tempo, per i lunghi profili si somministrazione controllata di certi tipi di dispositivi di somministrazione transdermica. Il termine somministrazione "transdermica", racchiude in generale la somministrazione di un agente attraverso una superficie del corpo, come pelle, mucosa o unghie di un animale.

La pelle funziona come barriera primaria per la penetrazione transdermica di materiali nel corpo e rappresenta la maggiore resistenza del corpo alla somministrazione transdermica di agenti terapeutici, come farmaci. Fino ad oggi, gli sforzi sono stati focalizzati sulla riduzione della resistenza fisica o miglioramento della permeabilità della pelle per la somministrazione di farmaci mediante diffusione passiva. Sono stati tentati vari metodi per aumentare la velocità del flusso transdermico di farmaco, in particolare usando miglioratori di flusso chimici.

Altri approcci per aumentare le velocità di somministrazione transdermica di farmaci comprendono l'uso di fonti di energia alternativa come energia elettrica ed energia ultrasonica. La somministrazione transdermica assistita elettricamente è pure indicata come elettrotrasporto. Il termine "elettrotrasporto", come usato in questa sede, si riferisce generalmente alla somministrazione di un agente (per esempio un farmaco) attraverso una membrana, come pelle, membrana mucosa o unghie. La somministrazione viene indotta o aiutata mediante applicazione di un potenziale elettrico. Per esempio, un agente terapeutico benefico può venire introdotto nella circolazione sistemica di un corpo umano mediante elettrotrasporto attraverso la pelle. Un procedimento di elettrotrasporto largamente impiegato, elettromigrazione (pure chiamata iontoforesi), comporta il trasporto indotto elettricamente di ioni carichi. Un altro tipo di elettrotrasporto, elettroosmosi, comporta il flusso di un liquido, il quale liquido contiene l'agente da somministrare, sotto l'influenza di un campo elettrico.

Un altro tipo ancora di procedimento di elettrotra-sporto, elettroporazione, comporta la formazione di pori provvisori in una membrana biologica, mediante applicazione di un campo elettrico. Un agente può venire somministrato attraverso i pori passivamente {cioè senza assistenza elettrica) oppure attivamente (cioè sotto l'influenza di un potenziale elettrico). Tuttavia, in qualsiasi procedimento dato di elettrotrasporto, più di uno di questi procedimenti, compresa almeno qualche diffusione "passiva", si può verificare, fino ad un certo punto, simultaneamente. Per conseguenza, il termine "elettrotrasporto", come usato in questa sede, deve essere considerato con 1' interpretazione più ampia possibile, per cui comprende il trasporto indotto elettricamente o migliorato elettricamente di almeno un agente, che può essere caricato, non caricato, una miscela dei due casi, qualsiasi sia il meccanismo specifico o i meccanismi specifici mediante il quale l'agente viene realmente trasportato.

I dispositivi di elettrotrasporto impiegano almeno due elettrodi che sono a contatto elettrico con una certa parte della pelle, unghie, membrana mucosa o altra superficie del corpo. Un elettrodo, comunemente chiamato "elettrodo donatore", è l'elettrodo dal quale l'agente viene erogato nel corpo. L'altro elettrodo,denominato tipicamente elettrodo "contatore", serve a chiudere il circuito elettrico attraverso il corpo. Per esempio, se l'agente da erogare è caricato positivamente, cioè è un catione, l'anodo è l'elettrodo donatore, mentre il catodo è il controelettrodo che serve a completare il circuito. Alternativamente, se un agente è caricato negativamente, cioè è un anione, il catodo è l'elettrodo donatore e l'anodo è il controelettrodo. Inoltre, sia l'anodo che il catodo possono essere considerati elettrodi donatori se si devono somministrare sia agenti anionici che cationici, oppure agenti non caricati in soluzione.

Inoltre, i sistemi di somministrazione per elettrotrasporto richiedono generalmente almeno un serbatoio o fonte di agente da somministrare al corpo. Esempi di tali serbatoi donatori comprendono una sacca o cavità, una spugna o tampone poroso, ed un polimero idrofilo o matrice di gel. Tali serbatoi donatori sono elettricamente collegati a, e posizionati tra, l'anodo o catodo e la superficie del corpo, per provvedere una fonte fissa o rinnovabile di uno o più agenti o farmaci. I dispositivi di elettrotrasporto hanno pure una fonte di energia elettrica quale una o più batterie. Tipicamente, in ogni momento, un polo della fonte di energia è collegato elettricamente all'elettrodo donatore, mentre il polo opposto è collegato elettricamente al controelettrodo. Poiché è stato dimostrato che la velocità di somministrazione di un farmaco per elettrotrasporto è approssimativamente proporzionale alla corrente elettrica applicata dal dispositivo, molti dispositivi di elettrotrasporto hanno tipicamente un mezzo di controllo elettrico che controlla la tensione e/oppure la corrente applicata attraverso gli elettrodi, regolando in tal modo la velocità di somministrazione del farmaco. Questi circuiti di controllo adottano una varietà di componenti elettrici per controllare l'ampiezza, polarità, tempi, forma d'onda, ecc. della corrente e/oppure tensione elettrica fornita dalla fonte di energia. Vedi, per esempio, il brevetto U.S.

5.047.007 di McNichols e altri.

Fino ad oggi, i dispositivi di somministrazione di farmaco per elettrotrasporto transdermico (come il Phoresor, commercializzato dalla Iomed, Ine. di Salt Lake City, UT; il Dupel Iontophoresis System commercializzato da Empi, Ine. di St. Paul, MN; e Webster Sweat Inducer, modello 3600, commercializzato da Wescor Ine di Logan, UT); hanno generalmente utilizzato una unità di alimentazione elettrica da tavolo ed una coppia di elettrodi di contatto della pelle. L'elettrodo donatore contiene una soluzione di farmaco mentre il controelettrodo contiene una soluzione di un sale elettrolita biocompatibile. L'unità di alimentazione di energia è dotata di controlli elettrici per regolare la quantità di corrente elettrica applicata attraverso gli elettrodi. Gli elettrodi "satellite" sono collegati alla unità di alimentazione di energia elettrica mediante lunghi (per esempi 1-2 metri) fili o cavi elettricamente conduttori. I collegamenti con filo sono soggetti a scollegamento e limitano la possibilità di movimento e la mobilità del paziente. I fili tra gli elettrodi ed i controlli possono anche essere fastidiosi per il paziente. Altri esempi di unità di alimentazione di energia elettrica da tavolo che impiegano gruppi di elettrodo, "satellite" sono descritti nel brevetto U.S. 4.141.359 di Jacobsen e altri(vedi figure 3 e 4); brevetto U.S.

5.006.108 di LaPrade (vedi figura 9); e brevetto U.S. 5.254.081 di Maurer e altri.

