EA021365B1

EA021365B1 - Носимое устройство для лекарственного электрофореза и способ его изготовления

Info

Publication number: EA021365B1
Application number: EA201100429A
Authority: EA
Inventors: Кетлин А. Эйшен; Картер Р. Андерсон; Рассел Л. Моррис
Original assignee: Тэйкоку Фарма Юэсэй, Инк.
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-08-31
Publication date: 2015-06-30
Also published as: KR20110063509A; ZA201101328B; US8295923B2; US20110245755A1; EP2331200B1; JP5255121B2; TW201014564A; WO2010027444A1; CN102186535B; KR101267737B1; IL211504A; AR075353A1; CA2735785A1; NZ591333A; ES2481668T3; TWI454244B; CN102186535A; HK1161565A1; AU2009288751A1; EP2331200A1

Abstract

Предложено носимое устройство для лекарственного электрофореза для длительной доставки положительных ионов лекарственного вещества в форме соли, содержащее расходуемый анод на основе легкоокисляющегося металла в виде в целом плоского слоя, имеющего соединительную перемычку, ширина которой достаточна для обеспечения полного израсходования упомянутого легкоокисляющегося металла, при этом для анода обеспечена продолжительность работы по меньшей мере шесть часов с обеспечением безопасности для кожи, и абсорбирующую прокладку, находящуюся в электрическом контакте с упомянутым анодом и выполненную с возможностью вмещения геля, содержащего положительные ионы лекарственного вещества в форме соли для чрескожной доставки.

Description

Настоящая заявка основана на предварительной заявке № 60/093464, поданной 02 сентября 2008 г., являющейся основанием для истребования приоритета по настоящей заявке, и которая считается полностью включенной в настоящую заявку по ссылке.

Предпосылки создания предлагаемого изобретения

I. Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение

Предлагаемое изобретение в целом относится к системе для чрескожной доставки терапевтических агентов с помощью носимых на коже устройств для лекарственного электрофореза (далее также электрофоретические устройства; лекарственный электрофорез известен также под терминами ионтофорез и ионофорез) с целью введения таких веществ в организм пациента. В частности, предлагаемое изобретение относится к способу безопасной длительной доставки лекарственных веществ, представленных в форме хлористо-водородных солей, в том числе тех, которые в обычных условиях обладают раздражающим действием на кожу, такой солью является, например, донепезила гидрохлорид, с использованием носимой на коже накладки, содержащей электродную систему на основе расходуемого активного металла.

II. Аналоги предлагаемого изобретения

Способ лекарственного электрофореза нашел коммерческое применение для доставки многих ионизированных соединений, обладающих лекарственным действием. При таком способе доставки ионы, которые несут электрический заряд того или иного знака, проникают в кожу в месте наложения электрода соответствующего знака. Количество доставленного лекарственного вещества находится в прямой зависимости от времени наложения электрода и тока (единицей измерения электрофоретического воздействия обычно является миллиампер-минута), и эффективность доставки может быть измерена как отношение тока, обеспечиваемого молекулами лекарственного вещества, к току, обеспечиваемому конкурирующими нелекарственными ионами, имеющими заряд того же знака, что и ионы лекарственных веществ.

В настоящее время разработаны автономные носимые системы лекарственного электрофореза, в которых электрические схемы и источник питания встроены в цельную носимую на коже накладку, снабженную парой электродов, для которых обеспечивается электрическое соединение с кожей пациента. Важное значение для надежности и работоспособности устройств лекарственного электрофореза имеет выбор и конструкция используемых электродов. Электрод может быть изготовлен из так сказать инертного, то есть, остающегося неизменным (нерасходуемым) при пропускании через него электрического тока материала. В качестве примеров таких материалов можно назвать платину, золото и уголь. Однако при использовании в устройствах лекарственного электрофореза электродов из таких инертных материалов возникает риск изменения значения рН в местах наложения электродов, причиной чего является электрохимическое окисление воды на аноде и восстановление воды на катоде. Эти реакции имеют место при протекании электрического тока и изменят рН у анода в сторону кислых значений, а рН у катода - в сторону щелочных значений, что может вызвать умеренное или даже сильное раздражение или химические ожоги кожи носимой на коже накладкой.

Такие изменения рН, обусловленные применением электродов из инертных материалов, могут быть нейтрализованы применением электродов из так сказать жертвенных или расходуемых материалов, то есть, таких материалов, которые расходуются в результате электрохимических реакций, имеющих место при протекании электрического тока. В качестве примера можно назвать хлорид серебра как материал для катода, который при протекании электрического тока восстанавливается до серебра. Что касается расходуемых анодов, то их материал при протекании электрического тока, наоборот, подвергается окислению, и в качестве примеров подходящих материалов можно назвать серебро, цинк или другой легкоокисляющийся, особенно в присутствии воды, металл.

В устройствах лекарственного электрофореза количество материала расходуемого электрода должно быть достаточным по меньшей мере для доставки намеченного количества лекарственного вещества и для работы устройства в течение времени доставки. Для этого желательно, чтобы расходуемый электрод был выполнен с возможностью продолжать свою работу до полного израсходования его материала без преждевременного разрыва электрического соединения до истечения назначенного длительного времени доставки лекарственного вещества.

Еще один фактор, который нужно принимать во внимание в случае выполнения лекарственного электрофореза в течение длительной доставки лекарственного вещества, это раздражение кожи. До сих пор не считались пригодными для лекарственного электрофореза с помощью таких устройств такие лекарственные вещества, которые сами по себе являются раздражителями кожи, так как применение такого рода устройств требует контакта кожи с этими веществами. Это приобретает особое значение в тех случаях, когда чрескожная электрофоретическая доставка таких лекарственных веществ осуществляется в течение длительного промежутка времени (от по меньшей мере шести часов до семи и более суток).

Краткое описание предлагаемого изобретения

Благодаря предлагаемому изобретению теперь обеспечивается возможность успешной, безопасной для кожи и эффективной чрескожной электрофоретической доставки ряда веществ терапевтического действия, в том числе болеутоляющих средств, противорвотных средств, а также таких лекарственных

- 1 021365 веществ, которые сами по себе являются умеренными или даже сильными раздражителями кожи. Некоторые лекарственные вещества в форме растворимой соли могут быть включены в гидрогель на водной основе в концентрации приблизительно 10% или менее, и с помощью устройств лекарственного электрофореза может быть осуществлена их успешная и безопасная чрескожная доставка. Согласно предлагаемому изобретению устройство лекарственного электрофореза содержит встроенный в носимую на коже накладку расходуемый электрод из легкоокисляющегося металла, выполненный с возможностью работы при очень низких значениях плотности тока: в общем случае меньше 100 мкА/см². Согласно предлагаемому изобретению накладки выполнены с возможностью осуществления доставки описывавшихся выше лекарственных веществ в кожу в течение промежутка времени от по меньшей мере шести часов до семи или более суток при практически постоянном значении рН.

