KR20010080563A - 이온침투요법용 점착겔 조성물 및 그 장치 - Google Patents

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아다치히로토시
이노우에가즈타카
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나까도미 히로다카
히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

염기성 약물을 생체내에 효율적으로 송달할 수 있게 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물 및 그 장치가 제공된다. 이 이온침투요법용 점착겔 조성물은 염기성 약물, 산성고분자, 다관능에폭시화합물, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴을 함유하여 이루어지는 것이며, 염기성 약물과 산성고분자의 중량비는 10:1 내지 1:10으로 하는 것이 바람직하다. 또 염기성 약물은 유리형태가 바람직하다.

Description

이온침투요법용 점착겔 조성물 및 그 장치{PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE GEL COMPOSITION FOR IONTOPHORESIS AND APPARATUS THEREFOR}
이온침투요법(Iontophoresis)은 전기적 구동력을 사용한 경피 및 경점막의 흡수 촉진시스템으로, 그 원리는 주로 통전에 의해 양극 및 음극간에 생긴 전계중을 정으로 차지한 분자가 양극으로 부터 나와 음극으로 부로 차지한 분자가 음극으로부터 나와서 양극으로 이동하는 힘에 의거하여 약물분자의 피부배리어 투과를 촉진하는 것이다(저널 오브 컨트롤드 릴리이스: Journal of Controlled Release). 18권, 1992년 213 ~ 220면; 아드밴스트 드라그 델리버리 리뷰: Advanced Drug Delivery Review) 9권, 1992년 119면; 파마슈티컬 리서치: Pharmaceutical Research) 3권, 1986년 318 ~ 326면 참조).
종래 경피치료시스템(TTS)에 사용되는 점착성 조성물로서는 천연고무계 합성고무계, 아크릴계, 실리콘계 등의 친유성 기제를 함유하는 것이 많이 알려져 있다. 또 친수성 점착제로서는 폴리아크릴산나트륨이나 카르복실비닐폴리머 등의 친수성 기제를 함유하는 파프제가 알려져 있다. 더욱 점착력을 올리기 위해서 메톡시 에틸렌 무수말레산 공중합체를 다관능에폭시화합물로 가교한 점착겔 조성물이 일본국 특개소 56-154421호 공보 또는 특개소 59-204117호 공보에 개시되어 있다. 염기성 약물을 함유하는 외용첩부제로서는 수용성 고분자, 물 및 보수제를 필수성분으로 하는 기제에 리도카인 또는 그 염을 함유하는 점착겔이 일본국 특개평 4-305523호 공보에 개시되어 있다.
한편, 이온침투요법에 의한 약물의 투여에 사용되는 기제로서는 수용성의 기제인 것이 필수이며, 특개소 58-10050호 공보 또는 특개소 63-92360호 공보에 개시되어 있는 바와같이 종래 카라야검계의 기제나 폴리비닐알콜계의 기제 등이 알려져 있다. 이들의 기제는 겔의 접착력이 낮고 사용상의 컴플라이언스의 문제가 있다. 또 금속으로 가교시킨 수용성 폴리머를 기제로한 점착 조성물은 통전시에 겔의 응집력이 저하하여 점착력이 떨어지기 때문에 그것을 개선하는 것으로 무수말레산 공중합체 또는 말레산 공중합체, 다관능에폭시화합물 및 다가알콜을 함유하는 점착겔 조성물이 특개소 63-92683호 공보에, 아크릴산과 아크릴아미드의 공중합체로 이루어지는 기제가 특개평 5-97662호 공보에 개시되어 있다. 그러나 이들의 기제 조성에서는 이온침투요법에 있어서 필요한 전해질의 첨가에 의해 겔의 응집력의 저하에 의한 물리화학적 성질 및 경시 안정성의 변화나 점착력의 저하등의 새로운 문제가 생긴다. 특히 염기성 약물이나 염등의 배합에 있어서 그 경향은 강하게 된다.
또, 이온침투요법용의 기제로서 임피던스가 작고 또한 염석이나 분극을 개선한 점착겔 조성이 특개평 9-286891호 공보에 개시되어 있다. 이 이온침투요법용의 기제 조성에서는 예컨대 염화나트륨과 같은 염의 배합에 있어서도 적당한 정도의점착성과 낮은 전기저항성을 유지할 수 있으나, 산성약물이나 염기성 약물 등의 겔의 pH변화를 야기시키는 성분의 첨가에 있어서는 그 물리화학적 성질, 점착력 및 경시안정성은 충분하다고는 말할 수 없다.
그러나, 상기 종래의 친유성 점착조성물에 관해서는 유기용제를 필요로 하고, 제조시에 많은 열량을 필요로 하고 또 에멀션 형의 아크릴계 점착제에 볼 수 있듯이 계면활성제를 필요로 한다는 문제가 있었다. 또, 이와 같은 친유성의 점착조성물은 피부자극성이 비교적 크고, 제조시에 있어서, 작업환경에도 문제가 있었다. 더욱 이와 같은 친유성 점착제를 사용한 파프제에 관해서는 아직 충분한 점착력을 얻지 못하였다.
또 일본국 특개소 56-154421호 공보나 특개소 59-204117호 공보에 개시되어 있는 종래의 친수성 점착조성물에는 전고(展膏)시의 점도가 낮기 때문에 두께의 콘트롤이 곤란하다는 문제가 있었다. 더욱이 이들의 기제에서는 염 등의 전해질의 첨가에 의해 겔의 물리화학적 성질이 크게 변화한다. 또 특개평 4-305523호 공보에서는 염기성 약물로서 리도카인을 함유하는 금속가교형의 점착조성물이 개시되어 있다. 그러나, 금속에서 가교시킨 수용성 폴리머를 기제로한 점착조성물은 이온침투요법에 있어서는 통전시에 겔의 응집력이 저하하여 점착력이 떨어지는 것에 더하여 특히 양극으로부터의 이온침투요법에서는 피부로의 금속이온의 이행에 의한 안전성에 문제가 있다.
한편 상기 일본국 특개소 58-10050호 공보나 특개소 63-924360호 공보에 개시되어 있는 이온침투요법용의 종래의 카라야검계의 기제나 폴리비닐알콜계의 기제는 전해질에 의한 겔화로의 영향도 적고, 통전시에 도전성을 확보할 수 있다. 그러나 이들의 기제는 점착력이 낮고 사용상의 컴플리이언스가 나쁘고, 더욱이 경시안정성에 뒤떨어진다는 문제가 있었다.