Più recentemente, sono stati proposti piccoli dispositivi di somministrazione per elettrotrasporto autocontenuti da applicare alla pelle, talvolta in modo non intrusivo sotto i vestiti, per periodi di tempo prolungati. Tali dispositivi di somministrazione per elettrotrasporto autocontenuti sono descritti, per esempio, nel brevetto U.S. 5.224.927 di Tapper,nel brevetto U.S. 5.224.928 di Sibalis e altri;e nel brevetto U.S. 5.246.418 di Haynes e altri.

Recentemente è stato suggerito l'utilizzo di dispositivi di elettrotrasporto aventi un sistema di controllo riutilizzabile che è atto ad impiegare varie unità contenenti farmaci. Le unità contenenti farmaco vengono semplicemente scollegati dal mezzo di controllo quando il farmaco è diventato impoverito, collegando poi al mezzo di controllo una unità contenente farmaco fresca. In questo modo, i componenti hardware relativamente più costosi del dispositivo (come batterie, LED, circuiti hardware, ecc.) possono essere contenuti nel sistema di controllo riutilizzabile, e il serbatoio di donatore relativamente meno costoso e le matrici del controserbatoio possono essere contenute nella singola unità monouso contenente il farmaco, realizzando così una diminuzione del costo totale della somministrazione di farmaco per elettrotrasporto.

Esempi di dispositivi di elettrotrasporto comprendente un controllore riutilizzabile, collegato in modo distaccabile ad una unità contenente farmaco, sono descritti in Sage, Jr e altri, brevetto U.S. 5.320.597; Sibalis, brevetto U.S. 5.358.483; Sibalis e altri, brevetto U.S. 5.135.479 (figura 12); e Devane e altri, domanda di brevetto UK 2239 803.

In un ulteriore sviluppo dei dispositivi di elettrotrasporto, gli idrogel sono diventati particolarmente favoriti per l'uso come matrici di serbatoio di elettrolita e di farmaco, in parte per il fatto che l'acqua è il liquido solvente preferito per l'impiego nella somministrazione di farmaco per elettrotrasporto per la sua eccellente biocompatibilità rispetto ad altri solventi liquidi come alcoli e glicoli. Gli idrogel hanno un alto contenuto di acqua in equilibrio e possono rapidamente assorbire acqua. Inoltre, gli idrogel tendono ad avere una buona biocompatibilità con la pelle e con le membrane mucose.

Di particolare interesse nella somministrazione transdermica è la somministrazione di farmaci analgesici per il controllo di dolore da moderato a forte. Il controllo della velocità e della durata di somministrazione di farmaco è particolarmente importante per la somministrazione transdermica di farmaci analgesici, per evitare il potenziale rischio di overdose e il disturbo di un dosaggio insufficiente.

Una categoria di analgesici che hanno trovato applicazione nella via di somministrazione transdermica è quella degli oppiacei sintetici, un gruppo di 4-anilinpiperidine. Gli oppiacei sintetici, come fentanil e certi suoi derivati come sufentanil, sono particolarmente adatti per la somministrazione transdermica. Questi oppiacei sintetici sono caratterizzati dal rapido instaurarsi dell'analgesia, elevata potenza, e breve durata di effetto.Essi vengono valutati da 80 a 800 volte, rispettivamente, più potenti della morfina. Questi farmaci sono basi deboli, cioè ammine, la cui frazione principale è cationica in mezzo acido.

In uno studio in vivo per determinare la concentrazione nel plasma, Thysman e Préat (Anesth. Analg. 77 (1993) pp. 61-66) hanno confrontato la semplice diffusione di fentanil e sufentanil con la somministrazione mediante elettrotrasporto in tampone citrato a pH 5. La semplice diffusione non produce alcuna concentrazione rivelabile nel plasma. I valori ottenibili nel plasma dipendono dal flusso massimo di farmaco che può attraversare la pelle ed alle proprietà farmacocinetiche del farmaco, come la "clearance" ed il volume di distribuzione. La somministrazione per elettrotrasporto viene indicata come avente un tempo di attesa (cioè il tempo necessario per ottenere i valori di picco nel plasma) notevolmente ridotto, rispetto alle applicazioni transdermiche passive (1,5 ore contro 14 ore). Le conclusioni dei ricercatori sono state che 1'elettrotrasposto di questi farmaci analgesici può assicurare un controllo più rapido del dolore che non le applicazioni classiche, ed il rilascio pulsato di farmaco (controllando la corrente elettrica) è comparabile alla somministrazione costante delle classiche applicazioni. Vedi pure, per esempio, Thysman e altri, Int. J. Pharma, 101 (1994) pp. 105-113; V. Prèat e altri, Int. J. Pharma, 96 (1993), pp. 189-196 ( sufentanil): Gourlav e altri, Pain, 37 (1989), pp. 193-202 (fentanil); Sebel e altri, Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987 ( pp. 529-531( (fentanil e sufentanil). La somministrazione transdermica passiva, cioè per diffusione, e quella assistita elettricamente di farmaci analgesici narcotici, come fentanil, per indurre l'analgesia, sono state ambedue descritte nella letteratura brevettuale. Vedi, per esempio Gale e altri, brevetto U.S. 4.588.580 e Theeuwes e altri, brevetto U.S.

5.232.438.

Negli ultimi anni, il controllo del dolore post-operatorio ha guardato a sistemi di somministrazione diversi dalla somministrazione per elettrotrasporto. Particolare attenzione è stata dedicata a dispositivi e sistemi che permettono, entro limiti predeterminati, al paziente di controllare la quantità di analgesico che il paziente riceve. L'esperienza con questi tipi di dispositivi è generalmente stata che il controllo del paziente sulla somministrazione di analgesico ha portato alla somministrazione di meno analgesico di quanto sarebbe stato somministrato con il dosaggio prescritto da un medico. La autosomministrazione o la somministrazione controllata dallo stesso paziente è diventata nota (e verrà indicata in seguito) come analgesia controllata dal paziente (PCA).

Dispositivi noti di PCA noti sono tipicamente pompe elettromeccaniche che richiedono una alimentazione elettrica di grande capacità, per esempio corrente alternata oppure pacchi di batterie di grande capacità, che sono ingombranti. Per il loro ingombro e complessità, i dispositivi di PCA disponibili in commercio richiedono generalmente che il paziente sia mantenuto a letto, o in qualche altra posizione praticamente fissa. I dispositivi PCA noti somministrano farmaco al paziente mediante un tubo o caterere intravenoso che deve venire inserito nella vena, arteria o altro organo previsto da un tecnico di medicina qualificato. Questa tecnica richiede che la barriera della pelle venga aperta per somministrare l'analgesico. (Vedi Zdeb, brevetto U.S. 5.232.448). Quindi, i dispositivi (PCA disponibili in commercio, richiedono la presenza di tecnici di medicina altamente esperti per iniziare e controllare il funzionamento del dispositivo PCA insieme al relativo rischio di infezione. Inoltre, gli stessi dispositivi PCA commercialmente disponibili sono alquanto dolorosi da impiegare per il loro accesso percutaneo (cioè intravenoso o sottocutaneo).

