CH690751A5 - Vorrichtung zur transdermalen Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl und Sufentanil. - Google Patents

Description

  
 


 Technisches Gebiet 
 



  Die Erfindung bezieht sich allgemein auf die verbesserte Elektrotransport-Wirkstoffabgabe. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Vorrichtung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur verbesserten Elektrotransport-Abgabe von analgetischen Wirkstoffen, insbesondere Fentanyl und Analoga von Fentanyl. 


 Technischer Hintergrund 
 



  Die transdermale Abgabe von Wirkstoffen mittels Diffusion durch die Epidermis bietet Vorteile gegenüber den herkömmlichen Abgabeverfahren wie etwa subkutane Injektionen oder die orale Abgabe. Die transdermale Wirktstoffabgabe vermeidet die Auswirkungen des ersten hepatischen Schritts, die bei der oralen Wirkstoffabgabe angetroffen werden. Die transdermale Wirkstoffabgabe eliminiert auch das Unwohlsein des Patienten, das mit subkutanen Injektionen einhergeht. Zusätzlich kann die transdermale Abgabe aufgrund der verlängerten, gesteuerten Abgabeprofile gewisser Arten von transdermalen Abgabevorrichtungen gleichmässiger über die Zeit verteilte Wirkstoffkonzentrationen im Blutkreislauf des Patienten bewirken. Der Ausdruck "transdermale" Abgabe schliesst breit die Abgabe eines Wirkstoffes durch eine Oberfläche des Körpers wie die Haut, Schleimhaut oder die Nägel eines Tieres ein. 



  Die Haut funktioniert als die erste Schranke gegen das transdermale Eindringen von Materialien in den Körper und stellt den Hauptwiderstand des Körpers gegen die transdermale Abgabe von therapeutischen Agentien wie etwa Wirkstoffe dar. Bis zur Gegenwart richteten sich die Anstrengungen auf die Verringerung des physikalischen Widerstandes oder die Erhöhung der Permeabilität der Haut im Hinblick auf die Abgabe der Wirkstoffe mittels passiver Diffusion. Es wurden verschiedene Verfahren zur Erhöhung des Ausmasses des trandermalen Flusses versucht, insbesondere durch Verwenden von chemischen Fluss-Verstärkern. 



  Andere Strategien zur Erhöhung des Ausmasses der transdermalen Wirkstoffabgabe schliessen die Verwendung anderer Energiequellen wie etwa elektrische Energie und Ultraschallenergie ein. Die elektrisch unterstützte transdermale Abgabe wird auch als Elektrotransport bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck "Elektrotransport" bezeichnet allgemein die Abgabe eines Agens (z.B. eines Wirkstoffes) durch eine Membran wie etwa die Haut, Schleimhaut oder die Nägel. Die Abgabe wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials ausgelöst oder unterstützt. Es kann zum Beispiel ein günstiges therapeutisches Agens in den systemischen Kreislauf eines menschlichen Körpers mittels Elektrotransport-Abgabe durch die Haut eingeführt werden.

   Ein weitläufig verwendetes Elektrotransport-Verfahren, die Elektromigration (auch als Iontophorese bezeichnet) beruht auf dem elektrischen Transport geladener Ionen. Eine andere Art von Elektrotransport, die Elektroosmose, schliesst den Fluss einer Flüssigkeit unter der Einwirkung eines elektrischen Feldes ein, wobei diese Flüssigkeit das abzugebende Agens enthält. Noch ein anderes Elektrotransport-Verfahren, die Elektroporation, hat mit der Bildung von zwischenzeitlich  existierenden Poren in einer biologischen Membran durch Anlegen eines elektrischen Feldes zu tun. Ein Agens kann entweder passiv (d.h. ohne elektrische Unterstützung) oder aktiv (d.h. unter der Einwirkung eines elektrischen Potentials) durch die Poren abgegeben werden.

   Bei jedem Elektrotransport-Verfahren können jedoch mehr als einer dieser Prozesse in gewissem Ausmass gleichzeitig ablaufen, einschliesslich mindestens etwas "passiver" Diffusion. Entsprechend sollte der hier verwendete Ausdruck "Elektrotransport" seine breitestmögliche Bedeutung haben, sodass er den elektrisch bewirkten oder verstärkten Transport mindestens eines Agens einschliesst, wobei dieses geladen, ungeladen oder eine Mischung davon sein kann, wie auch immer der spezifische Mechanismus oder die Mechanismen, durch die das Agens in Wirklichkeit transportiert wird, sein mögen. 



  Vorrichtungen für den Elektrotransport verwenden mindestens zwei Elektroden, die in elektrischem Kontakt mit einem Teil der Haut, der Nägel, der Schleimhaut oder einer anderen Oberfläche des Körpers stehen. Eine Elektrode, im Allgemeinen als "Donor"-Elektrode bezeichnet, stellt die Elektrode dar, von der aus das Agens in den Körper abgegeben wird. Die andere Elektrode, typisch als "Gegen"-Elektrode bezeichnet, dient zum Schliessen des elektrischen Stromkreises durch den Körper. Ist zum Beispiel das abzugebende Agens positiv geladen, d.h. ein Kation, dann ist die Anode die Donorelektrode, während die Kathode die Gegenelektrode darstellt, die zum Vervollständigen des Stromkreises dient. Andernfalls, wenn ein Agens negativ geladen ist, d.h. ein Anion ist, ist die Kathode die Donorelektrode und die Anode die Gegenelektrode.

   Zusätzlich können sowohl die Anode wie auch die Kathode als Donorelektroden angesehen werden, wenn sowohl anionische wie auch kationische Agens- Ionen oder ungeladene gelöste Agentien abgegeben werden sollen. 



  Des Weiteren erfordern Elektrotransport-Abgabesysteme im Allgemeinen mindestens einen Vorratsbehälter oder eine Quelle des an den Körper abzugebenden Agens. Beispiele für solche Donor-Vorratsbehälter schliessen eine Tasche oder einen Hohlraum, einen porösen Schwamm oder ein poröses Kissen und ein hydrophiles Polymer oder eine Gelmatrix ein. Solche Donor-Vorratsbehälter werden elektrisch mit der Anode oder Kathode und der Körperoberfläche verbunden und zwischen ihnen angeordnet, um eine feste oder erneuerbare Quelle für eines oder mehrere Agentien zur Verfügung zu stellen. Elektrotransport-Vorrichtungen weisen auch eine Spannungsquelle wie etwa eine oder mehrere Batterien auf. Typisch ist zu jeder Zeit ein Pol der Spannungsquelle elektrisch mit der Donorelektrode verbunden, während der Gegenpol elektrisch mit der Gegenelektrode verbunden ist.

   Da gezeigt worden ist, dass die Geschwindigkeit der Elektrotransport-Wirkstoffabgabe ungefähr proportional zum elektrischen Strom ist, der von der Vorrichtung angelegt wird, weisen viele Vorrichtungen für den Elektrotransport typisch eine elektrische Steuerung auf, die die an die Elektroden gelegte Spannung und/oder den Strom steuert, wodurch die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Abgabe gesteuert wird. Diese Steuerschaltkreise verwenden eine Vielzahl elektrischer Bestandteile zur Steuerung der Amplitude, Polarität, der Zeitpunkte, der Ausbildung der Wellenform, usw. des elektrischen Stroms und/oder der Spannung, die von der Spannungsquelle erzeugt werden. Siehe z.B. McNichols et al. US-A-5 047 007.

   Gegenwärtige im Handel erhältliche Vorrichtungen zur Wirkstoffabgabe mittels transdermalen Elektrotransports (z.B. der Phoresor, vertrieben durch Iomed,  Inc. aus Salt Lake City, UT, das Dupel Iontophoresis System, vertrieben von Empi, Inc. aus St. Paul, MN; der Webster Sweat Inducer, Modell 3600, vertrieben von Wescor, Inc., aus Logan, UT) verwenden in der Regel eine Spannungsquellen-Einheit, die auf einem Tisch aufgestellt werden kann, sowie ein Paar Elektroden, die die Haut kontaktieren. Die Donor-Elektrode enthält eine Wirkstofflösung, während die Gegenelektrode eine Lösung eines biokompatiblen Elektrolytsalzes enthält. Die Spannungsquellen-Einheit weist eine elektrische Steuerung zur Einstellung der Stärke des Stroms auf, der zwischen den Elektroden fliesst.

