RU2290216C2 - Устройство для трансдермального электротранспортного введения, содержащее резервуар с противомикробной совместимой композицией - Google Patents

Устройство для трансдермального электротранспортного введения, содержащее резервуар с противомикробной совместимой композицией Download PDF

Info

Publication number
RU2290216C2
RU2290216C2 RU2003129498/14A RU2003129498A RU2290216C2 RU 2290216 C2 RU2290216 C2 RU 2290216C2 RU 2003129498/14 A RU2003129498/14 A RU 2003129498/14A RU 2003129498 A RU2003129498 A RU 2003129498A RU 2290216 C2 RU2290216 C2 RU 2290216C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aqueous medium
clause
antimicrobial agent
anode
propylene glycol
Prior art date
Application number
RU2003129498/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003129498A (ru
Inventor
Майкл Дж. Н. КОРМИР (US)
Майкл Дж. Н. КОРМИР
Венди А. ЯНГ (US)
Венди А. ЯНГ
Original Assignee
Алза Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алза Корпорейшн filed Critical Алза Корпорейшн
Publication of RU2003129498A publication Critical patent/RU2003129498A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2290216C2 publication Critical patent/RU2290216C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для введения лекарственных препаратов пациенту. Устройство содержит анод, катод и источник электрической энергии, электрически соединенный с анодом и катодом. Анод или катод содержит электрод и резервуар, имеющий корпус из полимерного материала, и водную среду в корпусе анода. Водная среда включает лекарственный препарат или электролитную соль или их смеси, пропиленгликоль и противомикробный агент в количестве, достаточном для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде, при этом пропиленгликоль присутствует в количестве, которое исключает в водной среде абсорбцию противомикробного агента материалом устройства. Технический результат состоит в снижении абсорбции противомикробных препаратов в полимерный материал контейнера. 3 н. и 40 з.п. ф-лы, 5 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к устройству для трансдермального электротранспортного введения, которое предназначено для введения лекарственного препарата пациенту или для отбора образца аналита у пациента. Устройство содержит резервуар с противомикробным агентом, который не может быть адсорбирован другими материалами, используемыми в конструкции данного устройства. Изобретение относится также к способу трансдермального введения лекарственного препарата пациенту путем электротранспорта лекарственного препарата и к способу подготовки устройства трансдермального электротранспортного введения. Настоящее изобретение относится также к способу изготовления устройства для электротранспортного введения.
Предшествующий уровень техники
Трансдермальное введение лекарственных препаратов путем диффузии через поверхностные участки тела обладает преимуществами по сравнению с традиционными способами введения, такими как подкожные инъекции и пероральное введение. Трансдермальное введение лекарственных препаратов также позволяет избежать первоначального мгновенного печеночного эффекта, встречающегося при пероральном введении лекарственных препаратов. Обычно термин "трансдермальное" при использовании в отношении введения лекарственных препаратов охватывает множество различных способов введения лекарственных препаратов через поверхностные участки тела, например, через кожу, слизистую оболочку, ногти и другие поверхностные участки тела животного (например, поверхность органов).
Кожа действует как главный барьер для трансдермального проникновения препаратов в тело и представляет главное сопротивление трансдермальному вводу лекарственных средств. До настоящего времени исследования были направлены на снижение физического сопротивления кожи или улучшение проницаемости кожи для облегчения введения лекарственных препаратов пассивной диффузией. Были опробованы различные способы увеличения скорости трансдермального введения лекарственных препаратов, наиболее активно проявляют себя химические усилители потока.
Другие подходы к увеличению скорости трансдермального введения лекарственных препаратов включают использование альтернативных источников энергии, такой как электрическая энергия и энергия ультразвука. Трансдермальное введение с помощью электричества также называется электротранспортом. Термин "электротранспорт" относится к устройствам и способам, в которых осуществляется введение лекарственных препаратов электротранспортом в тело, а также к устройствам и способам, которые выводят или отбирают образцы аналитов из тела "обратным" электротранспортом. Примеры обратных электротранспортных устройств для отбора образцов глюкозы (например, для измерения концентрации глюкозы в крови) раскрыты в патенте США №5362307 и в патенте США №5279543. Введение лекарственного препарата или абстиненция (взятие пробы) аналита тела происходит обычно через мембрану, такую как кожа, мембрану слизистой оболочки, ногти или другие участки поверхности тела, где подача или взятие пробы осуществляется с помощью приложения электрического потенциала. Например, лекарственный препарат может быть введен в большой круг кровообращения пациента путем электротранспорта через кожу. Широко используемый способ электротранспорта, называемый электромиграцией или электрофорезом, включает электрически индуцируемый перенос заряженных ионов. Другой тип электротранспорта, называемый электроосмосом, представляет собой течение жидкости, которая содержит вводимое средство, под действием электрического поля. Еще один способ электротранспорта, называемый электропорацией, представляет собой формирование временно существующих пор в биологической мембране путем приложения высоковольтного электрического поля. Препарат может быть введен трансдермально либо пассивно (т.е. без помощи электричества), либо активно (т.е. под воздействием электрического потенциала). Однако в любом способе электротранспорта может иметь место некоторая "пассивная" диффузия.
Поэтому термин "электротранспорт" использован в самом широком смысле, так что он включает электрически индуцированный или улучшенный перенос по меньшей мере одного препарата, который может быть заряженным, незаряженным или их смесью, независимо от механизма введения.
В устройствах электротранспортного введения используются по меньшей мере два электрода, которые находятся в электрическом контакте с частью кожи, ногтей, мембраны слизистой оболочки или других поверхностных участков тела. Один электрод, называемый "донорным" электродом, является электродом, из которого лекарственный препарат подается в тело. Другой электрод, называемый "противоэлектродом", служит ключевым элементом в обратной цепи, который замыкает электрическую цепь через тело. Например, если вводимый лекарственный препарат заряжен положительно, т.е. является катионом, анодный электрод является донорным электродом, а катодный электрод является противоэлектродом, который требуется для замыкания цепи. Альтернативно, если лекарственный препарат заряжен отрицательно, т.е. является анионом, катодный электрод является донорным электродом, а анодный электрод является противоэлектродом. Кроме того, оба - анодный и катодный - электроды могут считаться донорными электродами, если должны вводиться как анионные, так и катионные ионы или незаряженные растворенные лекарственные препараты.
Кроме того, устройства электротранспорта имеют донорный резервуар, который представляет собой матрицу, содержащую вводимый лекарственный препарат, размещенный между донорным электродом и поверхностью тела пациента. Предпочтительно, устройства электротранспорта также содержат противорезервуар, содержащий раствор физиологически приемлемой соли (например, буферный солевой раствор), расположенный между противоэлектродом и поверхностью тела пациента. Примеры таких резервуаров включают карман или полость, пористую губку или подушку и гидрофильную полимерную или гелевую матрицу. Такие резервуары электрически соединены между собой и расположены между анодным и катодным электродами и поверхностью тела для формирования источника одного или более лекарственных препаратов.
Гидрогели особенно предпочтительны для использования в качестве матриц резервуаров для лекарственных препаратов и электролита, благодаря тому, что вода является предпочтительным жидким растворителем для использования при введении лекарственных препаратов электротранспортом, так как она превосходно биосовместима по сравнению с другими растворителями, такими как спирт и гликоли. Гидрогели имеют высокое равновесное водосодержание и могут быстро абсорбировать воду. К тому же гидрогели обладают хорошей биосовместимостью с кожей и мембранами слизистой оболочки.
Устройства электротранспорта содержат также источник электрической энергии, например, один или более аккумуляторов. Обычно в любое время один полюс источника электрически соединен с донорным электродом, а противоположный полюс - с противоэлектродом. Поскольку известно, что скорость введения лекарственного препарата электротранспортом приблизительно пропорциональна количеству электрического тока, проходящего через кожу, многие устройства обычно имеют электрический контроллер, который управляет напряжением, подаваемым на электроды, регулируя таким образом ток и скорость введения лекарственного препарата. В указанных контурах управления используются электрические элементы для контроля амплитуды, полярности, согласования во времени, формы волны и т.д. электрического тока и/или напряжения, подаваемого источником энергии (например, патент США №5047007).
Устройства введения электротранспортом часто хранятся не только на заводском складе, но на товарных складах коммерческих фирм. Поэтому эти устройства и их элементы должны иметь увеличенный срок службы и в некоторых случаях должны соответствовать определенным требованиям. Например, Департамент пищи и лекарственных препаратов США предъявляет требования к сроку службы от шести до восемнадцати месяцев для некоторых материалов. Одним из факторов, который препятствует увеличению срока службы, является то, что водная среда в электродных резервуарах представляет собой прекрасную среду для роста микроорганизмов. Поэтому для ингибирования быстрого роста микроорганизмов в водную среду электродных резервуаров должен быть введен противомикробный агент.
Для различных сред используют различные противомикробные агенты. Известные противомикробные агенты (иногда называемые биоцидами) включают хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения, соединения, высвобождающие галоген, соли металлов, органические соединения серы, соединения четвертичного аммония и фенольные соединения. Типичные соединения включают сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, метилпарабен и цетилпиридинийхлорид. В патенте США №5434144 раскрыты соединения, часть из которых содержит метилпарабен или соль цетилпиридина. В публикации "Cosmetic Microbiology, A Practical Handbook", под редакцией D.Brannan на стр. 167 указано, что спирты (например, этанол, феноксиэтанол и бензиловый спирт) и гликоли (например, пропиленгликоль) могут быть использованы в качестве консерванта в пищевых, фармацевтических и лекарственных продуктах. Указано, что пропиленгликоль проявляет синергический консервирующий эффект в сочетании с парабеновыми сложными эфирами.