Согласно вариантам осуществления предлагаемого изобретения обеспечивается создание таких выполненных в виде накладок устройств лекарственного электрофореза, которые можно безопасно для кожи носить в течение длительного промежутка времени и которые предназначены для доставки положительных ионов лекарственного вещества в форме соли, содержащейся в гидрогеле на основе воды. Расходуемые электроды таких накладок выполнены из взятого в определенном количестве легкоокисляющегося металла, такого как серебро, который, как предполагается, должен быть израсходован в течение назначенного длительного промежутка времени. Кроме электрода в накладку встроен источник электрического питания, ток которого может управляемым образом поддерживаться на низком, безопасном для кожи, уровне.

В качестве одного из конкретных иллюстративных примеров осуществления предлагаемого изобретения может служить носимая электрофоретическая накладка одноразового применения, предназначенная для доставки донепезила гидрохлорида - лекарственного вещества, в отношении которого хорошо известно, что оно раздражает кожу. В этой накладке определенное количество упомянутого лекарственного вещества введено в гидрогель на водной основе, носителем которого является абсорбирующая доставочная прокладка. Упомянутая электрофоретическая накладка снабжена серебросодержащим анодом и катодом из хлорида серебра и выполнена с возможностью доставки лекарственного вещества при пропускании электрического тока, плотность которого менее 100 мкА/см² в течение промежутка времени до семи суток.

Согласно предлагаемому изобретению важное значение придается такому аспекту, как конструкция электрода и соединительной проводящей перемычки. Соответственно разработаны электроды, в частности аноды, в которых расходуемый материал в течение длительной работы устройства лекарственного электрофореза расходуется полностью. Было установлено, что для обеспечения полного израсходования материала расходуемого электрода и предотвращения преждевременного выхода электрода из строя по причине разрыва в соединительной проводящей перемычке нужно, чтобы расходуемый анод, сформированный в виде сплошного слоя, имел соединительную проводящую перемычку, ширина которой в общем случае составляла бы не менее 5% максимальной ширины анода, предпочтительно - не менее 10% максимальной ширины анода. Кроме того, анод должен содержать серебро или другой легкоокисляющийся металл в количестве, достаточном для доставки требуемого количества фармацевтического агента (лекарственного вещества) в течение требуемого промежутка времени без преждевременного израсходования. Металл может быть нанесен в виде слоя с помощью шелкотрафаретной печати или с применением другой подходящей технологии, при этом толщина такого металлического слоя может быть разной, но обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,0002 дюйма (5 мкм) до приблизительно 0,002 дюйма (50 мкм).

Согласно некоторым вариантам осуществления предлагаемого изобретения анодный слой наносят на поверхность абсорбирующей гель доставочной прокладки, выполненной с возможностью удержания гидрогеля, содержащего положительные ионы хлористо-водородной соли, подлежащей доставке. Область анода приспособлена для размещения абсорбирующей гель доставочной прокладки, содержащей хлористоводородную соль, подлежащую доставке. Область анода должна вмещать область, с которой контактирует любое лекарственное вещество, подлежащее доставке. Представляется предпочтительным такое решение, при котором поверхность абсорбирующей гель доставочной прокладки, на которую наносится серебро, является неровной или шероховатой или иным образом обработанной так, чтобы было обеспечено увеличение эффективной площади электрода и чтобы эта площадь была больше, чем соответствующая гладкая поверхность электрода той же формы и размеров. При такой конструкции обеспечивается также уменьшение электрического сопротивления в месте контакта между электродом и гелем.

Как указывалось выше, было установлено, что использование электродной системы согласно предлагаемому изобретению лекарственный электрофорез может осуществляться таким образом, чтобы он был безопасным для кожи и эффективным даже в случае доставки лекарственных веществ, в отношении которых известно, что они в нормальных условиях оказывают на кожу раздражающее действие, примером таких лекарственных веществ является донепезила гидрохлорид. Как указывалось выше, было установлено также, что доставка клинически эффективных доз этого лекарственного вещества может осуществляться в течение промежутка времени до семи суток в подавляющем большинстве случаев без вредного воздействия на кожу.

- 2 021365

Краткое описание прилагаемых чертежей

На всех прилагаемых чертежах одинаковые ссылочные обозначения применены к идентичным или сходным элементам.

На фиг. 1А и фиг. 1В схематично представлена конструкция известного из предшествующего уровня техники расходуемого серебряного анода, склонного к преждевременному выходу из строя (состояние выхода из строя проиллюстрировано на фиг. 1В).

На фиг. 2 схематично представлена конструкция анода согласно предлагаемому изобретению, в котором использована соединительная проводящая перемычка увеличенной ширины.

На фиг. 3 схематично представлена альтернативная конструкция анода согласно предлагаемому изобретению, в котором количество соединительных проводящих перемычек больше одной.

На фиг. 4А и фиг. 4В проиллюстрированы аноды другой формы: круглой и прямоугольной.

На фиг. 6А и фиг. 5В схематично представлены, соответственно, поперечные сечения металлического анодного слоя с обычной и предпочтительной топографией поверхности.

На фиг. 6А с разнесением деталей показана электрофоретическая накладка, пригодная для использования в предлагаемом изобретении.

На фиг. 6В приведен пример электрической схемы, пригодной для использования с накладкой, изображенной на фиг. 6А.

На фиг. 7 графически представлены уровни электрического тока, применявшиеся при эксперименте на нескольких группах голых крыс, по отношению к которым лекарственных электрофорез применялся в течение 24 часов.

На фиг. 8 графически представлена зависимость между доставкой лекарственного вещества и уровнем электрического тока по сравнению с пассивным приемом донепезила гидрохлорида.

На фиг. 9 показан профиль при болюсном внутривенном введении донепезила гидрохлорида. Подробное описание предлагаемого изобретения

Предлагаемое изобретение относится к способу лечения пациента путем чрескожной доставки различных лекарственных веществ, в частности, таких лекарственных веществ, которые в обычных условиях оказывают на кожу раздражающее действие, таким образом, что обеспечивают их безопасное введение в организм пациента в форме соли с помощью носимой на коже электрофоретической накладки. Благодаря предлагаемому изобретению было установлено, например, что эффективное количество донепезила может чрескожно вводиться в организм пациента в течение длительного промежутка времени без существенного раздражения кожи пациента. В отношении донепезила известно, что он в обычных условиях раздражает кожу. В инструкции по безопасному обращению с этим веществом сказано, что оно оказывает вредное влияние при контакте с кожей.

В одном из аспектов осуществления предлагаемое изобретение относится к интегрированной электрофоретической накладке для чрескожной доставки в течение длительного промежутка времени положительных ионов лекарственного вещества в форме соли, предпочтительно - в форме хлористоводородной соли. Такая накладка особенно хороша в случае применения для длительной доставки лекарственных веществ, примером которых является донепезил и другие лекарственные вещества, в обычных условиях оказывающие на кожу раздражающее действие. Кроме того, электрод, предназначенный для использования в электрофоретической накладке, содержит некоторое количество расходуемого металла, предпочтительно серебра, он предпочтительно имеет плоскую форму и нанесен, например, с помощью шелкотрафаретной печати.