   Die "Satelliten"-Elektroden werden mit der Spannungsquellen-Einheit über lange (z.B. 1 bis 2 Meter), elektrische leitende Drähte oder Kabel verbunden. Die Drahtverbindungen können unterbrochen werden und beschränken die Bewegungen und die Beweglichkeit des Patienten. Drähte zwischen den Elektroden und der Steuerung können für den Patienten auch störend oder unbequem sein. Andere Beispiel für auf einem Tisch aufstellbare Spannungsquellen-Einheiten, die Systeme von "Satelliten"-Elektrodensätze verwenden, werden in Jacobsen et al. US-A-4 141 359 (siehe Fig. 3 und 4); LaPrade, US-A-5 006 108 (siehe Fig. 9); und Maurer et al. US-A5 254 081 offenbart. 



  In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass man während längerer Zeit, manchmal unauffällig unter der Kleidung, auf der Haut kleine, in sich geschlossene Elektrotransport-Abgabevorrichtungen tragen solle. Solche kleine, in sich geschlossene Elektrotransport-Abgabevorrichtungen werden z.B. in Tapper, US-A-5 224 927; Sibalis et al., US-A-5 224 928; und Haynes et al., US-A-5 246 418 offenbart. 



  Kürzlich wurde vorgeschlagen, Elektrotransport-Vorrichtungen zu verwenden, die eine wiederverwendbare Steuerung aufweisen und die zur Verwendung mit mehreren wirkstoffhaltigen Einheiten ausgelegt ist. Die wirkstoffhaltigen Einheiten werden einfach von der Steuerung abgetrennt, wenn der Wirkstoffvorrat erschöpft ist, und dann wird eine neue wirkstoffhaltige Einheit an die Steuerung angeschlossen. Auf diese Weise können die eher teuren schaltungstechnischen Bestandteile der Vorrichtung (z.B. Batterien, LED's, Schaltkreise, usw.) innerhalb der wiederverwendbaren Steuerung enthalten sein, während die eher weniger teuren Matrices des Donor-Vorratsbehälters und Gegen-Vorratsbehälters in einem entsorgbaren Einweg-Wirkstoffbehälter enthalten sein können, wodurch die Gesamtkosten der Elektrotransport-Wirkstoffabgabe gesenkt werden.

   Beispiele für Elektrotransport-Vorrichtungen, die eine wiederverwendbare Steuerung umfassen, die abtrennbar mit einer wirkstoffhaltigen Einheit verbunden sind, werden in Sage, Jr. et al., US-A-5 320 597; Sibalis, US-A-5 358 483; Sibalis et al., US-A-5 135 479 (Fig. 12); und Devane et al., GB-A2 239 803 offenbart. 



  Im Zuge der weiteren Entwicklung der Elektrotransport-Vorrichtungen wurden Hydrogele als Matrix für den Wirkstoff- und den Elektrolyt-Vorratsbehälter besonders bevorzugt, teilweise aufgrund der Tatsache, dass Wasser wegen seiner im Vergleich zu anderen flüssigen Lösungsmitteln wie Alkoholen und Glykolen ausgezeichneten Biokompatibilität das bevorzugte flüssige Lösungsmittel zur Verwendung in der Elektrotransport-Wirkstoffabgabe ist. Hydrogele weisen im Gleichgewicht einen hohen Wassergehalt auf und können Wasser schnell absorbieren. Zusätzlich neigen Hydrogele dazu,  eine gute Biokompatibilität zur Haut und zu den Schleimhäuten aufzuweisen. 



  Von besonderem Interesse bei der transdermalen Abgabe ist die Abgabe von analgetischen Wirkstoffen zur Behandlung von mittleren bis schweren Schmerzen. Die Steuerung der Geschwindigkeit und Dauer der Wirkstoffabgabe ist besonders wichtig für die transdermale Abgabe von analgetischen Wirkstoffen, um das mögliche Risiko einer Überdosis und das Unbehagen bei einer ungenügenden Dosierung zu vermeiden. 



  Eine Gruppe von Analgetika, die bei dem transdermalen Abgabeweg Anwendung gefunden hat, sind die synthetischen Opiate, eine Gruppe der 4-Anilinopiperidine. Die synthetischen Opiate, z.B. Fentanyl und einige seiner Derivate wie etwa Sufentanil, sind zur transdermalen Verabreichung besonders gut geeignet. Diese synthetischen Opiate sind durch ihr rasches Einsetzen der Analgesie, hohe Wirksamkeit und kurze Wirkungszeit charakterisiert. Sie werden als 80-mal bzw. 800-mal stärker als Morphin eingeschätzt. Diese Wirkstoffe sind schwache Basen, d.h. Amine, derer Hauptanteil in sauren Medien kationisch vorliegt. 



  In einer in vivo-Studie zur Bestimmung der Plasmakonzentration verglichen Thysman und Preat (Anesth. Analg. 77, 1993, Seiten 61 bis 66) die einfache Diffusion von Fentanyl und Sufentanil mit der Elektrotransport-Abgabe in einem Citratpuffer von pH 5. Die einfache Diffusion ergab keine erkennbare Plasmakonzentration. Die erzielbaren Plasmaspiegel hingen von dem maximalen Fluss des Wirkstoffs, der die Haut passieren kann, sowie von den pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes wie etwa seine Clearance und das Verteilungsvolumen ab. Von der Elektrotransport-Abgabe  wurde festgestellt, dass sie gegenüber den passiven transdermalen Pflastern eine merklich verringerte Verzögerungszeit (d.h. die benötigte Zeit, bis der Spitzenwert des Plasmaspiegels erreicht wird) aufweist (1,5 h gegen 14 h).

   Die Schlussfolgerungen der Forscher waren, dass der Elektrotransport dieser analgetischen Wirkstoffe eine schnellere Linderung der Schmerzen bewirken können als herkömmliche Pflaster, und dass eine gepulste Freisetzung des Wirkstoffes (durch Steuern des elektrischen Stroms) der ständigen Abgabe herkömmlicher Pflaster glich. Siehe auch z.B. Thysman et al., Int J. Pharma., 1994, 101, Seiten 105 bis 113; V. Préat et al., Int. J. Pharm., 1993, 96, Seiten 189 bis 196 (Sufentanil); Gourlav et al., Pain, 1989, 37, Seiten 193 bis 202 (Fentanyl); Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987, 32, Seiten 529 bis 531. Passive Abgabe, d.h. mittels Diffusion, und elektrisch unterstützte transdermale Abgabe narkotischer analgetischer Wirkstoffe wie etwa Fentanyl zur Bewirkung der Analgesie sind beide auch in der Patentliteratur beschrieben worden. Siehe z.B.

   Gale et al., US-A-4 588 580 und Theeuwes et al., US-A-5 232 438. 



  In den letzten Jahren hat sich die Behandlung postoperativer Schmerzen auf Abgabesysteme konzentriert, die nicht mittels Elektrotransport funktionieren. Besondere Beachtung wurde Vorrichtungen und Systemen geschenkt, die es dem Patienten ermöglichen, die ihm verabreichte Menge Analgetikum innerhalb vorbestimmter Grenzwerte selbst zu bestimmen. Die Erfahrungen mit solchen Arten von Systemen waren allgemein dergestalt, dass bei Steuerung der Verabreichung durch den Patienten weniger Analgetikum verabreicht wurde als wenn die Dosierung durch einen Arzt vorgeschrieben worden wäre. Die Selbstverabreichung oder die durch den Patienten gesteuerte Selbstverabreichung ist unter dem Na men patientengesteuerte Analgesie (PCA) bekannt geworden (und wird hier so bezeichnet werden). 