La tecnica ha fornito poco nel campo dei dispositivi di elettrotrasporto transdermico, che possano competere con i PCA convenzionali in termini di quantità di farmaco erogato, per ottenere una analgesia adeguata ed in modo controllato dal paziente. Inoltre stati fatti pochi progressi per fornire una formulazione di idrogel per elettrotrasporto analgesico, particolarmente la somministrazione per elettrotrasporto transdermica di fentanil, che abbia stabilità a lungo termine e caratteristiche prestazionali comparabili alle pompe elettromeccaniche controllate dal paziente, per esempio per la somministrazione intravenosa di analgesico. Vi è necessità di provvedere una formulazione analgesica in un dispositivo adatto per trarre vantaggio dalla convenienza della somministrazione per elettrotrasporto in un dispositivo piccolo, autocontenuto e controllato dal paziente.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

La presente invenzione provvede un dispositivo per la somministrazione transdermica migliorata mediante elettrotrasporto di fentanil ed analoghi di fentanil, particolarmente sufentanil. Come tale, il dispositivo della presente invenzione assicura un grado di efficienza maggiore nella somministrazione per elettrotrasporto di fentanil o sufentanil analgesico, assicurando nello stesso tempo una misura maggiore di sicurezza del paziente e di confort di controllo nel dolore. Quanto precede, ed altri vantaggi della presente invenzione, vengono forniti da un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto per somministrare fentanil o sufentanil attraverso una superficie del corpo (per esempio pelle intatta) mediante elettrotrasporto, il dispositivo avente un serbatoio donatore anodico contenente una soluzione almeno parzialmente acquosa di un sale di fentanil o sufentanil.

L'invenzione provvede una formulazione di serbatoio donatore per un dispositivo di somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di fentanil o sufentanil, avente un elettrodo donatore anodico costituito da argento, la quale formulazione di serbatoio donatore impedisce sostanzialmente la migrazione di ioni argento nella pelle del paziente e la sua decolorazione. Mentre la tecnica precedente ha insegnato il vantaggio dell'impiego di un sale alogenidrico del farmaco per impedire la migrazione di ioni argento generati elettrochimicamente (vedi Untereker e altri , brevetto U.S. 5.135.477, è stato ora scoperto che per sali alogenidrici di fentanil o sufentanil che vengono somministrati in modo continuo o intermittente per lunghi periodi di somministrazione per elettrotrasporto (per esempio periodi di almeno alcune ore ), la quantità di alogenuro di fentanil o sufentanil necessaria nei serbatoio donatore per impedire la migrazione dell'argento, deve essere nettamente in eccesso rispetto alla quantità di fentanil o sufentanil che è necessaria per gli scopi terapeutici. Per cloridrato di fentanil, la quantità di farmaco necessaria per impedire la migrazione degli ioni argento è stata determinata tale da essere almeno 3 volte la quantità necessaria per la somministrazione al paziente almeno in condizioni di somministrazione per elettrotrasporto specifiche, (cioè la corrente impiegata per 1'elettrotrasporto, la dimensione, peso, composizione del serbatoio, ed il tempo di applicazione della corrente di elettrotrasporto) che sono descritte più dettagliatamente nel seguito.

Altri vantaggi ed un più completo apprezzamento di specifici adattamenti, variazioni di composizione e attributi fisici della presente invenzione possono essere appresi da un esame dei disegni seguenti, della descrizione dettagliata, esempi e rivendicazioni allegate.

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

La presente invenzione viene descritta nel seguito con riferimento ai disegni allegati, in cui:

la figura 1 è una vista prospettica esplosa di un dispositivo di somministrazione di farmaco mediante elettrotrasposto secondo la presente invenzione.

MODI PER REALIZZARE L'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce in generale a dispositivi migliorati per la somministrazione mediante elettrotrasporto transdermico di fentanil o sufentanil, in forma di sale idrosolubile, per ottenere un effetto analgesico sistemico. La presente invenzione si riferisce alla composizione di un serbatoio donatore di alogenuro di fentanil o sufentanil, che è atto ad essere impiegato in un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto avente un elettrodo donatore anodico in argento, la quale formulazione è efficace per impedire il decoloramento della pelle dovuto agli ioni argento formati durante l'ossidazione dell'anodo in argento e co-somministrati con il farmaco nella pelle del paziente .

Poiché il fentanil ed il sufentanil sono ambedue basi, i sali di fentanil e sufentanil sono tipicamente sali di acidazione con acido come sali citrato, sale cloridrato, ecc. I sali di addizione con acido di fentanil hanno tipicamente solubilità in acqua tra circa 25 e 30 mg/ml. I sali di addizione con acido di sufentanil hanno tipicamente solubilità in acqua tra circa 45 e 50 mg/ml. Quando questi sali vengono posti in soluzione (per esempio soluzione acquosa), i sali si disciolgono e formano cationi protonati di fentanil o sufentanil e contro anioni (come citrato o cloruro). Come tali, i cationi di fentanil e sufentanil vengono somministrati dall'elettrodo anodico di un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto. Gli elettrodi anodici in argento sono stati proposti per la somministrazione transdermica per elettrotrasporto come un modo per mantenere la stabilità del ph nel serbatoio anodico). Vedi, per esempio, Untereker e altri, brevetto U.S. 5.135.477 e Petelenz e altri, brevetto U.S. 4.752.285. Questi brevetti riconoscono anche uno degli inconvenienti dell'uso di un elettrodo anodico in argento in un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto, precisamente che l'applicazione di corrente attraverso l'argento dell'anodo ossida l'argento (Ag->Ag++e~) formando così cationi argento che competono con il farmaco cationico per la somministrazione nella pelle mediante elettrotrasporto. La migrazione dello ione argento nella pelle porta ad una decolorazione temporanea dell'epidermide (TED) della pelle. Oltre a questi brevetti, Phipps e altri, WO 95/27350, insegna l'uso di fonti supplementari di ione cloruro sotto forma di resine clorurate ad alto peso molecolare, nel serbatoio del donatore di un dispositivo di somministrazione transdermica per elettrotrasporto. Mentre queste resine sono altamente efficaci nel provvedere una quantità di cloruro sufficiente per impedire la migrazione dello ione argento, e la decolorazione della pelle interessata, queste resine possono anche avere reazioni negative con il farmaco che si deve somministrare (per esempio come farmaco che si lega alla resina),e/oppure con la pelle del paziente (per esempio contribuendo a reazioni irritative della pelle). Quindi, per gli scopi della descrizione seguente, le formulazioni di serbatoio donatore secondo la presente invenzione verranno considerate sostanzialmente prive di tali resine che liberano ioni cloruro secondari. Naturalmente, durante il funzionamento di un dispositivo di elettrotrasporto transdermico, gli ioni cloruro dal corpo del paziente migreranno dalla pelle nel serbatoio anodico. Questo fenomeno specifico si verifica pure durante il funzionamento del dispositivo della presente invenzione, e come tale, il cloruro effluente dalla pelle nel serbatoio donatore anodico non è considerato come "fonte supplementare di alogenuro/cloruro", come tale termine è usato in questa sede. Mentre i brevetti di Untereker e Petelenz insegnano che fornendo un farmaco cationico sotto forma di un sale alogenuro si previene la migrazione di ioni argento (cioè facendo reagire gli ioni argento con il controione alogenuro del farmaco per formare un precipitato di alogenuro di argento insolubile in acqua, Ag+ X“ -» AgX), è stato ora determinato che un eccesso significativo (cioè una quantità in forte eccesso rispetto alla quantità di sale alogenuro di fentanil che deve venire somministrata al paziente per lo scopo di ottenere l'analgesia) di alogenuro di fentanil, deve essere disposto in un serbatoio donatore di un dispositivo di somministrazione di fentanil per elettrotrasporto, per impedire la migrazione di ioni argento. Questo vale specialmente per quei dispositivi di somministrazione transdermica per elettrotrasporto che sono atti ad applicare la corrente di elettrotrasporto per lunghi periodi di tempo, cioè per periodi più lunghi di circa 6 ore.