Было установлено, что особенно хороши для применения с целью доставки лекарственных веществ в форме хлористо-водородных солей серебросодержащие расходуемые аноды. По мере окисления электродного металлического серебра образующиеся положительно заряженные ионы серебра (Ад') соединяются с отрицательно заряженными ионами хлора (С1^-), присутствующими в лекарственном веществе, в результате чего образуется нерастворимая соль хлорид серебра (АдС1). Эта реакция не создает помех для дальнейшего окисления электродного металлического серебра и способствует подавлению образования конкурирующих ионов (то есть ионов с тем же зарядом), присутствие которых может снизить эффективность доставки лекарственного вещества.

Определения

1. Под термином электрод или анод в тексте настоящей заявки понимается участок легкоокисляющегося металла, такого как, например, серебро, на электрофоретической накладке, который находится в контакте с положительно заряженным раствором лекарственного вещества.

2. Под термином соединительная проводящая перемычка электрода или анода в тексте настоящей заявки понимается наиболее узкий участок электрода, находящийся в контакте с раствором лекарственного вещества. Обычно соединительная проводящая перемычка находится у края запаса лекарственного вещества, ближайшего к источнику питания, и обеспечивает электрическое соединение источника питания с электрической схемой.

3. Под термином длительная доставка или доставка в течение длительного промежутка времени в тексте настоящей заявки понимается непрерывная доставка лекарственного вещества из электрофоретической накладки в течение промежутка времени от по меньшей мере шести часов до семи суток или

- 3 021365 дольше.

4. Термин безопасный для кожи и выражение не оказывает существенного раздражающего действия на кожу пациента в тексте настоящей заявки применяется к электрофоретическим накладкам, результатом применения которых является эритема, балл которой 2,50 или ниже, предпочтительно - 2,00 или ниже, наиболее предпочтительно - 1,00 или ниже через приблизительно два часа после снятия накладки. Балл эритемы присваивается по следующей системе: 0 - отсутствие эритемы; 1 - очень легкая (едва различимая) эритема; 2 - хорошо различимая эритема; 3 -эритема от умеренной до серьезной; 4 серьезная эритема, вплоть до образования легких струпов.

Электроды

При описании предлагаемого изобретения уже говорилось, что при определенной конструкции расходуемого анода обеспечивается надежное предотвращение его преждевременного выхода из строя, то есть, выхода электрода из строя по причине разрыва соединительной проводящей перемычки прежде полного израсходования расходуемого металлического материала в области электрода. Соответственно, было установлено, что, если ширина соединительной проводящей перемычки планарного (плоского) электрода составляет 5% или более от максимальной ширины электрода в любом направлении (X или Υ) или от максимального его размера в любом направлении, то проводниковая дуга будет достаточной для обеспечения надежной работы электрода в течение всего длительного промежутка времени доставки лекарственного вещества, рассчитанного на полное израсходование расходуемого материала.

При создании предлагаемого изобретения было установлено, при каком характере рабочей поверхности электрода обеспечивается сведение к минимуму непроизводительных отходов расходуемого металла, такого как серебро, а также минимизация контактного сопротивления между электродом и запасом лекарственного вещества. А именно, было установлено, что это должна быть неровная или шероховатая поверхность, в которой разница между высокими и низкими точками составляет 25% или больше от общей поверхности электрода. При неровном или шероховатом характере рабочей поверхности эффективная площадь поверхности контакта между расходуемым металлом и лекарственным веществом по сравнению с площадью соответствующей гладкой поверхности может быть увеличена на 50% и более. Такой электрод с неровной или шероховатой рабочей поверхностью может рассматриваться как электрод с большой площадью поверхности, у которого действительная площадь рабочей поверхности превышает площадь поверхности соответствующего воображаемого электрода, у которого длина и ширина те же, что у упомянутого электрода с большой площадью рабочей поверхностью.

На фиг. 1А-фиг. 5В иллюстрируются типичные образцы расходуемых анодов, известных из уровня техники (фиг. 1А и фиг. 1В), и согласно предлагаемому изобретению. На фиг. 1А схематично показан известный из уровня техники типичный расходуемый серебряный анод, обозначенный в целом позицией 20, содержащий главный электрод 22, расположенный в контактной области 24 доставочной прокладки (изображена штрих-пунктиром). На упомянутом главном электроде 22 его ширина по вертикальной оси или оси Υ обозначена как (е-ά), а ширина соединительной проводящей перемычки обозначена как (а-Ь) это наименьший размер соединительной проводящей перемычки 26, посредством которой осуществляется соединение между главным электродом 22 и соответствующим источником питания. Размер (а-Ь) это также наименьший размер по оси Υ, или вертикальной оси. Установлено, что у известных из уровня техники анодов размер (а-Ь) составляют менее 5% от размера (с-ά). Как можно видеть на фиг. 1В, недостаточная ширина соединительной проводящей перемычки 26 часто становится причиной преждевременного разрыва электрического соединения прежде полного израсходования главного или расходуемого электродного материала. Такой разрыв соединительной проводящей перемычки 26 на фиг. 1В обозначен позицией 28.

На фиг. 2 иллюстрируется расходуемый анод согласно предлагаемому изобретению, обозначенный в целом позицией 30, содержащий главный электрод 32, расположенный в контактной области 34 доставочной прокладки (изображена штрих-пунктиром), и имеющий широкую соединительную проводящую перемычку 36, обеспечивающую электрическое соединение между главным электродом и источником питания. При изображенном на фиг. 2 техническом решении размер (а-Ь) составляет более 10% от размера (с-ά).

На фиг. 3 проиллюстрирован альтернативный вариант осуществления расходуемого анода согласно предлагаемому изобретению, который в целом обозначен позицией 40. Этот расходуемый анод 40 содержит главный электрод 42, расположенный в контактной области 44 доставочной прокладки (изображена штрих-пунктиром), и снабжен соединительными проводящими перемычками в количестве больше одной (в рассматриваемом варианте применено две соединительных проводящих перемычки, обозначенные позициями 46 и 48), которые обеспечивают электрическое соединение между главным электродом и источником питания. В рассматриваемом варианте осуществления предлагаемого изобретения ширина комбинированной области перемычки (а-Ь), которая также составляет больше 10% максимальной ширины главного электрода, обозначенной как (с-ά).

В вариантах осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированных на фиг. 2 и 3, площадь контактной области доставочной прокладки превышает площадь главного электрода. В этих вариантах осуществления предлагаемого изобретения ни один главный электрод не выходит за пределы кон- 4 021365 тактной области доставочной прокладки и поэтому соединительная часть обеспечивается только одной или большим количеством соединительных проводящих перемычек, которые простираются от главного электрода за пределы контактной области доставочной прокладки.

На фиг. 4А проиллюстрирован еще один вариант осуществления расходуемого анода согласно предлагаемому изобретению, который в целом обозначен позицией 50. Этот расходуемый анод 50 содержит главный электрод 52, который имеет круглую форму и по площади превосходит контактную область 54 (обозначена пунктиром) доставочной прокладки и выходит за ее пределы. Таким образом, в отличие от вариантов осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированных на фиг. 2 и фиг. 3, в рассматриваемом варианте осуществления предлагаемого изобретения главный электрод простирается за пределы контактной области доставочной прокладки; этот вариант является примером таких вариантов осуществления изобретения, в которых по меньшей мере часть главного электрода простирается за пределы контактной области доставочной прокладки. Благодаря тому, что согласно варианту осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированному на фиг. 4А, часть главного электрода простирается за пределы контактной области доставочной прокладки, соединительная часть охватывает главный электрод. Соединительная проводящая перемычка обозначена позицией 56. Таким образом, в варианте осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированном на фиг. 4А, соединительная часть включает как соединительную проводящую перемычку, так и ту часть главного электрода, которая выступает за пределы контактной области доставочной прокладки.