  Bekannte PCA-Vorrichtungen sind typisch elektromechanische Pumpen, die Spannungsquellen von hoher Leistung erfordern, z.B. Wechselstrom oder eine Vielzahl von Batterien mit hoher Leistung, die sperrig sind. Aufgrund ihrer Sperrigkeit und Komplexität erfordern im Handel erhältliche PCA-Vorrichtungen allgemein, dass der Patient im Bett liegt oder in einer sonstwie im Wesentlichen fixierten Haltung verbleibt. Bekannte PCA-Vorrichtungen geben den Wirkstoff mittels einer intravenösen Leitung oder eines Katheters an den Patienten ab, wobei diese durch einen geschulten medizinischen Techniker in eine ausgesuchte Vene, Arterie oder ein anderes Organ eingeführt werden müssen. Dieses Verfahren erfordert, dass die Hautschranke durchbrochen wird, um das Analgetikum zu verabreichen. (Siehe Zdeb, US-A5 232 448).

   Die PCA erfordert also, wenn sie mit im Handel erhältlichen PCA-Vorrichtungen durchgeführt wird, die Anwesenheit hochqualifizierter medizinischer Techniker, um das Funktionieren der PCA-Vorrichtung zu starten und zu überwachen, bei gleichzeitig vorhandenem Infektionsrisiko. Des Weiteren sind im Handel erhältliche PCA-Vorrichtungen selber aufgrund ihres perkutanen (d.h. intravenösen oder subkutanen) Zugriffs recht schmerzhaft zu gebrauchen. 



  Die Technik hat geringe Forschritte hinsichtlich transdermaler Elektrotransport-Vorrichtungen gemacht, die mit den herkömmlichen PCA's hinsichtlich der abgegebenen Menge Wirkstoff zur Erreichung einer geeigneten Analgesie in einer durch den Patienten gesteuerten Weise mithalten können. Des Weiteren sind geringe Fortschritte erzielt worden, um eine Hydrogel-Formulierung zum analgetischen Elek trotransport, insbesondere zur transdermalen Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl, bereitzustellen, die auf lange Sicht stabil ist und Leistungscharakteristiken aufweist, die vergleichbar sind mit den durch den Patienten gesteuerten elektromechanischen Pumpen zur - beispielsweise - intravenösen Abgabe eines Analgetikums.

   Es besteht ein Bedarf, eine analgetische Formulierung in einer geeigneten Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, um die Annehmlichkeiten der Elektrotransport-Abgabe in einer kleinen, in sich geschlossenen, patientengesteuerten Vorrichtung auszunutzen. 


 Beschreibung der Erfindung 
 



  Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur verbesserten transdermalen Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl und von Analogen von Fentanil, insbesondere Sufentanil, zur Verfügung. Als solche stellt die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ein grösseres Mass an Effizienz bei der Elektrotransport-Abgabe des Analgetikums Fentanyl oder Sufentanil bereit und ergibt gleichzeitig ein grösseres Mass an Sicherheit des Patienten und Wohlbefinden bei der Schmerzbehandlung. Die vorigen und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung kommen durch eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung zur Abgabe von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche (z.B. intakte Haut) mittels Elektrotransport zustande, wobei die Vorrichtung einen anodischen Donor-Vorratsbehälter aufweist, der eine mindestens teilweise wässerige Lösung eines Fentanyl/Sufentanil-Salzes enthält. 



  Die Erfindung stellt eine Formulierung des Donor-Vorratsbehälters für eine Vorrichtung zur transdermalen  Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl/Sufentanil zur Verfügung, wobei diese eine anodische, aus Silber bestehende Donorelektrode hat, und wobei die Formulierung des Donor-Vorratsbehälters die Migration von Silberionen in die Haut und deren Entfärbung im Wesentlichen verhindert.

   Während es aus dem Stand der Technik bekannt ist, dass vorteilhaft ein Halogenidsalz des Wirkstoffes verwendet wird, um die Migration elektrochemisch erzeugter Silberionen zu verhindern (siehe Untereker et al., US-A-5 135 477), wurde nun gefunden, dass bei den Halogenidsalzen des Fentanyls oder des Sufentanils, wenn diese entweder kontinuierlich oder intermittent über längere Zeiträume der Elektrotransport-Abgabe abgegeben werden, die zur Verhinderung dieser Silbermigration im Donor-Vorratsbehälter benötigte Menge an Fentanyl/Sufentanil-Halogenid weit grösser sein muss als die für den therapeutischen Zweck benötigte Menge Fentanyl/Sufentanil.

   Beim Fentanyl-Hydrochlorid wurde die zur Verhinderung der Migration der Silberionen benötigte Menge Wirkstoff als das ungefähr Dreifache der zur Abgabe in den Patienten benötigten Menge bestimmt, wenigstens unter den spezifischen Bedingungen der Elektrotransport-Abgabe (d.h. angelegter Elektrotransport-Strom, Grösse/Gewicht/Zusammensetzung des Vorratsbehälters und Zeitdauer der Anlegung des Elektrotransportstroms), wie sie hier im Folgenden in Einzelheiten beschrieben werden. 



  Andere Vorteile und eine genauere Erklärung spezifischer Ausführungsformen, Variationen der Zusammensetzung und physikalische Merkmale der vorliegenden Erfindung können aus dem Studium der folgenden Zeichnungen, der ausführlichen Beschreibung sowie der beigefügten Ansprüche entnommen werden. 


 Kurze Beschreibung der Figur 
 



  Die vorliegende Erfindung wird hier im Folgenden in Zusammenhang mit der beigefügten Zeichnung beschrieben, in der: 



  Fig. 1 eine perspektivische, in Einzelteile aufgelöste Darstellung einer erfindungsgemässen Elektrotransport-Wirkstoffabgabevorrichtung ist. 


 Ausführungsformen der Erfindung 
 



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich breit auf verbesserte Vorrichtungen zur transdermalen Elektrotransport-Abgabe von Fentanyl oder Sufentanil, in einer wasserlöslichen Salzform, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Fentanyl- oder Sufentanilhalogenid-Zusammensetzung für einen Donor-Vorratsbehälter, die zur Verwendung in einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung mit einer anodischen Silber-Donorelektrode ausgelegt ist, wobei diese Formulierung wirksam ist in der Verhinderung der Entfärbung der Haut durch Silberionen, die während der Oxidation der Silberanode gebildet wurden und mit dem Wirkstoff zusammen in die Haut des Patienten abgegeben werden. 



  Da sowohl Fentanyl als auch Sufentanil beides Basen sind, sind die Salze von Fentanyl und Sufentanil typisch Säureadditionssalze, z.B. Citratsalze, Hydrochloridsalze usw. Die Säureadditionssalze des Fentanyls haben typisch Wasserlöslichkeiten von ungefähr 25 bis 30 mg/ml. Die Säureadditionssalze des Sufentanils haben typisch Wasserlöslichkeiten von ungefähr 45 bis 50 mg/ml. Werden diese Salze  in Lösung gebracht (z.B. wässerige Lösung) lösen sich die Salze auf und bilden protonierten Fentanyl oder Sufentanilkationen und Gegen- (z.B. Citrat- oder Chlorid-)anionen. Als solche werden die Fentanyl-/Sufentanilkationen von der anodischen Elektrode einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung abgegeben. Anodische Silberelektroden wurden für die transdermale Elektrotransport-Abgabe als eine Möglichkeit zur Konstanthaltung des pH-Wertes in dem anodischen Vorratsbehälter vorgeschlagen.

   Siehe z.B. Untereker et al., US-A-5 135 477 und Petelenz et al., US-A-4 752 285. Diese Patentschriften betonen auch einen der Nachteile bei der Verwendung einer anodischen Silberelektrode in einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, nämlich die Oxidation des Silbers (Ag -> Ag<+> + e<->) durch das Anlegen des elektrischen Stroms, wodurch Silberionen erzeugt werden, die mit dem kationischen Wirkstoff bei der Abgabe an die Haut über Elektrotransport konkurrieren. Die Migration der Silberionen in die Haut ergibt eine vorübergehende epidermale Entfärbung (TED) der Haut. Neben diesen Patenten lehren Phipps et al., WO-A-95/27 350, die Verwendung von zusätzlichen Quellen für Chloridionen in Form von hochmolekularen Chloridharzen im Donor-Vorratsbehälter einer transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung.