In generale, la quantità "in eccesso" di alogenuro di fentanil necessaria per impedire la migrazione di ioni argento, dipenderà fortemente dal numero di fattori, compresi il particolare sale alogenuro usato (come cloruro, fluoruro, bromuro o ioduro del farmaco), il valore della corrente di elettrotrasporto utilizzata, la dimensione/peso/composizione del serbatoio donatore, la densità di corrente utilizzata e la durata per la quale la corrente di elettrotrasporto viene applicata. Abbiamo determinato, somministrando fentanil cloridrato da serbatoi donatori a base di alcole polivinilico, che vengono usati per somministrare pentanil per periodi fino a circa 15 ore, che la quantità di fentanil cloridrato necessaria per impedire la migrazione degli ioni argento durante la somministrazione per elettrotrasporto, è da circa 2 a 3 volte la quantità di fentanil cloridrato che bisogna somministrare al paziente nello stesso periodo di tempo per indurre o mantenere l'analgesia.

Nel caso specifico di un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto avente un serbatoio donatore a base di alcole polivinilico contenente fentanil cloridrato, ed avente un peso totale (su base idrata) tra circa 0,3 e 0,8 g, il quale dispositivo (I) ha un elettrodo donatore anodico costituito da argento (per esempio un foglio di argento oppure una pellicola polimerica rivestita in polvere di argento) che è a contatto elettrico con 11 serbatoio donatore (2) ha una fonte di energia elettrica che applica una corrente continua da circa 190 μ3πιρβΓ6 a 230 μ3ΐηρβΓβ all'elettrodo donatore ed al controelettrodo. (3) applica una densità di corrente, misurata come corrente applicata totale divisa per la superficie di contatto con la pelle del serbatoio donatore, di meno di circa 0,3 μamρere/cm<3>, e (4) è in grado di applicare tale corrente per fino a circa 80 intervalli di somministrazione separati della durata tra circa 8 e circa 12 minuti, la carica di fentanil cloridrato necessaria per indurre e mantenere l'analgesia è da circa da 2,5 a 3,5 mg, mentre la carica di fentanil cloridrato necessaria per impedire la TED è di almeno da circa 8 a 10 mg, e preferibilmente di almeno da circa 11 a 13 mg. Più specificamente, nel caso di un dispositivo di somministrazione per elettrotrasposto avente un serbatoio donatore a base di alcole polivinilico contenente fentanil cloridrato ed avente un péso totale su basi idrate (tra circa 0,5 e 0,8 g, il quale dispositivo applica una corrente continua di circa 210 μθπιρβΓβ agli elettrodi ed è in grado di applicare tale corrente per fino a circa 80 intervalli di somministrazione separati di circa 10 minuti di durata, la carica di pentanil cloridrato necessaria per indurre e mantenere l'analgesia è di circa 3 mg, mentre la carica di pentanil cloridrato necessaria per impedire la TED è di almeno circa 9 mg, e preferibilmente almeno circa 12 mg.

Per determinare la carica di sale alogenidrico di fentanil diverso dal fentanil cloridrato, è soltanto necessario fornire una quantità molare equivalente di ioni alogenuro al serbatoio, poiché 1'alogenuro di argento ha una pressoché uniforme bassa solubilità in acqua. Per esempio, il carico di da 8 a 10 mg di fentanil cloridrato corrisponde ad un carico molare di circa 20-25 μτηοΐϊ. Quindi, da circa 20 a 25 μτηοΐί di qualsiasi altro alogenuro di fentanil (come fentanil fluoruro, fentanil bromuro o fentanil ioduro) provvederà un grado equivalente di prevenzione della migrazione come il fentanil cloridrato.

Oltre al fentanil, anche per il sufentanil alogenuro si devono impiegare quantità in eccesso per prevenire la migrazione di ioni argento. Poiché il sufentanil è da circa 7 a 10 volte più potente del fentanil, saranno necessarie soltanto da circa 0,1 a 0,14 volte la dose di fentanil per ottenere un livello equivalente di analgesia- Tuttavia, poiché l'efficienza di somministrazione transdermica per elettrotrasporto del sufentanil (cioè la velocità di sufentanil erogato per unità di corrente di elettrotrasporto applicata) è soltanto circa 1/3 di quella del fentanil, è necessario che la corrente di elettrotrasporto applicata per ottenere lo stesso livello di analgesia con il sufentanil sia da circa 0,3 a 0,4 volte quella necessaria per il fentanil. Così, la quantità in eccesso di sufentanil cloruro necessaria per impedire la migrazione degli ioni argento durante la somministrazione di'sufentanil per elettrotrasporto, viene corrispondentemente ridotta a circa da 6 a 10 pinoli o circa da 2,4 a 4 mg. La quantità di sufentanil cloridrato necessaria per impedire la migrazione di ioni argento, rispetto alla quantità necessaria per ottenere un effetto analgesico in un paziente, è di almeno circa 4 volte il carico analgesicamente efficace .

Se il materiale di matrice del serbatoio non ha praticamente capacità di legare lo ione argento (per esempio mediante una parte anionica fissa come C00") come si verifica nelle membrane a scambio cationico) il particolare materiale scelto per la matrice del serbatoio donatore ha solo un piccolo effetto, ove ce l'abbia, sul carico minimo di sali di alogenuro di fentanil e sufentanil che sono utili per prevenire la migrazione di ione argento nella pelle del paziente. In particolare le matrici di idrogel presentano una tendenza bassa o nessuna tendenza a legare ioni argento, e quindi sono un materiale di matrice preferite per l'uso con questo aspetto della presente invenzione.