В варианте осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированном на фиг. 4В, применен главный электрод 60, имеющий прямоугольную форму и также выступающий за пределы контактной области 62 (изображена пунктиром) доставочной прокладки. Соединение с источником питания обеспечивается посредством соединительной проводящей перемычки 64. Как в варианте, проиллюстрированном на фиг. 4А, в рассматриваемом варианте соединительная часть включает как соединительную проводящую перемычку, так и ту часть главного электрода, которая выступает за пределы контактной области доставочной прокладки.

В отношении вариантов осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированных на фиг. 4А и 4В, можно сказать, что они представляют собой примеры таких вариантов с такой конфигурацией главного электрода, когда он выступает за пределы контактной области доставочной прокладки, при этом в некоторых случаях площадь главного электрода может превышать площадь контактной области доставочной прокладки на 5% или более, например на 10% или более, в том числе на 15% или более. В зависимости от желаемой конфигурации главный электрод может выступать за пределы контактной области доставочной прокладки во все стороны или же только в некоторых направлениях.

На фиг. 5А на виде сбоку схематично показан расходуемый анод, имеющий электродный слой 70 с гладкой поверхностью 72 или с субстратным слоем, который образует электродную область, площадь которой равна площади гладкой поверхности.

На фиг. 6В изображен расходный электродный слой 80, имеющий неровную поверхность, которая может соответствовать неровной поверхности, предоставляемой доставочной прокладкой, при этом электрод может быть уложен таким образом, чтобы минимальная толщина материала, покрывающего доставочную прокладку, составляла 50% или меньше от его максимальной толщины. Во всяком случае, однако, понятно, что применение неровной поверхности значительно увеличивает эффективную площадь поверхности электрода и увеличивает площадь реагирующего материала до величины, превышающей площадь, занимаемую электродом, измеренную в соответствии с его габаритными размерами (например, длиной и шириной). При таком техническом решении обеспечивается возможность размещения большего количества расходуемого электродного материала на меньшей площади, а также обеспечивается увеличение контактной площади между доставочной прокладкой, содержащей лекарственное вещество, и электродом, что способствует уменьшению контактного сопротивления между лекарственным веществом и главным электродом. При таком техническом решении может быть обеспечено увеличение контактной площади на 50-100% от площади контура электрода. Вариант осуществления предлагаемого изобретения, проиллюстрированный на фиг. 5В, может быть охарактеризован как пример варианта, обеспечивающего увеличенную площадь поверхности главного электрода.

Следует заметить, что в некоторых вариантах осуществления предлагаемого изобретения может присутствовать соединительная часть главного электрода, но площадь его поверхности не является увеличенной. В то же время в других вариантах осуществления предлагаемого изобретения главный электрод не имеет соединительной части, но при этом площадь его поверхности является увеличенной. Но возможны и такие варианты осуществления предлагаемого изобретения, в которых главный электрод имеет и соединительную часть, и увеличенную площадь.

Накладки, носимые на коже

Накладки согласно предлагаемому изобретению в предпочтительных вариантах являются автономными в отношении доставки лекарственного вещества в пригодной для чрескожной доставки форме хлористо-водородной соли в гидрогеле. Доставка лекарственного вещества из такой накладки осуществляется с помощью электрофореза, и такие накладки в предпочтительных вариантах осуществления являются полностью интегрированными или комбинированными устройствами, которые нужно только извлечь из

- 5 021365 упаковки и наложить на кожу пациента или которые перед наложением на кожу пациента необходимо подвергнуть простой сборке. При наложении накладки на кожу пациента происходит замыкание электрической цепи лекарственного электрофореза, и устройство немедленно начинает чрескожную доставку лекарственного средства. Предпочтительным представляется такое решение, при котором доставка осуществляется в течение промежутка времени, необходимого для достижения клинически эффективного уровня, для чего требуется не более шести часов, и поддержания этого уровня в течение семи суток или дольше.

На фиг. 6А иллюстрируется с разнесением деталей конструкция накладки (в целом обозначена позицией 100), пригодной для доставки донепезила гидрохлорида или другого лекарственного вещества согласно одному из возможных вариантов осуществления предлагаемого изобретения. Накладка 100 содержит непроницаемый непроводящий гибкий опорный слой 102, который при наложенном положении накладки 100 находится сверху и который может быть прикреплен к съемному отделительному слою 104. Упомянутый опорный слой 102 снабжен по периферии кромкой 106 из разрешенного для медицинского использования адгезивного материала, наложенного на внутреннюю или нижнюю поверхность ниже упомянутого отделительного слоя. Адгезивный материал должен быть выбран таким образом, чтобы он обеспечивал приклеивание к коже пациента в течение относительно долгого промежутка времени с герметизацией периферии накладки и предотвращением вытекания какого-либо материала за пределы адгезивной кромки. Такие адгезивные материалы коммерчески доступны.

Кроме того, накладка 100 содержит электрическую схему 110, в состав которой входит источник питания, в качестве которого могут быть использованы два последовательно соединенных литиевых элемента 112, полученный путем шелкотрафаретной печати серебряный анод 114 и полученный путем шелкотрафаретной печати катод 116 из серебра и хлорида серебра. Как можно видеть на электрической схеме, представленной на фиг. 6В, в ее состав входит также последовательно соединенные транзистор 118 и резистор К, назначением которых является управление выходным электрическим током. Замыкание показанной на фиг. 6В электрической цепи происходит при наложении накладки 100 на кожу пациента, эта электрическая схема представляет собой одно из возможных решений, обеспечивающих работу электрофоретической накладки и управление выходным током. Такие электрические схемы общеизвестны, и специалистам соответствующего профиля известны многие варианты подходящих электрических схем. В некоторых случаях электрическая схема построена с возможностью обеспечения доставочных токов, о которых упоминалось выше.

В состав накладки 100 входит также разрешенная для медицинского использования двухсторонняя полоска 122, назначением которой является обеспечение внутреннего склеивания компонентов устройства в собранном состоянии, включая клеевое скрепление между съемным опорным слоем 102 и узлом 110 электрической схемы; кроме того, в состав накладки 100 входят абсорбирующие прокладки 124 и 126, электроды 114 (анод) и 116 (катод), а также выполненный из разрешенного для медицинского использования пористого материала плоский элемент 128, снабженный выемками для размещения абсорбирующих прокладок 124 и 126.