Для устройств электротранспорта пропиленгликоль был предложен для использования в матрицах резервуара из пластифицированного полимера (патент США №4474570). Кроме того, пропиленгликоль был использован в донорных резервуарах электрофоретического устройства для солюбилизации относительно гидрофобных лекарственных препаратов и других наполнителей, таких как модификаторы липида роговидного слоя/усилители течения (патенты США №5527797 и 5693010). Кроме того, в патенте США №5668120 (столбец 8, строки 16-21) указано, что консерванты, такие как метилпарабен и цетилпиридинийхлорид ((СРС)(ЦПХ)), в некоторых случаях могут быть включены в жидкий носитель среды для электрофореза. Кроме того, в патентах США №4585652 и 5788666 указано, что цетилпиридинийхлорид может быть введен электрофорезом, а в патенте США №5298017 раскрыты различные типы материалов, которые могут вводиться электротранспортом.
Краткое изложение существа изобретения
Было установлено, что различные противомикробные препараты абсорбируются в полимерном материале, из которого выполнен корпус, содержащий водную среду, а также в катоде устройства для введения лекарственного препарата, или устройства, отбирающего и анализирующего образцы аналита. Абсорбция противомикробных агентов указанными препаратами снижает эффективность противомикробного агента в водной среде.
Согласно одному аспекту задачей настоящего изобретения является создание устройства для трансдермального электротранспортного введения лекарственного препарата, содержащего анод, катод и источник электрической энергии, электрически соединенный с анодом и катодом, причем по меньшей мере один из электродов - анод или катод - состоит из электрода и резервуара из полимерного материала, который содержит водную среду, состоящую из (i) лекарственного препарата или электролитной соли или их смеси, (ii) пропиленгликоля и (iii) противомикробного агента в количествах, достаточных для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде, причем пропиленгликоль предотвращает миграцию противомикробного агента в полимерный материал корпуса, материал катода или анода и другие материалы, из которых выполнено устройство для введения лекарственных препаратов или устройства отбора и анализа образцов аналита тела пациента.
Как следует из контекста описания изобретения, термин "совместимая" в отношении водной среды означает, что противомикробный агент в водной среде не будет абсорбироваться ни в каком значительном количестве никаким материалом устройства, в котором находится водная среда. Для определения совместима ли конкретная рецептура водной среды с материалом устройства, можно приготовить раствор водной среды соответствующей концентрации, погрузить образец материала на определенный период времени при 25°C и определить количество противомикробного агента, которое абсорбируется материалом с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографического (ВЭЖХ) анализа количества противомикробного агента, еще оставшегося в растворе через определенный период времени. Если количество абсорбированного противомикробного агента составляет менее 0,25 мг на 1 г материала, предпочтительно, менее 0,10 мг/г материала, наиболее предпочтительно, менее 0,025 мг/г материала, водная среда считается совместимой с материалом.
В другом аспекте заявленное изобретение относится к способу изготовления устройства для трансдермального введения лекарственного препарата электротранспортом. Способ содержит операции приготовления водной среды, состоящей из (i) лекарственного препарата или электролитной соли или их смеси, (ii) пропиленгликоля и (iii) противомикробного агента в количествах, достаточных для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде, и помещения водной среды в одну или более матриц в резервуаре устройства, состоящего из анода, катода и источника электрической энергии, электрически соединенного с анодом и катодом. Предпочтительно, либо один, либо оба резервуара - для анода и для катода - могут быть выполнены из полимерной матрицы, которая содержит водную среду, которая совместима со всеми материалами, в которых она выдерживается.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу подготовки устройства для трансдермального введения лекарственного препарата электротранспортом. Способ содержит приготовление водной среды, состоящей из (i) лекарственного препарата, или электролитной соли, или их смеси, (ii) использование пропиленгликоля и (iii) противомикробного агента в количествах, достаточных для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде; и помещение водной среды в матрицу резервуара устройства, состоящего из анода, катода и источника электрической энергии, электрически соединенного с анодом и катодом.
Используемая водная среда совместима с материалом анода или катода и полимерным материалом корпуса резервуара. При выдержке в материале анода или катода, включая полимерный материал корпуса резервуара, водная среда совместима с указанным материалом.
Краткое описание чертежей
В дальнейшем изобретение поясняется описанием предпочтительных вариантов воплощения изобретения со ссылками на сопровождающие чертежи, на которых
фиг.1 изображает общий вид устройства для введения лекарственных препаратов и отбора проб электротранспортом, согласно изобретению;
фиг.2 - диаграмму логарифма (log) образующих колонии единиц микроорганизмов C.Albicans на гелях поливинилового спирта в зависимости от времени согласно изобретению;
фиг.3 - диаграмму логарифма (log) образующих колонии единиц микроорганизмов A.Niger на гелях поливинилового спирта в зависимости от времени согласно изобретению;
фиг.4 - диаграмму извлечения пропилпарабена от времени в экспериментальных растворах, содержащих 0,15 или 30% масс. пропиленгликоля, показывающую влияние пропиленгликоля на концентрацию парабенов в растворе в резервуаре, содержащем ПЭТГ, материал, используемый для корпуса резервуара, согласно изобретению;
фиг.5 - диаграмму извлечения пропилпарабена от времени в экспериментальных растворах, содержащих 0,15 или 30% масс. пропиленгликоля, показывающую влияние пропиленгликоля на концентрацию парабенов в растворе, содержащем катодный электродный материал, согласно изобретению.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Как указано выше, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к устройству для трансдермального электротранспорта, которое предназначено для введения лекарственного препарата пациенту или отбора образца аналита у пациента через кожу или мембрану слизистой оболочки. Устройство для трансдермального электротранспорта содержит анод, катод и источник электрической энергии, электрически связанный с анодом и катодом. Донорный электрод и/или противоэлектрод (либо анод, либо катод) содержит электрод и резервуар, имеющий корпус в виде полимерной матрицы резервуара, и водной среды, контактирующей с корпусом, причем водная среда содержит (i) лекарственный препарат, или электролитную соль, или их смесь, (ii) пропиленгликоль и (iii) противомикробный препарат в количестве, достаточном для предотвращения роста микроорганизмов в водной среде, при этом пропиленгликоль предотвращает миграцию противомикробного агента в полимерную матрицу резервуара, катод или анод или другой материал, с которым он контактирует.
Многие противомикробные агенты, используемые в настоящем изобретении, имеют плохую растворимость в воде, обычно ниже около 5% (мас./об.), и типично ниже 1% (мас./об.). Примеры противомикробных агентов, имеющих плохую растворимость в воде, включают парабены (например, метилпарабен, этилпарабен и пропилпарабен), пропилгаллат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол, т-бутилгидрохинон, хлороксиленол, дихлорбензиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, гексетидин и триклозан. Указанные противомикробные агенты в комбинации с достаточным количеством пропиленгликоля (т.е. до около 50% масс. и, предпочтительно, 5-40% масс. по отношению к общей массе гидратированного резервуара) являются растворимыми, но значительная фракция несет ионный заряд. Таким образом, противомикробный агент в растворе в резервуаре обычно имеет по существу нейтральный (т.е. не истинный) ионный заряд. Предпочтительно, рН резервуара составляет от около 4,0 до около 9,0, и, наиболее предпочтительно, от около 5,0 до около 8,0. Однако противомикробный агент может быть заряжен. Предпочтительно, противомикробный агент помещают в резервуар, соединенный с электродом, полярность которого не позволяет подавать заряженный противомикробный агент. Поскольку противомикробные агенты предназначены ингибировать рост микроорганизмов в резервуаре, при разработке конструкции учитывают целесообразность непоступления противомикробных агентов в или через кожу. Таким образом, противомикробные агенты должны оставаться в резервуарах устройства электротранспорта даже в процессе его работы.
Во время работы устройство способствует миграции катионов из анодного резервуара и миграции анионов из катодного резервуара в кожу. Примеры заряженных противомикробных агентов включают бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид и хлоргексидиновые соли.
Как незаряженные, так и заряженные противомикробные агенты являются высокоэффективными противомикробными агентами и могут прекращать или, по меньшей мере, ингибировать рост ряда микроорганизмов, включая бактерии и грибки. Противомикробный препарат присутствует в количестве, достаточном для ингибирования роста микроорганизмов в резервуаре. В общем случае резервуар содержит воду и пропиленгликоль. Резервуар содержит около 0,005% масс. противомикробного агента, в частности, резервуар содержит от около 0,005% масс. до около 2% масс. противомикробного агента и, наиболее предпочтительно, - от около 0,01 до около 1% масс. противомикробного агента. В расчет массы водной среды включают массу пропиленгликоля, но не включают массу гелевой матрицы (в степени, в которой она присутствует).
Пропиленгликоль присутствует в резервуаре в интервале от около 5% масс. до около 50% масс. В расчет массы водной среды массу гелевой матрицы (в степени, в которой она присутствует) не включают.
