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Technisches
Gebiet
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Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen
die Verabreichung von Medikamenten. Sie betrifft insbesondere die
Verwendung von Elektrotransport zur Bewerkstelligung einer stereospezifischen
Medikamentenverabreichung, d. h. die bevorzugte Verabreichung eines
einzelnen bevorzugten Enantiomers eines chiralen Medikamentes aus
einer pharmazeutischen Formulierung, die das Medikament als Isomerengemisch
enthält.
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Stand der Technik
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Eine Anzahl von Medikamenten enthält chirale
Zentren und kann somit in zwei oder mehreren isomeren Formen bestehen.
Ein Medikament mit einem einzigen chiralen Zentrum kann als zwei
"Spiegelbild"-Isomere, die als "Enantiomere" bekannt sind, hergestellt
werden. In vielen Fällen
unterscheiden sich die Enantiomere hinsichtlich der pharmakokinetischen
Eigenschaften, bspw. Metabolismus, Proteinbindung, oder dergleichen,
und/oder pharmakologischen Eigenschaften, bspw. Typ der aufgewiesenen
Aktivität,
Aktivitätsgrad, Toxizität oder dergleichen.
Die Isolation eines einzelnen Enantiomers aus einem Gemisch, d.
h. die "Auflösung",
des Gemischs erfolgt gewöhnlich
durch Umsetzen mit einer asymmetrischen Standardsubstanz und anschließende Trennung
der verschiedenen Produkte mit herkömmlichen Maßnahmen. Fraktionierte bzw.
fraktionale Kristallisation ist eine weitere Technik, die sich zur
Isolation eines einzelnen Enantiomers einsetzen läßt. Häufig ist
jedoch die Isolation eines einzelnen Enantiomers aus einem Gemisch
schwierig, da die beiden Enantiomere in dem Gemisch hinsichtlich
der Molekülzusammensetzung
per Definition identisch sind und somit in vielen Fällen im
Wesentlichen ähnliche
Reaktivität
aufweisen. Alternativ kann ein einzelnes Enantiomer eines Medikamentes
oder einer anderen Verbindung hergestellt werden, indem stereospezifische
Synthese eingesetzt wird, die das Produkt in enantiomer reiner Form
ergibt. Diese Synthesen sind gewöhnlich
etwas schwierig durchzuführen
und ergeben oft nicht das gewünschte
Produkt in hoher Ausbeute.
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Neuere Berichte beschreiben eingehend
die aufgewendete Dauer, damit gereinigte Isomere geeigneter Medikamente
erhalten werden. Das US-Patent Nr. 5 545 745 von Gao et al. beansprucht
ein Mehrschritt-Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Albuterol,
das die Umsetzung eines Albuterol-Isomerengemischs mit einer chiralen
Säure und
selektive Kristallisation eines der Produkte, sowie anschließende Debenzylierung
zur Gewinnung von optisch reinem Albuterol einsetzt. Das US-Patent
Nr. 5 442 118 von Gao et al. beansprucht ein Verfahren zur asymmetrischen
Synthese von (R)- und
(S)-Arylethanolaminen aus Aminoketonen, die sich zur Herstellung
von Pharmazeutika eignen, wie Albuterol, Terbutalin, Isoproterenol
und Sotalol, wobei ein boranreduzierendes Mittel in Gegenwart eines
chiralen 1,3,2-Oxazaborolidin-Katalysators
verwendet wird, und die Reagenzien in einer bestimmten Reihenfolge
zugegeben werden müssen.
Das US-Patent Nr. 5 516 943 von Gao et al., beschreibt die stereoselektive
Umwandlung eines trans-1-Amino-2-Hydroxycycloalkans
in das cis-Isomer durch Acylierung der Amingruppe und anschließendes Behandeln
mit einer starken Säure;
ebenfalls offenbart ist die direkte Bildung bestimmter Isomere von
Aminoindanol aus Inden mit exotischen chi ralen Katalysatoren. Das
US-Patent Nr. 5 498 625 von Evans et al. beschreibt die enzymatische Produktion
eines Enantiomers eines Lactams durch Umsetzen eines racemischen
Y-Lactams mit einer
stereospezifischen Lactamase. Das US-Patent Nr. 4 800 162 von Matson beansprucht
ein Verfahren zur Auflösung eines
racemischen Gemischs durch Hindurchleiten einer Lösung, die
das Gemisch enthält,
durch eine Filtervorrichtung, wobei ein stereoselektives Enzym an
der Filtermatrix auf einer ersten Seite gebunden ist. Das Enzym
reagiert selektiv mit einem Isomer, so daß ein Produkt erzeugt wird,
das dann in einem unmischbaren Lösungsmittel,
das in der entgegengesetzten Richtung fließt, am anderen Ende der Matrix
löslicher
ist. Das Produkt diffundiert dann über die Matrix, so daß eine reine
Lösung
eines enantiomeren Produktes am entgegengesetzten Ende erhalten
wird und eine reinen Lösung
des nicht-umgesetzten Enantiomers auf der ersten Seite erhalten
wird.
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Wie ersichtlich wurden ausgiebige
Anstrengungen unternommen, um gereinigte Isomere pharmakologisch
aktiver Mittel zu erzeugen.
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Ist bei chiralen Medikamenten ein
Enantiomer pharmakologisch aktiver, weniger toxisch oder hat eine bevorzugte
Anordnung im Körper
gegenüber
dem anderen Enantiomer, ist es therapeutisch vorteilhafter, das Enantiomer
bevorzugt zu verabreichen. Auf diese Weise würde der behandelte Patient
einer niedrigeren Medikamentengesamtdosis oder einer niedrigeren
Menge eines toxischen Isomers ausgesetzt. Teure und komplizierte
stereospezifische Synthese oder Reinigungsschemata wären dann
unnötig.
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Folglich benötigt man im Fachgebiet eine
Vorrichtung der Medikamentenverabreichung, die die bevorzugte Abgabe
eines einzelnen Enantiomers eines chiralen Medikamentes ermöglicht.
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Die internationale Patentveröffentlichung
Nr. WO 94/10985 beschreibt die Vorteile, die von der transdermalen Verabreichung
des aktiven Enantiomers von Ketorolac gegenüber der Verabreichung des racemischen
Gemischs ausgehen. Das aktive Enantiomer hatte eine schnellere Clearance
als das andere Enantiomer, so daß die durch ein transdermales
System bereitgestellte kontinuierliche Verabreichung ermöglichte, daß sich noch
niedrigere Dosierungen verwenden ließen als erwartet. D. h. während man
erwarten könnte,
daß die
Hälfte
der Gesamtmenge des reinen Enantiomers genauso effizient wie die
volle Dosis des racemischen Gemischs ist, ist jedoch sogar weniger
als die Hälfte
des reinen Enantiomers wirksam. Dies wurde auf eine schnellere Clearance
und eine kürzere
Halbwertszeit des aktiven Enantiomers zurückgeführt. Die kontinuierliche Verabreichung
mit dem passiven transdermalen System ergab eine stetigere Menge
der minimalen therapeutischen Menge des aktiven Enantiomers, verglichen
mit der periodischen Dosierung des racemischen Gemischs durch orale
oder parenterale Sofortausschüttungs-Verabreichung. Eine
passive transdermale Verabreichung soll für alle Enantiomere mit hohen
Clearancewerten und kurzen Halbwertszeiten vorteilhaft sein. Probleme
bei passiven transdermalen Medikamentenverabreichungssystemen wurden
ebenfalls diskutiert, einschließlich
der Grenzen der lieferbaren Dosen, da nämlich die Stratum-corneum-Schicht
der Haut eingeschränkt
permeabel ist und große
Pflaster für
Patienten aufgrund der mit dem Kontakt einhergehenden Nebenwirkungen, Ästhetik,
Bequemlichkeit und Tragbarkeit, unannehmbar sind.