Preferibilmente, la concentrazione di fentanil o sufentanil in soluzione nel serbatoio donatore viene mantenuta a valori corrispondenti o superiori a quelli in cui il flusso per elettrotrasporto transdermico di fentanil o sufentanil diventa dipendente dalla concentrazione di farmaco nel serbatoio donatore. Il flusso di fentanil per elettrotrasporto transdermico inizia a diventare dipendente dalla concentrazione del fentanil sale in soluzione acquosa quando la concentrazione del sale di fentanil scende al di sotto di circa 11 a 16 mM. La concentrazione da 11 a 16 mM viene calcolata basandosi soltanto sul volume di solvente liquido usato nel serbatoio donatore, non sul volume totale del serbatoio. In altre parole, la concentrazione di 11 a 16 mM non comprende il volume del serbatoio che è rappresentato dalla matrice del serbatoio (cioè idrogel o altra matrice). Inoltre, la concentrazione da 11 a 16 mM è basata sul numero di mmoli di fentanil sale, non sul numero equivalente di moli di fentanil come base libera, che è contenuto nella soluzione del serbatoio donatore. Per fentanil cloridrato, la concentrazione da 11 a 16 mM è equivalente a circa 4 a 6 mg/ml. Altri alogenuri di fentanil avranno campi di concentrazione in funzione del peso leggermente differenti per la differenza di peso molecolare del controione del particolare sale di fentanil in oggetto. Quando la concentrazione di sale di fentanil scende tra circa 11 e 16 mM, il flusso di elettrotrasporto transdermico di fentanil inizia a diminuire in modo significativo, anche se la corrente di elettrotrasporto applicata rimane costante. Quindi, per assicurare un flusso di fentanil prevedibile con un particolare livello di corrente di elettrotrasporto applicata, la concentrazione del sale di fentanil nella soluzione contenuta nel serbatoio donatore viene preferibilmente mantenuta al di sopra di circa llmM, e più preferibilmente al di sopra di circa 16 mM. Oltre al fentanil, anche i sali solubili in acqua di sufentanil hanno concentrazioni in soluzione acquosa minime al di sotto delle quali il flusso di elettrotrasporto transdermico diventa dipendente dalla concentrazione del sale di sufentanil in soluzione. La concentrazione minima per il sufentanil è di circa 1,7 mM.

La presente invenzione provvede un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto per somministrare fentanil o sufentanil attraverso una superficie del corpo, per esempio la pelle, per ottenere un effetto analgesico. Il sale di fentanil o sufentanil viene preferibilmente fornito in un serbatoio donatore di un dispositivo di somministrazione per elettrotrasporto, come soluzione acquosa del sale.

La dose di fentanil somministrata per elettrotrasporto transdermico è preferibilmente da circa 20 μς a circa 60 μ/g in un tempo di somministrazione fino a circa 20 minuti nell'uomo avente peso corporeo di 35 kg o più. Il dosaggio più preferito è un dosaggio da circa 35 ug a circa 45 μg, ed il più preferito è il dosaggio di circa 40 μg per il periodo di somministrazione. Il dispositivo dell'invenzione comprende inoltre preferibilmente mezzi per somministrare da circa 10 a 100, e più preferibilmente da circa 20 a 80 altre dosi simili in un perìodo di 24 ore, per ottenere e mantenere l'effetto analgesico.

La dose di sufentanil somministrata mediante elettrotrasporto transdermico è preferibilmente da circa 2,3 pg a circa 7,0 pg per un tempo di somministrazione fino a circa 20 minuti, nell'uomo avente un peso corporeo di 35 kg o più. Più preferito è il dosaggio da circa 4 pg a circa 5,5 pg, ed il dosaggio più preferito è un dosaggio di circa 4,7pg per periodo di somministrazione, il dispositivo dell'invenzione comprende inoltre preferibilmente mezzi per somministrare da circa 10 a 100, e più preferibilmente da circa 20 a 80 altre dosi simili in un periodo di 24 ore, per ottenere e mantenere l'effetto analgesico.

La formulazione del serbatoio anodico contenente il sale di fentanil o sufentanil per somministrare transdermicamente le dosi summenzionate di fentanil o sufentanil mediante elettrotrasporto, è preferibilmente formata da una soluzione acquosa di un alogenuro idrosolubile di fentanil o sufentanil, come il sale cloridrato. Più preferibilmente, la soluzione acquosa è contenuta in una matrice polimerica idrofila come una matrice di idrogel. Il sale di fentanil /sufentanil è presente in una quantità sufficiente a somministrare transdermicamente mediante elettrotrasporto le dosi summenzionate in un periodo di somministrazione fino a circa 20 minuti, per ottenere un effetto analgesico sistemico. Il sale di fentanil o sufentanil costituisce tipicamente da circa 1'1 al 10% in peso della formulazione del serbatoio donatore (comprendente un peso della matrice polimerica) su base completamente idratata, e più preferibilmente da circa 1 al 5% in peso della formulazione del serbatoio donatore su base completamente idratata. Sebbene non sia critica per la presente invenzione, la densità di corrente applicata per 1'elettrotrasporto è tipicamente compresa tra circa 50 e 150 μampere /cm2 e la corrente di elettrotrasporto applicata è tipicamente compresa tra circa 150 e 240 μampere.

l' idrogel anodico contenente il sale di fentanil o sufentanil può opportunamente essere costituito da un qualsiasi numero di prodotti, ma preferibilmente è costituito da un materiale polimerico idrofilo, preferibilmente un materiale di natura polare, in modo da migliorare la stabilità del farmaco. Polimeri polari adatti per la matrice di idrogel comprendono una varietà di materiali polimerici sintetici e naturali. Una formulazione di idrogel preferita contiene un polimero idrofilo adatto, un tampone, un umettante, un addensante, acqua ed un sale di fentanil o sufentanil solubile in acqua (per esempio un cloridrato). Una matrice polimerica idrofila preferita è alcole polivinilico, quale un alcole polivinilico lavato e pienamente idrolizzato (PVOH), come il Mowiol 66-100 commercializzato dalla Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampone adatto è una resina a scambio ionico che è un copolimero di acido metacrilico e divinilbenzene sia in forma di acido che di sale. Un esempio di tale tampone è una miscela di Polacrilin (il copolimero di acido metacrilico e divinilbenzene prodotto dalla Rohm e Haas (Philadelphia PA, ed il suo sale potassico. Una miscela della forma acida e di sale potassico del Polacrilin funziona come tampone polimerico per regolare il pH dell'idrogel a circa pH 6. L'uso di un umettante nella formulazione di idrogel è vantaggioso per inibire la perdita di umidità dall'idrogel. Un esempio di un umettante adatto è la gomma guar. Anche gli addensanti sono vantaggiosi in una formulazione di idrogel, per esempio un addensante a base di alcole polivinilico come idrossipropil metil cellulosa (per esempio Methocel K100MP fornita dalla Dow Chemical, Midland, MI) contribuisce a modificare la reologia di una soluzione calda di polimero quando viene introdotta in una cavità o stampo. 1/ idrossipropil metil cellulosa aumenta di viscosità per raffreddamento e riduce significativamente la tendenza ad una soluzione polimerica raffreddata a sovrariempire lo stampo o cavità.