Противомикробный агент и пропиленгликоль могут быть использованы в анодном или катодном резервуаре по существу любого подающего или пробоотбирающего устройства для трансдермального введения. В общем случае устройство электротранспорта обеспечивает трансдермальное введение лекарственного препарата или трансдермальный отбор образцов аналита из тела пациента, например, глюкозы, электрически индуцированным или улучшенным введением лекарственного препарата/аналита в форме, которая может быть заряженной, незаряженной или их смесью, независимо от конкретного механизма или механизмов, требуемых для введения конкретного лекарственного препарата или аналита.
Электротранспорт основан на использовании электрического потенциала для увеличения скорости введения лекарственного препарата/аналита по сравнению с системами пассивного (т.е. без помощи электричества) трансдермального введения, которые позволяют вводить лекарственный препарат через кожу только диффузией. Особенно часто используется электрофорез, где лекарственный препарат/аналит вводится или отбирается в заряженной (ионизованной) форме. Как указано выше, когда лекарственный препарат вводится как катион, его первоначально размещают в анодном резервуаре устройства. Когда лекарственный препарат должен вводиться как анион, его первоначально размещают в катодном резервуаре устройства. Возможны случаи, когда лекарственный препарат присутствует как в катионной, так и в анионной форме, которые одновременно подают из анодного резервуара и катодного резервуара.
Любой лекарственный препарат, который может быть введен трансдермально, может быть использован в настоящем изобретении, включая, без ограничения, противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства, анальгетики, такие как фентанил, суфентанил и бупренорфин, и комбинации анальгетиков, анестезирующие средства, средства, снижающие аппетит, средства против артрита, противоастматические средства, такие как тербуталин, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, антигистаминные средства, противовоспалительные средства, препараты от мигрени, препараты против укачивания, такие как скополамин и ондансетрон, противорвотные средства, противоопухолевые средства, лекарственные препараты при болезни Паркинсона, противозудные средства, антипсихотические средства, средства от ожогов, спазмолитические средства, включая желудочно-кишечные и мочевые, антихолинергические средства, симпатомиметические средства, ксантинпроизводные, сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, бета-агонисты, такие как добутамин и ритодрин, бета-блокаторы, средства от аритмии, гипотензивные средства, такие как атенолол, АСЕ-ингибиторы, такие как ранитидин, диуретики, сосудорасширяющие средства, включая общие, коронарные, периферийные и церебральные, стимуляторы центральной нервной системы, препараты от кашля и простуды, противоотечные средства, диагностические препараты, гормоны, такие как гормоны паращитовидной железы, снотворные средства, иммунодепрессивные средства, миорелаксанты, парасимпатолитические средства, парасимпатомиметические средства, простагландины, протеины, пептиды, психостимуляторы, успокаивающие средства и транквилизаторы.
Отдельные примеры включают баклофен, беклометазон, бетаметазон, буспирон, кромолиннатрий, дилтиазем, доксазосин, дроперидол, энкайнид, фентанил, гидрокортизон, индометацин, кетопрофен, лидокаин, метотрексат, метоклопрамид, миконазол, мидазолам, никардипин, пироксикам, празосин, скополамин, суфентанил, тербуталин, тестостерон, тетракаин и верапамил.
Настоящее изобретение также используется для регулируемого введения пептидов, полипептидов, протеинов или других макромолекул, трудных для введения через кожу или через слизистую оболочку из-за их размера. Указанные макромолекулярные вещества обычно имеют молекулярную массу, по меньшей мере, около 300 Дальтон и, более типично, молекулярную массу в интервале 300-40000 Дальтон. Примеры пептидов и протеинов, которые могут быть поданы с использованием устройства настоящего изобретения включают LHRH, LHRH-аналоги, такие как бусерелин, госерилин, гонадорелин, нафрелин, натуретин, лейпролид, GHRH, GHRF, инсулин, инсулинотропин, гепарин, кальцитонин, октреотид, эндорфин, TRN, NT-36 (химическое название: N-[[(s)-4-оксо-2-азетидинил]карбонил]L-гистидил-L-пролинамид), липрецин, гипофизные гормоны (например, HGH (гормон роста человека), HMG, HCG (хорионический гонадотропный гормон), десмопрессинацетат), фолликулярные лютеоиды, a-AHF, фактор, высвобождающий рост гормона (GFRF), b-MSH, соматостатин, брадикинин, соматотропин, фактор роста, полученный из тромбоцитов, аспарагиназа, блеомицинсульфат, химопапаин, холецистокинин, хорионический гонадотропин, кортикотропин (АСТН), эритрополетин, эпопростенол (ингибитор агрегации тромбоцитов), глюкагон, гирулог, гиалуронидаза, интерферон, интерлейкин-2, менотропины (урофоллитропин (FSH) и LH), окситоцин, стрептокиназа, активатор плазминогена ткани, урокиназа, вазопрессин, десмопрессин, АСТН-аналоги, ANP, ANP ингибиторы очищения, антагонисты ангиотензина II, агонисты антидиуретического гормона, антагонисты антидиуретического гормона, антагонисты брадикинина, CD4, цередаза, CSF, энкефалины, FAB фрагменты, LgE пептидные супрессоры, IGF-1, нейротропные факторы, колониестимулирующие факторы, гормон паращитовидной железы и агонисты, агонисты гормона паращитовидной железы, антагонисты простагландина, пентигетид, протеин С, протеин S, ингибиторы реннина, тимозин-альфа-1, тромболитики, TNF, вакцины, аналоги антагониста вазопрессина, альфа-1-антитрипсин (рекомбинант) и TGF-бета.
Лекарственными препаратами, представляющими особый интерес, которые могут быть введены заявленным устройством и способом, являются фентанил и суфентанил, которые представляют собой синтетические опиаты и характеризуются быстрым обезболивающим эффектом и короткой продолжительностью действия. Они являются чрезвычайно сильнодействующими и оцениваются как в 80 и 800 раз более сильнодействующими, чем морфин. Оба лекарственных препарата являются аминными соединениями и поэтому являются слабыми основаниями, главная часть которых находится в катионной форме в кислотной водной среде. Когда фентанил или суфентанил используют в качестве лекарственного препарата, вводимого из анодного резервуара, катодный резервуар обычно свободен от лекарственного препарата. Примеры устройств для трансдермального введения фентанила и суфентанила раскрыты в публикациях WO 96/39222, WO 96/39223 и WO 96/39224.
Катодный электрод и анодный электрод выполнены из электропроводящего материала, такого как металл. Электроды могут быть выполнены из металлической фольги, металлической сетки, из металла, осажденного или нанесенного на подложку или каландрованием, или пленочным испарением, или смешением электропроводящего материала с матрицей из полимерного связующего. Примеры подходящих электропроводящих материалов включают углерод, графит, серебро, цинк, алюминий, платину, нержавеющую сталь, золото и титан. Как указано выше, анодный электрод может быть выполнен из серебра, которое подвергается электрохимическому окислению. Катодный электрод может быть выполнен из углерода и электрохимически восстанавливающегося хлорида серебра. Серебро является предпочтительным металлом благодаря его относительно низкой токсичности для млекопитающих. Хлорид серебра является предпочтительным, потому что при электрохимической реакции восстановления, происходящей на катоде:
AgCl+e->Ag+Cl-
получаются ионы хлора, которые являются нетоксичными для большей части животных.
Альтернативно, электроды могут быть выполнены из полимерной матрицы, содержащей проводящий наполнитель, такой как металлический порошок, порошкообразный графит, углеродные волокна или другой известный электропроводящий материал-наполнитель. Полимерсодержащие электроды могут быть получены смешением проводящего наполнителя с полимерной матрицей, предпочтительно, смесью гидрофильного и гидрофобного полимеров. Гидрофобные полимеры обеспечивают конструкционную целостность, тогда как гидрофильные полимеры могут улучшить ионный перенос. Например, цинковый порошок, серебряный порошок, порошкообразный углерод, углеродные волокна и их смеси могут быть смешаны с гидрофобной полимерной матрицей, причем предпочтительное количество проводящего наполнителя находится в интервале от около 30 до около 90% об., остальное количество составляет полимерная матрица или другие инертные добавки.
Источник электрической энергии, электрически соединенный с анодом и катодом, может быть любого типа. Например, если донорный электрод и противоэлектрод выполнены из разнородных металлов или имеют различные реакции полуячейки, эти электроды могут образовывать гальваническую пару, которая может генерировать свою собственную электрическую энергию. Типичные материалы, которые образуют такую гальваническую пару, включают цинковый донорный электрод и противоэлектрод из хлорида серебра. Такая комбинация дает потенциал свыше одного вольта. Когда используется гальваническая пара, донорный электрод и противоэлектрод являются составляющими процесса генерирования энергии. Такая система гальванической пары, где отсутствуют регулирующие средства, активируется автоматически, когда ткань тела и/или жидкости образуют замкнутую цепь с системой. Имеются другие примеры систем с гальванической парой, потенциально используемых в настоящем изобретении.
Во многих случаях, однако, необходимо увеличивать энергию, формируемую гальванической электродной парой. Это может быть осуществлено с использованием отдельного источника электрической энергии. Таким источником энергии является обычно аккумулятор или множество аккумуляторов, соединенных последовательно или параллельно между катодом и анодом, так что один электрод соединен с одним полюсом источника энергии, а другой электрод соединен с противоположным полюсом. Обычно один или более аккумуляторов напряжением 3 В дискового типа используются для питания переносных устройств. Предпочтительным аккумулятором является литиевый дисковый аккумулятор напряжением 3 В.