또 일본국 특개소 63-92683호 공보에 개시되어 있는 종래의 친수성 점착조성물에는 전고시의 점도가 낮기 때문에 전고를 가능하게 하도록 베이스폴리머의 양을 증가시키고, 이러한 베이스폴리머를 용해시키기 위하여 알칼리로 중화하지 않으면 안된다는 문제가 있었다. 그 때문에 종래의 친수성 점착조성물에 있어서는 약물의 확산저항의 증가 또는 수율의 저하가 야기되어 실질적으로 약물의 투과성이 감소된다는 문제가 있었다.
더욱이 일본국 특개평 5-97662호 공보에 개시되어 있는 아크릴산과 아크릴 아미드의 공중합체로 이루어지는 기제 및 특개평 9-286891호 공보에 개시되어 있는 메톡시 무수말레산 공중합체 또는 메톡시 말레산 공중합체 및 N-비닐아세토아미드 가교제로 이루어지는 점착조성물에서는 중성의 전해질 또는 성분을 첨가한 경우에는 점착력 등의 특성은 손상되지 않으나, 염기성 약물 등과 같이 겔의 pH상승을 야기하는 성분을 첨가하는 약물의 용해성이 감소하는 것으로 흡수성이 저하한다. 또, 겔의 pH변화를 억제하기 위해 염산 등의 산성의 pH조절제를 첨가하면, 겔의 성형성이나 점착력도 저하한다는 문제가 있었다.
따라서 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하여 염기성 약물을 체내로 효율적으로 송달가능하게 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물 및 그 장치를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하고자 예의 연구를 거듭하여 본 발명에 이른 것이며, 본 발명에 관한 이온침투요법용 점착겔 조성물은 염기성 약물, 산성고분자, 다관능에폭시화합물, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴을 함유하여 이루어지는 것이다. 여기서 염기성 약물과 산성고분자의 중량비는 10:1 내지 1:10으로 하는 것이 바람직하다.
또 산성고분자는 폴리아크릴산, 메톡시 에틸렌 무수말레산 공중합체, 메톡시 에틸렌 말레산 공중합체, 이소부틸렌 무수말레산 공중합체, 이소부틸렌 말레산 공중합체, 카르복시 비닐폴리머 및 카르복시 메틸 셀룰로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합으로 이루어지는다.
또 염기성 약물은 유리형태가 바람직하다. 염기성 약물로서는 국소마취제를 들 수 있으며, 바람직하게는 국소마취제와 혈관수축제의 병용을 들 수 있다. 여기서 국소마취제로서는 리도카인, 혈관수축제로서는 에피네프린을 사용할 수 있다. 이 경우, 리도카인과 에피네프린과의 중량비는 1000:1∼2:1로 하는 것이 바람직하다. 또 리도카인의 배합량은 1중량% 내지 20 중량%, 에피네프린의 배합량은 0.001중량% 내지 0.5중량%로 하는 것이 바람직하다. 또한 항산화제를 함유하는 것이 바람직하다. 항산화제는 피로아황산 나트륨, 아황산 수소나트륨 및 황산옥시퀴놀린으로 이루어지는 군으로 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합으로 이루어진다. 여기서 항산화제의 배합량은 0.001중량% 내지 1.0중량%로 하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명에 관한 이온침투요법 장치는 도너전극과, 레퍼런스 전극과, 도너전극 및 레퍼런스 전극에 각각 전기적으로 접합되는 전원장치로 이루어지고, 전원장치로부터 출력되는 전류가 직류, 펄스직류 및 펄스탈분극 직류중 적어도 하나로서, 전류량이 0.5 내지 2.0mA·min/cm2가 되도록 구성된다.
이와 같이 구성함으로서 염기성 약물을 효율적으로 송달하기 위한 매트릭스형의 이온침투요법용 점착조성물 및 그 장치를 얻을 수 있다. 이 점착겔 조성물 및 그 장치에서는 겔 조성물에 의한 약물 수율의 저하를 야기하는 일이 없이 겔의 성형성이나 점착성에 우수하며 또한 피부자극성이 낮고 더욱이 전고 또는 충전에 의하여 용이하고 또한 값싸게 제조가능하다는 이점을 가진다.
본 발명은 경피 또는 경점막에 적용하여 전기적 구동력을 이용하여 체내에 염기성 약물을 송달하는 이온침투요법용 점착겔 조성물 및 그 장치에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 관한 이온침투요법 장치에 있어서 어플리케이터의 1예의 단면을 도시한 모식도이다.
도 2는 본 발명에 관한 이온침투요법 장치의 1예의 단면을 도시한 모식도이다.
이하 본 발명에 관한 염기성 약물을 함유하는 이온침투요법용 점착조성물 및 그 장치의 적합한 실시형태에 관하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 관한 점착겔 조성물은 산성고분자, 다관능에폭시화합물, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴, 및 염기성 약물을 포함하고, 산성고분자와 염기성 약물의 중량비를 조정함으로써 약물수율(輸率)을 저하함이 없이 성형성이나 점착성에 우수한 이온침투요법 조성물을 제공한다.
예컨대 점착겔 조성물에 있어서 산성고분자는 수용성 고분자가 바람직하고, 예컨대 폴리아크릴산, 메톡시 에틸렌 무수말레산 공중합체, 메톡시 에틸렌 말레산 공중합체, 이소부틸렌 무수말레산 공중합체, 이소부틸렌 말레산 공중합체, 카르복시 비닐폴리머 및 카르복시 메틸셀룰로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합을 베이스폴리머로 하는 것으로, 피부 또는 점막과의 점착성을 갖게 하는 것이 가능하며, 또 가교제로서 다관능에폭시화합물을 사용함으로써 조성물의 응집력 저하를 억제할 수 있게 된다. 더욱이, 염기성 약물의 유리형태를 가하여 베이스폴리머의 카르복실기를 중화시킴으로써, pH조정제 등의 첨가를 필요로 하지 않고 응집력의 저하를 억제하고, pH를 상승시켜 피부자극성의 저감을 가능하게 하고, 또한 이온침투요법 통전시의 약물과 수소이온의 경합이 감소하여 약물의 투과성이 높아진다. 게다가 다가알콜의 첨가에 의해서 점착조성물의 응집력, 보수력, 약물용해성의 상승이 가능하게 되어 젤라틴의 첨가에 의해 겔의 성형성의 향상되어 제조시의 전고성이나 재단등에도 용이하게 된다.