In una realizzazione preferita, la formulazione di idrogel contenente il sale di fentanil o sufentanil comprende da circa il 10 al 15% in peso di alcole polivinilico, dallo 0,1 allo 0,4% in peso di resina tampone, e da circa 1 a 2% in peso di sale di fentanil o sufentanil, preferibilmente il cloridrato. Il resto è acqua e ingredienti come umettanti, addensanti, ecc. La formulazione di idrogel a base di alcole polivinilico (PVOH) viene preparata miscelando tutti i prodotti, compreso il sale di fentanil o sufentanil, in un unico recipiente ad elevata temperatura tra circa 90°C e 95°C, per almeno circa 0,5 ore. La miscela calda viene poi colata in stampi espansi e conservata a temperatura di congelamento di circa -35°C per una notte, per reticolare il PVOH. Dopo riscaldamento a temperatura ambiente, si ottiene un gel elastomero tenace adatto per 1'elettrotrasporto di fentanil.

Le formulazioni di idrogel vengono usate in un dispositivo di elettrotrasporto quale quello descritto in precedenza. Un dispositivo di elettrotrasporto adatto comprende un elettro donatore anodico, preferibilmente formato da argento, ed un controelettrodo catodico, preferibilmente formato da cloruro di argento. L'elettrodo donatore è a contatto elettrico con il serbatoio donatore contenente la soluzione acquosa di un sale di fentanil o sufentanil. Come descritto in precedenza, il serbatoio donatore è preferibilmente una formulazione di idrogel. Il controserbatoio comprende pure preferibilmente una formulazione di idrogel contenente una soluzione (per esempio acquosa) di un elettrolita biocompatibile, come soluzione salina tamponata con citrato. I serbatoi di idrogel anodico e catodico hanno preferibilmente una superficie di contatto con la pelle da circa 1 a 5 cm2, e più preferibilmente da circa 2 a 3 cm2. I serbatoi di idrogel anodico e catodico hanno preferibilmente uno spessore di circa 0,05 a 0,25 cm, e più preferibilmente circa 0,15 cm. La corrente di elettrotrasporto applicata è di circa 150 μampere a circa 240 μampere , a seconda dell'effetto analgesico desiderato. Più preferibilmente, la corrente di elettrotrasporto applicata è praticamente una corrente continua costante durante l'intervallo di dosaggio.

Si fa ora riferimento alla figura 1, che illustra un dispositivo esemplificativo di elettrotrasporto che può venire usato secondo la presente invenzione. La figura 1 mostra una vista prospettica esplosa di un dispositivo 10 di elettrotrasporto avente un interruttore di attivazione sotto forma di un pulsante 12 ed un visualizzatore sotto forma di un diodo fotoemittente (LED) 14. Il dispositivo 10 comprende un involucro superiore 16, una piastra di circuito 18, un involucro inferiore 20, un elettrodo anodico 22, un elettrodo catodico 24, un serbatoio anodico 26, un serbatoio catodico 28 ed un adesivo 30 compatibile con la pelle. L'involucro superiore 16 è dotato di alette laterali 15 che contribuiscono a trattenere il dispositivo 10 sulla pelle di un paziente. L'involucro superiore 16 è preferibilmente costituito da un elastomero stampabile ad iniezione (come etilene vinil acetato). La piastra di circuito stampato 18 comprende un circuito integrato 19 collegato a componenti elettrici discreti 40 ed alla batteria 32. La piastra di circuito 18 è attaccata all'involucro 16 mediante perni (non illustrati nella figura 1) che passano attraverso le aperture 13a e 13b, le estremità dei perni essendo riscaldate o fuse per fissare a caldo la piastra di circuito 18 all' involucro 16. L'involucro inferiore 20 è attaccato all'involucro superiore 16 per mezzo di adesivo 30, la superficie superiore 34 dell'adesivo 30 essendo fatta aderire sia all'involucro inferiore 20 che all'involucro superiore 16, compresa la superficie inferiore delle alette 15.

Sul lato inferiore della piastra di circuito 18 è illustrata (parzialmente) una batteria 32, che è preferibilmente una batteria a bottone e più preferibilmente una cella al litio. Per alimentare il circuito 10 si possono anche impiegare altri tipi di batterie.

Le uscite del circuito (non illustrate nella figura 1) della piastra di circuito 18 sono a contatto elettrico con gli elettrodi 24 e 22 attraverso aperture 23 e 23' nelle depressioni 25 e 25' ricavate nell'involucro inferiore, per mezzo di nastri adesivi elettricamente conduttori 42, e 42'. Gli elettrodi 22 e 24, a loro volta, sono a contatto diretto meccanico ed elettrico con i lati superiori 44' e 44 dei serbatoi 26 e 28. I lati inferiori 46' e 46 dei serbatoi 26, 28 sono a contatto della pelle del paziente attraverso le aperture 29', 29 nell'adesivo 30. Abbassando il pulsante di commutazione 12, il circuito elettronico sulla piastra di circuito 18 eroga una quantità predeterminata di corrente continua ai serbatoi/elettrodi 22, 26 e 24, 28 per un intervallo di erogazione di durata prestabilita, per esempio circa 10 minuti. Preferibilmente, il dispositivo trasmette all'utilizzatore una conferma visiva e/oppure sonora dell'inizio del periodo di somministrazione del farmaco, o bolo, mediante il LED 14 che si illumina e/oppure mediante un segnale sonoro emesso, per esempio, da un beeper". Il farmaco analgesico, come fentanil, viene quindi somministrato attraverso la pelle del paziente, per esempio sul braccio, per il periodo di tempo di somministrazione prestabilito (per esempio 10 minuti). In pratica, un utilizzatore riceve il segnale dell'inizio del periodo di somministrazione del farmaco attraverso segnali visivi (il LED 14 si illumina e/oppure sonori (un beep emesso dal "beeper").

L'elettrodo anodico 22 è preferibilmente costituito da argento e l'elettrodo catodico 24 è preferibilmente costituito da cloruro di argento.

Ambedue i serbatoi 26 e 28 sono preferibilmente costituiti da idrogel polimerico, come descritto in questa sede. Gli elettrodi 22 e 24 ed i serbatoi 26 e 28 vengono trattenuti dall'involucro inferiore 20. Per i sali di fentanil e sufentanil, il serbatoio anodico 26 è il serbatoio donatore che contiene il farmaco, ed il serbatoio catodico 28 contiene un elettrolita biocompatibile.

Il commutatore a pulsante 12, il circuito elettronico sulla scheda di circuito 18 e la batteria 32 sono chiusi in modo adesivo tra l'involucro superiore 16 e l'involucro inferiore 20. L'involucro superiore 16 è preferibilmente sostituito da gomma o altro materiale elastomero. L'involucro inferiore 20 è preferibilmente costituito da un foglio di materiale plastico o elastomero (come polietilene) che può venire stampato con facilità per formare le depressioni 25 e 25' e ritagliare le aperture 23 e 23'. Il dispositivo montato 10 è preferibilmente resistente all'acqua (cioè a prova di spruzzo) ed è più preferibilmente impermeabile. Il sistema ha un basso profilo che si adatta facilmente al corpo, permettendo così libertà di movimento attorno ed in corrispondenza del sito in cui è posizionato il dispositivo. Il serbatoio anodo/farmaco 26 ed il serbatoio catodo/sale 28 sono disposti dal lato di contatto della pelle del dispositivo 10 e sono sufficientemente separati per impedire un corto circuito accidentale durante la normale manipolazione e uso.