   Diese Harze sind wohl sehr wirksam bei der Bereitstellung von genügendem Chlorid, um die Migration der Silberionen und die einhergehende Entfärbung der Haut zu verhindern, sie können aber auch unerwünschte Nebenreaktionen entweder mit dem abzugebenden Wirkstoff (d.h. Bindung des Wirkstoffes an das Harz) und/oder mit der Haut des Patienten (d.h. Reaktion durch Hautreizung fördern) eingehen. Zum Zwecke der folgenden Diskussion wird also angenommen werden, dass die Formulierungen des Donor-Vorratsbehälters der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen frei sind von solchen Harzen als sekundären Chloridionquellen. Natür lich werden während der Funktion einer transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung Chloridionen aus dem Körper des Patienten in den anodischen Vorratsbehälter wandern.

   Dieses inhärente Phänomen zeigt sich auch während der Funktion der Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung, und als solcher wird der Austritt von Chlorid aus der Haut in den anodischen Vorratsbehälter nicht als eine "zusätzliche Quelle von Halogenid-/Chloridionen" im Sinne dieses hier verwendeten Begriffs angesehen.

   Während die Untereker- und Petelenz-Patente lehren, dass die Bereitstellung eines kationischen Wirkstoffes in Form eines Halogenidsalzes die Wanderung von Silberionen verhindert (d.h. durch Umsetzen der Silberionen mit dem Halogenidgegenion des Wirkstoffes unter Bildung eines wasserunlöslichen Halogenidniederschlages; Ag<+> + X<-> -> AgX), wurde nun gefunden, dass ein bedeutender Überschuss an Fentanylhalogenid (d.h. eine Menge Fentanylhalogenidsalz, die wesentlich grösser ist, als was dem Patienten zum Zweck der Erreichung der Analgesie verabreicht werden muss) in einem Donor-Vorratsbehälter einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung für Fentanyl zur Verfügung gestellt werden muss, damit die Migration der Silberionen verhindert wird.

   Das trifft besonders für jene transdermalen Elektrotransport-Abgabevorrichtung zu, die zur Anlegung des Elektrotransportstroms während längerer Zeit ausgelegt sind, z.B. länger als ungefähr 6 Stunden. 



  Im Allgemeinen hängt die "Überschuss"-Menge an Fentanylhalogenid, die benötigt wird, stark von einer Anzahl Faktoren ab, einschliesslich der Art des verwendeten Halogenidsalzes (z.B. das Chlorid-, Fluorid-, Bromid- oder Jodidsalz des Wirkstoffes), der Stärke des angelegten Elektrotransportstroms, Grösse/Gewicht/Zusammensetzung des Donor-Vorratsbehälters, der Grösse der angelegten Stromdichte  sowie der Zeitdauer, während der der Elektrotransportstrom angelegt wird. Wir haben festgestellt, dass bei der Abgabe von Fentanylhydrochlorid aus Donor-Vorratsbehältern auf der Basis von Polyvinylalkohol, die zur Abgabe von Fentanyl für Zeiträume von bis zu etwa 15 Stunden verwendet werden, die zur Verhinderung der Migration der Silberionen während der Elektrotransport-Abgabe benötigte Menge Fentanyl . HCl ungefähr das 2- bis 3-fache der Menge Fentanyl .

   HCl beträgt, die zur Abgabe an den Patienten während desselben Zeitraumes zum Zwecke der Erreichung und Aufrechterhaltung der Analgesie benötigt wird. 



  Im besonderen Fall einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung mit einem Donor-Vorratsbehälter auf der Basis von Polyvinylalkohol, der Fentanylhydrochlorid enthält und ein Gesamtgewicht (in hydratisiertem Zustand) von ungefähr 0,3 bis 0,8 g aufweist, wobei diese Vorrichtung (1) eine anodische, Silber umfassende (z.B.

   Silberfolie oder mit Silberpulver beladener Polymerfilm) Donorelektrode, die in elektrischem Kontakt mit dem Donor-Vorratsbehälter steht, aufweist, (2) eine elektrische Spannungsquelle hat, die einen Gleichstrom von ungefähr 190  mu A bis 230  mu A an die Donor- und Gegenelektrode abgibt, (3) eine Stromdichte von weniger als ungefähr 0,3 mA/cm<2> erzeugt, wobei diese als der gesamte angelegte Strom geteilt durch die die Haut kontaktierende Fläche des Donor-Vorratsbehälters gemessen wird, und (4) zum Anlegen eines solchen Stromes während bis zu ungefähr acht getrennten Abgabezeiträumen von ungefähr 8 bis ungefähr 12 Minuten Dauer befähigt ist, beträgt die Beladung an Fentanyl . HCl, die benötigt wird, um die Analgesie zu erzielen und aufrecht zu erhalten, ungefähr 2,5 bis 3,5 mg; aber die Beladung an Fentanyl .

   HCl, die benötigt wird, um TED zu verhindern, beträgt mindestens etwa 8 bis 10 mg, und vor zugsweise mindestens etwa 11 bis 13 mg. Im besonderen Fall einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung, die einen Donor-Vorratsbehälter auf der Basis von Polyvinylalkohol aufweist, der Fentanylhydrochlorid enthält und ein Gesamtgewicht (in hydratisiertem Zustand) von ungefähr 0,5 bis 0,8 g hat, wobei diese Vorrichtung einen Gleichstrom von ungefähr 210  mu A an die Elektroden abgibt und zur Abgabe eines solchen Stromes während bis zu ungefähr acht getrennten Abgabeintervallen von ungefähr 10 Minuten befähigt ist, beträgt die Beladung an Fentanyl . HCl, die benötigt wird, um die Analgesie zu bewirken und zu aufrecht zu erhalten, etwa 3 mg, aber die Beladung an Fentanyl . HCl, die benötigt wird, um TED zu verhindern, beträgt mindestens etwa 9 mg und vorzugsweise mindestens etwa 12 mg. 



  Um die Beladung mit anderen Halogenidsalzen von Fentanyl als dem Hydrochlorid zu bestimmen, ist es lediglich notwendig, dem Vorratsbehälter eine äquimolare Menge an Halogenidionen zuzuführen, da die Silberhalogenidsalze eine recht einheitlich geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Die Beladung von 8 bis 10 mg Fentanyl . HCl entspricht einer molaren Beladung von ungefähr 20 bis 25  mu mol. Daher werden ungefähr 20 bis 25  mu mol irgendeines anderen Fentanylhalogenides (d.h. Fentanylfluorid, Fentanylbromid oder Fentanyljodid) ein äquivalentes Ausmass an Verhinderung der Silbermigration bewirken wie Fentanyl . HCl. 



  Zusätzlich zu Fentanyl können auch "Überschuss"-Mengen an Sufentanil-Halogenidsalzen verwendet werden, um die Migration der Silberionen zu verhindern. Da Sufentanil ungefähr 7- bis 10-mal stärker als Fentanyl ist, wird nur ungefähr das 0,1- bis 0,14-Fache der Fentanyl-Dosis benötigt, um ein gleiches Ausmass an Analgesie zu erzielen. Da jedoch  der Wirkungsgrad der Elektrotransport-Wirkstoffabgabe von Sufentanil (d.h. die Geschwindigkeit der Sufentanilabgabe pro Einheit des angelegten Elektrotransportstroms) nur ungefähr ein Drittel desjenigen von Fentanyl ist, ist der Elektrotransportstrom, der benötigt wird, um mit Sufentanil ein gleiches Mass an Analgesie zu erzielen, ungefähr das 0,3- bis 0,4-Fache desjenigen für Fentanyl.

   Die "Überschuss"-Menge Sufentanilchlorid, die benötigt wird, um die Migration der Silberionen zu verhindern, wird entsprechend auf ungefähr 6 bis 10  mu mol oder ungefähr 2,4 bis 4 mg verringert. Die Menge Sufentanil . HCl, die benötigt wird, um die Migration der Silberionen zu verhindern, beträgt im Verhältnis zu der zur Erzielung einer analgetischen Wirkung bei einem Patienten benötigten Beladung mindestens ungefähr das Vierfache der analgetisch wirksamen Beladung. 