이와 같이 본 발명에 관한 염기성 약물과 산성고분자의 조합에 의해서 기제의 pH를 약산 내지 중성으로 조정할 수 있으며, 적당한 겔의 성형성이나 점착성이 얻어진다. 한편, 염기성 약물과 염기성 고분자 또는 중성고분자 등의 조합으로 이루어지는 기제조성물에서는 겔의 pH가 염기성 측으로 크게 변화하여, 약물의 용해성이나 약물용해성에 더하여 이온의 해리가 저하하는 것으로 흡수성도 감소한다. 더욱이 염산 등의 산성의 pH조정제를 가하면, 겔의 형성능 및 점착성이 저하한다. 또 폴리비닐알콜이나, 폴리비닐 피롤리돈 등의 중성고분자를 베이스폴리머로하는기제조성에서는 점착력이 부족하여 사용상의 컴플리이언스가 떨어진다는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 염기성 약물과 산성고분자의 중량비는 기제의 pH를 약산 내지 중성으로 조정할 수 있는 조합이라면 특별히 한정되지 않으나, 겔의 성형성이나 점착성 및 약물의 확산성이나 방출성등에 영향이 없는 10:1 내지 1:10이 바람직하다. 더욱이 바람직하게는 5:1 내지 1:5 이며, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3 이다. 이 범위에 있어서, 겔은 약산성 내지 중성의 pH3 내지 7에 조정이 된다. 이와 같은 pH나 점착력으로 조정하는 것으로 피부로의 자극성도 낮고, 적당한 점착성을 얻기 때문에 사용성이나 실용성, 더욱이 제조시의 점성면에서도 적합하다.
본 발명에 관한 산성고분자는 무용제로 제조가능한 친수성의 점착성 기제로 또한 피부에 대한 자극성이 낮고 적당한 점착력을 나타내는 물질이라면 특히 제한되지 않으나, 예컨대 함유하는 산성고분자로서는 폴리아크릴산, 메톡시 에틸렌 무수말레산 공중합체, 메톡시 에틸렌 말레산 공중합체, 이소부틸렌 무수말레산 공중합체, 이소부틸렌 말레산 공중합체, 카르복시 비닐폴리머 또는 카르복시 메틸 셀룰로스 등이 포함된다. 이들의 산성고분자를 베이스폴리머로 하는 것으로, 경합이온에 의한 수율의 감소 즉 약물 투과성의 저하를 억제할 수 있다. 본 발명에 있어서 산성고분자의 배합량은 1 내지 20 중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량% 이다. 상기 배합량이 1 중량% 미만에서는 겔성형성을 갖지 못하는 경향이 있으며 점착성도 낮다. 20중량%를 초과하면 응집력이 강하고 전고나 충전 등의 제조면에 있어서 바람직하지 않은 경향이 있다.
더욱이 점착성의 부여이외의 목적, 예컨대 점착증강제나 결합제등으로서 함유하는 첨가고분자로서는 한천, 전분, 만난, 크산탄검, 로커스트빈검, 카라기난, 젤란검, 타마린드검, 커들란, 펙틴, 퍼셀리란, 구아검, 알긴산, 알긴산나트륨, 타라검, 카라야검, 아라비아고무, 셀룰로스 및 그 유도체 등의 폴리삭카라이도, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 피롤리돈 등을 들 수 있으며, 이들은 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용한다.
본 발명에 있어서 사용되는 다관능에폭시화합물 화합물로서는 예컨대 소르비톨 폴리글리시딜에테르, 폴리글리세롤 폴리글리시딜에테르, 디글리세롤 폴리글리시딜에테르, 글리세롤 폴리글리시딜에테르, 에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르, 프로필렌글리콜 디글리시딜에테르, 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜에테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 다관능에폭시화합물의 배합량은 기제 전체에 대하여 0.01 내지 2중량%가 바람직하다. 상기 배합량이 0.01중량% 미만에서는 겔 성형성을 갖지않는 경향에 있으며, 2중량%를 초과하면 점착성이 없어지는 경향이 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 다가알콜로서는, 예컨대 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로피렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, D-소르비톨이나 D-만니톨 등의 당알콜류 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린이 바람직하다. 이것들은 단독으로 사용하여도 좋고, 혹은 2종류 이상을 조합하여 시용하여도 좋다. 본 발명에 관한 다가알콜의 배합량은 10 내지 60중량%인 것이 바람직하다. 상기 배합량이10중량% 미만에서는 충분한 응집력을 얻지 못하는 경향이 있으며, 60중량%를 초과하면 점착성이 없어지는 경향이 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 물은 피부각질층의 팽윤, 약물의 투과성을 향상 및 전도성을 얻기 위해서도 필요하며, 함유하는 수분량은 10 내지 80중량%가 바람직하며, 보다 바람직하게는 20 내지 50중량%의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 점착조성물에 함유되는 젤라틴은 산처리 또는 알칼리 처리된 어느 것이라도 좋고, 젤라틴의 배합량은 0.1 내지 15중량%인 것이 바람직하다. 상기 배합량이 0.1 중량% 미만에서는 충분한 응집력을 얻지 못하는 경향이 있으며, 15중량%를 초과하면, 적당한 점착성을 얻을 수 없는 경향이 있다. 또 필요하면 겔의 성형성, 점착성 및 약물의 흡수성에 영향이 없는 범위에서 전해질, pH조절제, 안정화제, 증점제, 습윤제, 계면활성제, 용해보조제, 흡수촉진제 등을 첨가하여도 좋다. 예컨대 전해질로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 양이온 교환수지, 음이온 교환수지 등을 들 수 있다. 본 발명에 관한 전해질의 배합량은 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 사용되는 염기성 약물에는 약리활성을 갖는 화합물이라면 약물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예컨대 항생물질, 항진균제, 강심제, 부정맥치료제, 혈관확장제, 이뇨제, 강압제, 항고지혈증제, 순환기용제, 항혈소판약, 지혈제, 항응혈제, 항종양제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해거담제, 진정제, 근이완제, 항간질제, 항우울제, 항궤양제, 항알레르기제, 당뇨병치료제, 항결핵제, 호르몬제, 마약길항제, 골흡수억제제, 혈관신생조해제, 국소마취제 등을 사용할 수 있다.
그 예로서 겔의 성형성이나 점착성에 영향이 없는 것이 라면 염기성 약물의 유리형태 및 염의 어느 것이라도 좋으나 유리형태가 좋다.
항생물질로서는, 예컨대 겐탐마이신, 리피도마이신, 시소마이신, 테트라 시클린, 암피실린, 세포티암, 세파졸린, 티에나마이신, 술파제신, 스트립렙토마이신, 카나마이신, 리팜피신 등을 사용할 수 있다.
항진균제로서는, 예컨대 암포테리신 B, 이트라코나졸이나 플루코나졸, 2-[(1R, 2R)-2-(2,4-디플루오로페닐-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시]페닐]-3-(2H, 4H)-1,2,4-트리아졸론 등을 사용할 수 있다.