Il dispositivo 10 aderisce alla superficie del corpo del paziente {cioè la pelle) per mezzo di un adesivo periferico 30 che ha un lato superiore 34 ed un lato di contatto del corpo 36. Il lato adesivo 36 ha proprietà adesive che assicurano che il dispositivo 10 rimanga al suo posto sul corpo durante la normale attività dell'utilizzatore, pur permettendo una asportazione ragionevolmente facile dopo il periodo di impiego predeterminato (per esempio 24 ore). Il lato adesivo superiore 34 aderisce all'involucro inferiore 20 e trattiene gli elettrodi, ed i serbatoi di farmaco entro le depressioni 25, 25' dell'involucro, come trattiene pure involucro inferiore 20 attaccato all'involucro superiore 16.

Il commutatore a pulsante 12 è posto sul lato superiore del dispositivo 10 e viene azionato facilmente attraverso gli indumenti. Un doppio azionamento del pulsante commutatore 12 entro un breve periodo di tempo, per esempio 3 secondi, viene preferibilmente utilizzato per attivare il dispositivo 10 per la somministrazione di farmaco, minimizzando in tal modo la possibilità di azionamento inavvertito del dispositivo 10.

Dopo l'attivazione del commutatore, un segnale sonoro conferma l'inizio della somministrazione del farmaco, ed a questo punto il circuito fornisce una quantità predeterminata di corrente continua agli elettrodi /serbatoi per un intervallo di tempo prestabilito (per esempio 10 minuti). Il LED 14 rimane acceso, per tutto la durata del periodo di somministrazione, indicando che il dispositivo 10 si trova nel modo attivo di somministrazione del farmaco.

La batteria ha preferibilmente una capacità sufficiente ad alimentare in continuo il dispositivo 10 con la quantità prestabilita di corrente continua per l'intero periodo di impiego (per esempio 24 ore).

La presente invenzione viene ulteriormente spiegata dagli esempi seguenti che hanno scopo illustrativo ma non limitano lo scopo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

E' stato condotto lo studio seguente per determinare la quantità di fentanil cloridrato che è necessaria per impedire la migrazione dell'argento, con conseguente decolorazione temporanea della pelle, da un dispositivo di elettrotrasporto transdermico di fentanil avente un serbatoio donatore di gel del peso di circa 0,6 g ed avente una superficie di contatto con la pelle di circa 2,8 cm2, dispositivo che viene impiegato per un periodo fino a 24 ore e che adotta una corrente di elettrotrasporto di 240 μampere (cioè una densità di corrente di 87 μampere /cm2) per intervallo di somministrazione di circa 10 minuti per somministrare una dose di 40μg e che può somministrare fino a 80 di tali dosi nel periodo di impiego di 24 ore.

Il dispositivo ha quindi .la capacità di somministrare fino a 3,2 mg di fentanil (80 x 40 |ig ~ 3,2 mg per scopi terapeutici.

I serbatoi donatori a base di idrogel di alcole polivinilico (PVOH) contenente fentanil cloridrato, ciascun serbatoio avente un peso totale di circa 0,15 g, vengono preparati con la composizione seguente :

I prodotti vengono miscelati in un beaker incamiciato a 90°C, quindi aliquote di 0,15 g del gel liquido vengono introdotte in stampi di espanso e congelate per una notte a temperature comprese tra -15 e -50°C. I gel hanno forma discoidale con una superficie di 1,0 cm<2 >ed uno spessore di 1,6 miti.

Una lamina di argento viene laminata su una superficie di ciascuno dei gel per formare un gruppo di elettrodo donatore anodico costituito dall'anodo di lamina di argento e dal serbatoio di gel contenente il fentanil. I gruppi di controelettrodo, vengono preparati impiegando gel di PVOH di dimensioni analoghe, che contengono soluzione salina tamponata con citrato (pH 4). Un elettrodo catodico di cloruro di argento (cioè una pellicola di poliisobutilene rivestita con polvere di cloruro di argento) viene laminato su una superficie dei controgel. Gli elettrodi vengono collegati elettricamente a usuali fonti di energia, che applicano una corrente continua costante di 240 μampere (87 μampere /cm2.

I sistemi di elettrotrasporto vengono applicati alla parte esterna superiore del braccio di 6 volontari maschi, e indossati per un periodo di 15 ore, che è circa del 10% più lungo del massimo tempo di applicazione corrente di questo sistema (cioè 80 x 10 minuti = 13,3 ore) oltre il periodo di 'impiego di 15 ore, i sistemi applicano corrente continuamente, dopo di che il sistema viene distaccato e il braccio dì ciascun soggetto viene esaminato accuratamente per determinare se si è verificata decolorazione temporanea dell'epidermide (TED), provocata dalla migrazione di ioni argento formati nel gruppo di elettrodo anodico. I soggetti vengono nuovamente esaminati 1 ora e nuovamente 24 ore dopo la rimozione del sistema per confermare l'osservazione iniziale relativa alla TED. In tutti i 6 soggetti, non si è verificata TED nel sito di attacco del gruppo elettrodico anodico. Questo indica che un quantitativo di fentanil cloridrato da circa 1,8 al 2% in peso, o di circa 3 mg in questi gel, assicura una quantità sufficiente di ion.ijc.loruro per impedire la migrazione di ioni argento formati per ossidazione dell'anodo di argento, nella pelle del paziente per tutte le 15 ore del periodo di impiego. Quindi, un sistema di elettrotrasporto che utilizza lo stesso valore di corrente di elettrotrasporto in un periodo di dosaggio massimo di 13,3 ore, non presenterà pure TED, anche in condizioni di massimo impiego. Il carico del 2% in peso di fentanil cloridrato in questi serbatoi di gel donatori a base di PVOH può essere trasferito in scala a serbatoi più grandi. Cosi, per un serbatoio donatore a base di PVOH contenente fentanil cloridrato avente un peso totale di circa 0,6 g, con il serbatoio che non contiene praticamente un'altra fonte di ionijcloruro diversa dai controioni del farmaco, il carico di fentanil cloridrato deve essere di almeno circa 11 mg (cioè 1,8% in peso per 0,6 g = 11 mg) anche se la quantità massima di fentanil che deve essere erogata dal dispositivo nel periodo di impiego di 24 ore è soltanto di circa 3,2 mg. Quindi, per impedire la migrazione dell'argento in questo dispositivo, in condizioni di massimo impiego, si deve impiegare una quantità in eccesso di fentanil cloridrato nel serbatoio donatore anodico, tale eccesso essendo da circa 3 a 4 volte la quantità di fentanil necessaria per scopi terapeutici .