Одна из абсорбирующих гельсодержащих абсорбирующих прокладок 124,126 имеет электрическое соединение с обоими электродами 114, 116. Одна из гельсодержащих абсорбирующих прокладок 124, 126 используется для удержания лекарственного вещества, подлежащего электрофоретической доставке, а в другой абсорбирующей прокладке содержится соответствующий проводящий материал, обеспечивающий замыкание электрической цепи при наложении накладки 100 на кожу пациента.

Следует заметить, что прокладка, содержащая лекарственное вещество, подлежащее электрофоретической доставке, может быть соединена или с анодом, или с катодом - в зависимости от знака заряда ионов самого этого лекарственного вещества. Таким образом, поскольку ионы доставляемых согласно предлагаемому изобретению лекарственных веществ в форме гидрохлоридов или других солей несут положительный заряд, то их доставка осуществляется с прокладки 124, соединенной с анодом 114, а катодная прокладка 126 пропитана ненасыщенным лекарственным веществом гелем. Как указывалось выше, выемки в накладке 100, предназначенные для размещения абсорбирующих прокладок, имеются также в пористом барьерном элементе 128, как это можно видеть на фиг. 6А.

Представляется предпочтительным такое решение, при котором анодная и катодная прокладки, с целью поддержания непрерывности доставки содержащего лекарственное вещество гидрогеля, выполнены из нетканого материала и могут быть многослойными, а именно количество слоев, из которых они состоят, может достигать трех. В качестве примеров материалов, пригодных для создания абсорбирующей нетканой матрицы, можно назвать хлопок, полипропилен, полиэтилен и полиэстер. Наиболее предпочтительным представляется такое решение, при котором в качестве абсорбирующего материала используется полипропилен. В одном из вариантов осуществления предлагаемого изобретения в анодной и катодной прокладках используются толстый полипропиленовый слой с игольчатой штамповкой, тонкий проницаемый полиэтиленовый сетчатый слой и тонкий преграждающий периферийный полипропиленовый слой, который на фиг. 6А обозначен позициями 124а и 126а. Упомянутые слои могут быть соединены термосваркой без использования клеящих веществ. Все три слоя вырубаются таким образом, чтобы они имели одинаковый контур. Преграждающий слой 124а, 126а вырублен в форме кольца по периметру

- 6 021365 соответствующей прокладки, которое остается нетронутым и преграждающим. Внутри этого кольцеобразного преграждающего слоя материал либо полностью вырублен, либо перфорирован таким образом, что обеспечивается проницаемость внутренней области этого слоя. Проницаемой области придана форма, совпадающая с формой электродов 114 (анода) и 116 (катода), так что для геля обеспечена свобода мигрировать, т.е. переходить сквозь этот слой и вступать в контакт со всей поверхностью электродов, когда устройство запускается в работу.

Важным признаком является то, что преграждающие кольцеобразные слои 124а, 126а обеспечивают барьер для миграции геля, так что наружная поверхность во время хранения остается относительно сухой, если прокладки хранятся отдельно, и могут быть приспособлены для клеевого прикрепления прокладок 124, 126 к соответствующей выемке с помощью адгезивного материала в кольцах при запуске устройства в работу.

Представляется предпочтительным такое решение, при котором гелю придана вязкость в пределах 8000-120000 сП, но этот диапазон не является ограничивающим, если только гель сохраняет форму и возможность успешного применения в накладке. Гели, пригодные для использования в системе, могут быть получены путем растворения надлежащего количества лекарственного вещества в гелеобразующем агенте, обладающем поперечными связями или способном к образованию поперечных связей, таком как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), так что в результате возникает электропроводный гель надлежащей вязкости. В качестве других гелеобразующих агентов могут быть использованы также такие вещества, как поливинилпирролидон (РУР), полиэтиленоксид (РЕО), поливиниловый спирт (РУЛ). Подходящие гели с успехом приготовляются из порошка гидроксипропилметилцеллюлозы при содержании 2 мас.% в абсорбирующем полотне.

В упакованном состоянии интегрированная электрофоретическая накладка согласно предлагаемому изобретению выполнена содержащей лекарственное вещество, подлежащее доставке, предпочтительно в форме гидрогеля, абсорбированного в абсорбирующих композитных прокладках 124 и содержащегося внутри накладки с момента ее изготовления. Таким образом, единственная операция, которую нужно проделать пользователю, это открыть упаковку и наложить накладку на поврежденную область кожи, нуждающуюся в лечении. Таким образом, пациенты получают возможность успешно лечить себя путем простого наложения накладки на кожу в желаемом месте с использованием клеящих веществ.

Как указывалось выше, прокладки, абсорбирующие гидрогель, могут также храниться в общей упаковке отдельно, и тогда после распаковки их нужно просто приложить к накладке.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения предусматривается доставка донепезила гидрохлорида. Донепезила гидрохлорид является ингибитором холинэстеразы и назначается для лечения болезни Альцгеймера от слабой до умеренной степени; в Соединенных Штатах Америки болезнь Альцгеймера как причина смерти занимает седьмое место. Ограничивающим фактором является соблюдение пациентом режима и схемы лечения, требующих весьма частого приема лекарственных веществ. Клиническое применение пероральных лекарственных форм также ограничено желудочно-кишечным действием лекарственных веществ, вызванным активизацией периферийной холинергической системы. Как указывалось выше, согласно исследованиям Секвойя рисерч, донепезила гидрохлорид известен также как вещество, действующее раздражающе на кожу и способное причинить ей вред, что нашло отражение в инструкции по обращению с этим веществом.

Согласно проведенным исследованиям технология лекарственного электрофореза успешно применялась для достижения желаемого терапевтического эффекта при использовании дешевых одноразовых и простых в применении активных накладок, в которых для обеспечения чрескожной неинвазивной доставки ионов растворимых солей используются малые электрические токи. Донепезил (молекулярная масса (М^)=415,96; рКа=8,9 (рКа - отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации)) в форме хлористо-водородной соли (донепезила гидрохлорид) образует положительные ионы при значении рН 6,0 и поэтому представляется желательным кандидатом для анодной электрофоретической доставки при условии, что удастся нейтрализовать негативные показания в отношении раздражающего действия на кожу.

Хотя выше описаны некоторые варианты осуществления предлагаемого изобретения, в которых в качестве доставляемого лекарственного вещества выступает донепезила гидрохлорид, тем не менее, предлагаемое изобретение применимо также для доставки широкого ассортимента активных агентов. С помощью предлагаемого устройства может осуществляться доставка других агентов, применяемых, например, для лечения болезни Альцгеймера, в частности, таких веществ, как (перечень неисчерпывающий) ривастигмин, галантамин, такрин, амиридин, минаприн, гуперзин и гуприн.

Еще одним типом лекарственных веществ, перспективных с точки зрения предлагаемого изобретения, являются противорвотные средства. Конкретно могут быть названы следующие противорвотные средства (перечень неисчерпывающий): алосетрон, азасетрон, бемесетрон, цилансетрон, доласетрон, гранисетрон, индисетрон, итасетрон, ондансетрон, палоносетрон, рамосетрон, трописетрон и затосетрон.