강심제로서는, 도파민, 도부타민, 유비데카레논 등을 사용할 수 있다. 부정맥 치료제로서는, 예컨대 프로카인아미드, 리도카인, 페니토인, 프로프라놀, 메트로프롤롤, 베라파밀, 딜티아젬, 옥시푸리놀 등을 사용할 수 있다. 혈관확장제로서는, 예컨대 니카르디핀, 베라파밀, 파파베린, 톨라졸린 등을 사용할 수 있다. 이뇨제로서는, 예컨대 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 클로로티아지드, 프로세미드, 트리암테렌, 아밀로리도, 아미노메트라딘 등을 사용할 수 있다. 강압제로서는, 예컨대 히드랄라진, 부드랄라진, 프라조신, 독사조신, 카르테올롤, 클로니딘, 에날라프릴, 캅토프릴, 텔라프릴, 마니디핀, 피나시딜, 미녹시딜 등을 사용할 수 있다. 순환기 용제로서는, 예컨대 에틸레프린, 디히드로에르고타민 등을 사용할 수 있다. 항혈소판약으로서는, 예컨대 티클로피딘 등을 사용할 수 있다. 지혈제로서는, 에피네프린 등을 사용할 수 있다.
항종양제로서는 예컨대 6-메르캅토푸린, 시타라빈, 블레오마이신, 악티노마이신 D, 마이토마신 C, 아드리아마이신, 프로카르바진, 독소루비신 등을 사용할 수 있다.
해열제, 진통제 또는 소염제로서는, 예컨대 티아르아미드, 에모르파존, 부오프레노르핀, 엡타조신, 펜타조신, 브토르파놀, 트라마졸, 메페리딘, 모르핀, 히드로모르핀, 펜타닐 등을 사용할 수 있다. 근이완제로서는, 예컨대 에페리존, 티자니딘, 클로로페네신, 톨페리존 등을 사용할 수 있다. 항우울제로서는, 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 데시프라민, 마프로틸린 등을 사용할 수 있다.
진해거담제로서는, 예컨대 암브록솔, 브롬헥신, 에페드린, 살부타몰, 툴로부테롤, 포르모테롤, 아젤라스틴, 케토티펜, 코데인, 피코페리다민 등을 사용할 수 있다.
진정제로서는, 예컨대 클로로프로마진, 플루페나진, 아트로핀 등을 사용할 수 있다. 근이완제로서는, 예컨대 단트롤렌, 에페리존, 티자니딘, 톨페리존, 프리디놀, 투보쿠라린 등을 사용할 수 있다. 항간질제로서는, 예컨대 페니토인, 에토숙시미드 등을 사용할 수 있다. 항우울제로서는 예컨대 이미푸라민, 페넬진 등을 사용할 수 있다.
항궤양제로서는, 예컨대 시메티딘, 파모티딘 등을 사용할 수 있다. 항알레르기제로서는, 예컨대 디페닐히드라민, 클로로페닐아민, 시프로헵타진, 케토피펜, 에피나스틴, 트리펠렌아민, 클레미졸 등을 사용할 수 있다.
당뇨병 치료제로서는, 예컨대 톨부트아미드, 클로르프로프아미드, 글리벤클아미드, 아세토헥스아미드, 미다글리졸, 글리미딘, 글리피자이드, 메트포르민 등을 사용할 수 있다.
항결핵제로서는 예컨대 스트렙토마이신, 카나마이신, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드 등을 사용할 수 있다.
마약 길항제로서는, 예컨대 푸로타민, 날록손, 레발로르판; 날로르핀 등을 사용할 수 있다. 골흡수억제제로서는, 예컨대 랄록시펜, 알렌드로네이트 등을 사용할 수 있다.
국소마취제로서는 예컨대 리도카인, 테트라카인, 푸로카인, 벤조카인, 에티도카인, 프릴로카인, 디부카인, 부피바카인, 푸로파라카인, 페나카인, 코카인, 옥시프로카인, 프로피토카인, 아미노벤조산에틸, 오르토카인, 옥세타자인, 메피바카인 또는 클로로 프로카인 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 염기성 약물로서는, 상기 국소마취제를 들 수 있으며, 더욱 바람직한 염기성 약물로서는 국소마취제와 혈관수축제의 사용을 들 수 있다. 대표적인 국소마취제로서는 리도카인이 있으며, 표면·침윤·전달 마취작용에 의한 대상포진 신경통 및 대상포진후 신경통에 대한 신경블록요법, 정맥유치 침천자시의 통증완화 등에 사용되고 있다. 본 발명에서의 산성 고분자와 염기성 약물로 이루어지는 이온침투요법 조성에 있어서, 리도카인의 국소마취 효과는 혈관수축제의 에피네프린과 병용하는 것으로 작용시간의 단축, 효과의 증강 및 작용의 지속이 도모된다. 이것은 본 발명의 기제조성에 있어서, 기제중에 공존하는경합이온종이 적고, 유효하게 약물이 흡수되는 것에 기인한다.
본 발명에 관한 국소마취용 이온침투요법 조성물에서의 폴리아크릴산, 메톡시에틸렌 무수말레산 공중합체, 메톡시에틸렌 말레산 공중합체, 이소부틸렌 무수말레산 공중합체, 이소부틸렌 말레산 공중합체, 카르복시 비닐폴리머 및 카르복시 메틸셀룰로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합으로 이루어지는 산성고분자와 리도카인과 에피네프린으로 이루어지는 염기성 약물의 중량비는 기제의 pH를 약산 내지 중성으로 조절할 수 있는 조합이라면 특별히 한정되지 않지만, 겔의 성형성이나 점착성 및 약물의 확산성이나 방출성 등에 영향이 없는 10:1∼ 1:10이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 5:1∼1:5이며, 보다 바람직하게는 3:1∼1:3이다. 또한 염기성 약물의 리도카인과 에피네프린의 중량비는 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 1000:1∼2:1이다. 이 범위에 있어서 조제되는 겔은 약산성 내지 중성의 pH 3 내지 7에 조정된다. 이와 같은 pH나 점착력으로 조정하는 것으로 피부의 자극성도 낮고, 적당한 점착성을 얻기 때문에 사용성이나, 실용성, 더욱이 제조시의 점성의 면에서도 적합하다.
더욱이 본 발명에 관한 리도카인의 배합량은 1 내지 20중량%이며, 보다 바람직한 것은 1 내지 10중량%이다. 또 에피네프린의 배합량은 0.001 중량% 내지 0.5중량%이며, 보다 바람직하게는 0.01중량% 내지 0.5중량%이다. 상기 리도카인의 배합량이 1중량% 미만에서는 충분한 흡수성을 얻을 수 없고, 배합량이 20중량%를 초과하면 응집력이 강하고 전고등의 제조면에 있어서 바람직하지 않는 경향이 있다. 또 상기 에피네프린의 배합량이 0.001중량% 미만에서는 리도카인의 효과를 증강하지 않는 경향이 있으며, 배합량이 0.5중량% 초과하면 약효의 역치가 된다.