Источник энергии может содержать схему электронного управления для управления работой устройства. Схема управления может быть выполнена так, чтобы позволять пациенту вручную включать и выключать устройство в соответствии с назначением лекарственного препарата или включать и выключать устройство с заданной периодичностью, например, чтобы сопоставлять естественные или околосуточные (циркадные) характеристики тела. Кроме того, контур управления может ограничить число доз, которое может быть назначено пациенту. Относительно простой контроллер или микропроцессор может служить в качестве контура электронного управления и регулировать ток как функцию времени или может генерировать сложные волновые формы тока, такие как импульсы или синусоидальные волны. Схемы управления могут также содержать биодатчик и систему с обратной связью, которая контролирует биосигналы, обеспечивает оценку лечения и регулирует введение лекарственного препарата, соответственно. Типичным примером является контроль уровня сахара в крови для регулируемого назначения инсулина.
В качестве водной среды в анодном и катодном резервуарах может быть использован любой материал, пригодный для абсорбирования и удержания в нем достаточного количества жидкости, чтобы обеспечить транспорт агента путем электротранспорта. Например, могут использоваться тонкие сетки, подушки или губки, состоящие из хлопчатобумажной или другой абсорбирующей ткани, как природной, так и синтетической. Более предпочтительно, водные среды состоят, по меньшей мере частично, из одного или более гидрофильных полимеров. Гидрофильные полимеры являются обычно предпочтительными, потому что вода является предпочтительной транспортной средой для ионов, и гидрофильные полимеры имеют относительно высокое равновесное содержание воды. Наиболее предпочтительно, носителями водных сред в резервуарах являются полимерные матрицы, состоящие, по меньшей мере частично, из гидрофильного полимера. Нерастворимые гидрофильные полимерные матрицы являются предпочтительными по сравнению с растворимыми гидрофильными полимерами с точки зрения их структурных свойств (например, меньшего набухания при абсорбировании воды).
Водные среды могут быть в виде геля, причем гель образуется из гидрофильного полимера, который является нерастворимым или растворимым в воде. Такие полимеры могут быть смешаны с компонентами в любом соотношении, но, предпочтительно, от нескольких % масс. до 50% масс. от массы резервуара. Полимеры могут быть линейными или с поперечными связями.
Подходящие гидрофильные полимеры включают сложные сополиэфиры, такие как торговая марка HYTREL (фирма DuPont De Nemours & Co., Уилмингтон, Делавэр), поливинилпирролидоны, поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды, такие как POLYOX (фирма Union Carbide Corp.), торговая марка CARBOPOL (фирма BF Goodrich of Akron, Огайо), смеси полиоксиэтилена или полиэтиленгликолей с полиакриловой кислотой, такие как торговая марка POLYOX, смешанная с торговой маркой CARBOPOL, полиакриламид, торговая марка KLUCEL, сшитый декстран, такой как торговая марка SEPHADEX (фирма Pharmacia Fine Chemicals, AB, Уппсала, Швеция), торговая марка WATER LOCK (фирма Grain Processing Corp., Мускатин, Айова), которая является привитым сополимером крахмала и поли(натрийакрилат-соакриламида), производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и сшитая Na-карбоксиметилцеллюлоза, такая как Ac-DiSol (фирма FMC Corp., Филадельфия, Пенсильвания), гидрогели, такие как полигидроксиэтилметакрилаты (фирма National Patent Development Corp.), гидрофильные полиуретаны, природные смолы, хитозан, пектин, крахмал, гуаровая смола, смола бобов робинии и их смеси. Из них предпочтительными являются поливиниловые спирты в количествах в пределах от 5% масс. до 35% масс., предпочтительно, от 19 до 23% масс. от массы содержимого резервуара. Указанный перечень - это только примеры материалов, подходящих для использования в данном изобретении. Другие подходящие гидрофильные полимеры могут быть найдены в справочнике J.R.Scott & W.J.Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971).
В некоторых случаях может присутствовать гидрофобный полимер для улучшения структурной целостности. Гидрофобный полимер является термоплавким, чтобы улучшить ламинирование смежных слоев. Подходящие гидрофобные полимеры включают (но не ограничиваются этим) полиизобутилены, полиэтилен, полипропилен, полиизопрены и полиалкены, каучуки, сополимеры, такие как торговая марка KRATON, поливинилацетат, сополимеры этилена и винилацетата, полиамиды, такие как нейлоны, полиуретаны, поливинилхлорид, акриловые или метакриловые смолы, такие как полимеры сложных эфиров акриловой или метакриловой кислоты со спиртами, такими как н-бутанол, 1-метилпентанол, 2-метилпентанол, 3-метилпентанол, 2-этилбутанолизооктанол, н-деканол, в отдельности или сополимеризованные с мономерами с этиленовой ненасыщенностью, такими как акриловая кислота, метакриловая кислота, акриламид, метакриламид, N-алкоксиметилакриламиды, N-алкоксиметилметакриламиды, N-трет-бутилакриламид, итаконовая кислота, N-разветвленные алкилмалеамовые кислоты, у которых алкильная группа имеет 10-24 углеродных атома, гликольдиакрилаты и их смеси. Большая часть вышеуказанных гидрофобных полимеров являются термоплавкими.
Среды в анодном и катодном резервуарах могут быть образованы смешением требуемого лекарственного препарата, электролита или другого компонента (компонентов) с инертным полимером, например, смешение в расплаве, отливка из раствора в растворителе или экструзия. Обычно среда донорного резервуара содержит подаваемый лекарственный препарат, а среда противорезервуара содержит электролит, в качестве которого обычно используется биосовместимая соль, такая как хлорид натрия. Например, противорезервуар может содержать от около 0,01% масс. до около 1,0% масс. электролитной соли - хлорида натрия, от около 0,1% масс. до около 1,0% масс. лимонной кислоты или сравнимого материала и от около 0,1% масс. до около 1,0% масс. дигидрата тринатрийцитрата или сравнимого материала, где лимонная кислота и дигидрат тринатрийцитрата используются в качестве буферной системы. По меньшей мере один и, предпочтительно, оба резервуара, донорный и противорезервуар, также содержат пропиленгликоль и противомикробный препарат.
Кроме лекарственного препарата и электролита анодный и катодный резервуары могут также содержать другие традиционные материалы, такие как инертные наполнители, гидрогелевые матрицы и т.п. Донорный резервуар может содержать усилители потока, как указано в патенте США №5023085, буферы, как указано в патенте США №5624415, смолы, как указано в WO 95/27530, и другие известные наполнители. Отдельные дополнительные компоненты представляют собой натрийэтилендиаминотетрауксусную кислоту (NaEDTA) в количестве от около 0,01 до около 1,0% масс. или L-гистидин или L-гистидин·HCl в количестве от около 0,1 до около 2,5% масс.
Кроме того, одна или более мембран, регулирующих скорость, могут быть либо помещены между донорным резервуаром и поверхностными участками тела, чтобы регулировать скорость введения агента, либо также могут быть использованы для ограничения пассивного введения агента, когда источник энергии находится в выключенном состоянии.
На фиг.1 представлен общий вид устройства для трансдермального электротранспортного введения. Устройство 10 для электротранспортного введения содержит пусковой переключатель в виде кнопочного выключателя 12 и индикатор в виде светодиода 14. Устройство 10 содержит верхний корпус 16, монтажную плату 18, нижний корпус 20, анодный электрод 22, катодный электрод 24, анодный резервуар 26, катодный резервуар 28 и совместимый с кожей липкий элемент 30. Верхний корпус 16 имеет боковые полки 15, которые помогают удерживать устройство 10 на коже пациента. Верхний корпус 16, предпочтительно, состоит из формуемого литьем под давлением эластомера (например, этиленвинилацетата).
Печатная монтажная плата 18 содержит интегральную схему 19, соединенную с отдельными электрическими элементами 40 и аккумулятором 32. Печатная монтажная плата 18 присоединена к корпусу 16 штырями (не показаны), проходящими через отверстия 13а и 13b, причем концы штырей нагреваются/расплавляются, чтобы приварить тепловой сваркой печатную монтажную плату 18 к корпусу 16. Нижний корпус 20 присоединен к верхнему корпусу 16 с помощью липкого элемента 30, причем поверхность 34 липкого элемента 30 обладает адгезией как к нижнему корпусу 20, так и к верхнему корпусу 16, включая нижние поверхности полок 15.
На нижней стороне печатной монтажной платы 18 показан (частично) аккумулятор 32, который является дисковым аккумулятором и, наиболее предпочтительно, литиевым аккумулятором. Другие типы аккумуляторов также могут быть использованы для питания устройства 10.
Выводы цепи (не показаны) печатной монтажной платы 18 осуществляют электрический контакт с электродами 22 и 24 через отверстия 23, 23' в гнездах 25, 25', сформованных в нижнем корпусе, с помощью электропроводящих липких лент 42, 42'. Электроды 22 и 24, в свою очередь, находятся в непосредственном механическом и электрическом контакте с верхними сторонами 44', 44 резервуаров 26 и 28. Нижние стороны 46', 46 резервуаров 26, 28 контактируют с кожей пациента через отверстия 29', 29 в липком элементе 30.