Кроме того, с точки зрения предлагаемого изобретения представляют интерес болеутоляющие средства. Конкретно могут быть названы следующие болеутоляющие средства (перечень неисчерпывающий): фентанил, суфентанил, карфентанил, иофентанил, алфентанил, гидроморфон, оксикодон, про- 7 021365 поксифен, пентазоцин, метадон, тилидин, буторфанол, бупренорфин, леворфанол, кодеин, оксиморфон, меперидин и дигидрокодеинон.

Разумеется, с помощью устройств согласно предлагаемому изобретению может осуществляться доставка и других типов лекарственных веществ, и применимость предлагаемого изобретения не ограничивается доставкой только вышеуказанных лекарственных веществ в самом широком смысле.

Для того, чтобы продемонстрировать, что расходуемые электроды согласно предлагаемому изобретению надежны и безопасны для кожи, были проведены эксперименты, при которых в течение длительных промежутков времени осуществляли чрескожную доставку донепезила гидрохлорида, который был выбран в качестве модельного вещества. В первом эксперименте, который описывается ниже в примере I, для установления факта доставки лекарственного вещества в непрерывном режиме производили измерение электрического тока и брали анализ крови в течение всего периода наложения накладки. Во втором эксперименте, который описывается ниже в примере II, для проверки того, что созданное в соответствии с предлагаемым изобретением устройство, обеспечивающее длительную чрескожную доставку лекарственного вещества, обладает минимальным раздражающим действием, проводили оценку. В третьем эксперименте, который описывается ниже в примере III, определяли степень сенсибилизации кожи при длительной чрескожной доставке лекарственного вещества с помощью созданного в соответствии с предлагаемым изобретением устройства, чтобы убедиться, что степень сенсибилизации кожи минимальна.

Пример I.

Для того, чтобы продемонстрировать применимость электрофоретической доставки лекарственного вещества и действия электрического тока на терапевтическую дозу донепезила гидрохлорида, по отношению к голым крысам применяли переносное электронное доставочное устройство, снабженное расходуемыми электродами, созданными в соответствии с предлагаемым изобретением.

Методика эксперимента

Использовались накладки, содержащие серебряный анод (Ад-анод) и катод из серебра и хлорида серебра (Ад/АдС1-катод) и источник питания, обеспечивающий напряжение 7В. Для обеспечения желаемого уровня электрического тока в каждой накладке использовался последовательно присоединенный резистор. Анодные и катодные абсорбирующие прокладки в течение ночи пропитывались соответственно лекарственным средством и солевым составом и с наступлением дня были взяты к использованию. Установленные уровни электрического тока и ожидаемые дозы, доставляемые в течение одних суток (установлены из предшествующих измерений эффективности ΐη νίίτο), указываются в помещаемой ниже табл. I.

Таблица I. Планируемые данные эксперимента по доставке целевых доз лекарственного вещества группам животных

Номер группы	Терапия (уровень электрического тока)	Количество животных	Уровень целевой дозы (мг/сутки)
1	Внутривенное введение	3	-
2	Пассивная доставка (0 мА)	4	0
3	0,13 мА	4	2,5
4	0,26 мА	4	5,0
5	0,39 мА	4	7,5

В течение всего периода наложения накладок осуществлялся текущий контроль электрического тока с целью обеспечения надлежащего контакта. Накладки оставались наложенными на каждом животном в течение 24 ч, анализы крови брались в заданные моменты времени в течение периода 72 ч. Лекарственное вещество экстрагировалось из образцов плазмы путем протеинового осаждения, и анализ осуществлялся с помощью обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии КР-ИРЬС (аббревиатура от гехез+е-рНазе ЫдЬ-рег&гтапсе Ικμικί сНгота1одгарНу) с использованием люминесцентного детектирования при излучении возбуждения с длиной волны 325 нм и излучении эмиссии с длиной волны 390 нм. Фармакокинетический анализ осуществлялся согласно отраслевому стандарту \Υίη\οη1ιη.

Результаты и обсуждение

Уровень постоянного электрического тока, поддерживавшийся во всех группах испытуемых животных, показал надежность электродов (см. фиг. 7).

Значительное увеличение количество донепезила, доставленного через кожу голых крыс, наблюдалось при повышении уровня электрического тока относительно пассивной доставки (см. фиг. 8).

Для подсчета дозы, доставляемой в течение суток (см. табл. III), использовались значения очищения от дозы внутривенного болюсного введения (см. фиг. 9, табл. II).

- 8 021365

Таблица II. Фармакокинетические параметры внутривенного болюсного введения (количество животных п=3)

Параметр	Единица измерения	Значение
Константа скорости элиминации (λ_ζ)	(1/час)	0,19
Объем распределения (ν_ζ)	(мл/кг)	12766,66
Очищение	(мл/час/кг)	2285,733
Площадь под кривой (АиСонх)	(час*мкг/мл)	1,076667

(АиС - аббревиатура от агеа ипбег Ше еигуе - площадь под кривой) Таблица III. Дозы, доставляемые разным группам животных

Г руппа 2(пассивная доставка)	Доставляемая доза ± 50 (мг/сутки) 0	Уровень доставки (мг/сутки) 0
3(0,13 мА)	2,55±0,75	2,5
4 (0,26 мА)	5,83±0,37	5,0
5 (0,39 мА)	8,75±2,83	7,5

(8Ό - аббревиатура от 51апбагб ιΉνίαΐίοιι - среднеквадратическое отклонение)

Заключение

С помощью лекарственного электрофореза была осуществлена успешная чрескожная доставка донепезила гидрохлорида с помощью лекарственного электрофореза в течение длительного промежутка времени без перерыва или зафиксированного преждевременного прекращения. При осуществлении чрескожной электрофоретической доставки были достигнуты также желаемые терапевтические уровни 2,5, 5,0 и 7,5 мг/сутки.

Пример II. Результаты испытаний на первичное раздражение кожи

Цель.

Эти испытания были разработаны с целью определения раздражающего действия испытуемой электрофоретической накладки на побритую кожу подопытных кроликов, согласно определенным требованиям к биологической совместимости медицинских устройств.

Подготовка испытуемых образцов

Испытуемые устройства приготовлялись путем капельного введения в каждую электродную прокладку электрофоретического устройства геля в количестве 0,5 мл. Введенный гель равномерно распределяли по прокладке и оставляли для абсорбирования в течение 24 ч.

Краткое описание методики эксперимента

Перед наложением электрофоретического устройства на кожу подопытного животного гелевые прокладки помещали на накладки, помеченные как лекарственные, а солегелевые прокладки помещали на накладки, помеченные как солевые. Кроме того, были приготовлены накладки отрицательного контроля, для чего сухие прокладки поместили на адгезивные накладки. Приготовленные накладки накладывали на побритую кожу на спине трех взрослых особей кроликов-альбиносов, две испытуемых накладки (лекарственная и солевая) и одна накладка отрицательного контроля на каждую сторону паравертебральной кожи. Туловище каждого подопытного животного было обернуто эластичным бандажом, закрепленным гипоаллергической лентой для минимум шестичасовой выдержки. Обследование кожи на раздражение производилось через 60±6 мин после снятия бандажа, а также через 24±2 ч, 48±2 и 72±2 ч. Реакция тканей оценивалась по степени покраснения кожи и наличию отеков.