더욱이 본 발명에 관한 항산화제는 에피네프린의 산화방지를 목적으로 첨가되고, 그 종류는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 수용성의 항산화제이고, 경합이온종이 적은 물질이 좋다. 예컨대 L-아스코르브산, 에리토르브산, 시트르산, 에데트산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산옥시퀴놀린 등을 들 수 있으며, 그들의 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합이 사용된다. 특히 아황산 수소나트륨 또는 황산옥시퀴놀린은 미량으로 항산화 작용을 발휘하기 때문에 점착겔의 물리화학적 성질을 손상없이 첨가할 수 있는 점에서 유용하다. 아황산 수소나트륨 또는 황산옥시퀴놀린의 배합량은 0.001 중량% 내지 1.0중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.001중량% 내지 0.5중량%이며, 특히 0.001 내지 0.3중량%가 바람직하다.
후술하는 이온침투요법 장치를 구성하는 레퍼런스 전극의 조성물은 상술한 바와 같은 약물을 포함하는 도너전극의 점착겔 조성물과 마찬가지로 산성고분자, 다관능에폭시화합물 또는 금속화합물중 1종 또는 2종, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴으로 이루어지는 기제 성분으로, 전도성을 개선하기 위해 전해질을 더 가한다. 본 발명중에 있어서 레퍼런스 전극에 사용하는 가교제는 특별히 한정되지 않으나, 다관능에폭시화합물 또는 금속화합물 중 적어도 1종이 선택되고, 그와 같은 금속화합물에는 수산화나트륨 알루미늄, 규산알루미늄, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다. 전해질로서 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘의 염화물, 인산염 또는 황산염, 양이온교환수지, 음이온교환수지 등을 들 수 있다. 더욱이 전해질로서는 pH조절제도 포함된다. 그와 같은 pH 조절제로서는 트리에탄올아민이나 디에탄올 아민등의 아민류, 수산화나트륨, 폴리아크릴산나트륨이나 카르복시메틸셀룰로스나트륨 등의 산성고분자의 염류, 염기성 고분자 등이 있다. 이와 같이 레퍼런스 전극의 물리화학적 성질로서는 도너 전극과 유사한 점성, 성형성이나, 점착성 등을 갖는 것이 바람직하다. 즉, 레퍼런스 전극의 겔은 약산성 내지 중성의 pH 3 내지 7로 조성되어, 점착력도 같은 정도인 것이 바람직하다. 이와 같이 도너전극과 같은 정도의 점착성을 표시하는 것으로 피부의 자극성도 낮고 적당한 점착성을 얻을 수 있다. 더욱 도너전극, 레퍼런스 전극 및 그것에 접속된 전원장치를 피부에 첩부한때의 접착성에 있어서, 첩부시의 위화감도 없이 밸런스가 취해진 제제를 얻을 수 있다. 또 도너전극 및 레퍼런스 전극의 기제조성이 유사하다는 것으로부터, 전고나 충전성 등의 제조면에 있어서도 유효하다.
본 발명에 관한 이온침투요법 장치는 도너전극 및 레퍼런스 전극의 수에는 한정되지 않으나, 적어도 한쌍의 도너전극 및 레퍼런스전극과 이들의 도너전극 및 레퍼런스 전극에 전기적으로 접합된 1개의 전원장치를 갖추어 구성된다. 도너전극 및 레퍼런스전극에는 각각의 점착겔이 각각 적층된다. 본 발명에 있어서 사용되는 전극은, 통상 이온침투요법에 있어서 사용할 수 있는 도전성의 전극재료로 이루어지는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 이와 같은 도전재료로서는 예컨대 은, 염화은, 알루미늄, 아연, 동, 철, 카본, 백금, 티탄, 스텐레스 등을 들 수 있다. 그중에서도 은 또는 은·염화은은 저항치 등의 전기특성도 좋고, 페이스트 재료를 사용하여 제조하면 값싸고 제조성도 높다.
본 장치는 피부에 대하여 적용가능한 여러가지의 어플리케이터를 사용하여 이온침투요법에 의해, 약물을 경피적으로 투여하는데 유용하다. 도 1은, 본 발명에 관한 점착겔 조성물을 갖춘 어플리케이터의 1예의 단면도를 도시한 모식도이다. 도 1 에 도시한 바와 같이 어플리케이터의 기본부분은 백킹(폴리에틸렌 테레프탈레이트제) (1)과 그 위에 적층된 전극(은 페이스트) (2)와, 전극(2)상에 배치된 점착겔(3)과 점착겔(3)을 덮는 라이너(폴리에틸렌 테레프탈레이트제)(4)로 이루어진다. 또 전극(2)은 전극장치와 직접 또는 커넥터 등으로 접속 가능하도록 전극인쇄부가 유도되어 있다. 이와 같이하여 구성된 장치는 사용직전에 라이너(4)를 제거하고, 점착겔(3)의 면이 직접 피부에 접하도록 첩부하여 사용된다.
본 장치를 보강하는 방법, 즉 백킹의 조성, 도너전극과 레퍼런스 전극의 구조, 동일지지체 상에 있는 1체형 또는 2종 이상의 지지체상에 있는 분리형 구성등은 특히 한정되는 것은 아니다. 또한 도너전극 및 레퍼런스 전극을 구성하는 수도 한정되지 않고, 각각 적어도 1 이상 있으면 좋다. 또 이러한 장치의 형태는 어느것의 형태라도 좋고, 예컨대 장방형, 환형, 타원형, 정방형, 하트형, 마름모꼴 등을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다. 또, 크기, 색도 실용성을 따른 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
도 2는 본 발명에 관한 점착겔 조성물을 갖춘 이온침투요법장치의 1예를 도시한 모식도이다. 도 2에 도시된 바와 같이 본 장치는 백킹(5)과 그 위에 적층된 도너전극(6) 및 레퍼런스전극(7)과 도너전극(6)상에 배치된 도너전극측 조성물(8)과 레퍼런스 전극(7)상에 배치된 레퍼런스전극측 조성물(9)과, 양조성물(7) 및 (8)을 덮는 라이너(10)와 전원장치(11)를 갖추어 구성된다. 전원장치(11)의 한쪽의 극에는 도너전극(6)이 접속되고, 다른쪽의 극에는 레퍼런스전극(7)이 접속된다. 본 장치의 사용시에는 라이너(10)를 제거하고, 도너전극측 조성물(6) 및 레퍼런스전극측 조성물(7)의 면이 직접 피부에 접하도록 첩부된다.