  Solange das Matrixmaterial des Vorratsbehälters im Wesentlichen über keine silberionenbindende Fähigkeit verfügt (d.h. mittels einer gebundenen anionischen (zum Beispiel COO<->-)Gruppe, wie sie in Kationentauschermembranen gefunden wird), hat das speziell als Matrix des Donor-Vorratsbehälter ausgewählte Matrixmaterial nur einen geringen oder gar keinen Effekt auf die minimale Beladung der Halogenidsalze des Fentanyls und Sufentanils, die wirksam ist in der Verhinderung der Migration der Silberionen in die Haut des Patienten. Insbesondere Hydrogel-Matrices zeigen eine geringe oder gar keine Tendenz, Silberionen zu binden, und stellen somit ein bezüglich dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung vorzugweise zu verwendendes Matrixmaterial dar. 

 

  Vorzugsweise wird die Konzentration des Fentanyls oder Sufentanils in Lösung im Donor-Vorratsbehälter bei  oder über dem Wert aufrecht erhalten, bei dem der transdermale Fentanyl/Sufentanil-Elektrotransportfluss von der Wirkstoffkonzentration im Donor-Vorratsbehälter abhängig wird. Der transdermale Fentanyl-Elektrotransportfluss wird in wässeriger Lösung von der Konzentration des Fentanylsalzes abhängig, wenn die Fentanylsalzkonzentration unter etwa 11 bis 16 mM fällt. Die Konzentration von 11 bis 16 mM wird nur auf das in dem Donor-Vorratsbehälter verwendete Volumen flüssiges Lösungsmittel bezogen berechnet, nicht auf das Gesamtvolumen des Vorratsbehälters. Mit anderen Worten schliesst die Konzentration von 11 bis 16 mM das Volumen des Vorratsbehälters, das durch das Matrixmaterial (z.B. das Hydrogel oder eine andere Matrix) des Vorratsbehälters gebildet wird, nicht ein.

   Des Weiteren fusst die Konzentration von 11 bis 16 mM auf der Anzahl Mole des in der Lösung des Donor-Vorratsbehälters enthaltenen Fentanylsalzes, nicht auf der äquivalenten Anzahl Mole freier Fentanylbase. Bei Fentanyl . HCl entspricht die Konzentration von 11 bis 16 mM ungefähr 4 bis 6 mg/mL. Andere Fentanyl-halogenidsalze werden, abhängig von den Unterschieden im Molekulargewicht des Gegenions des fraglichen Fentanylsalzes, leicht unterschiedliche auf dem Gewicht fussende Konzentrationsbereiche aufweisen. Wenn die Konzentration des Fentanylsalzes unter etwa 11 bis 16 mM fällt, beginnt der transdermale Elektrotransportfluss deutlich abzunehmen, sogar wenn der angelegte Elektrotransportstrom konstant bleibt.

   Um also einen vorhersagbaren Fentanylfluss bei einer bestimmten Stärke des angelegten Elektrotransportstroms zu gewährleisten, wird die Konzentration des in dem Donor-Vorratsbehälter enthaltenen Fentanylsalzes vorzugsweise über etwa 11 mM, eher bevorzugt über etwa 16 mM gehalten. Neben dem Fentanyl weisen auch wasserlösliche Sufentanilsalze Mindestkonzentrationen in wässeriger Lösung auf, unterhalb derer der transdermale  Elektrotransportfluss von der Konzentration des Sufentanilsalzes in Lösung abhängig wird. Die Mindestkonzentration für Sufentanil beträgt ungefähr 1,7 mM. 



  Die vorliegende Erfindung stellt eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung zur Abgabe von Fentanyl oder Sufentanil durch eine Körperoberfläche, z.B. die Haut, zur Verfügung, damit eine analgetische Wirkung erzielt wird. Das Fentanyl- oder Sufentanilsalz wird vorzugsweise in einem Donor-Vorratsbehälter einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung als eine wässerige Salzlösung bereitgestellt. 



  Die Fentanyldosis, die mittels transdermalem Elektrotransport abgegeben wird, beträgt bei menschlichen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr vorzugsweise ungefähr 20  mu g bis ungefähr 60  mu g während einer Abgabezeit von bis zu ungefähr 20 Minuten. Eher bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 35  mu g bis ungefähr 45  mu g, und besonders bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 40  mu g für den Abgabezeitraum. Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung schliesst des Weiteren vorzugsweise Mittel zur Abgabe von ungefähr 10 bis 100, eher bevorzugt ungefähr 20 bis 80 zusätzlicher ähnlicher Dosen während einem Zeitraum von 24 Stunden ein, damit die analgetische Wirkung erreicht und erhalten wird. 



  Die Sufentanildosis, die mittels transdermalem Elektrotransport abgegeben wird, beträgt bei menschlichen Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr vorzugsweise ungefähr 2,3  mu g bis ungefähr 7,0  mu g während einer Abgabezeit von bis zu 20 Minuten. Eher bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 4  mu g bis ungefähr 5,5  mu g, und besonders bevorzugt ist eine Dosierung von ungefähr 4,7  mu g wäh rend der Abgabedauer. Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung schliesst des Weiteren vorzugsweise Mittel zur Abgabe von ungefähr 10 bis 100, eher bevorzugt ungefähr 20 bis 80 zusätzlichen ähnlichen Dosen während einem Zeitraum von 24 Stunden ein, damit die analgetische Wirkung erreicht und aufrecht erhalten wird. 



  Die das Fentanyl/Sufentanilsalze enthaltende Formulierung des anodischen Vorratsbehälters zur transdermalen Abgabe der oben erwähnten Dosen von Fentanyl/Sufentanil mittels Elektrotransport umfasst vorzugsweise eine wässerige Lösung eines wasserlöslichen Fentanyl/Sufentanil-halogenidsalzes wie etwa die HCl-Salze. Besonders bevorzugt ist die wässerige Lösung in einer hydrophilen Polymermatrix wie etwa einer Hydrogelmatrix enthalten. Das Fentanyl/Sufentanilsalz ist in einer genügenden Menge vorhanden, um die oben erwähnten Dosen transdermal mittels Elektrotransport während eines Abgabezeitraums von bis zu 20 Minuten abzugeben, um eine systemische analgetische Wirkung zu erzielen.

   Das Fentanyl/Sufentanilsalz umfasst typisch etwa 1 bis 10 Gewichtsprozente der Formulierung des Donor-Vorratsbehälters (einschliesslich des Gewichts der polymeren Matrix) in voll hydratisiertem Zustand, und eher bevorzugt ungefähr 1 bis 5 Gewichtsprozente der Formulierung des Donor-Vorratsbehälters in voll hydratisiertem Zustand. Die angelegte Elektrotransport-Stromdichte ist, obwohl sie für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist, typisch im Bereich von ungefähr 50 bis 150  mu A/cm<2>, und der angelegte Elektrotransport-Strom ist typisch im Bereich von ungefähr 150 bis 240  mu A. 



  Das anodische, fentanyl-/sufentanilsalzhaltige Hydrogel kann zweckmässig aus irgendeiner Anzahl Materialien  hergestellt werden, umfasst aber vorzugsweise ein hydrophiles polymeres Material, vorzugsweise eines, das von polarer Natur ist, um die Stabilität des Wirkstoffes zu erhöhen. Geeignete polare Polymere für die Hydrogelmatrix umfassen eine Vielzahl synthetischer und natürlich vorkommender polymerer Materialien. Eine bevorzugte Hydrogelformulierung enthält ein geeignetes hydrophiles Polymer, einen Puffer, ein Feuchthaltemittel, ein Verdickungsmittel, Wasser und ein wasserlösliches Fentanyl- oder Sufentanilsalz (z.B. das HCl-Salz). Eine bevorzugte hydrophile Polymermatrix ist Polyvinylalkohol wie etwa gewaschener und voll hydrolysierter Polyvinylalkohol (PVOH), z.B. Mowiol 66-100, erhältlich im Handel von der Hoechst Aktiengesellschaft.