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Die Schmelztemperatur eines Medikamentes
ist, so wird angenommen, ein Faktor, der die Fähigkeit des Medikamentes zur
Hautdurchdringung bzw. Permeation einschränkt. Lawter und Pawelchak (US-Patent Nr.
5 114 946) behaupteten, daß für ein bei
oder über
Haut-Temperatur festes chirales Medikament, gereinigte Enantiomere
oder nichtracemische Gemische des Medikamentes schnellere passive
transdermale Abgabegeschwindigkeiten aufweisen, wenn die gereinigten
Enanti omere oder die nicht-racemischen Gemische Schmelztemperaturen
aufweisen, die 5 bis 10°C
unter der des racemischen Gemischs liegen. Es wurde jedoch kein
Anstieg der Fließgeschwindigkeit
eines Isomers relativ zum anderen Isomer in einem Gemisch beobachtet.
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Sanderson (US-Patent Nr. 4 818 541)
berichtete entsprechend, daß die
gereinigten einzelnen Isomere von Phenylpropanolamin schnellere
transdermale Durchdringungsgeschwindigkeiten als das racemische
Gemisch hatten. Der Mechanismus, dem dieser Vorgang zugrunde lag,
wurde nicht mit Sicherheit bestätigt,
jedoch wurde angenommen, daß die
erhöhte
Löslichkeit
der einzelnen Isomere verglichen zum Gemisch eine Möglichkeit
war. Die vier einzelnen gereinigten Isomere zeigten jeweils nahezu
identische Fließgeschwindigkeiten.
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Die Erfinder haben nun festgestellt,
daß die
passive Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein Medikament
(Ketorolac) in Form eines racemischen Gemischs enthält, keinen
signifikanten Unterschied in der Geschwindigkeit zwischen den beiden
Isomeren bewirkt. Dies stimmt mit vorhergehenden Berichten überein, daß (-)-Ketorolac
und racemisches Ketorolac bei der Verwendung mehrerer verschiedener
passiver transdermaler Systeme (US-Patent Nr. 5 589 498 von Mohr
et al.) ähnliche
Fließeigenschaften
aufweisen. (-)-Ketorolac ist das aktive Enantiomer von Ketorolac,
ein nichtsteroidales entzündungshemmendes
Analgetikum, das bei oraler Einnahme gastrointestinale Nebenwirkungen
hervorruft. Transdermale Pflaster des Klebematrixtyps, Reservoirtyps
und des monolithischen Matrixtyps geben Beschreibungen zufolge (-)-Ketorolac
und racemisches Ketorolac mit ähnlichen
Fließgeschwindigkeiten
ab.
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Es wurde unerwartet festgestellt,
daß die
Elektrotransport-Medikamentenverabreichung
erhebliche Unterschiede bei der Transportgeschwindigkeit von zwei
in einem Gemisch enthaltener Enantiomere verursacht. Vor der Erfindung
des Anmelders wurde angenommen, daß die Befähigung eines Medikamentes zur Verabreichung
mittels Elektrotransport allein eine Funktion der physikalisch-chemischen
Eigenschaften des Medikamentes war; jetzt ist es klar, daß die Medikamentenverabreichung über Elektrotransport
auch stereospezifisch sein kann.
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Im Gegensatz zu passiven transdermalen
oder transmucosalen Systemen, stellte sich heraus, daß der Elektrotransport
die bevorzugte Abgabe von einem Isomer aus einem Gemisch bereitstellt,
wohingegen die Gesamtgeschwindigkeit schneller als bei passiven
Verabreichungssystemen ist, und man benötigt keine speziellen Synthese-
oder Reinigungsschemata. Die bevorzugte Isomer-Abgabe über Elektrotransport
ist zudem nicht beschränkt
auf bestimmte Gemische von Medikamentenisomeren, die eine niedrigere
Schmelztemperatur als das racemische Gemisch haben, oder auf Enantiomere
mit hohen Clearance-Werten und niedrigen Halbwertszeiten. Als Folge
der erhöhten Übertragungsgeschwindigkeit
ermöglicht
der Elektrotransport eine kürzere
Verabreichungsgeschwindigkeit oder die Verwendung einer kleineren
verträglichen
Abdeckfläche,
damit die gewünschte
Menge an Verbindung abgegeben werden kann, als solche passiven Abgabesysteme.
Gewöhnlich
ist es bevorzugt, daß mindestens
ein 20%iger Anstieg der Geschwindigkeit der In-vivo-Abgabe des bevorzugten
Isomers erzielt wird. Ein kleinerer Anstieg der Abgaberate von etwa
5 oder 10% kann sich in einigen Fällen als akzeptabel erweisen,
bspw. wenn das Medikament besonders teuer ist.
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Durch Eliminieren des Bedarfs an
stereospezifischen Synthese- oder komplizierten Reinigungs-Verfahren
kann die selek tive Verabreichung von einem Isomer über Elektrotransport
zu Verbesserungen bei den Therapiekosten und den Behandlungsschemata
führen.
Die Synthesekosten können
gesenkt werden, indem der Bedarf an einer spezifischen Synthese
oder Reinigung eines Isomers aus einem Gemisch eliminiert wird. Ein
einfacheres Schema zur Synthese und Reinigung kann dazu führen, daß weniger
gefährliche
Materialien erzeugt werden und das Personal diesen Materialien weniger
stark ausgesetzt wird. Des weiteren kann ein stereoselektiver Elektrotransport
dazu verwendet werden, ein Isomer vorzugsweise abzugeben, wenn die
stereospezifische Synthese oder die Reinigung dieses Isomers noch
nicht erzielt wurde. Durch Gewinnung einer größeren Menge des bevorzugten
Isomers können
die Patienten somit einer geringeren Gesamtmenge an Verbindung ausgesetzt
werden oder für
eine kürzere
Zeit oder über
einen kleineren Abschnitt ihres Körpers behandelt werden.
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Selbst wenn die passive Medikamentenabgabe
Unterschiede der Fließgeschwindigkeiten
der gewünschten
Isomere verursacht, kann ferner der Elektrotransport diesen Unterschied
vergrößern, wohingegen höhere Gesamtfließgeschwindigkeiten
als bei passiven Systemen bereitgestellt werden, so daß kleinere
verträglichere
Verabreichungsvorrichtungen ermöglicht
werden. Entsprechend kann eine Elektrotransportverabreichung des
Gemischs den Anteil des gewünschten
abgegebenen Enantiomers weiter vergrößern, wenn die chemischen Synthese-
oder Reinigungsschemata einen größeren Anteil
des gewünschten
Enantiomers in einem Gemisch bereitstellen.
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Hier soll der Begriff "Elektrotransport-Medikamentenverabreichung"
die Abgabe pharmazeutisch aktiver Mittel durch einen Bereich der
Körperoberfläche mit
einer elektromotorischen Kraft auf ein medikamentenhaltiges Reservoir
bedeuten. Das Medikament kann durch Elektromigra tion, Elektroporation,
Elektroosmose oder durch eine Kombination davon abgegeben werden.