본 발명에 관한 이온침투요법장치는, 예컨대 국소마취에 사용되는 경우 직류, 펄스 직류 및 펄스 탈분극직류의 적어도 하나를 사용하여, 본 장치의 전극간에 직류 전압을 인가하여 통전함으로써 행할 수 있다. 전원으로서는 연속직류전압, 펄스직류전압을 인가하여 얻는 것이 좋다. 펄스직류전압의 주파수는 바람직하게는 0.1 에서 200KHz, 보다 바람직하게는 1 에서 100KHz, 특히 바람직하게는 5 에서 80KHz의 범위에서 적절히 선택된다. 펄스직류전압의 온/오프(on/off)의 비는 1/100 에서 20/1, 바람직하게는 1/50 에서 15/1, 보다 바람직하게는 1/30 에서 10/1의 범위에서 적절히 선택된다.
이 경우 통전시간은 특별히 한정되지 않으나, 60분 이하, 보다 바람직하게는 30분 이하, 보다 바람직하게는 15분 이하로 하는 것이 좋다. 전류량으로서는 총전류량이 0.25 내지 5.00mA·min/cm2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2.0mA·min/cm2로 하는 것이 좋다. 여기서 전류량이란 약물의 투과에 사용되는 전류와 시간의 곱을 의미하며, 펄스 직류 또는 펄스 탈분극전류를 인가할 때에는 전류는 투과전류를 표시하는 것으로 한다.
이하, 실험예에 의거하여 실시예. 비교예를 들어서, 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 기재에서「%」는 특히 예고하지 않는한「중량%」를 의미하는 것으로 한다.
실험예에서는 겔의 물성을 성형성, 체감 및 점착성에 의해 표 1의 각 기준에 따라서 평가하였다. 겔표면의 pH는 표면 pH측정용 전극(호리바 세이사쿠쇼, 6261-10C전극)을 사용하여 측정하였다. 성형성의 지표로서 탄성치(선가가쿠제, 레오미터-CR-200D) 및 체감치(스며나옴)을 점착성의 지표로서 프로브택 값(리가쿠 고교제, 프로브택 테스터)를 사용하였다.
더욱, 국소마취제 함유하는 제제의 약리효과에 대해서도 평가하였다. 실험개시전에 모르모트의 배부분을 이발기, 전기 면도칼로 제모하고 미온탕을 적신거즈로 피부표면을 잘 닦어냈다. 배부분 정중앙선을 중심으로 우 혹은 좌측부를 자극용침으로 자극하여, 피부의 수축반응이 확실히 나타나는 부위를 점착겔의 첩부 부위로 하고, 다른 제모부위에 대조전극을 첩부하였다. 약물 함유 점착겔(도너전극, 6cm2)을 양극측에 염화나트륨을 포함하는 전극(레퍼런스전극, 6cm2)를 음극측에 각각 접속하여 통전을 개시하였다. 통전은 직류전류 0.1 mA/cm2, 15분간으로 하였다. 통전종료후, 도너전극 첩부 부위를 자극용침으로 6회 자극하여, 피부의 수축 반응의 변화를 경시적으로 관찰하였다. 또한 국소마취 효과의 판정기준은 통전직후의 마취효과에 대하여는 표 2에 표시한 - ∼ ＋ ＋로 행하고, 마취효과의 지속성은 그 효과가 30분 이상 지속하는 것을 ○, 0.15분 이상 30분 미만 지속하는 것을 △, 거의 효과를 볼수 없는 것을 ×로 하여 평가하였다.
<실험예 1>
본 발명에서의 염기성 약물과 산성고분자 또는 중성고분자의 조합 조성예에 관해서 표 3에 표시한다. 염기성 약물로서 리도카인 또는 염산리도카인, 산성고분자로서 폴리아크릴산, 중성고분자로서 폴리비닐알콜을 사용하여 실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2의 점착 조성물을 제조하였다.
(실시예 1)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜디글리시딜에테르 0.1 중량부
물 43.9 중량부
리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 2)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜디글리시딜에테르 0.1 중량부
물 43.9 중량부
염산 리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 1)
폴리비닐 알콜 12 중량부
물 80 중량부
리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 가열하면서 균일하게 될 때까지 교반 용해하고, 그 용액을 박리처리 PET 라이너상에 1mm 두께로 전고하고, -80℃에서 동결 가교시켜 본 발명의 비교 점착 조성물을 얻었다. 완성한 점착조성물은 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 2)
폴리비닐 알콜 12 중량부
물 80 중량부
염산 리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 가열하면서 균일하게 될 때까지 교반 용해하고, 그 용액을 박리처리 PET 라이너상에 1mm 두께로 전고하고, -80℃에서 동결 가교시켜 본 발명의 비교 점착조성물을 얻었다. 완성한 점착조성물은 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
표 4에 실시예 1 및 2와 비교예 1 및 2의 점착조성물의 pH, 성형성, 체감 및 점착성을 평가하였다. 그 결과, 실시예 1 및 2에서의 염기성 약물과 산성고분자의 조합에 있어서, 겔의 성형성 및 점착성에 관하여 우수한 물성을 얻었다. 또, 겔의 pH도 5이하로 되어 염기성 약물은 해리상태에서 존재하기 때문에, 이온침투요법에있어서, 유리한 이온형으로 존재하는 것이 시사되었다. 한편 비교예 1 및 2는 겔의 pH가 높고 약물용해성의 저하 및 이온형에서의 존재율이 저하할 가능성이 시사되고, 게다가 겔의 점착성은 현저하게 작았다.
<실험예 2>
본 발명에서의 염기성 약물과 산성고분자의 조합 조성예에 있어서 중화제를 사용한 조성물예에 관하여 표 5에 표시한다. 염기성 약물로서 염산리도카인을 사용하고, 중화제로서 수산화나트륨을 첨가한 비교예 3 내지 5의 점착조성물을 제조하였다.
(비교예 3)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜디글리시딜에테르 0.1 중량부
물 42.9 중량부
수산화나트륨 1.0중량부
염산리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 4)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜디글리시딜에테르 0.1 중량부
물 41.9 중량부
수산화나트륨 2.0 중량부
염산 리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 5)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜디글리시딜에테르 0.1 중량부
물 39.9 중량부
수산화나트륨 4.0 중량부
염산 리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
표 6에 표시한 바와 같이, 실시예 1과 같은 산성고분자인 폴리아크릴산과 염기성 약물인 리도카인의 조합에서는 성형성, 점착성 모두 우수한 물성을 표시하나, 실시예 2에 표시하는 조성물에서는, pH가 낮고, 성형성의 면에서 약간 떨어진다. 그래서 pH조정제로서 수산화나트륨을 첨가하여 비교예 3 내지 5의 점착성 조성물을 얻었다. 그 결과 겔의 pH가 높아지면 겔의 성형성이나 체감은 걔선되었으나 점착성은 저하하는 경향이 관찰되었다.