   Ein geeigneter Puffer ist ein Ionentauscherharz, das ein Copolymer aus Methacrylsäure und Divinylbenzol ist, in sowohl einer Säure- wie auch einer Salzform. Ein Beispiel für einen solchen Puffer ist eine Mischung aus Polacrilin (das Copolymer aus Methacrylsäure und Divinylbenzol, das von Rohm & Haas, Philadelphia, erhältlich ist) und seinem Kaliumsalz. Eine Mischung der Säure- und Kaliumsalzformen von Polacrilin funktioniert als ein polymerer Puffer, um den pH-Wert des Hydrogels auf ungefähr 6 einzustellen. Die Verwendung eines Feuchthaltemittels in der Hydrogelformulierung ist nützlich, um den Feuchtigkeitsverlust aus dem Hydrogel zu verhindern. Ein Beispiel eines geeigneten Feuchthaltemittels ist Guar-Mehl. Verdickungsmittel sind in einer Hydrogelformulierung ebenfalls nützlich.

   Beispielsweise hilft ein Polyvinylakohol-Verdickungsmittel wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Methocel K100MP, erhältlich von Dow Chemical, Midland, MI) bei der Änderung der Rheologie einer heissen Polymerlösung, während sie in eine Form oder einen Hohlraum gegossen wird. Die Viskosität der Hydroxypropylmethylcellulose nimmt beim Abkühlen zu und verringert deut lich die Neigung einer gekühlten Polymerlösung, die Form oder den Hohlraum zu überfüllen. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die anodische, fentanyl-/sufentanilsalzhaltige Hydrogelformulierung ungefähr 10 bis 15 Gewichtsprozente Polyvinylalkohol, 0,1 bis 0,4 Gewichtsprozente Pufferharz und ungefähr 1 bis 2 Gewichtsprozente Fentanyl- oder Sufentanilsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz. Der Rest sind Wasser und Zutaten wie etwa Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, usw. Die auf Polyvinylalkohol (PVOH) fussende Hydrogelformulierung wird durch Mischen aller Zutaten, einschliesslich des Fentanyl- oder Sufentanilsalzes, in einem einzigen Behälter bei erhöhten Temperaturen von ungefähr 90 DEG C bis 95 DEG C während mindestens ungefähr 0,5 Stunden hergestellt. Die heisse Mischung wird dann in geschäumte Formen gegossen und bei einer Gefriertemperatur von ungefähr -35 DEG C über Nacht gelagert, um das PVOH quer zu vernetzen.

   Beim Aufwärmen auf Raumtemperatur wird ein festes elastomeres Gel erhalten, das für den Fentanyl-Elektrotransport geeignet ist. 



  Die Hydrogelformulierungen werden in einer Elektrotransportvorrichtung verwendet, wie sie hier im Folgenden beschrieben wird. Eine geeignete Elektrotransportvorrichtung schliesst eine anodische Donorelektrode, vorzugsweise Silber umfassend, und eine kathodische Gegenelektrode, vorzugsweise Silberchlorid umfassend, ein. Die Donorelektrode steht in elektrischem Kontakt mit dem Donor-Vorratsbehälter, der die wässerige Lösung eines Fentanyl-/Sufentanilsalzes enthält. Wie oben beschrieben, ist der Donor-Vorratsbehälter vorzugsweise eine Hydrogelformulierung. Der Gegen-Vorratsbehälter umfasst vorzugsweise auch eine Hydrogelformulierung, die eine (z.B. wässerige) Lösung ei nes biokompatiblen Elektrolyten wie etwa eine citratgepufferte Salzlösung enthält.

   Die anodischen und kathodischen Hydrogel-Vorratsbehälter weisen vorzugsweise je eine Kontaktfläche zur Haut von ungefähr 1 bis 5 cm<2>, eher bevorzugt von ungefähr 2 bis 3 cm<2> auf. Die anodischen und kathodischen Hydrogel-Vorratsbehälter weisen vorzugsweise eine Dicke von ungefähr 0,05 bis 0,25 cm, eher bevorzugt von ungefähr 0,15 cm auf. Der angelegte Elektrotransportstrom beträgt ungefähr 150  mu A bis ungefähr 240  mu A, je nach der gewünschten analgetischen Wirkung. Besonders bevorzugt ist der während des Dosierungsintervalls angelegte Elektrotransportstrom ein im Wesentlichen konstanter Gleichstrom. 



  Es wird nun auf die Fig. 1 verwiesen, die eine beispielhafte Elektrotransportvorrichtung zeigt, die erfindungsgemäss verwendet werden kann. Fig. 1 zeigt eine perspektivische, in Einzelteile aufgelöste Darstellung einer Elektrotransportvorrichtung 10, die einen Einschaltknopf in Form eines Druckknopf-Schalters 12 und eine Anzeige in Form einer lichtemittierenden Diode (LED) 14 aufweist. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, einen Leiterplatinenaufbau 18, ein unteres Gehäuse 20, eine Anodenelektrode 22, eine Kathodenelektrode 24, einen Anoden-Vorratsbehälter 26, einen Kathoden-Vorratsbehälter 28 und ein hautverträgliches Haftmittel 30. Das obere Gehäuse 16 weist Seitenteile 15 auf, die beim Festhalten der Vorrichtung 10 auf der Haut des Patienten helfen. Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise aus einem spritzgiessbaren Elastomer (z.B. Ethylenvinylacetat) zusammengesetzt.

   Der gedruckte Leiterplatinenaufbau 18 umfasst eine integrierte Schaltung 19, die mit elektrischen Einzelkomponenten 40 und einer Batterie 32 verbunden ist. Der Leiterplatinenaufbau 18 ist an  dem Gehäuse 16 durch Stifte (in Fig. 1 nicht gezeigt) befestigt, die durch die \ffnungen 13a und 13b hindurchtreten, wobei die Enden der Stifte erhitzt und geschmolzen werden, um den Leiterplatinenaufbau 18 an das Gehäuse 16 heiss zu befestigen. Das untere Gehäuse 20 ist mittels des Haftmittels 30 an das obere Gehäuse 16 befestigt, wobei die obere Oberfläche 34 des Haftmittels 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 wie auch an dem oberen Gehäuse 16 einschliesslich der unteren Oberflächen der Seitenteile 15 haftet. 



  An der Unterseite des Leiterplatinenaufbaus 18 ist (teilweise) eine Batterie 32 gezeigt, die vorzugsweise eine Knopfzellenbatterie und besonders bevorzugt eine Lithiumzelle ist. Es können auch andere Arten von Batterien verwendet werden, um die Vorrichtung 10 mit Spannung zu versorgen. 



  Die (in Fig. 1 nicht gezeigten) Schaltkreisausgänge des Leiterplatinenaufbaus 18 stehen über \ffnungen 23, 23 min  in den in dem unteren Gehäuse ausgebildeten Vertiefungen 25, 25 min  mittels der leitenden Haftstreifen 42, 42 min  in elektrischem Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 wiederum stehen in direktem mechanischem und elektrischem Kontakt mit den Oberseiten 44 min , 44 der Vorratsbehälter 26 und 28. Die Unterseiten 46 min , 46 der Vorratsbehälter 26, 28 kontaktieren die Haut des Patienten über die \ffnungen 29 min , 29 im Haftmittel 30. Beim Drücken des Druckknopfschalters 12 liefert die elektronische Schaltung auf dem Leiterplatinenaufbau 18 während eines Abgabeintervalls von vorbestimmter Länge, z.B. 10 Minuten, einen vorbestimmten Gleichstrom an die Elektroden/Vorratsbehälter 22, 26 und 24, 28.

   Vorzugsweise übermittelt die Vorrichtung dem Benutzer eine sichtbare oder hörbare Bestä tigung des Beginns des Wirkstoffabgabe, oder Bolus, mittels Aufleuchten der LED 14 und/oder eines hörbaren Tonsignals von z.B. einem Tongenerator. Der analgetische Wirkstoff, z.B. Fentanyl, wird dann durch die Haut des Patienten, z.B. auf dem Arm, während des vorbestimmten Abgabeintervalles (z.B. 10 Minuten) abgegeben. Bei der Durchführung erhält ein Benutzer eine Rückmeldung über den Beginn des Wirkstoffabgabeintervalls durch sichtbare (die LED 14 leuchtet auf) und/oder hörbare Signale (ein Ton aus dem Tongenerator). 