При нажатии кнопочного выключателя 12 электронная схема на печатной монтажной плате 18 подает определенный постоянный ток к электродам/резервуарам 22, 26 и 24, 28 в течение интервала определенной продолжительности, например, 10-20 мин. Устройство 10 передает пользователю визуальный и/или звуковой сигнал, подтверждающий начало введения лекарственного препарата или болюса, причем интервал с помощью светодиода 14 становится световым и/или звуковым сигналом от "зуммера". Лекарственный препарат затем вводится через кожу пациента, например, на руке в течение определенного интервала времени.
Анодный электрод 22 выполнен, предпочтительно, из серебра, а катодный электрод 24, предпочтительно, из углерода и хлорида серебра, введенного в полимерный матричный материал, такой как полиизобутилен. Оба резервуара 26 и 28 выполнены из полимерных гидрогелевых материалов, как указано. Электроды 22, 24 и резервуары 26, 28 размещены на нижнем корпусе 20. Для солей фентанила и суфентанила анодный резервуар 26 является "донорным" резервуаром, который содержит лекарственный препарат, а катодный резервуар 28 содержит биосовместимый электролит. В соответствии с настоящим изобретением либо один, либо оба резервуара 26 и 28 содержат пропиленгликоль и противомикробный агент.
Кнопочный выключатель 12, электронная схема на печатной монтажной плате 18 и аккумулятор 32 "герметизируются" между верхним корпусом 16 и нижним корпусом 20. Верхний корпус 16, предпочтительно, выполнен из каучука или другого эластомерного материала. Нижний корпус 20 выполнен из листового полимерного материала, который может быть легко сформован с образованием гнезд 25, 25' и вырезан с образованием отверстий 23, 23'. Части нижнего корпуса, содержащие анодный резервуар 26 и катодный резервуар 28, выполнены из полимерного материала. Благодаря действию пропиленгликоля противомикробный агент не абсорбируется полимерным материалом. Полимерные материалы включают полиэтилентерефталат, полиэтилентерефталат, модифицированный циклогександиметилолом (называемый полиэтилентерефталатгликолем или ПЭТГ (PETG)), что делает полимер более аморфным, полипропилен и их смеси. Предпочтительными полимерными материалами являются полиэтилентерефталат и ПЭТГ, которые коммерчески доступны, ПЭТГ является наиболее предпочтительным. Подходящий ПЭТГ поставляется фирмой Eastman Chemical Products, Inc. под торговой маркой KODAR, ПЭТГ сложный сополиэфир 6763.
Устройство 10 является водостойким, т.е. брызгонепроницаемым, и, наиболее предпочтительно, водонепроницаемым. Устройство имеет малую толщину, что обеспечивает свободу движения на и около стороны ношения. Анодный резервуар 26 и катодный резервуар 28 расположены на стороне устройства 10, контактирующей с кожей, и достаточно разделены для предотвращения случайного короткого замыкания в процессе нормального обращения и использования.
Устройство 10 обладает адгезией к поверхности тела пациента (например, коже) при использовании липкого элемента 30, который имеет верхнюю сторону 34 и контактирующую с телом сторону 36. Сторона 36 содержит адгезионный слой, который обеспечивает неподвижность устройства 10 на теле пациента в процессе нормального использования пользователем, и позволяет удалять устройство после определенного (например, 24 часа) периода ношения. Верхняя сторона 34 липкого элемента 30 обладает адгезией к нижнему корпусу 20 и удерживает электроды и резервуары для лекарственного препарата в гнездах корпуса 25, 25', а также обеспечивает соединение нижнего корпуса 20 с верхним корпусом 16. Устройство также обычно снабжено высвобождающимся вкладышем (не показан), который первоначально присоединяется к контактирующей с кожей стороне 36 липкого элемента 30 и удаляется перед установкой на теле пациента. Высвобождающимся вкладышем является обычно пропитанный силиконом полиэтилентерефталат, который в присутствии пропиленгликоля не абсорбирует противомикробный препарат в высвобождающийся вкладыш в какой-либо значительной степени. Кнопочный выключатель 12 расположен на верхней стороне устройства 10 и легко включается через одежду. Двойное нажатие кнопочного выключателя 12 в короткий период времени, например, три секунды, предпочтительно, используют для включения устройства 10, что позволяет минимизировать вероятность неумышленного включения.
При включении выключателя звуковой сигнал сигнализирует о начале введения лекарственного препарата, при этом подается определенный уровень постоянного тока к электродам/резервуарам в течение определенного (например, 10 мин) интервала введения. Светодиод 14 остается светящимся в течение интервала введения, показывая, что устройство 10 находится в активном состоянии введения лекарственного препарата. Аккумулятор имеет достаточную емкость для непрерывного питания устройства 10 при определенном уровне постоянного тока в течение всего (например, 24 часа) периода ношения. Интегральная схема 19 обеспечивает введение определенного количества лекарственного препарата пациенту в течение определенного времени. Затем работа прекращается до тех пор, пока выключатель не нажимается снова, но после введения определенного числа доз дополнительное введение является невозможной, несмотря на наличие дополнительного количества лекарственного препарата в резервуаре.
Как указано выше, подходящие полимерные материалы, которые могут быть использованы для изготовления резервуара, включают полиэтилентерефталат, полиэтилентерефталат, модифицированный циклогександиметилолом, полипропилен и их смеси. Предпочтительным материалом является полиэтилентерефталат или полиэтилентерефталат, модифицированный циклогександиметилолом. Полимерные материалы могут формоваться в желаемую форму (например, форму нижнего корпуса) термоформованием или любой другой подходящей технологией.
Различные аспекты настоящего изобретения более понятны из следующих примеров и сравнительных примеров.
Пример 1
Для иллюстрации противомикробной эффективности совокупности противомикробного препарата и пропиленгликоля, согласно изобретению, составлена рецептура гидрогеля поливинилового спирта, содержащая различные количества метилпарабена, пропилпарабена и пропиленгликоля, которая испытывалась с одной разновидностью плесени и одной разновидностью дрожжей. Указанные микроорганизмы определены для Antimicrobial Preservative Effectiveness Test (Тест на противомикробную эффективность консерванта). Все процентные содержания в данном примере являются % масс., если не указано иное. Жизнеспособность засева плесени и дрожжей на гидрогелях определяют в соответствии с методами, описанными в
U.S. Pharmacopeia 23 <51> Antimicrobial Preservative Effectiveness;
British Pharmacopeia (BP) Appendix XVI C Efficacy of Antimicrobial Preservation; и
European Pharmacopeia (EP) VIII.15 Efficacy of Antimicrobial Preservation.
Микроорганизмы, использованные в засеве, следующие:
Candida albicans ATCC 10231,
Aspergillus niger АТСС 16404.
Рецептуры, использованные в опытах, следующие:
Рецептура 1 (5% масс. пропиленгликоля):
Очищенная вода Фармакопеи США 71,80%
Отмытый поливиниловый спирт 23,00%
Пропиленгликоль 5,00%
Метилпарабен 0,18%
Пропилпарабен 0,02%
Рецептура имеет рН около 5,0.
Рецептура 2 (10% масс. пропиленгликоля):
Очищенная вода Фармакопеи США 67,00%
Отмытый поливиниловый спирт 23,00%
Пропиленгликоль 10,00%
Метилпарабен 0,18%
Пропилпарабен 0,02%
Рецептура имеет рН около 5,0.
Сравнительная рецептура 3 (контрольная - без парабенов):
Очищенная вода Фармакопеи США 67,00%
Отмытый поливиниловый спирт 23,00%
Пропиленгликоль 10,00%
Рецептура имеет рН около 5,0.
Получение гидрогелей:
Гидрогель рецептуры 1
Гидрогель рецептуры 1 получают при загрузке в химический стакан объемом 250 мл с рубашкой 71,80 г очищенной воды Фармакопеи США, 5,00 г пропиленгликоля, 0,18 г метилпарабена и 0,02 г пропилпарабена. Полученную смесь перемешивают в течение 5-10 мин стеклянной палочкой-мешалкой. Отмытый поливиниловый спирт в количестве 23,00 г добавляют в химический стакан. Резиновую пробку, оборудованную термометром с термопарой и стеклянной мешалкой с лопастью, вводят в горлышко химического стакана. Смесь нагревают до 90-95°C при перемешивании и выдерживают при данной температуре в течение около 60 мин. Горячий раствор поливинилового спирта охлаждают до 60°C и переносят в 60 мл полипропиленовый шприц. Полипропиленовый шприц с содержимым помещают в алюминиевый блочный нагреватель, предварительно нагретый до 60°C, и содержимое переливают в 1,0 см3×1/16 дюйм толщиной полиэтиленовый корпус с клеем на обеих сторонах, закрытых вкладышем. После этого корпус подвергают замораживанию-оттаиванию.
Образцы рецептур гидрогеля на основе рецептуры 2 (10% масс. пропилпарабена) и рецептуры 3 (0% масс. пропилпарабена) получают с использованием такой же методики, за исключением того, что количество соответствующих материалов увеличивают, снижают или исключают полностью.
Приготовление засева дрожжей и плесени
Следующие среды используют в испытаниях:
Sabouraud-декстрозный агар (SDA), Difco-код №0305-17-3 или эквивалент;
Trypticase-соевый бульон, BBL №11768 или эквивалент с добавлением 0,1% полисорбата 80, BBL №11925 или эквивалента.