Для каждого подопытного кролика сумму баллов покраснения и отеков кожи для каждого испытуемого устройства и контрольного устройства рассчитывали только для периодов наблюдения 24, 48 и 72 ч. Для определения среднего наблюдаемого балла первичного раздражения кожи общий балл делили на шесть (произведение: два места наблюдения х три периода наблюдения). Затем баллы первичного раздражения кожи для тестируемых мест каждого подопытного кролика суммировали и вычитали из суммарного балла контрольного первичного раздражения кожи. Это значение делили на общее количество подопытных животных, в результате чего получали индекс первичного раздражения кожи. На основании индекса первичного раздражения кожи РН (аббревиатура от Ришату П'ШаПоп Шбех) реакцию на испытуемое устройство классифицировали как незначительную, легкую, умеренную или сильную, как указано в приводимой ниже табл. IV.

- 9 021365

Т аблица. IV. Классификация индекса первичного раздражения кожи у подопытных кроликов

Реакция кожи	Средний балл (индекс первичного РАЗДРАЖЕНИЯ КОЖИ
Незначительная	от 0 до 0,4
Легкая	от 0,5 до 1,9
Умеренная	от 2 до 4,9
Сильная	от 5 до 8

Примечание: Индекс первичного раздражения кожи определяется путем сложения баллов первичного раздражения кожи всех подопытных животных и деления суммарного балла на количество подопытных животных.

Результаты. См. табл. V. Индекс первичного раздражения кожи равен нулю.

Заключение. Испытуемое устройство сочтено не раздражающим кожу.

Таблица V. Результаты для испытуемых и контрольного устройств. Расчет балла первичного раздражения кожи для каждого подопытного кролика

*

Примечание: Отрицательное значение отмечено как нулевое.

Подо- пытный кролик №3952	60 минут	24 часа	48 часов	72 часа	Сумма по наблюдениям	Среднее по наблюдениям
Сумма баллов по испытуемым лекарствен- ным накладкам	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0/6
Сумма баллов по испытуемым со- левым наклад- кам	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0/6
Сумма баллов по контрольным накладкам	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0/6
Балл первичного раздражения кожи Среднее наблюдаемое по испытуемым накладкам (-) Среднее наблюдаемое по контрольным накладкам	0*

Кролик №3953	60 минут	24 часа	48 часов	72 часа	Сумма по наблюдениям	Среднее по наблюдениям
Сумма баллов по испытуемым лекарственным накладкам	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0/6
Сумма баллов по испытуемым соле- вым накладкам	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0/6
Сумма баллов по контрольным накладкам	0	0	1	0	0	0	0	0	1	1/6
Балл первичного раздражения кожи Среднее наблюдаемое по испытуемым накладкам (-) Среднее наблюдаемое по контрольным накладкам	0*

- 10 021365

Подопытный кролик №	Баллы первичного раздражения кожи	Реакция кожи
3951	0	от 0 до 0,4-------- незначительная
3952	0
3953	0
Сумма	0
Индекс первичного раздражения кожи	0

Технические ссылки

СЕК, Часть 1500.41, Способ испытания веществ первичного раздражения кожи, 1-197.

Ι8Θ 10993-10: 2002 Стандарт, Биологическая оценка медицинских устройств, Часть 10 - Испытания на раздражение и сенсибилизацию кожи, стр. 6-10, 21.

Маг/цШ Ε.Ν., МаЛасй Η.Ι. Дерматотоксикология, 4-2 издание, стр. 201-2-8, Нет1§рйеге РиЬБзЫпд Согр., Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 1991.

И.8. ЕРА - ОРйее оР Ргеуепйоп, РезйсЫез апб Тох1с 8иЬ§1апсе§ (ОРРТ8), Неа11й ЕРРес1§ Сшбейпез, ОРРТ8 870.1200 Леи1е Эегта1 ТохНу.

Пример III. Испытание накладок на повторную сенсибилизацию кожи

Цель. Эти испытания были разработаны с целью оценки аллергенного действия или сенсибилизирующей способности испытуемого электрофоретического устройства. Эти испытания проводились как процедура скрининга контактных аллергенов у подопытных морских свинок с экстраполяцией результатов на человека, но без установления реального риска сенсибилизации кожи у человека.

Подготовка испытуемых образцов

Испытуемый образец состоял из электрофоретического устройства, снабженного электродами согласно предлагаемому изобретению, при этом белые абсорбирующие прокладки были напитаны гелем с лекарственным веществом и солью.

Краткое описание методики эксперимента

Испытуемые устройства накладывали десяти испытуемым морским свинкам, кроме того, пяти испытуемым морским свинкам накладывали контрольные пустые накладки. Бандажи и накладки были сняты через шесть часов выдержки. Через 24 ч отдыха каждое место накладки у каждого испытуемого животного осматривали на предмет покраснения и отеков кожи. Эту процедуру повторяли раз в неделю на протяжении трех недель, так что всего было три наложения. После двухнедельного отдыха осуществляли топикальное наложение соответствующих испытуемых устройств девяти испытуемым животным и контрольное пустое устройство контрольным испытуемым животным. Накладки снимали после шести часов выдержки. Участки кожи осматривались на предмет покраснения и отеков кожи через 24 и через 48 ч после снятия накладок. В отношении каждого испытуемого животного на основе кожных баллов осуществляли оценку сенсибилизационной реакции. Результаты испытаний основаны на инциденции и степени сенсибилизационной реакции.

Результаты испытаний приведены в помещаемых ниже табл. νΐ-ΙΧ.

Заключение. Испытуемое изделие сочтено несенсибилизирующим.

Таблица VI. Провоцирующее воздействие на кожу подопытных животных

Т аблица VII. Индукционные наблюдения состояния кожи через 24 ч после снятия воздействия

	Накладка №1	Накладка №2	Накладка №3
	Подопытная группа
Подопытное животное №	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во³	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во³	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во³
39801	0	0	0	0	0	0
39802	0	0	0	0	0	0

- 11 021365

39803	0	0	0	0	0	0
39804	0	0	0	0	0	0
39805	0	0	0	0	0	0
39806	0	0	0	0	0	0
39807	0	0	0	0	0	0
39808	0	0	0	0	0	0
39809	0	0	0	0	0	0
39810	0	0	0	0	0	0
Группа отрицательного контроля
[Подопытное животное №]	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во¹’	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во¹’	Изотони- ческий раствор хлорида натрия	Лекарст- венное вещест- во¹’
39811	0	0	0	0	0	0
39812	0	0	0	0	0	0
39813	0	0	0	0	0	0
39814	0	0	0	0	0	0
39815	0	0	0	0	0	0

(N8 - аббревиатура от погта1 §а1те - изотонический раствор хлорида натрия)

Примечание³: Лекарственная накладка с предоставленным организатором испытуемым устройством.

Примечание ^ь: Лекарственная накладка только с изотоническим раствором хлорида натрия (предоставлена организатором).