  Die anodische Elektrode 22 umfasst vorzugsweise Silber und die kathodische Elektrode 24 umfasst vorzugsweise Silberchlorid. Beide Vorratsbehälter 26 und 28 umfassen vorzugsweise hierin beschriebene polymere Hydrogel-Materialien. Die Elektroden 22, 24 und die Vorratsbehälter 26, 28 werden durch das untere 20 Gehäuse gehalten. Für die Fentanyl- und Sulfentanilsalze ist der anodische Vorratsbehälter 26 der "Donor"-Vorratsbehälter, der den Wirkstoff enthält, und der kathodische Vorratsbehälter 28 enthält einen biokompatiblen Elektrolyten. 



  Der Druckknopfschalter 12, die elektronischen Schaltungen auf dem Leiterplatinenaufbau 18 und die Batterie 32 werden haftend zwischen das obere Gehäuse 16 und das untere Gehäuse 20 einschlossen. Das obere Gehäuse 16 ist vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material zusammengesetzt. Das untere Gehäuse 20 ist vorzugsweise aus einem plastischen oder elastomeren Lagenmaterial (z.B. Polyethylen) zusammengesetzt, das leicht zur Bildung der Vertiefungen 25, 25 min  geformt und zur Bildung der \ffnungen 23, 23 min  geschnitten werden kann. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d.h. dicht gegen  Spritzer) und besonders bevorzugt wasserdicht. Das System weist einen dünnen Querschnitt auf, der sich leicht dem Körper anpasst, was die Bewegungsfreiheit bei der oder um die Auflagestelle ermöglicht.

   Die Anode/Wirkstoffvorratsbehälter 26 und die Kathode/Salzvorratsbehälter 28 liegen an der die Haut kontaktierenden Seite der Vorrichtung 10 und liegen genügend weit auseinander, um einen unbeabsichtigten elektrischen Kurzschluss während des normalen Betriebs und Gebrauchs zu verhindern. 



  Die Vorrichtung 10 legt sich an die Körperoberfläche des Patienten (z.B. der Haut) mittels eines peripheren Haftmittels 30 an, das eine obere Seite 34 und eine die Körperoberfläche kontaktierende Seite 36 aufweist. Die haftende Seite 36 weist Hafteigenschaften auf, was gewährleistet, dass die Vorrichtung 10 während der normalen Aktivität des Benutzers am Ort des Körpers bleibt, gestattet aber dennoch die vernünftige Ablösung nach der vorbestimmten Tragezeit (z.B. 24 Stunden). Die obere haftende Seite 34 haftet an dem unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und Wirkstoffvorratsbehälter innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25 min  und hält auch das untere Gehäuse 20 an dem oberen Gehäuse 16 fest. 



  Der Druckknopfschalter 12 ist an der oberen Seite der Vorrichtung 10 angeordnet und wird leicht durch die Kleidung hindurch betätigt. Ein doppelter Druck auf den Druckknopfschalter 12 innert einer kurzen Zeitspanne, z.B. drei Sekunden, wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung 10 zur Abgabe des Wirkstoffes zu bringen, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbewussten Einschaltung der Vorrichtung 10 verringert wird. 



  Bei Betätigung des Schalters gibt ein hörbarer Alarm den Anfang der Wirkstoffabgabe an, und von diesem Zeitpunkt an gibt der Schaltkreis Gleichstrom in einer vorbestimmten Stärke während einer vorbestimmten Abgabedauer (z.B. 10 Minuten) an die Elektroden/Vorratsbehälter ab. Die LED 14 bleibt während der Abgabedauer "an", was anzeigt, dass die Vorrichtung 10 in einem Zustand der aktiven Wirkstoffabgabe ist. Die Batterie weist vorzugsweise eine genügend hohe Kapazität auf, um die Vorrichtung 10 dauernd während der gesamten Tragezeit (z.B. 24 Stunden) mit Gleichstrom in der vorbestimmten Stärke zu versorgen. 



  Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden, die die vorliegende Erfindung erläutern, aber nicht deren Schutzbereich begrenzen. 


 Beispiel 1 
 



  Es wurde die folgende Untersuchung durchgeführt, um die Grösse der Fentanylhydrochlorid-Wirkstoffbeladung zu bestimmen, die notwendig ist, um die Migration der Silberionen, die eine vorübergehende epidermale Entfärbung ergibt, zu verhindern, ausgehend von einer transdermalen Fentanyl-Elektrotransportabgabevorrichtung, die ein Donor-Vorratsbehältergel mit einem Gewicht von ungefähr 0,6 g und eine Hautkontaktfläche von ungefähr 2,8 cm<2> aufweist, wobei diese Vorrichtung während einer Dauer von bis zu 24 Stunden getragen wird und die einen Elektrotransportstrom von 240  mu A (d.h. eine Stromdichte von 87  mu A/cm<2>) während eines Abgabeintervalles von ungefähr 10 Minuten liefert, wodurch eine Dosis von 40  mu g abgegeben wird, und die bis zu 80 solche Dosen während der Tragezeit von 24 Stunden abgeben  kann.

   Die Vorrichtung ist also zur Abgabe von bis zu 3,2 mg Fentanyl (80 x 40  mu g = 3,2 mg) für therapeutische Zwecke befähigt. 



  Es wurden auf Polyvinylalkohol (PVOH) fussende, Fentanyl . HCl-haltige Donor-Vorratsbehälter der folgenden Zusammensetzung hergestellt, wobei jeder Vorratsbehälter ein Gesamtgewicht von ungefähr 0,15 g aufwies: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: Material 
<tb>Head Col 2: (Gewichtsprozente)
<tb><SEP>Wasser<SEP>80,8
<tb><SEP>PVOH<SEP>15,0
<tb><SEP>Fentanyl . HCl<SEP>2,0
<tb><SEP>Polacrilin<SEP>0,1
<tb><SEP>0,5 N NaOH<SEP>2,1 
<tb></TABLE> 



  Die Materialien wurden in einem ummantelten Gefäss bei 90 DEG C gemischt, dann wurden Aliquote des flüssigen Gels von 0,15 g in geschäumte Formen gegeben und über Nacht bei Temperaturen im Bereich von -15 bis -50 DEG C eingefroren. Die Gele hatten Scheibenform mit einer Fläche von 1,0 cm<2> und einer Dicke von 1,6 mm. 



  Eine Silberfolie wurde auf eine Oberfläche von jedem der Gele geschichtet, wodurch ein anodischer Donorelektrodenaufbau, der die Silberfolienanode und den Fentanyl enthaltenden Gel-Vorratsbehälter umfasst, erhalten wurde. Die Gegenelektrodenaufbauten wurden unter Verwendung von ähnlich grossen PVOH-Gelen, die citratgepufferte Salzlösung (pH 4) enthielten, hergestellt. Eine kathodische Silberchloridelektrode (d.h. mit Silberchloridpulver beladener Polyisobutylenfilm) wurde auf eine der Oberflächen der Gegen-Gele geschichtet. Die Elektroden wurden elektrisch mit  massgefertigten Spannungsquellen, die einen konstanten Gleichstrom von 240  mu A (87  mu A/cm<2>) anlegten, verbunden. 



  Die Elektrotransportsysteme wurden aussen auf die Oberarme von sechs männlichen Freiwilligen gelegt und während einer Dauer von 15 Stunden getragen, was ungefähr 10% länger ist als die maximale Zeit der Stromabgabe aus diesem System (d.h. 80 x 10 Minuten = 13,3 Stunden). Während der Tragezeit von 15 Stunden legten die Systeme dauernd Strom an, wonach die Systeme entfernt wurden und der Arm jeder Person genau untersucht wurde, um festzustellen, ob eine vorübergehende epidermale Entfärbung (TED), hervorgerufen durch Wanderung von in dem anodischen Elektrodenaufbau gebildeten Silberionen, eingetreten war. Die Personen wurden eine Stunde und 24 Stunden nach der Entfernung der Systeme erneut untersucht, um den ursprünglichen TED-Befund zu bestätigen. Bei allen sechs Personen trat kein TED an der Befestigungsstelle des anodischen Elektrodenaufbaus auf.