Riassumendo, la presente invenzione provvede un dispositivo migliorato per 1'elettrotrasporto transdermico di sali idrosolubili di fentanil e sufentanil, il dispositivo avente un elettrodo donatore anodico in argento e preferibilmente un serbatoio donatore a base di idrogel. Il dispositivo di elettrotrasporto è preferibilmente un dispositivo controllato dal paziente. La formulazione di idrogel contiene una concentrazione di farmaco che è sufficiente ad inibire la migrazione di ioni argento alla pelle di un utilizzatore del dispositivo di elettrotrasporto, ed impedisce quindi la decolorazione epidermica temporanea, assicurando un livello accettabile di analgesia.

Claims (25)

1. RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo di elettrotrasporto (10) per la somministrazione transdermica di un farmaco analgesico scelto dal gruppo costituito da alogenuro di fentanil e alogenuro di sufentanil, il dispositivo comprendente un elettrodo donatore anodico in argento (22) ed un controelettrodo catodico (24), l'elettrodo donatore (22) essendo a contatto elettrico con un serbatoio donatore (26) contenente il farmaco analgesico, il serbatoio donatore (26) essendo praticamente privo di fonti di alogenuro diverse dall'alogenuro del farmaco analgesico, il dispositivo essendo caratterizzato dal fatto che, il serbatoio donatore (26) contiene una quantità di alogenuro di farmaco analgesico che è di almeno circa 2 volte più grande della quantità necessaria per ottenere l'effetto analgesico.
2. 2. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco analgesico è fentanil cloridrato o sufentanil cloridrato.
3. 3. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco analgesico comprende fentanil alogenuro e la quantità impiegata è di almeno circa 2 volte più grande della quantità efficace analgesicamente.
4. 4. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco analgesico comprende un sufentanil alogenuro e la quantità impiegata è di almeno circa 4 volte più grande della quantità analgesicamente efficace.
5. 5. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo comprende una fonte di corrente elettrica (32) che applica una corrente di elettrotrasporto all'elettrodo donatore ed al controelettrodo, (22, 24).
6. 6. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo non provoca praticamente alcuna decolorazione epidermica temporanea della pelle durante o dopo la somministrazione per elettrotrasporto di fentanil o sufentanil.
7. 7. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo è atto a somministrare il farmaco analgesico in un periodo di tempo di almeno circa 6 ore.
8. 8. Dispositivo secondo la rivendicazione 7, in cui il periodo di somministrazione è un periodo di tempo cumulativo costituito da una pluralità di intervalli di somministrazione di farmaco analgesico.
9. 9. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il serbatoio donatore (26) ha un peso, su basi idrate, di circa da 0,5 g a 0,8 g, il dispositivo ha una fonte di corrente elettrica (32) che applica una corrente continua di circa da 190 pampere a 230 pampere all'elettrodo donatore ed al controelettrodo (22, 24) fino a circa 100 intervalli di somministrazione separati, ciascun intervallo di somministrazione avente una durata tra circa 8 e 12 minuti, ed il serbatoio donatore (26) contiene almeno circa 9 mg di fentanil cloridrato.
10. 10. Dispositivo secondo la rivendicazione 9, in cui il serbatoio donatore (26) contiene almeno circa 12 mg di fentanil cloridrato.
11. 11. Procedimento per fabbricare un dispositivo (10) per la somministrazione transdermica di un farmaco analgesico scelto dal gruppo costituito da fentanil alogenuro e sufentanil alogenuro mediante elettrotrasporto, il dispositivo (10) comprendente un elettrodo donatore anodico in argento (22) ed un controelet frodo catodico (24), l'elettrodo donatore (22) essendo a contatto elettrico con un serbatoio donatore (26) contenente il farmaco analgesico, il serbatoio donatore (26) essendo praticamente privo di fonti di alogenuro diverse dall'alogenuro del farmaco analgesico, il procedimento caratterizzato dal fatto di: introdurre una quantità di alogenuro del farmaco analgesico nel serbatoio donatore (26), la quale quantità è almeno circa 2 volte più grande della quantità analgesicamente efficace.
12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il farmaco analgesico è fentanil cloridrato o sufentanil cloridrato.
13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il farmaco analgesico comprende un fentanil alogenuro, e la quantità impiegata è almeno circa 2 volte più grande della quantità analgesicamente efficace.
14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il farmaco analgesico comprende un sufentanil alogenuro e la quantità impiegata è almeno circa 4 volte più grande della quantità analgesicamente efficace.
15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il dispositivo (10) comprende una fonte di corrente elettrica (32) che applica una corrente di elettrotrasporto all'’elettrodo donatore ed al controelettrodo (22, 24).
16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il dispositivo (10) non provoca praticamente alcuna decolorazione epidermica temporanea della pelle durante o dopo la somministrazione per elettrotrasporto del fentanil o sufentanil.
17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il dispositivo (10) è atto a somministrare il farmaco analgesico per un periodo di almeno circa 6 ore.
18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 17, in cui il periodo è un periodo cumulativo costituito da una pluralità di intervalli di somministrazione di farmaco analgesico.
19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 11, che comprende il provvedere il serbatoio donatore (26) con un peso, su basi idrate, da circa 0,5 a 0,8 g, il dispositivo (10) ha una fonte di corrente elettrica (32) che applica una corrente continua da circa 190 pampere, a 230 μampere , all'elettrodo donatore ed al controelettrodo (22, 24) fino a 100 intervalli di somministrazione separati, ciascun intervallo di somministrazione avente una durata da circa 8 a 12 minuti, e caricando almeno circa^9 mg di fentanil cloridrato nel serbatoio donatore (26).
20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 18, che comprende il caricare almeno circa 12 mg di fentanil cloridrato nel serbatoio donatore (26).
21. 21. Formulazione anodica di fentanil per un dispositivo (10) di somministrazione per elettrotrasporto avente un elettrodo donatore anodico in argento (22) a contatto con la formulazione, un controelettrodo catodico (24) ed una fonte di energia elettrica (32) collegata all'elettrodo donatore ed al controelettrodo (22, 24). La formulazione comprendente una matrice idrofila contenente una soluzione acquosa di un alogenuro di fentanil, la formulazione essendo caratterizzata da un carico di fentanil alogenuro che è: (i) almeno due volte più grande della quantità minima necessaria per ottenere un effetto analgesico durante il periodo di terapia, e (ii) sufficiente ad impedire praticamente qualsiasi decolorazione temporanea epidermica della pelle durante e dopo la somministrazione transdermica per elettrotrasporto di fentanil da detta formulazione.
22. 22. Formulazione secondo la rivendicazione 21, in cui il fentanil alogenuro costituisce da circa l'l,7% al 2,0% in peso della formulazione.
23. 23. Formulazione secondo la rivendicazione 21, in cui il fentanil alogenuro costituisce da circa l'l,9 al 2,0% in peso della formulazione.
24. 24. Formulazione secondo la rivendicazione 21, in cui il fentanil alogenuro è fentanil cloridrato.
25. 25. Formulazione secondo la rivendicazione 21, in cui la matrice idrofila comprende alcole polivinilico.