Die Elektroosmose wurde ebenfalls als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion,
und elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im Allgemeinen beruht
die Elektroosmose einer Spezies in ein Gewebe auf der Wanderung
des Lösungsmittels,
in dem die Spezies enthalten ist, und zwar aufgrund der Anwendung
der elektromotorischen Kraft auf den Therapiespeziesbehälter, d.
h. der Lösungsmittel-Fluß, der durch
Elektromigration anderer Ionenspezies induziert wird. Während des
Elektrotransportverfahrens können
bestimmte Modifikationen oder Veränderungen der Haut vorkommen,
wie die Erzeugung transient existierender Poren in der Haut, das
ebenfalls als "Elektroporation" bezeichnet wird. Ein elektrisch
unterstützter
Transport der Spezies, der durch Modifikationen oder Veränderungen
der Körperoberfläche (bspw.
Bildung von Poren in der Haut verstärkt wird, ist ebenfalls in
dem Begriff "Elektrotransport" enthalten, wie er hier verwendet
wird. Der Begriff "Elektrotransport", wie er hier verwendet wird,
betrifft (1) die Abgabe geladener Medikamente oder Mittel durch
Elektromigration, (2) die Abgabe ungeladener Medikamente oder Mittel
durch das Elektroosmoseverfahren, (3) die Abgabe geladener oder
ungeladener Medikamente durch Elektroporation, (4) die Abgabe geladener
Medikamente oder Mittel durch die kombinierten Verfahren Elektromigration
und Elektroosmose, und/oder (5) die Abgabe eines Gemischs von geladenen
und ungeladenen Medikamenten oder Mitteln durch die kombinierten
Verfahren Elektromigration und Elektroosmose.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die Erfindung stellt somit eine Elektrotransport-Abgabevorrichtung
bereit, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung, die
vorzugsweise ein bevorzugtes Isomer aus einer pharmazeutischen Formulierung abgibt,
das das Medikament als Gemisch bevorzugter und weniger bevorzugter
Isomere umfaßt.
Die Vorrichtung umfaßt
eine Quelle für
elektrische Energie, die mit einem Paar Elektrodenbauteilen, die
die Körperoberfläche kontaktieren,
elektrisch verbunden ist. Mindestens eines der Elektrodenbauteile
umfaßt
einen medikamentenhaltigen Donatorbehälter, der die Medikamentenformulierung
als Gemisch von Isomeren enthält.
Die Vorrichtung arbeitet derart, daß die Formulierung durch Elektrotransport über die
gleiche Körperoberfläche abgegeben
wird, so daß der
Transport eines bevorzugten Isomers gegenüber dem Transport eines weniger
bevorzugten Isomers verstärkt
wird. Die Vorrichtung wird gewöhnlich
betrieben, indem ein Elektrotransport-Medikamentenbehälter, der
die vorstehend genannte Formulierung enthält, in medikamentenübertragendem
Verhältnis
zur ausgewählten
Fläche
der Körperoberfläche untergebracht
wird, der Medikamentenbehälter
an eine elektrische Energiequelle elektrisch angeschlossen wird
und dann das Medikament durch die Körperoberfläche durch Elektrotransport
abgegeben wird. Wie vorstehend erwähnt, wird die Vorrichtung derart
betrieben, daß das
bevorzugte Enantiomer in einer so großen Geschwindigkeit abgegeben
wird, daß eine
therapeutische Wirkung erzielt wird, wohingegen das entsprechende
zweite Enantiomer mit einer erheblich niedrigeren Geschwindigkeit
abgegeben wird. Verfahren zur Herstellung solcher Medikamentenabgabevorrichtungen
werden ebenfalls bereitgestellt.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Es zeigt/zeigen:
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1 eine
perspektivische Ansicht einer Elektrotransportabgabevorrichtung,
die sich erfindungsgemäß einsetzen
läßt;
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2 und 3 Schaubilder, welche die
durchschnittlichen R- bzw. S-Ketorolac-Konzentrationen im Plasma
in Per sonen veranschaulichen, welche eine Ketorolacbehandlung durchlaufen,
die entweder über
Elektrotransport, passive transdermale oder intravenöse Injektion
verabreicht wird.
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Arten zur Durchführung der
Erfindung
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Diese Erfindung ist selbstverständlich nicht
auf spezifische pharmazeutische Zusammensetzungen, Träger, Medikamentenabgabevorrichtungsstrukturen
oder dergleichen eingeschränkt,
da diese variieren können.
Es ist ebenfalls selbstverständlich,
daß die
hier verwendete Terminologie nur der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen
dient und keineswegs einschränkend
sein soll. Man beachte, daß – wie es
in der Beschreibung und den anhängenden
Patentansprüchen
verwendet wird – die
Singularformen "ein, eine" und "der, die, das" auch Plural-Bezüge umfassen,
wenn es der Zusammenhang nicht eindeutig anderweitig bestimmt. Der
Bezug auf "ein Medikament" umfaßt
somit Gemische von Medikamenten, der Bezug auf "einen Verstärker" umfaßt Gemische
von Verstärkern,
der Bezug auf "einen Träger"
umfaßt
Gemisches von Trägern,
und dergleichen.
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Bei der Beschreibung und den Ansprüchen der
Erfindung wird die nachstehende Terminologie gemäß den nachstehend beschriebenen
Definitionen verwendet.
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Die Begriffe "Medikament", "Wirkstoff"
oder "pharmakologisch aktives Mittel" werden hier austauschbar verwendet
und bedeuten ein chemisches Material oder eine Verbindung, die eine
gewünschte
lokale oder systemische Wirkung bei einem Individuum (Mensch oder
Tier) induziert und die an ein Individuum durch Elektrotransport
verabreicht werden kann.
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Der Begriff "Dosierung" bedeutet
die Menge an Medikament, die von einer Elektrotransport-Abgabevorrichtung
abgegeben wird. Der Begriff soll die pro Zeiteinheit abgegebene
Medikamentenmenge, die Gesamtmenge an Medikament, die über einen
Zeitraum abgegeben wird, die Zeitdauer, über die das Medikament abgegeben
werden soll, und dergleichen, beinhalten.
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Der Begriff "wahlfrei", wie er hier
verwendet wird", wie bei der Aussage, daß das Vorhandensein einer bestimmten
Komponente in einer pharmazeutischen Zusammensetzung "wahlfrei"
ist, bedeutet, daß die
Komponente vorhanden sein kann oder nicht. Dies umfaßt Fälle, wobei
die Komponente vorhanden ist und Fälle, bei denen die Komponente
nicht zugegen ist.
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Medikamente, Therapeutika oder sonstwie
aktive Mittel, die erfindungsgemäß verwendet
werden können,
umfassen eine pharmazeutische Verbindung, die durch Elektrotransport
verabreicht werden kann, wobei die Verbindung in der Form eines
Isomerengemischs vorliegt, und wobei weiterhin gewünscht wird,
daß ein bevorzugtes
Isomer aus denen im Gemisch bevorzugt abgegeben wird, oder wobei
ein weniger bevorzugtes Isomer vorzugsweise nicht abgegeben wird.