Таблица VIII. Наблюдения провоцирующего воздействия на кожу (через 24 ч после снятия воздействия)

Подопытное животное №	24 часа	48 часов
Подопытн	!ая группа
Изотонический раствор хлорида натрия	Лекарственное вещество®	Изотонический раствор хлорида натрия	Лекарственное вещество®
398701	0	0	0	0
398702	0	0	0	0
398703	0	0	0	0
398704	0	0	0	0
398705	0	0	0	0
398706	0	0	0	0
398707	0	0	0	0
398708*	-	-	-	-
398709	0	0	0	0
398710	0	0	0	0
Сумма баллов	0	0	0	0
Степень проявления (сумма/10)	0/10	0/10	0/10	0/10
Инциденция (%)	0%	0%	0%	0%

Подопытное животное №	Г руппа отрицательного контроля
Изотонический раствор хлорида натрия	Лекарственное вещество¹’	Изотонический раствор хлорида натрия	Лекарственное вещество¹*
39811	0	0	0	0
39812	0	0	0	0
39813	0	0	0	0
39814	0	0	0	0
39815	0	0	0	0

Примечание* Это животное было на 19-й день найдено мертвым по причине, не связанной с испытаниями устройства.

Примечание^а: Лекарственная накладка с предоставленным организатором испытуемым устройством.

- 12 021365

Таблица IX. Положительный контроль (проведено 28 марта 2007 г.)

Технические ссылки

Пегта!о!ох1со1о§у, Маг/иШ Ρ.Ν. апб МаФасй Η.Ι., ебйогз, 4¹¹' ебйюп, 1991, рр 381-3385, Нет1зрйеге РиЪйзйтд Согрогайоп, Νο\υ Уогк.

Ι3Ο 10993-10: 1995 3!апбагб, Вю1о§1са1 Еуа1иайоп оГ Меб1са1 Оетк'ез, Рат! 10-Тез!з Гог ЕгПаПоп апб Зепз^айоп рр. 13-15.

Рппс1р1ез апб Ме!йобз оГ Тох1со1о§у, АаПасе Науез, А., ебйог, 3^гб ебйюп, 1994. Пегта!о!ох1со1о§у Сйар!ег 21, рр. 777, гаут Ргезз, Νο\υ Уогк.

Κΐΐζ Н.Б. апб ВиеЫег Ε.ν. (1980). Ргосебиге Гог Сопбисйпд !йе Сшпеа Р1§ Аззау. Сиггеп! Сопсер!з т Пегта!о1о§у, Ώπ11 ν.Α. апб Ιτιζπγ Р. (ебз), Асабетш Ргезз, Νυ\υ Уогк, ΝΥ, рр 25-40.

и.З. ЕРА - ОГйсе оГ Ргеуепйоп, Резйс1без апб Тох1с ЗиЪз!апсез (ОРРТЗ), Неа1!й ЕГГес1з Тез! Сшбейпез, ОРРТЗ 870.2600 Зкт Зепз^айоп.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Носимое устройство для лекарственного электрофореза с целью длительной доставки положительных ионов лекарственного вещества в форме соли, содержащее:

(a) легкоокисляющийся расходуемый анод на основе металла, выполненный в целом в виде плоского слоя, имеющий соединительную перемычку, ширина которой составляет в целом 5% или более от максимального размера анода по ширине, обеспечивающую соединение упомянутого расходуемого анода с соответствующей электросхемой на протяжении периода работы этого расходуемого анода, (b) при этом расходуемый анод выполнен с возможностью работы в условиях, безопасных для кожи, имеет минимальное время работы 6 ч и выполнен полностью расходуемым в течение длительной работы с обеспечением в связи с этим размыкания электрического соединения, (c) прокладку с содержащим лекарственное вещество гелем, находящуюся в контакте с упомянутым анодом и выполненную с возможностью вмещения в неё геля, содержащего положительные ионы лекарственного вещества в форме соли, предназначенного для чрескожной доставки, и (б) легковосстанавливаемый катод.
2. Устройство по п.1, в котором ширина упомянутой соединительной перемычки составляет не менее 10% упомянутого максимального размера анода по ширине.
3. Устройство по п.1, в котором упомянутые положительные ионы представляют собой ионы донепезила предпочтительно в форме донепезила гидрохлорида.
4. Устройство по п.1, в котором упомянутый легкоокисляющийся металл представляет собой серебро, при этом находящаяся в контакте с прокладкой с содержащим лекарственное вещество гелем поверхность анода выполнена неровной для увеличения площади поверхности контакта между анодом и прокладкой с содержащим лекарственное вещество гелем.
5. Устройство по п.1, в котором анод содержит несколько соединительных перемычек.
6. Устройство по п.1, содержащее компоненты схемы для управления выходным электрическим током, обеспечивающей доставку лекарственного вещества при плотности электрического тока не более

- 13 021365

100 мкА/см².
7. Устройство по п.1, в котором максимальная продолжительность работы анода составляет семь суток или более.
8. Устройство по п.1, в котором легковосстанавливаемый катод соединен последовательно с упомянутым анодом с обеспечением возможности работы устройства при стабильном рН у обоих электродов.
9. Устройство по п.3, в котором донепезила гидрохлорид содержится в концентрации в целом 10% или ниже и находится в гидрогеле на водной основе.
10. Устройство по п.1, в котором расходуемый анод содержит легкоокисляющийся металл, в том числе серебро, образующий сплошной слой на составляющей подложку прокладке с содержащим лекарственное вещество гелем, причем посредством соединительной перемычки осуществлено соединение упомянутого сплошного серебряного слоя в электрической схеме лекарственного электрофореза, при этом поверхность упомянутой прокладки с содержащим лекарственное вещество гелем выполнена неровной.
11. Устройство по п.10, в котором толщина серебряного слоя составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкм и ширина упомянутой соединительной перемычки составляет не менее 10% максимального размера анода.
12. Устройство по п.1, в котором расходуемый анод выполнен на основе серебра, при этом упомянутый анод выполнен по форме прокладки для доставки лекарственного вещества с возможностью приема и абсорбирования геля, содержащего положительные ионы хлористо-водородной соли, подлежащей доставке, и дополнительно содержащее компоненты электрической схемы, предназначенные для управления выходным электрическим током с обеспечением доставки лекарственного вещества при плотности электрического тока не более 100 мкА/см².
13. Устройство по любому из пп.1-9, в котором тип лекарственного вещества выбран из следующего перечня: анальгетики и противорвотные средства.
14. Устройство по любому из пп.1-9, дополнительно содержащее встроенный источник электрического питания.
15. Способ изготовления устройства по п.1, при котором изготавливают анод, полностью расходуемый в результате электрохимической реакции при доставке лекарственного вещества, выполняют операцию шелкотрафаретной печати легкоокисляющегося металла, образующего слой на абсорбирующей прокладке с содержащим лекарственное вещество гелем, выполненной с возможностью вмещения электропроводного гидрогеля, содержащего лекарственное вещество, при этом упомянутый анод выполняют с соединительной перемычкой, ширина которой составляет в целом 5% или более от максимального размера анода по ширине, обеспечивающей его соединение с соответствующей электросхемой для работы расходуемого анода.
16. Способ по п.15, в котором поверхность прокладки с содержащим лекарственное вещество гелем выполняют неровной, при этом добавляют к гидрогелю лекарственное вещество в форме соли.