Суспензии засева для каждого из организмов заражения получают стандартной методикой и используют культуры только с менее пятью прогонами. Суспензии корректируют до приблизительно 1,0×108 колониеобразующих единиц (CFU)/мл в соответствии со стандартной методикой. Непосредственно перед засевом испытываемые гидрогели концентрации засева подтверждают чашечным методом (см. описание, предусмотренное в Фармакопее США, 1995 г., и публикацию Biology of Microorganisms, 3rd Ed., 1979 г.). В чашечном методе используют Sabouraud-декстрозный агар (SDA) для дрожжей и плесени. SDA-чашки засевают микроорганизмами C.Albicans и A.Niger и затем инкубируют при 20-25°C в течение 5-7 дней. После инкубации колонии пересчитывают. Средние колонии, сосчитанные между строенными чашками, умножают на фактор ослабления, с получением числа микроорганизмов на систему.
Методика засева
Для испытания различных образцов гидрогеля защитные вкладыши удаляют в асептических условиях, и три корпуса, заполненных гелем, помещают в стерильную чашку Петри. Каждый гидрогель засевают 3 мкл суспензии микроорганизмов (приблизительно 3,0×105 CFU/система). Сразу после засева высвобождающийся вкладыш возвращают на место, и зараженный гидрогель помещают в пакет из фольги, который герметизируют с использованием тепловой сварки. Герметичные упаковки, содержащие зараженные системы, инкубируют при 20-25°C. Три зараженных гидрогеля извлекают через 1, 2, 7, 14, 22 и 28 дней после засева. Данную методику повторяют для каждого из двух испытываемых микроорганизмов.
Оценка испытываемых образцов гидрогеля
Чтобы оценить образцы, каждый гидрогель экстрагируют при первом помещении в трубку с резьбовой крышкой, содержащую 20 мл TSP с 0,1% полисорбата 80. Каждую трубку встряхивают в течение 30 мин при 200 об./мин и затем подвергают вихревому перемешиванию в течение 1 мин с высокой скоростью. С использованием чашечного метода серийные разведения экстракта используют с SDA для дрожжей и плесени. Чашки затем инкубируют и пересчитывают вышеуказанным образом.
Результаты
Результаты испытаний приведены на фиг.2 для C.Albicans и на фиг.3 для A.Niger и показывают, что гидрогельные рецептуры, содержащие пропиленгликоль и парабены, отвечают требованиям противомикробной эффективности консерванта, как установлено в U.S. Pharmacopeia 23 Microbiological Tests <51> Antimicrobial Preservative Effectiveness. Требование эффективности состоит в том, что концентрации жизнеспособных дрожжей и плесени остаются на уровне или ниже начальных концентраций после 28-дневного исследования.
При всех исследованных концентрациях пропиленгликоля и парабенов количества жизнеспособных микроорганизмов всех зараженных плесени и дрожжей снижаются, по меньшей мере, на 2 логарифма после 28 дней исследования.
Дополнительный анализ экспериментальных результатов показывает, что гидрогельные рецептуры, содержащие пропиленгликоль и парабены, также удовлетворяют требованиям противомикробной эффективности консерванта для локальных препаратов, как установлено в Британской Фармакопее, которые состоят в том, что количество жизнеспособных дрожжей и плесени снижается минимум на два логарифма через 14 дней испытания без увеличения количества зараженных грибков после 28 дней испытания.
Кроме того, гидрогельные рецептуры также удовлетворяют требованиям противомикробной эффективности консерванта для локальных препаратов, как установлено в Критерии А Европейской Фармакопеи, которые состоят в том, что количество жизнеспособных дрожжей и плесени снижается минимум на два логарифма через 14 дней испытаний без увеличения количества зараженных грибков через 28 дней испытаний.
Следует отметить, что противомикробная эффективность парабенов в каждом из двух испытаний имеет тенденцию быть больше у тех препаратов, которые имеют более высокую концентрацию пропиленгликоля.
Пример 2
Проводят эксперименты, чтобы показать, что пропиленгликоль помогает предотвратить потерю пропилпарабена из раствора резервуара. Результаты этих испытаний показаны на фиг.4 и 5 с деталями испытаний, описанными ниже.
Испытания проводят с использованием исследуемого раствора, который подобен раствору, использованному для гидратирования гелевой матрицы. Исследуемый раствор выдерживают с двумя типами материала. Первым материалом является полиэтилентерефталатгликоль, который является материалом, использованным для изготовления корпуса резервуара. Вторым материалом является материал, использованный для получения катодного электрода, которым является рецептура полиизобутилен/AgCl/углеродная сажа.
Базовым экспериментальным раствором является раствор 0,18% масс. метилпарабена и 0,02% масс. пропилпарабена в цитратном буфере с рН 5,0. Испытывают три разновидности раствора. Первый испытываемый раствор является таким же, как базовый раствор и специально без добавления пропиленгликоля. Второй разновидностью является базовый раствор с содержанием 15% масс. пропиленгликоля, и третьей разновидностью является базовый раствор с содержанием 30% масс. пропиленгликоля.
Каждый из трех растворов испытывают при экспозиции каждого из двух испытываемых материалов в течение 3,0 млс в каждом из трех испытываемых растворов в отдельных 5,0 мл ампулах, которые были выдержаны герметичными при 25°C в течение 56 дней. Фактическую массу каждого из образцов испытываемого материала, помещенных в ампулы, выбирают так, чтобы иметь такую площадь поверхности, что отношение площади поверхности материала к объему раствора в испытываемых образцах было равно отношению площади поверхности материала к объему раствора в реальных резервуарах. Образцы размером 200 мкл отбирают из каждой ампулы через 0, 1, 7, 28 и 56 дней. Образцы анализируют на наличие метилпарабена и пропилпарабена методом ВЭЖХ. Испытывают утроенное количество каждой из шести возможных комбинаций трех испытываемых растворов и двух испытываемых материалов. Данные от утроенного количества приводят к начальной концентрации и наносят на диаграмму как среднее±sem, как показано на фиг.4 и 5.

Claims (43)

1. Устройство для трансдермального электротранспортного введения лекарственного препарата, содержащее анод, катод и источник электрической энергии, электрически соединенный с анодом и катодом, причем анод или катод содержит электрод и резервуар, имеющий корпус из полимерного материала, и водную среду в корпусе, которая содержит
лекарственный препарат, или электролитную соль, или их смеси,
пропиленгликоль,
противомикробный агент в количестве, достаточном для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде,
при этом пропиленгликоль присутствует в количестве, которое исключает в водной среде абсорбцию противомикробного агента материалом устройства.
2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда имеет рН от около 4,0 до около 9,0.
3. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда имеет рН от около 5,0 до около 8,0.
4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда содержит буферный раствор.
5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что полимерный материал для корпуса выбран из группы, состоящей из полиэтилентерефталата, полиэтилентерефталата, модифицированного циклогександиметилолом, полипропилена, полиэтилена, сополимеров полиэтилена и их смесей.
6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что катодный резервуар содержит водную среду из электролитной соли.
7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что в качестве лекарственного препарата в анодном резервуаре использован фентанил в форме, введение которой осуществляется при подаче тока от источника электрической энергии.
8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что противомикробный препарат выбран из группы, состоящей из метилпарабена, этилпарабена и пропилпарабена, пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола ((ВНА) (БГА)), бутилированного гидрокситолуола, т-бутилгидрохинона, хлороксиленола, хлорогексидина, дихлорбензилового спирта, дегидроуксусной кислоты, гексетидина и триклозана.
9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что противомикробным препаратом является парабен.
10. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда содержит, по меньшей мере, около 0,005 мас.% противомикробного агента.
11. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда содержит от около 0,005 до около 2 мас.% противомикробного агента.
12. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водная среда содержит от около 0,01 до около 1 мас.% противомикробного агента.
13. Устройство по п.1, отличающееся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 50 мас.%.
14. Устройство по п.1, отличающееся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 30 мас.%.
15. Способ трансдермального электротранспортного введения лекарственного препарата с использованием устройства, содержащего анод, катод и источник электрической энергии, электрически соединенный с анодом и катодом, причем анод или катод содержит электрод и резервуар, имеющий корпус из полимерного материала и водную среду в корпусе, которая содержит
лекарственный препарат или электролитную соль,
пропиленгликоль,
противомикробный агент в количестве, достаточном для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде,
при этом пропиленгликоль присутствует в количестве, которое исключает в водной среде абсорбцию противомикробного агента материалом устройства,
при этом указанный способ заключается в том, что осуществляют подачу электрического тока от источника электрической энергии, при этом осуществляют трансдермальное введение лекарственного препарата пациенту путем электротранспортирования из резервуара.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда имеет рН от около 4,0 до около 9,0.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда имеет рН от около 5,0 до около 8,0.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда содержит буферный раствор.
19. Способ по п.1.5, отличающийся тем, что полимерный материал корпуса выбран из группы, состоящей из полиэтилентерефталата, полиэтилентерефталата, модифицированного циклогександиметилолом, полипропилена, полиэтилена, сополимеров полиэтилена и их смесей.
20. Способ по п.15, отличающийся тем, что катодный резервуар содержит водную среду из электролитной соли.
21. Способ по п.15, отличающийся тем, что лекарственным препаратом в анодном резервуаре является фентанил в форме, введение которой осуществляется при подаче тока от источника электрической энергии.
22. Способ по п.15, отличающийся тем, что противомикробный агент выбран из группы, состоящей из метилпарабена, этилпарабена и пропилпарабена, пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола ((ВНА) (БГА)), бутилированного гидрокситолуола, т-бутилгидрохинона, хлороксиленола, хлорогексидина, дихлорбензилового спирта, дегидроацетовой кислоты, гексетидина и триклозана.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что противомикробным препаратом является парабен.
24. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда содержит по меньшей мере около 0,005 мас.% противомикробного агента.
25. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда содержит от около 0,005 до около 2 мас.% противомикробного агента.
26. Способ по п.15, отличающийся тем, что водная среда содержит от около 0,01 до около 1 мас.% противомикробного агента.
27. Способ по п.15, отличающийся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 50 мас.%.
28. Способ по п.15, отличающийся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 30 мас.%.
29. Водная среда для использования в резервуаре устройства для трансдермального электротранспортного введения или отбора проб, причем указанный резервуар размещен в полимерном корпусе, а водная среда содержит
лекарственный препарат, или электролитную соль, или их смеси,
пропиленгликоль,
противомикробный агент в количестве, достаточном для ингибирования роста микроорганизмов в водной среде,
при этом пропиленгликоль присутствует в количестве, которое исключает в водной среде абсорбцию противомикробного агента материалом устройства.
30. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда имеет рН от около 4,0 до около 9,0.
31. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда имеет рН от около 5,0 до около 8,0.
32. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда содержит буферный раствор.
33. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что полимерный материал для корпуса выбран из группы, состоящей из полиэтилентерефталата, полиэтилентерефталата, модифицированного циклогександиметилолом, полипропилена, сополимеров полиэтилена и их смесей.
34. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что катодный резервуар содержит водную среду из электролитной соли.
35. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что анод включает анодный электрод и анодный резервуар, в котором находится лекарственный препарат.
36. Водная среда по п.35, отличающаяся тем, что лекарственным препаратом в анодном резервуаре является фентанил в форме, введение которой осуществляется при подаче тока от источника электрической энергии.
37. Водная среда п.29, отличающаяся тем, что противомикробный препарат выбран из группы, состоящей из метилпарабена, этилпарабена и пропилпарабена, пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола ((ВНА) (БГА)), бутилированного гидрокситолуола, т-бутилгидрохинона, хлороксиленола, хлорогексидина, дихлорбензилового спирта, дегидроуксусной кислоты, гексетидина и триклозана.
38. Водная среда по п.37, отличающаяся тем, что противомикробным препаратом является парабен.
39. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда содержит, по меньшей мере, около 0,005 мас.% противомикробного агента.
40. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда содержит от около 0,005 до около 2 мас.% противомикробного агента.
41. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что водная среда содержит от около 0,01 до около 1 мас.% противомикробного агента.
42. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 50 мас.%.
43. Водная среда по п.29, отличающаяся тем, что пропиленгликоль присутствует в количестве от около 5 до около 30 мас.%.
RU2003129498/14A 2001-04-04 2002-04-04 Устройство для трансдермального электротранспортного введения, содержащее резервуар с противомикробной совместимой композицией RU2290216C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28156101P 2001-04-04 2001-04-04
US60/281,561 2001-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003129498A RU2003129498A (ru) 2005-03-27
RU2290216C2 true RU2290216C2 (ru) 2006-12-27

Family

ID=23077803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003129498/14A RU2290216C2 (ru) 2001-04-04 2002-04-04 Устройство для трансдермального электротранспортного введения, содержащее резервуар с противомикробной совместимой композицией

Country Status (14)

Country Link
US (4) US7054682B2 (ru)
EP (1) EP1385571B1 (ru)
JP (1) JP4320177B2 (ru)
KR (1) KR100856693B1 (ru)
CN (1) CN100379473C (ru)
AT (1) ATE402733T1 (ru)
AU (2) AU2002303239C1 (ru)
CA (1) CA2443326A1 (ru)
DE (1) DE60227938D1 (ru)
IL (1) IL158264A0 (ru)
MX (1) MXPA03009121A (ru)
NZ (1) NZ528750A (ru)
RU (1) RU2290216C2 (ru)
WO (1) WO2002081024A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624332C2 (ru) * 2011-09-13 2017-07-03 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Резистивная нагреваемая хирургическая кассета со скобами с герметиком с фазовым переходом

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
JP4320177B2 (ja) * 2001-04-04 2009-08-26 アルザ・コーポレーシヨン 抗微生物適合性レザバー組成物を含む経皮性電気輸送デリバリー装置
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US7981056B2 (en) 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
AU2002315177A1 (en) 2001-06-12 2002-12-23 Pelikan Technologies, Inc. Self optimizing lancing device with adaptation means to temporal variations in cutaneous properties
US7682318B2 (en) 2001-06-12 2010-03-23 Pelikan Technologies, Inc. Blood sampling apparatus and method
DE60239132D1 (de) 2001-06-12 2011-03-24 Pelikan Technologies Inc Gerät zur erhöhung der erfolgsrate im hinblick auf die durch einen fingerstich erhaltene blutausbeute
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
EP1404235A4 (en) 2001-06-12 2008-08-20 Pelikan Technologies Inc METHOD AND DEVICE FOR A LANZETTING DEVICE INTEGRATED ON A BLOOD CARTRIDGE CARTRIDGE
ES2352998T3 (es) 2001-06-12 2011-02-24 Pelikan Technologies Inc. Accionador eléctrico de lanceta.
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US7909778B2 (en) 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7717863B2 (en) 2002-04-19 2010-05-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7198606B2 (en) 2002-04-19 2007-04-03 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with analyte sensing
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7648468B2 (en) 2002-04-19 2010-01-19 Pelikon Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8267870B2 (en) 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US7291117B2 (en) 2002-04-19 2007-11-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US7331931B2 (en) 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7371247B2 (en) 2002-04-19 2008-05-13 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US7175642B2 (en) 2002-04-19 2007-02-13 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
US8221334B2 (en) 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7892183B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US7297122B2 (en) 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
DK1633235T3 (da) 2003-06-06 2014-08-18 Sanofi Aventis Deutschland Apparat til udtagelse af legemsvæskeprøver og detektering af analyt
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
WO2004112689A2 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for cosmetic agents
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
WO2005037095A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a variable user interface
WO2005065414A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
US7822454B1 (en) 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
FR2866240B1 (fr) * 2004-02-16 2006-06-23 Oreal Kit de traitement comportant une structure composite a appliquer sur la peau et un excitateur electrique
US20050234516A1 (en) * 2004-02-16 2005-10-20 Gueret Jean-Louis H Treatment kit, composite structure, electric exciter, and cosmetic treatment method
US20070184222A1 (en) * 2004-04-20 2007-08-09 University Of Rochester Hydrogel-supported porous semiconductor devices
US8828203B2 (en) 2004-05-20 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Printable hydrogels for biosensors
EP1765194A4 (en) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS
WO2006055729A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoretic device and method for administering immune response-enhancing agents and compositions
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
JP2007037868A (ja) * 2005-08-05 2007-02-15 Transcutaneous Technologies Inc 経皮投与装置及びその制御方法
US8295922B2 (en) * 2005-08-08 2012-10-23 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoresis device
US8386030B2 (en) 2005-08-08 2013-02-26 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoresis device
US20070060860A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-15 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoresis device
JPWO2007026672A1 (ja) * 2005-08-29 2009-03-05 Tti・エルビュー株式会社 イオントフォレーシス用汎用性電解液組成物
WO2007029611A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Tti Ellebeau, Inc. イオントフォレーシス装置
US20070112294A1 (en) * 2005-09-14 2007-05-17 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoresis device
WO2007032446A1 (ja) 2005-09-15 2007-03-22 Tti Ellebeau, Inc. ロッド型イオントフォレーシス装置
US20090299264A1 (en) * 2005-09-28 2009-12-03 Tti Ellebeau, Inc. Electrode Assembly for Dry Type Iontophoresis
US20070232983A1 (en) * 2005-09-30 2007-10-04 Smith Gregory A Handheld apparatus to deliver active agents to biological interfaces
KR20080066712A (ko) * 2005-09-30 2008-07-16 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 관능화된 미세바늘 경피 약물 전달 시스템, 장치 및 방법
CA2664589A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic device and method of delivery of active agents to biological interface
JP2009509656A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 Tti・エルビュー株式会社 生体界面に活性物質を送達するイオントフォレーシス装置における動作不良を検出するための方法及びシステム
JPWO2007037476A1 (ja) * 2005-09-30 2009-04-16 Tti・エルビュー株式会社 睡眠導入剤と興奮剤の投与量および投与時期を制御するイオントフォレーシス装置
WO2007037475A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-05 Tti Ellebeau, Inc. 形状記憶セパレータを有するイオントフォレーシス用電極構造体およびそれを用いたイオントフォレーシス装置
WO2007038555A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic device and method of delivery of active agents to biological interface
JP2009509676A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 Tti・エルビュー株式会社 ナノ粒子と接合された活性物質のイオントフォレーシス送達
WO2007079193A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
US20070203534A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Robert Tapper Stimulating galvanic or slow AC current for therapeutic physiological effects
US20080004564A1 (en) * 2006-03-30 2008-01-03 Transcutaneous Technologies Inc. Controlled release membrane and methods of use
US20070269290A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Tsong-Yuan Chang Housing structure with protecting pad
WO2008005458A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Tti Ellebeau, Inc. Delivery device having self-assembling dendritic polymers and method of use thereof
KR20090106492A (ko) 2006-12-01 2009-10-09 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 경피성 전달 장치와 같은 장치에 전력을 제공하거나 제어하기 위한 시스템, 장치, 및 방법
US20080249469A1 (en) * 2007-03-22 2008-10-09 Ponnambalam Selvaganapathy Method and apparatus for active control of drug delivery using electro-osmotic flow control
US20080286349A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Youhei Nomoto Systems, devices, and methods for passive transdermal delivery of active agents to a biological interface
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
WO2009126900A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for analyte detecting device
WO2009148875A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-10 Wm. Wrigley Jr. Company Oral compositions containing enhanced antibacterial combinations of antioxidants and extracts of magnolia
US20100004583A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Alza Corporation Hydrophobic Circuit Board Coating of Electrotransport Drug Delivery Devices
BRPI0918060A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-01 Transcu Ltd aparelho e método de distribuição de líquidos viscosos a base de hpc em substratos porosos, por exemplo, processo contínuo a base de tecido.