Dies beinhaltet Medikamente mit 1, 2 oder mehreren chiralen Zentren,
welche 2, 4 oder mehrere Isomere besitzen, wobei 1, 2 oder mehrere
Isomere bevorzugt sind, und/oder 1, 2 oder mehr Isomere weniger
bevorzugt sind. Die Wirkstoffe, die mit der erfindungsgemäßen Methodologie verabreicht
werden können,
umfaßt
Mittel in allen Haupt-Therapiegebieten. Geeignete Wirkstoffe umfassen, sind
aber nicht eingeschränkt
auf Antiinfektiva, wie Antibiotika und Antivirusmittel, Analgetika
und Analgetika-Kombinationen, Anästhetika,
Anorexica, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva,
Antidiabetika, Antidiarrhoe-Mittel, Antihistaminika, Entzündungshemmer,
Antimigräne-Präparate,
Präparate
gegen Beweglichkeitserkrankung, Mittel gegen Ü belkeit, Antineoplastika, Medikamente
gegen Parkinson, Antipruritika, Antipsychotika, Antpyretika, Antispasmodika,
einschließlich
gastrointestinaler und Harnwegs-Anticholinergika,
Sympathomimetika, Xanthin-Derivate, Calciumkanal-Blocker, Betablocker,
Betaagonisten, Antiarrythmika, Antihypertonika, ACE-Hemmer, Diuretika,
Vasodilatatoren, Stimulantien für
das Zentralnervensystem, Husten- und
Erkältungspräparate,
Decongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, wie Parathyroid-Hormon, Bisphosphoriate,
Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika,
Parasympathomimetika, Prostaglandine, Psychostimulantien, Sedativa
und Aufputschmittel. Die Erfindung eignet sich ebenfalls zusammen
mit der Elektrotransport-Abgabe von Proteinen, Peptiden und deren
Fragmenten.
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Ein besonders bevorzugtes Medikament,
das sich mit der erfindungsgemäßen Methodik
verabreichen läßt, ist
das entzündungshemmende
Analgetikum Ketorolac ((±)-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-carbonsäure)), da
das S-Isomer des Medikamentes sich als erheblich aktiver als das
R-Isomer erwies. Es steht fest, daß die S : R-Verhältnisse
der entzündungshemmenden
und analgetischen Aktivitäten
57 bzw. 230 sind (Mroszcak et al. (1994) Clin. Pharm. Ther. 49:
126; Hayball et al., (1993) Chirality 5: 31–35). Es ist daher vorteilhaft, bevorzugt
das einzelne S-Isomer zu verabreichen.
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Andere enantiomere Medikamente, bei
denen die bevorzugte Isomerenabgabe wünschenswert ist, umfassen Ibuprofen
(das S-Isomer ist der Wirkstoff), Terfenadin (das S-Isomer ist aktiv),
Nikotin (Das S(-)-Isomer hat sich bei transdermalen Pflasterformuliereungen
als weniger reizend erwiesen), Nebivolol (das (+)-Isomer ist ein β-Blocker,
wohingegen das (-)-Isomer ein Vasodilatator ist), Zacoprid (ein
Isomer ist ein 5-HT3-Blocker, das andere
ist ein Agonist), Atenolol (das S-Isomer ist ein β-Blocker),
Zopiclon (das S-Isomer ist ein Sedativum), Flurbiprofen (das S-Isomer
ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes
Medikament, oder "NSAID") und Ketoprofen (das S-Isomer ist ein NSAID).
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Weitere nicht-einschränkende Beispiele
für Medikamente,
die als Racemate verfügbar
sind, aber wobei ein Isomer für
die Verabreichung bevorzugt ist, umfassen: Acetobutolol, Acenocumarol,
Albuterol/Salbutamol, Alprenolol, Amosulolol, Amoxicillin, Ampicilin,
Astemizol, Atenolol, Baclofen, Benazepril, Benzylglutamat, Betaxolol,
Bethanecol, Bisprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol,
Bunitrolol, Bupranolol, Butaclamol, Butoconazol, Butofilolol, Calcitonin,
Camazepam, Captopril, Caraxolol, Carvedilol, Cefadroxil, Cicloprofen,
Ciprofloxazin, Corticosteroide, Cromakalim, Curteolol, Cytrabin,
Deprenyl, Dexfenfluramin, Dihydroxythebain, Diltiazem, Disopyramid,
Dobutamin, Enalapril, Ephedrin, Östradiol,
Ethambutol, Fenbuphen, Fenfluramin, Fenoprofen, Fluorogestereon,
Fluoxetin, Flurbiprofen, Gonadorelin, Hexobarbital, Ibuprofen, Indenolol, Indoprofen,
Ketamin, Ketodesogestrel/Östrogen,
Ketoprofen, Lisinopril, Lorazepam, Lovastatin, Meclizin, Mepindolol,
Metaproteranol, Methadon, Methyldopa, Metipranolol, Metoprolol,
Minoxiprofen, 3-Hydroxy-N-methylmorphinan, Nadolol, Naproxen, Nebivolol,
Nicardipin, Nilvadipin, Nitanol, Norfloxacin, Norgestrel, Ofloxacin,
Oxaprotilin, Oxpronalol, Oxybutinin, Perindopril, Phenprocumon,
Phenylpropanolamin, Pindolol, Pirprofen, Polycloramphetamin, Prilocain,
Progestinpropanolol, Propoxyphen, Sertralin, Sotalol, Steroide,
Suprofen, Terbutalin, Terfenadin, Testosteron, Thioridazin, Timolol,
Tocainid, Toliprolol, Toloxaton, Tomoxetin, Triamcinolon, Verapamil,
Viloxazin, Warfarin, Xibenolol und 1,4-Dihydropyridin-Chiralen Verbindungen.
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Die Verbindungen können in
Form pharmazeutisch verträglicher
Salze, Ester, Amide oder Pro-Medikamente vorliegen, oder sie können durch
Anfügen
von einer oder mehreren geeigneten Funktionalitäten modifiziert werden, damit
ausgewählte
biologische Eigenschaften verstärkt
werden. Diese Modifikationen sind im Fachgebiet bekannt und umfaßen, diejenigen,
die die biologische Durchdringung in ein gegebenes biologisches
System erhöhen,
die biologische Verfügbarkeit
vergrößern, die
Löslichkeit
vergrößern, damit
man eine Verabreichung auf eine bestimmte Weise und dergleichen
ermöglicht.
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Die Verbindungen können in
pharmazeutisch verträgliche
Salze umgewandelt werden, und die Salze können mit Standardverfahren,
die dem Fachmann auf dem Gebet der organischen Synthesechemie bekannt sind
und bspw. von J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms
and Structure, 4. Aufl. (New York: Wiley-Interscience, 1992) beschrieben
sind, in die freie Verbindung umgewandelt werden.
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Säureadditionssalze
werden aus der freien Base (bspw. Verbindungen mit einer neutralen
-NH2- oder cyclischen Amingruppe) mittels
herkömmlicher
Vorrichtungen, einschließlich
der Reaktion mit einer geeigneten Säure, hergestellt werden. Die
Basenform der Verbindung wird gewöhnlich in einem polaren organischen
Lösungsmittel,
wie Methanol oder Ethanol, gelöst,
und die Säure
wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise
bei Umgebungstemperatur, dazu gegeben. Das resultierende Salz fällt entweder
aus, oder kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels
aus der Lösung
gebracht werden. Geeignete Säuren
zur Herstellung der Säureadditionssalze
umfassen organische Säuren,
bspw. Essigsäure,
Propionsäure,
Glycolsäure,
Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronen säure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und
dergleichen, sowie anorganische Säuren, bspw. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und
dergleichen. Ein Säureadditionssalz
kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Base
umgewandelt werden. Bevorzugte Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind die Citrat-, Fumarat-, Succinat-, Benzoat- und Malonatsalze.