더욱이, 실시예 1 및 2, 비교예 3 내지 5의 점착성 조성물을 사용하여, 모르모트로 핀프리킹법에 의한 국소마취효과를 평가하였다. 그 결과, 표 6에 표시한 바와같이 실시예 1의 점착성 조성물과 비교하여, 비교예 4,5에서는 약효의 저하가 인정되었다. 이것은 겔의 성형성을 향상시키기 위해서 첨가한 pH조절제의 수산화나트륨의 나트륨이온과 약물의 경합이 행하여 졌기 때문에 국소마취 효과가 저하된것이라고 생각된다.
<실험예 3>
본 발명의 점착겔 조성물에서의 가교제의 비교 및 다가알콜 첨가의 영향에 관하여 평가하였다. 표 7에 표시한 바와 같이, 염기성 약물로서 리도카인 및 에피네프린을 가교제로서 다관능에폭시화합물 또는 금속화합물을 사용하고, 실시예 3 및 비교예 6의 점착조성물을 제조하였다. 더욱이, 젤라틴을 첨가한 실시예 4의 점착조성물을 제조하였다.
(실시예 3)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
물 45.6 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 본 발명의 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 4)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 5 중량부
물 40.5 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 6)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
수산화알루무늄 1 중량부
젤라틴 5 중량부
물 39.6 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착 조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
또 표 8에 도시한 바와같이 실시예 3 및 4의 점착조성물에서는 겔의 성형성, 체감 및 점착성 모두에 우수하였다. 한편 비교예 6 에서는 겔의 성형성은 낮고, 스며나옴이 관찰되어 체감도 나빴다. 더욱이 비교예 6 에서는 에피네프린이 알루미늄과 반응하여 보존시에 겔의 착색이 관찰되었다. 한편, 약리효과는 실시예 3 및 4 에서는 높은 국소마취 효과가 인정되었으나, 비교예 6에서는 저하하는 경향이 인정되었다. 여기서 젤라틴을 첨가한 실시예 4의 조성물은 전고나 재단등의 제조시의취급이 용이하게 되는 이점을 들 수 있다.
<실험예 4>
본 발명의 점착겔 조성물에서의 성형성, 점착성 및 약리효과에 미치는 국소마취제와 산성고분자의 중량비의 영향에 관하여 평가하였다. 표 9에 표시한 바와 같이, 염기성 약물로서 리도카인은 2 내지 12%, 및 에피네프린 0.1%, 산성고분자로서 폴리아크릴산은 2 내지 8%의 범위에서 실시예 5 내지 10 및 비교예 7 내지 9의 점착조성물을 제조하였다.
(실시예 5)
폴리아크릴산 4 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 47.5 중량부
리도카인 4 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 6)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 45.5 중량부
리도카인 4 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 7)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 43.5 중량부
리도카인 4 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 8)
폴리아크릴산 4 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 47.5 중량부
리도카인 4 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 9)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 41.5 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 10)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 39.5 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 7)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 45.5 중량부
리도카인 2 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 8)
폴리아크릴산 2 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 45.5 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 9)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4.0 중량부
물 37.5 중량부
리도카인 12 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
표 10에 도시한 바와 같이 실시예 5 내지 10의 점착조성물에 있어서는, 성형성, 점착성 및 약리효과의 어느 것도 우수하였다. 한편, 비교예 7의 조성에 있어서는 고분자의 양이 적고, 성형성이 불완전한 점착조성물이었다. 비교예 8 및 9에 있어서 산성고분자와 염기성 약물의 중량비에서는, 충분한 중화를 할 수 없고, 성형성도 충분하지 않았다. 특히 비교예 8에서는 염기성 약물의 용해도 불충분하고, 겔중에서 결정이 관찰되었다. 이와 같은 점착조성물의 점착성은 현저하게 낮았다.
<실험예 5>
본 발명의 점착겔 조성물에서의 성형성, 점착성 및 약리효과에 미치는 리도카인과 에피네프린의 중량비의 영향에 대하여 평가하였다. 표 11에 도시한 바와 같이, 리도카인은 0 내지 10% 및 에피네프린 0 내지 0.5% 의 범위에서, 실시예 11 내지 30 및 비교예 10 내지 19의 점착조성물을 제조하였다. 조성물중의 산성고분자의 첨가량은 염기성 약물의 첨가량에 맞추어서 제조하였다.
(실시예 11 내지 15)
폴리아크릴산 4 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 50.1 내지 50.59 중량부
리도카인 1 중량부
에피네프린 0.010 내지 0.500 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 16 내지 20)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 45.1 내지 45.59 중량부
리도카인 4 중량부
에피네프린 0.010 내지 0.500 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 21 내지 25)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 41.1 내지 41.59 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.010 내지 0.500 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 26 내지 30)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 37.1 내지 37.59 중량부
리도카인 10 중량부
에피네프린 0.010 내지 0.500 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 10 내지 15)
폴리아크릴산 4 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 51.1 내지 51.6 중량부
에피네프린 0 내지 0.500 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 16)
폴리아크릴산 4 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 50.9 중량부
리도카인 1 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 17)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 45.9 중량부
리도카인 4 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 18)
폴리아크릴산 6 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 41.9 중량부
리도카인 8 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 19)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 37.9 중량부
리도카인 10 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
실시예 11 내지 30과 비교예 10 내지 19의 점착조성물을 사용하여, 표 12에 도시한 바와 같은 비교시험을 행하였다. 리도카인이 0% (비교예 10 내지 15) 및 1% (비교예 16 및 실시예 11 내지 15)는 성형성 및 점착력이 폴리아크릴산의 중화가 충분하게 행해지지 않기 때문에 성형성이 떨어지는 겔로 되었다. 한편 리도카인을 4% 이상 첨가한 조성물의 경우는 폴리아크릴산의 배합량을 조정하는 것으로 성형성 및 점착성 모두 우수한 겔을 얻었다.
국소마취효과는 리도카인을 첨가하지 않는 비교예 11 내지 15에서는 인정되지 않았고, 에피네프린을 첨가하지 않는 비교예 16 내지 19에서는 초기의 효과는 인정되었으나 그 효과는 지속되지 않았고, 단시간에 소실하였다. 한편 에피네프린 0.01% 이상의 첨가 농도에서 현저한 지속효과가 얻어졌다. 즉, 리도카인과 에피네프린의 비로 보면 1000:1 내지 2:1의 범위에서 지속된 약효가 확인되었다.