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US10406346B2 (en) 2009-02-11 2019-09-10 United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa Device and method for healing wounds
US20100312168A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-09 Yoshimasa Yoshida Long life high capacity electrode, device, and method of manufacture
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
CA2796575C (en) 2010-04-13 2018-05-15 Relmada Therapeutics, Inc. Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2',6'-pipecoloxylidide and method of use
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
WO2013115843A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Medimop Medical Projects Ltd. Time dependent drug delivery apparatus
US10668213B2 (en) 2012-03-26 2020-06-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Motion activated mechanisms for a drug delivery device
US9463280B2 (en) 2012-03-26 2016-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Motion activated septum puncturing drug delivery device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US9889256B2 (en) 2013-05-03 2018-02-13 Medimop Medical Projects Ltd. Sensing a status of an infuser based on sensing motor control and power input
KR101423241B1 (ko) * 2013-09-25 2014-07-24 김춘기 미세전류 생성 패치
US9795534B2 (en) 2015-03-04 2017-10-24 Medimop Medical Projects Ltd. Compliant coupling assembly for cartridge coupling of a drug delivery device
US10251813B2 (en) 2015-03-04 2019-04-09 West Pharma. Services IL, Ltd. Flexibly mounted cartridge alignment collar for drug delivery device
US9744297B2 (en) 2015-04-10 2017-08-29 Medimop Medical Projects Ltd. Needle cannula position as an input to operational control of an injection device
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
KR101693547B1 (ko) * 2015-04-28 2017-01-06 서울대학교산학협력단 경구투여용 위장관 검체 채취 장치 및 방법
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
EP4252798A3 (en) 2015-06-04 2023-10-25 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108430536B (zh) 2015-10-09 2022-04-08 西医药服务以色列分公司 填充定制注射筒的方法
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US11684764B2 (en) 2016-04-14 2023-06-27 The Regents Of The University Of California Closed-loop actuating and sensing epidermal systems
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 3つの位置による針の退避
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
US11338090B2 (en) 2016-08-01 2022-05-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN109890299A (zh) * 2016-08-18 2019-06-14 普罗根尼蒂公司 采样系统及相关材料和方法
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
US11857767B2 (en) 2017-12-22 2024-01-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
WO2024010488A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Stanislav Lvovich Bugrov Device for non-invasive electrical stimulation of body tissues

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5810066A (ja) 1981-07-10 1983-01-20 株式会社アドバンス イオントフオレ−ゼ用プラスタ−構造体
US4477570A (en) 1981-09-24 1984-10-16 Occidental Chemical Corporation Microbial degradation of obnoxious organic wastes into innocucous materials
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
US4585652A (en) 1984-11-19 1986-04-29 Regents Of The University Of Minnesota Electrochemical controlled release drug delivery system
US5032109A (en) * 1987-02-10 1991-07-16 Drug Delivery Systems Inc. Electrolytic transdermal delivery of polypeptides
US5080646A (en) * 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
KR970011449B1 (ko) 1988-01-29 1997-07-11 더 리전트 오브 디 유니버시티 오브 캘리포니아 이온전기 영동형 비침입 검체 채취 또는 이송 장치 및 방법
US4927408A (en) * 1988-10-03 1990-05-22 Alza Corporation Electrotransport transdermal system
US5147296A (en) * 1988-10-03 1992-09-15 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
US5047007A (en) 1989-12-22 1991-09-10 Medtronic, Inc. Method and apparatus for pulsed iontophoretic drug delivery
CA2076574A1 (en) 1991-10-01 1993-04-02 John Lenneis Haynes Extended-life drug filled patch
DE69220808T2 (de) * 1991-11-13 1998-01-02 Elan Corp Plc Vorrichtung zur verabreichung von heilmitteln
ES2120477T3 (es) * 1992-01-21 1998-11-01 Macrochem Corp Administracion iontoforetica de medicamentos perfeccionada.
US5298017A (en) 1992-12-29 1994-03-29 Alza Corporation Layered electrotransport drug delivery system
PH31437A (en) * 1993-08-27 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tontophoretic delivery of an antimigrane drug.
US5516285A (en) 1993-09-27 1996-05-14 Yacker; Miles J. Temperature gauge for surgical drills and method employing same
US6377847B1 (en) 1993-09-30 2002-04-23 Vyteris, Inc. Iontophoretic drug delivery device and reservoir and method of making same
US5434144A (en) 1994-03-04 1995-07-18 The Procter & Gamble Company Methods of using cyclic polyanionic polyol derivatives for regulating skin wrinkles
JP3549540B2 (ja) 1994-03-30 2004-08-04 アルザ・コーポレーション 電気的移送式投与中の皮膚刺激状態の軽減
AU2286995A (en) 1994-04-08 1995-10-30 Alza Corporation Electrotransport system with ion exchange competitive ion capture
US6190691B1 (en) * 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
JPH09511927A (ja) 1994-04-18 1997-12-02 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5624415A (en) * 1995-04-24 1997-04-29 Alza Corporation Reduction of skin irritation and resistance during electrotransport
US6881208B1 (en) 1995-06-05 2005-04-19 Joseph B. Phipps Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
ZA964320B (en) 1995-06-05 1997-01-13 Alza Corp Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
BR9609358A (pt) 1995-06-05 1999-05-18 Alza Corp Dispositivo para distribuição transdérmica por eletrotransporte fentanil e sufentanil
US5821237A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Compositions for visually improving skin
US5788666A (en) 1995-06-15 1998-08-04 Empi, Inc. Iontophoresis electrode
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) * 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6039977A (en) * 1997-12-09 2000-03-21 Alza Corporation Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods
DE69921489T2 (de) * 1998-08-31 2005-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Elektrotransportvorrichtung mit klingen
IL142808A0 (en) * 1998-11-02 2002-03-10 Alza Corp Electrotransport device including a compatible antimicrobial agent
AU4238900A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Drug delivery device comprising a dual chamber reservoir
CA2369336A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Cygnus, Inc. Hydrogel in an iontophoretic device to measure glucose
EP1216243A1 (en) * 1999-10-01 2002-06-26 Advanced Medicine, Inc. Quinazolinones and analogues and their use as local anesthetics
JP2001057967A (ja) 2000-01-01 2001-03-06 Advance Co Ltd 生体用電極の製造方法
JP4320177B2 (ja) * 2001-04-04 2009-08-26 アルザ・コーポレーシヨン 抗微生物適合性レザバー組成物を含む経皮性電気輸送デリバリー装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624332C2 (ru) * 2011-09-13 2017-07-03 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Резистивная нагреваемая хирургическая кассета со скобами с герметиком с фазовым переходом

Also Published As

Publication number Publication date
DE60227938D1 (de) 2008-09-11
CN100379473C (zh) 2008-04-09
MXPA03009121A (es) 2004-11-22
EP1385571A1 (en) 2004-02-04
ATE402733T1 (de) 2008-08-15
AU2002303239C1 (en) 2006-11-09
AU2006201898A1 (en) 2006-05-25
KR20040012744A (ko) 2004-02-11
AU2006201898B2 (en) 2008-11-20
US20070100274A1 (en) 2007-05-03
AU2006201898C1 (en) 2009-10-15
EP1385571B1 (en) 2008-07-30
KR100856693B1 (ko) 2008-09-04
US20100152242A1 (en) 2010-06-17
CN1512901A (zh) 2004-07-14
IL158264A0 (en) 2004-05-12
US7054682B2 (en) 2006-05-30
AU2002303239B2 (en) 2006-03-16
US7801599B2 (en) 2010-09-21
JP2004535220A (ja) 2004-11-25
CA2443326A1 (en) 2002-10-17
US20050187511A1 (en) 2005-08-25
US20020198484A1 (en) 2002-12-26
US7761147B2 (en) 2010-07-20
RU2003129498A (ru) 2005-03-27
NZ528750A (en) 2005-10-28
WO2002081024A1 (en) 2002-10-17
JP4320177B2 (ja) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2290216C2 (ru) Устройство для трансдермального электротранспортного введения, содержащее резервуар с противомикробной совместимой композицией
CA2349715C (en) Electrotransport device including a compatible antimicrobial agent
AU2002303239A1 (en) Transdermal electrotransport delivery device including an antimicrobial compatible reservoir composition
JP4049389B2 (ja) 電気的移送式作用剤投与のための組成物、デバイス及び方法
WO1996002232A1 (en) Composition and method for enhancing transdermal electrotransport agent delivery
MXPA01004370A (es) Dispositivo de electrotransporte que incluye un agente antimicrobiano compatible

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110405