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Basische Salze der Säureeinheiten,
die zugegen sein können
(bspw. Carbonsäuregruppen),
können auf ähnliche
Weise mittels pharmazeutisch verträglicher anorganischer oder
organischer Basen hergestellt werden. Beispiele für anorganische
Basen umfassen Ammoniak und Carbonate, Hydroxide und Hydrogencarbonate
der Gruppe-I- und Gruppe-II-Metalle, wie Natrium, Kalium, Magnesium
und Calcium. Beispiele für
organische Basen beinhalten aliphatische und aromatische Amine,
wie Methylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Benzylamin, Dibenzylamin
oder α-
oder β-Phenylethylamin
und heterocyclische Basen, wie Piperidin, 1-Methylpiperidin und
Morpholin.
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Die Verbindungen lassen sich ebenfalls
in pharmazeutisch verträgliche
Ester umwandeln. Geeignete Ester umfassen verzweigte oder unverzweigte,
gesättigte
oder ungesättigte
C1- bis
C8-Alkylester, bspw. Methyl-, Ethyl- und
Vinylester.
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Die Herstellung von Estern beinhaltet
die Funktionalisierung von Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen, die
vorhanden sein können.
Ester sind gewöhnlich
acylsubstituierte Derivate freier Alkoholgruppen, d. h. Einheiten,
die von Carbonsäuren
der Formel RCOOH hergeleitet sind, wobei R ein Alkylrest bzw. Alkyl
ist und vorzugsweise ein Niederalkylrest bzw. Niederalkyl ist. Pharmazeutisch
verträgliche
Ester können
mit Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind und/oder in der bestehenden
Literatur beschrieben sind, hergestellt werden. Ester können wenn
gewünscht
in die freien Säuren
umgewandelt werden, indem herkömmliche
Hydrogenolyse- oder Hydrolyseverfahren eingesetzt werden. Die Herstellung
der Amide und Prodrugs kann auf analoge Weise durchgeführt werden.
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Elektrotransportvorrichtungen, die
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt werden, umfassen mindestens zwei Elektroden. Jede dieser
Elektroden wird mit einem gewissen Anteil der Körperhaut in engen elektrischen
Kontakt gebracht. Eine Elektrode, die die aktive oder Donator-Elektrode genannt
wird, ist die Elektrode aus der das Medikament in den Körper abgegeben
wird. Die andere Elektrode, die als Gegen- oder Rückkehrelektrode
bezeichnet wird, schließt
den elektrischen Stromkreis im Körper.
Im Zusammenhang mit der Patientenhaut, wird der Stromkreis durch
Anschließen
der Elektroden an eine elektrische Energiequelle, bspw. eine Batterie,
geschlossen, und gewöhnlich
an einen Stromkreis, der den durch die Vorrichtung fließenden Strom
steuert. Ist das in den Körper
einzubringende Medikament positiv geladen, dann ist die positive Elektrode
(die Anode) die aktive Elektrode und die negative Elektrode (die
Kathode) dient als Gegenelektrode, die den Stromkreis schließt. Ist
das abzugebende Medikament negativ geladen, dann ist die Kathodenelektrode
die aktive Elektrode und die Anodenelektrode ist die Gegenelektrode.
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Elektrotransportvorrichtungen erfordern
gewöhnlich
einen Medikamentenbehälter
oder eine -Quelle für
das pharmazeutisch aktive Mittel, das in den Körper abgegeben oder eingebracht
werden soll. Diese Medikamentenbehälter sind an der Anode oder
der Kathode der Elektrotransportvorrichtung angeschlossen, so daß eine feste
oder erneuerbare Quelle für
ein oder mehrere gewünschte
Spezies oder Mittel bereitgestellt wird. Die Medikamentenbehälter sind
gewöhnlich
polymere Hydrogele. Geeignete Polymere, die sich zur Bildung von
Hydrogel-Medikamenten-Behältern
eignen, umfassen: Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosepolymere,
bspw. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, und dergleichen, Polyurethane, Polyethylenoxide,
Polyanhydride, Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere und dergleichen,
sowie deren Gemische und Copolymere. Ein Material, das sich für Elektrotransport-Medikamentenbehälter eignet,
ist Polyvinylalkohol, das gute biologische Hautverträglichkeit
aufweist.
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Die Medikamentenbehälter können eine
Reihe von Komponenten enthalten, wie Konservierungsmittel, löslichmachende
Mittel, pH-Wert-Modifikatoren, Mikrobizide, Fungizide, entzündungshemmende
Mittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive
Mittel, und dergleichen. Die Medikamentenabgabesysteme können zudem einen
Hautdurchdringungsverstärker
enthalten. Da nämlich
die innewohnende Permeabilität
der Haut für
einige Medikamente zu niedrig ist, damit therapeutische Mengen des
Medikamentes durch eine entsprechend große Fläche unzerstörter Haut gelangen können, muß ein Hautdurchdringungsverstärker mit
solchen Medikamenten verabreicht werden. Geeignete Verstärker sind
im Fachgebiet bekannt und beinhalten bspw. Dimethylsulfoxid (DMSO),
Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid
(C10MSO), C2-C6-Alkandiole und die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere
1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Markenzeichen
Azon® von
Whitby Research Incorporated, Richmond, VY), Alkohole und dergleichen.
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Der Fachmann erkennt, daß das erfindungsgemäße Verfahren
in Zusammenhang mit einer großen Vielzahl
von Elektrotrans port-Medikamentenverabreichungssystemen verwendet
werden kann, da das Verfahren diesbezüglich keineswegs eingeschränkt ist.
Beispiele für
Elektrotransportverabreichungssysteme finden sich bspw. in den US-Patenten
Nr. 5 147 296 von Theeuwes et al., 5 080 646 von Theeuwes et al.,
5 169 382 von Theeuwes et al. und 5 169 383 von Gyory et al.
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Die 1 veranschaulicht
eine repräsentative
Elektrotransportvorrichtung, die erfindungsgemäß verwendet werden kann. Die
Vorrichtung 10 umfaßt
ein oberes Gehäuse 6,
eine Platinenvorrichtung 18, ein unteres Gehäuse 20,
Anodenelektroden 22, Kathodenelektrode 24, Anodenbehälter 26,
Kathodenbehälter 28 und
einen hautverträglichen
Kleber 30. Das obere Gehäuse 16 hat seitliche
Flügel 15,
die die Haltevorrichtung 10 auf der Patientenhaut halten.
Das obere Gehäuse 16 besteht
vorzugsweise aus einen spritzgußfähigen Elastomer
(bspw. Ethylenvinylacetat). Die gedruckte Leiterplatte 18 umfaßt einen
integrierten Schaltkreis 19, der an einzelne Komponenten 40 und
die Batterie 32 angeschlossen ist. Die gedruckte Leiterplatte 18 ist über durch
die Öffnungen 13a und 13b passende
Pfeiler (in 1 nicht
gezeigt) am Gehäuse 16 befestigt,
wobei die Enden der Pfeiler erwärmt/geschmolzen
werden, damit die gedruckte Leiterplatte 18 am Gehäuse 16 wärmeverschweißt wird.
Das untere Gehäuse 20 ist
am oberen Gehäuse 16 mittels
Kleber 30 befestigt, wobei die obere Oberfläche 34 des
Klebers 30 am unteren Gehäuse 20 und am oberen
Gehäuse 16,
einschließlich
der unteren Flächen
der Flügel 15,
befestigt ist.
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Auf der Unterseite des Leiterplatten-
bzw. Platinenbauteils 18 ist eine Knopfzellbatterie 32 (teilweise) gezeigt.