   Das weist darauf hin, dass in diesen Gelen eine Beladung mit Fentanyl . HCl von ungefähr 1,8 bis 2 Gewichtsprozenten, oder ungefähr 3 mg, eine genügende Menge Chloridionen bereitstellt, um die Migration der durch Oxidation der Silberanode gebildeten Silberionen in die Haut des Patienten während der Tragezeit von 15 Stunden zu verhindern. Ein Elektrotransportsystem, das einen Elektrotransportstrom derselben Stärke während einer maximalen Abgabedauer von 13,3 Stunden anlegt, wird also ebenfalls keine TED bewirken, sogar unter den Bedingungen der maximalen Verwendung. Die Beladung mit Fentanyl . HCl von 2 Gewichtsprozenten bei diesen auf PVOH fussenden Donor-Gelvorratsbehältern kann auf grössere Vorratsbehälter übertragen werden. Für einen Fentanyl .

   HCl enthaltenden, auf PVOH fussenden Donor-Vorratsbehälter mit einem Gesamtgewicht von ungefähr 0,6 g, wobei  der Vorratsbehälter im Wesentlichen keine andere Chloridionenquelle enthält als die Gegenionen des Wirkstoffes, sollte die Fentanyl . HCl-Beladung also mindestens ungefähr 11 mg (d.h. 1,8 Gewichtsprozente x 0,6 g = 11 mg) sein, obwohl die maximale Menge Fentanyl, die während der Tragzeit von 24 Stunden aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, nur ungefähr 3,2 mg Fentanyl beträgt. Um also die Migration der Silberionen unter diesen Bedingungen der maximalen Verwendung zu verhindern, muss eine Überschussmenge Fentanyl . HCl in den anodischen Donor-Vorratsbehälter gegeben werden, wobei diese Überschussbeladung ungefähr das 3- bis 4-Fache der für therapeutische Zwecke benötigten Menge beträgt. 



  Zusammenfassend stellt die vorliegende Erfindung eine verbesserte Vorrichtung für den transdermalen Elektrotransport von wasserlöslichen Salzen des Fentanyls und Sufentanils zur Verfügung, wobei die Vorrichtung eine anodische Silber-Donorelektrode und vorzugsweise einen auf einem Hydrogel fussenden Donor-Vorratsbehälter aufweist. Die Elektrotransport-Vorrichtung ist vorzugsweise eine durch den Patienten gesteuerte Vorrichtung. Die Hydrogelformulierung weist eine Wirkstoffkonzentration auf, die genügt, um die Migration der Silberionen in die Haut eines Trägers der Elektrotransport-Vorrichtung und somit eine vorübergehende epidermale Entfärbung zu verhindern, und um ein annehmbares Ausmass der Analgesie zu erzielen. 

Claims (16)

1. Elektrotransportvorrichtung (10) zur transdermalen Verabreichung eines analgetischen Wirkstoffes, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Halogenidsalzen des Fentanyls und den Halogenidsalzen des Sufentanils besteht, wobei die Vorrichtung eine anodische Silber-Donorelektrode (22) und eine kathodische Gegenelektrode (24) einschliesst, wobei die Donorelektrode (22) in elektrischem Kontakt mit einem Donor-Vorratsbehälter (26) steht, der den analgetischen Wirkstoff enthält, wobei der Donor-Vorratsbehälter (26) im Wesentlichen frei von anderen Halogenidquellen als dem Halogenid des analgetischen Wirkstoffs ist, welche Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, dass:

bei dem Donor-Vorratsbehälter (26), enthaltend eine beladende Menge des Halogenidsalzes des analgetischen Wirkstoffes, diese beladende Menge mindestens ungefähr zweimal grösser ist als die zur Erreichung einer analgetischen Wirkung benötigte Menge.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der analgetische Wirkstoff Fentanyl . HCl oder Sufentanil . HCl ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der analgetische Wirkstoff Fentanylhalogenid umfasst und die beladende Menge mindestens ungefähr zweimal grösser ist als die analgetisch wirksame Menge.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der analgetische Wirkstoff ein Halogenid des Sufentanils umfasst und die beladende Menge mindestens ungefähr viermal grösser ist als die analgetische wirksame Menge.

5.

Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Vorrichtung eine Quelle elektrischen Stroms (32) einschliesst, die einen Elektrotransportstrom an die Donor- und Gegenelektrode (22, 24) anlegt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die beladende Menge des Halogenidsalzes ausreichend ist, um während oder nach der Elektrotransport-Abgabe des Fentanyls oder Sufentanils im Wesentlichen keine vorübergehende epidermale Hautentfärbung zu verursachen.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Vorrichtung für die Abgabe des analgetischen Wirkstoffes während eines Abgabezeitraumes von mindestens ungefähr 6 Stunden ausgelegt ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, worin der Abgabezeitraum ein kumulativer Zeitraum ist, der eine Vielzahl von Abgabeintervallen des analgetischen Wirkstoffes umfasst.

9.

Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Donor-Vorratsbehälter (26) in hydratisiertem Zustand ein Gewicht von 0,5 bis 0,8 g aufweist, und die Vorrichtung eine Quelle für elektrischen Strom (32) hat, die einen Gleichstrom von 190 mu A bis 230 mu A an die Donor- und Gegenelektrode (22, 24) über bis zu ungefähr 100 einzelne Abgabeintervallen anlegt, wobei jedes Abgabeintervall eine Dauer von 8 bis 12 Minuten aufweist und der Donor-Vorratsbehälter (26) mindestens ungefähr 9 mg Fentanyl/hydrochlorid enthält.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, worin der Donor-Vorratsbehälter (26) mindestens ungefähr 12 mg Fentanylhydrochlorid enthält.

11.

Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung (10) zur transdermalen Verabreichung mittels Elektrotransport eines analgetischen Wirkstoffes, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Halogenidsalzen des Fentanyls und den Halogenidsalzen des Sufentanils besteht, wobei die Vorrichtung eine anodische Silber-Donorelektrode (22) und eine kathodische Gegenelektrode (24) einschliesst, wobei die Donorelektrode (22) in elektrischem Kontakt mit einem Donor-Vorratsbehälter (26) steht, der den analgetischen Wirkstoff enthält, wobei der Donor-Vorratsbehälter (26) im Wesentlichen frei von anderen Halogenidquellen als dem Halogenid des analgetischen Wirkstoffs ist, und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass:

eine beladende Menge des Halogenidsalzes des analgetischen Wirkstoffes in den Donor-Vorratsbehälter (26) gegeben wird, wobei diese beladende Menge mindestens ungefähr zweimal grösser ist als eine analgetisch wirksame Menge.

12. Anodische Fentanyl-Formulierung für eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung (10), die eine anodische Silberelektrode 22) in Kontakt mit der Formulierung, eine kathodische Gegenelektrode (24) und eine an die Donor- und Gegenelektrode (22, 24) angeschlossene elektrische Spannungsquelle (32) aufweist, wobei die Formulierung eine hydrophile Matrix einschliesst, die eine wässerige Lösung eines Fentanylhalogenidsalzes enthält, und wobei die Formulierung gekennzeichnet ist durch:

eine Beladung mit Fentanylhalogenid, die (i) mindestens ungefähr zweimal grösser ist als die minimale, während des Zeitraums der Therapie zur Erreichung einer analgetischen Wirkung benötigte Beladung; und (ii) ausreichend ist, um während und nach der transdermalen Elektrotransport-Abgabe des Fentanyls daraus eine vorübergehende epidermale Hautentfärbung im Wesentlichen zu verhindern.

13. Formulierung nach Anspruch 12, worin das Fentanyl-Halogenidsalz 1,7 bis 2,0 Gewichtsprozente der Formulierung umfasst.

14. Formulierung nach Anspruch 12, worin das Fentanylhalogenid 1,9 bis 2,0 Gewichtsprozente der Formulierung umfasst.

15. Formulierung nach Anspruch 12, worin das Fentanylhalogenid Fentanylhydrochlorid ist.

16. Formulierung nach Anspruch 12, worin die hydrophile Matrix Polyvinylalkohol umfasst.