<실험예 6>
본 발명의 점착겔 조성물에서의 약리효과에 미치는 전류량의 영향에 대하여평가하였다. 리도카인 8% 및 에피네프린 0.1%, 전류 0.1mA/cm2에 있어서, 표 13에 도시한 바와 같이 첩부시간 5 내지 30분의 범위에서 통전군으로 실시예 31 내지 34, 비통전군으로서 비교예 20 내지 23을 비교하였다.
(실시예 31 내지 34, 비교예 20 내지 23)
폴리아크릴산 8 중량부
글리세린 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 39.5 중량부
리도카인 8 중량부
에피네프린 0.1 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 에피네프린, 항산화제 및 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로재단하여 시험에 사용하였다.
실험개시전에 모르모트의 배부분을 이발기, 전기 면도칼로 제모하여, 미온탕을 침지한 커즈로 피부표면을 잘 닦아냈다. 배부분 정중앙선을 중심으로 우 또는 좌측부를 자극용 침으로 자극하여 피부의 수축반응이 확실하게 나타나는 부위를 점착겔의 첩부 부위로하여 다른 제모부위에 대조전극을 첩부하였다. 약물 함유 점착겔(도너전극, 6cm2)를 양극측에 염화나트륨을 포함하는 전극(레퍼런스 전극, 6cm2)을 음극측에 각각 접속하여 통전을 개시하였다. 비통전군은 마찬가지의 첩부조작만을 행하고, 통전은 행하지 않았다. 통전은 직류전류 0.1mA/cm2로 하고, 첩부시간 5 내지 30분에서 행하였다.
표 14로부터 명백한 바와 같이 비교예 20 내지 23에 표시하는 비통전에 있어서는 어느 것도 국소마취작용은 관찰되지 않았다. 한편 통전을 행한 경우는 첩부시간 5분 이상에서 국소마취효과가 관찰되고, 약 0.5 내지 1.5mA·min/cm2에서는 거의 안정된 국소마취효과의 지속성이 얻어졌다. 한편 1.5mA·min/cm2이상에서는 그 효과는 일정하였다.
<실험예 7>
본 발명의 점착겔 조성물에 있어서, 혈관수축제(에피네프린)의 안정성에 미치는 항산화제(아황산 수소나트륨)의 첨가농도의 영향에 관하여 검토하였다.
(실시예 35)
폴리아크릴산 6 중량부
폴리에틸렌 글리콜 400 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 46.54 중량부
리도카인 3 중량부
에피네프린 0.05 중량부
아황산수소나트륨 0.3 중량부
황산옥시퀴놀린 0.01 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(실시예 36)
폴리아크릴산 6 중량부
폴리에틸렌 글리콜 400 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 46.24 중량부
리도카인 3 중량부
에피네프린 0.05 중량부
아황산수소나트륨 0.6 중량부
황산옥시퀴놀린 0.01 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 24)
폴리아크릴산 6 중량부
폴리에틸렌 글리콜 400 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 46.85 중량부
리도카인 3 중량부
에피네프린 0.05 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
(비교예 25)
폴리아크릴산 6 중량부
폴리에틸렌 글리콜 400 40 중량부
에틸렌글리콜 디글리시딜에테르 0.1 중량부
젤라틴 4 중량부
물 45.34 중량부
리도카인 3 중량부
에피네프린 0.05 중량부
아황산수소나트륨 1.5 중량부
황산옥시퀴놀린 0.01 중량부
이 처방에서의 모든 성분을 50℃에 가열하면서 균일하게 될 때까지 혼합 교반하고, 최후에 40℃에서 가교제를 첨가하여 비교 점착조성물을 얻었다. 박리처리 PET 라이너 상에 1mm 두께로 전고하고, 적당한 형상으로 재단하여 시험에 사용하였다.
실시예 35,36과 비교예 24,25의 점착겔을 사용하여 리도카인 및 에피네프린의 안정성에 관하여 검토하였다. 각 점착겔을 50℃에 4주간 보존한 후, 점착겔 중의 리도카인 및 에피네프린의 함량을 측정하였다. 그 결과, 표 15에 표시한 바와같이 각 실시예 및 비교예에 있어서, 리도카인은 약 100% 회수할 수 있으며, 점착겔 중에 안정하였다. 한편, 에피네프린은 실시예 35에서 약 96%, 실시예 36에서 약 84%, 비교예 24에서 약 67%, 비교예 25에서 약 72%이며, 첨가하는 아황산 수소나트륨 농도에 따라서 안정화 효과가 변화하고, 특히 고농도 첨가에서는 에피네프린의 안정성 저하가 관찰되었다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명에 관한 점착겔 조성물은 피부 또는 점막에 적용되는 것으로, 산성고분자, 다관능에폭시화합물, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴과 염기성 약품을 함유하는 것으로, 종래의 기제의 결점이었던 약물수율의 저하를 야기시키는 일 없이, 성형성이나 점착성에 우수하다. 본 발명에 관한 점착겔 조성물 및 그 장치는 제조성, 취급성, 피부자극성, 경시안정성, 약리효과, 전기적 특성 및 경제성의 면에 있어서 고수준을 확보할 수 있는 것이며, 의약분야의 이온침투요법에 사용하는 것에 적합하다.

Claims (13)

  1. 염기성 약물, 산성고분자, 다관능에폭시화합물, 물, 다가알콜 및/또는 젤라틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 염기성 약물과 산성고분자의 중량비가 10:1 내지 1:10 인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산성고분자가 폴리아크릴산, 메톡시에틸렌 무수말레산 공중합체, 메톡시에틸렌 말레산 공중합체, 이소부틸렌 무수말레산 공중합체, 이소부틸렌 말레산 공중합체, 카르복시 비닐폴리머 및 카르복시 메틸셀룰로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성 약물이 유리형태인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 염기성 약물이 국소마취제인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 염기성 약물이 국소마취제 및 혈관 수축제인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 국소마취제가 리도카인, 혈관수축제가 에피네프린인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 리도카인과 에피네프린과의 중량비가 1000:1 내지 2:1 인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 리도카인의 배합량이 1중량% 내지 20중량%, 에피네프린의 배합량이 0.001 중량% 내지 0.5중량%인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 항산화제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 항산화제가 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산옥시퀴놀린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 항산화제의 배합량이 0.001 중량% 내지 1.0 중량% 인 것을 특징으로 하는 이온침투요법용 점착겔 조성물.
  13. 도너전극과, 레퍼런스 전극과, 도너전극 및 레퍼런스 전극에 각각 전기적으로 접합된 전원장치로 이루어지고, 전원장치로부터 출력되는 전류가 직류, 펄스 직류 및 펄스탈분극직류중 적어도 하나로서, 전류량이 0.25 내지 5.00 mA·min/cm2인 것을 특징으로 하는 이온침투요법 장치.
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