Andere Batterietypen lassen sich ebenfalls zur Stromversorgung der
Vorrichtung 10 verwenden.
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Die Vorrichtung 10 umfaßt gewöhnlich die
Batterie 32, den Elektronikschaltkreis 19, 40,
die Elektroden 22, 24 und die Behälter 26, 28 für Medikament
bzw. Chemikalie, die jeweils in einer autonomen Einheit integriert
sind. Die Ausgänge
(nicht gezeigt in 1)
des Platinenbauteils 18 schließen einen elektrischen Kontakt mit
den Elektroden 24 und 22 über die Öffnungen 23, 23' in
den Vertiefungen 25, 25', die in dem unteren Gehäuse 20 ausgebildet
sind, mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42, 42'.
Die Elektroden 22 und 24 befinden sich wiederum
in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44, 44' der
Medikamentenbehälter 26 und 28.
Die Unterseiten 46', 46 der Medikamentenbehälter 26, 28 kontaktieren
die Patientenhaut über
die Öffnungen 29, 29' im
Kleber 30.
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Die Vorrichtung 10 hat wahlweise
eine Eigenschaft, die es dem Patienten ermöglicht, sich eine Medikamentendosis
durch Elektrotransport selbst zu verabreichen. Beim Drücken des
Druckknopfschalters 12 liefert der elektronische Schaltkreis
auf dem Platinenbauteil 18 einen vorbestimmten Gleichstrom
an die Elektrode/Behälter 22, 26 und 24, 28 für ein Verabreichungsintervall
mit festgelegter Dauer. Der Druckknopfschalter 12 befindet
sich am besten auf der Oberseite der Vorrichtung 10 und
wird leicht durch Kleidung hindurch betätigt. Ein doppeltes Drücken der
Druckknopfschalters 12 in einem kurzen Zeitraum, bspw.
3 sec., wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung für die Medikamentenverabreichung
zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten
Betätigung
der Vorrichtung 10 minimiert wird. Die Vorrichtung überträgt vorzugsweise
eine sichtbare und/oder hörbare
Bestätigung
des Beginns des Medikamentenabgabeintervals mit einer aufleuchtenden
LED 14 und/oder einem hörbaren
Tonsignal bspw. von einem "Summer". Das Medikament wird durch Elektrotransport
bspw. am Arm ü ber
das vorbestimmte Abgabeinterval durch die Patientenhaut verabreicht.
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Die Anodenelektrode 22 umfaßt vorzugsweise
Silber, und die kathodische Elektrode umfaßt vorzugsweise Silberchlorid.
Beide Behälter 26 und 28 bestehen
vorzugsweise aus Polymerhydrogel-Materialien. Die Elektroden 22, 24 und
die Behälter 26, 28 werden
durch das untere Gehäuse 20 zurückgehalten.
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Der Druckknopfschalter 12,
der elektronische Schaltkreis am Leiterplattenbauteil 18 und
die Batterie 32 sind klebend zwischen dem oberen Gehäuse 16 und
dem unteren Gehäuse 20 befestigt.
Das obere Gehäuse
besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material.
Das untere Gehäuse 20 besteht
vorzugsweise aus einem Kunststoff- oder Elastomer-Plattenmaterial
(bspw. Polyethylen), das sich leicht formen läßt, so daß die Vertiefungen 25, 25' gebildet
werden, und sich schneiden läßt, so daß die Öffnungen 23,23' erhalten
werden. Die zusammengebaute Vorrichtung, 10 ist vorzugsweise
wasserbeständig
(d. h. spritzfest) und am stärksten
bevorzugt wasserfest. Das System hat ein flaches Profil, das sich
leicht an den Körper
anpaßt,
wodurch Bewegungsfreiheit an und um die Tragestelle gewährleistet
ist. Die Behälter 26 und 28 befinden
sich auf der Hautkontaktstelle der Vorrichtung 10. Sie
haben einen hinreichenden Abstand zueinander, so daß ein zufälliger Kurzschluß während der
normalen Handhabung und Gebrauch verhindert wird.
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Die Vorrichtung 10 haftet
an der Körperoberfläche des
Patienten (bspw. Haut) mit einem Außenkleber 30, der
eine Oberseite 34 und eine Körperkontaktseite 36 aufweist.
Die Klebeseite 36 hat Klebeeigenschaften, die gewährleisten,
daß die
Vorrichtung 10 bei normaler Verbraucheraktivität an Stelle
bleibt und so ein vernünftiges
Entfernen nach dem vorbestimmten (bspw. 24 Std.) Tragezeitraum ermöglichen.
Die obere Klebeseite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und
hält die
Elektroden und die Medikamentenbehälter innerhalb der Gehäusevertiefung 25, 25' und
hält das
untere Gehäuse 20 fest
am oberen Gehäuse 16.
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Die Behälter 26 und 28 umfassen
eine Gelmatrix, wobei mindestens einer der Behälter aus der erfindungsgemäßen Hydrogelformulierung
besteht bzw. diese aufweist. Die Medikamentenkonzentrationen im
Bereich von etwa 1 × 10–4 M
bis 1,0 M oder mehr können
verwendet werden, wobei Medikamentenkonzentrationen im unteren Abschnitt
des Bereichs bevorzugt sind. Konzentrationen unter etwa 1 × 10–4 M
können
ebenfalls effizient sein, insbesondere bei Peptid- oder Protein-Medikamenten.
Gewöhnlich
ist es bevorzugt, daß die Medikamentenkonzentration
während
der Medikamentenabgabe nicht so niedrig ist, daß der Fluß von der Medikamentenkonzentration
abhängt,
jedoch vom Strom abhängig
bleibt. Für
ein teures Medikament muß dies jedoch
nicht zutreffen. Faktoren, die die fertige Vorrichtungsformulierung
beeinträchtigen,
umfassen die Vorrichtungsgröße, Medikamentenlöslichkeit,
Medikamentenkosten und Dosierungsschema.
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Die Erfindung wurde zwar im Zusammenhang
mit deren spezifischen Ausführungsformen
beschrieben, jedoch ist es selbstverständlich, daß die vorstehende Beschreibung
sowie die nachfolgenden Beispiele veranschaulichend sein sollen
und den Rahmen der Erfindung nicht einschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile
und Modifikationen im Rahmen. der Erfindung sind dem Fachmann auf
dem Gebiet, mit dem sich die Erfindung beschäftigt, ersichtlich.
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Beispiel 1
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Der Transport der R- und S-Isomere
von Ketorolac wurde mittels passiver transdermaler Abgabe und Elektrotransport
in einer Untersuchung an gesunden Freiwilligen bewertet. Eine intravenöse (IV)
Bolusgabe von 24 mg racemischem Ketorolac diente als Bezugsbehandlung.
Die relativen Mengen R- und S-Ketorolac, die
nach der passiven transdermalen (TTS) und transdermalen Elektrotransport-(ETS)-Verabreichung
absorbiert wurden, wurden relativ zur intravenösen. R- und S-Ketorolac-Clearance
bestimmt (unter der Annahme, daß racemisches
Ketorolac gleiche Mengen R- und S-Isomer enthielt). Die durchschnittlichen
Mengen R- und S-Ketorolac, die nach der passiven transdermalen Verabreichung
absorbiert wurden, waren 5,0 mg bzw. 4,8 mg (Durchschnitt insgesamt
= 9,8 mg), und nach der Elektrotransport-Verabreichung 7,9 bzw.
11,7 (Durchschnitt insgesamt = 19,6 mg). Nach der passiven transdermalen
Verabreichung ähnelte
die Menge an absorbiertem R-Ketorolac derjenigen von S-Ketorolac
(p > 0,5). Nach der
Elektrotransportverabreichung erwies sich die durchschnittliche
Menge an absorbiertem R-Ketorolac als niedriger als die von absorbiertem
S-Ketorolac. Das S/R-Verhältnis der
absorbierten Menge reichte von 0,8 bis 1,43 (Durchschnitt 1,15;
Mittel, 1,18).
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Beispiel 2
-
Medikamente, die Gemische von Enantiomeren
umfassen, werden bewertet, um ein bevorzugtes Isomer zu bestimmen.
Gereinigte Isomere, sowie Gemische von Isomeren werden an Versuchspersonen
verabreicht, und die Effizienz, Pharmakokinetiken und das pharmakodynamische
Profil der Isomeren werden bestimmt. Bevorzugte Isomere werden als
solche identifiziert, die wirksam sind und verglichen mit einem
Gemisch von Iso meren einige vorteilhafte Eigenschaften aufweisen,
bspw. eine verbesserte Therapiezahl, verbesserte Aktivität, verbesserte
Halbwertszeit, niedrigere effektive Dosis, niedrigere Toxizität, weniger
oder verringerte Nebenwirkungen, oder die Fähigkeit, bei einer effizienten
therapeutischen Menge in einer annehmbaren Pflastergröße über Elektrotransport
abgegeben zu werden, und dergleichen.
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Beispiel 3
-
Ein Gemisch aus isomeren Formen eines
Medikamentes wird in eine Elektrotransportvorrichtung eingebracht.
Die Vorrichtung wird bei Versuchspersonen angelegt, und die Blutproben
werden anschließend
aus den Individuen in verschiedenen Zeitintervallen, vor, während und
nach der Behandlung entnommen. Die Plasmakonzentrationen des bevorzugten
Isomers und des anderen Isomers werden bestimmt. Medikamente, für die der
Elektrotransport eine erhöhte
Aufnahme des bevorzugten Isomers bereitstellt, werden identifiziert.
Gewöhnlich
wird es bevorzugt, daß mindestens
ein 20%iger Anstieg der In-vivo-Verabreichung des bevorzugten Isomers
erzielt wird. Ein kleinerer Anstieg der Abgaberate von etwa 5 oder
10% kann sich in einigen Fällen
als akzeptabel erweisen, bspw. wenn das Medikament besonders teuer
ist.
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Beispiel 4
-
Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um
die pharmakokinetischen Parameter von R- und S-Ketorolac nach der
intravenösen,
passiven transdermalen und Elektrotransport-Verabreichung eines racemischen Ketorolac-Gemischs
zu vergleichen.
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SCREENING-VERFAHREN
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12 gesunde männliche Freiwillige wurden
in einer Pilot-Projektstudie
aufgenommen. Es wurden Individuen bzw. Versuchspersonen benötigt, die
ein Vorstudien-Screening durchliefen, damit bestimmt wurde, ob sie
Kriterien entsprachen, die sie in der Untersuchung einschlossen
oder davon ausschlossen. Die Screeningverfahren umfaßten eine
medizinische Geschichte, physikalische Untersuchung, Elektrokardiogramm
und klinische Labortests.
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MATERIALIEN
UND VERFAHREN
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Untersuchungsaufbau:
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Die Untersuchung war eine randomisierte
Open-Label-Crossover-Analyse
der Pharmakokinetiken mit drei Behandlungen, die so ausgelegt war,
daß Ketorolac-Plasmakonzentrationen
während
des 24-Std.-Behandlungsschemas
mit einem Elektrotransportsystem ("ETS"), einem (passiven) transdermalen
Therapiesystem ("TTS") und einer intravenösen ("IV") Ketorolac-Bolusinjektion verglichen
wurden.
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Behandlungsübersicht und Randomisierung:
-
Die Ketorolac-Behandlungen sind nachstehend
aufgeführt;
es gab eine Washout-Periode von mindestens 6 Tagen zwischen den
Behandlungen.
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Die Individuen wurden randomisiert
bzw. zufallsgemäß zugeordnet
und erhielten die drei Ketorolac-Behandlungen in einem der nachstehenden
Randomisierungsschemata:
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ETS-Behandlung:
-
Während
der ETS (Ketorolac)-Behandlung sollte, jedes Individuum schätzungsweise
26 mg Ketorolac-freie Säure über einen
Zeitraum von 24 Std. erhalten, verabreicht durch Elektrotransport
von einem Gesamtkathodenbereich von 18 cm2,
auf der Basis einer geschätzten
In-vitro-Fließgeschwindigkeit
von 60 μg/cm2/Std.
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ETS-System-Beschreibung:
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Die elektrische Stromquelle ("ECS")
ALZA Model 6443 in Kombination mit der Elektrotransport-Verabreichungs-Plattform,
die das aktive Medikament-Gel an der Kathode und das pharmakologisch
inaktive Gel an der Anode enthält,
machen das Elektrotransport-Abgabesystem aus bzw. bilden dieses.
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Die Model-6443-ECS ist ein wiederverwendbarer
elektrischer Stromregler (Steuerungsgerät). Das Steuerungsgerät wurde
in den Gleichstrom-Modus ("DC") gesetzt, so daß ein kontinuierlicher elektrischer Strom
für die
Abgabe von Ketorolac während
der ETS-Behandlung bereitgestellt wurde.
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Die Elektrotransport-Verabreichungsplattform
bestand aus einem Gehäuse,
das die Anode- und die Kathoden-Elektroden und zwei Gel-Behälter enthielt.
Der Kathodenbehälter
war so ausgelegt, daß das
aktive mit Ketorolac getränkte
Gel gehalten wurde und 6 cm2 groß war. Der
Anodenbehälter
umfaßte
ein pharmakologisch inaktives Gel und war 6 cm2 groß. Die inaktiven
Anodengele wurden während
der Herstellung und des Zusammenbaus des Gehäuses gegen die Anodenelektrode
gestellt. Die mit Medikament getränkten Kathodengele wurden direkt
vor dem Gebrauch in die Plattform eingebracht. Ein druckempfindlicher
Klebstoff ermöglichte
die Anwendung des Systems auf die Haut. Die Verabreichungsplattform
war mit einem Kabel am ECS angeschlossen.
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Drei Elektrotransportsysteme wurden
mit einem Gesamtkathoden-Gelbereich von 18 cm2 an
den Oberarmen jedes Individuums in dieser Untersuchung angebracht.
Jedes der drei Steuergeräte
wurde so eingestellt, daß ein
direkter Strom von 0,6 mA bereitgestellt wurde, was eine Stromdichte
von 100 μA/cm2 aufrechterhielt.
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Eine Strom- und Spannungs-Überprüfung des
Steuerungsgerätes
wurde mit einem Voltmeter bei den Stunden 0, 2, 4, 8, 12 und 24
der ETS-Anwendung durchgeführt.
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Wenn die Spannung größer als
15 Volt betrug oder die Spannung nicht innerhalb von ±20% des
Zielwertes lag, wurde die Steuerung eingestellt. Korrigierte die
Einstellung das Problem nicht, wurde die Steuerung bzw. der Regler
ersetzt, und das Individuum weiter untersucht.
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TTS-Behandlung:
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Bei der TTS-Behandlung sollte jedes
Individuum schätzungsweise
50 mg Ketorolac-freie Säure über einen
24 Std.-Zeitraum
erhalten, und zwar passiv durch die Haut von einer Gesamtanwendungsfläche von
75 cm2 verabreicht, auf der Basis einer
geschätzten
In-vitro-Fließgeschwindigkeit
von 25 bis 30 μg/cm2/Std.
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Beschreibung des TTS-Systems:
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Die TTS-Systeme wurden mit einer
Stütz-
und Schutzschicht mit 25 cm2 Größe hergestellt.
Die Systemformulierung enthielt Medikament (freie Säure), Ethylenvinylacetat
(40% Vinylacetat), Glycerinmonolaurat, und Ceraphyl® 31. Drei
TTS-Monolithe mit
einer Gesamtfläche
von 75 cm2 wurde zur Abgabe des Medikamentes
verwendet. Die vereinigten Systeme ent- hielten 135 mg Ketorolac-freie
Säure.
Da die Systeme nicht selbstklebend waren, war ein Klebeüberzug nötig, um
einen guten Hautkontakt zu gewährleisten.
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Intravenöse Ketorolac-Bolusinjektions-Behandlung:
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Während
der intravenösen
Bolus-Behandlung erhielt jedes Individuum insgesamt 24 mg Ketorolac-freie
Säure (36
mg Ketorolac-Tromethamin-Salz). Das Medikament wurde durch iv-Bolus-Injektionen
von 12 mg Ketorolac-freier Säure
(18 mg Tromethaminsalz)abgegeben, welches an Std. 0 und Std. 12
verabreicht wurde. Ein 1 ml-Aliquot jeder Ketorolac-Lösung wurde
direkt nach der Spritzen-Präparation
und vor der Injektion zurückgehalten.
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Behandlungsplan:
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Zu Beginn wurde entweder ETS oder
TTS angewendet, oder die erste intravenöse Injektion wurde verabreicht.
ETS- und TTS-Behandlungen wurden 24 Std. fortgesetzt, und die Bolus-behandlung war nach
der zweiten Dosis bei 12 Std. beendet. Die Blut- und Urin-Proben
wurden in Intervallen während
eines 48 Std. Zeitraums nach dem Beginn jedes Ketorolac-Behandlungsschemas
genommen.
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Nach Beendigung sämtlicher drei Medikamentenbehandlungen
und Blut- und Urin-Sammelphasen, wurde eine ärztliche Untersuchung nach
der Studie, Elektrokardiogramm und klinische Labortests durchgeführt.
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Entnahme von Blut und Bestimmung
der Pharmakokinetiken:
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7 ml jeder Blutprobe wurden aus jedem
Individuum in Zeiträumen
während
des 48-Std.-Zeitraum nach dem Beginn der Behandlung entnommen.
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Die Plasmamengen von Ketorolac wurden
durch HPLC-Test bestimmt, der an der Clinical Pharmacology Division
of the School of Medicine an der Indiana University, Wishard Memorial
Hospital, Indianapolis, Indiana, durchgeführt wurde.
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Topische Bewertungen:
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Untersuchungen an der Hautstelle
erfolgten in Abständen
sowohl an der Kathodenseite des Elektrotransportsstems als auch
an den Stellen, an denen die TTS (Ketorolac)-Systeme angebracht
waren.
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Pharmakokinetische Verfahren:
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Tatsächliche Blutentnahmezeiten
wurden für
sämtliche
Berechnungen verwendet, und die Daten wurden durch nominelle Entnahmezeiten
zusammengefaßt.
Ketorolac-Plasmakonzentrationen
unter der Test-Quantifizierungsgrenze von 20 ng/ml wurde der Wert
Null zugeordnet.
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Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen
(Cmax) von R- und S-Ketorolac und die entsprechenden
Entnahmezeiten (Tmax), ausgedrückt in Std.
wurden über
den gesamten Entnahmezeitraum nach der TTS- und ETS-Behandlung bestimmt.
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Die scheinbaren bzw. offensichtlichen
Eliminierungs-Geschwindigkeitskonstanten
(k) für
R- und S- Ketorolac wurden durch lineare Regression log-transformierter
Plasma-Konzentrationen
während
der terminalen log-linearen Abnahmephase nach intravenöser Verabreichung
bestimmt. Die Werte für
die scheinbare Halbwertszeit (t½) wurden als 0,693/k berechnet.
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Die Fläche unter den R- und S-Ketorolac-Plasmakonzentrations-Zeitprofilen
von der Std. 0 bis zur letzten nachweisbaren Konzentration zur Zeit
t (AUCt) wurden durch das lineare Trapezform-Verfahren
bestimmt. Der bis zur Unendlichkeit extrapolierte AUC-Wert (AUCinf) wurde bestimmt als die Summe von AUCt
und der bis zur Unendlichkeit extrapolierten Fläche, und wurde berechnet durch
die Konzentration zur Zeit t (Ct), dividiert
durch k. Die durchschnittlichen Fließgleichgewichtskonzentrationen
(Cav
g) wurden berechnet
als AUGinf/24).
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Das Verhältnis von R- und S-Ketorolac-AUCinf wurde für alle drei Behandlungen bestimmt.
Die Mengen von absorbiertem R und S-Ketorolac nach der ETS- (Ketorolac)
und TTS-(Ketorolac)-Behandlung
wurde mit der geschätzten
intravenösen
Clearance (Dosis/AUCinf) wie in Gleichung
1 angegeben berechnet, welches keine Umwandlung der Enantiomere
ineinander vermuten ließ.
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absorbierte Menge = AUCinf (TTS/ETS) *
CLIV (Gleichung
1)
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Die Verteilung von R- und S-Ketorolac
nach der intravenösen
Verabreichung kann am besten durch ein offenes Zweikammermodel beschrieben
werden. Die pharmakokinetischen Parameter nach der intravenösen Verabreichung
von R- und S-Ketorolac wurden durch nicht-lineare Regression des
Plasmakonzentrations-Zeitprofils geschätzt (Gleichung 2). Die Geschwindigkeit
von Medikamenteneingang und die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante
nach ETS- (Ketorolac) und TTS- (Ketorolac)-Verabreichung wurden
dann durch Anpassen des jeweiligen Plasmakonzentrations-Zeitprofils
an Gleichung 3 bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter, wie
V, K1, K2 und K21, die aus den Intravenös-Daten erhalten wurden, wurden
als Konstanten verwendet.
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(Gleichung 3) wobei:
D = intravenöse Dosis
Di
= Dosiszahl (i = Dosis 1,2)
R = Eingangsrate für die Dauer
-c
t = Zeit seit des Starts des Eingangs
K1 = Verteilungs-Geschwindigkeitskonstante
K2
= Eliminations-Geschwindigkeitskonstante
K21 = Geschwindigkeitskonstante
für die Übertragung
von einer peripheren Kammer zur zentralen Kammer
V = Verteilungsvolumen
der zentralen Kammer
Ka = Geschwindigkeitskonstante für die transdermale
Absorption
T = Tlag, Totzeit
Θ =
t, wenn t < T oder
T, wenn t > T.
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Sämtliche
statistischen Vergleiche erfolgten mittels Varianzanalyse (ANOVA).
Die Behandlungsvergleiche enthielten die nachstehenden Wirkungen:
Individuum innerhalb der Abfolge, Abfolge, Behandlung und Zeitraum.
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ERGEBNISSE
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Verteilung beteiligter Individuen:
zwölf an der
Studie beteiligte Individuen und elf vervollständigten die Untersuchung.
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Demographische Daten der Individuen.
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Sämtliche
Individuen wurden gemäß ihrer
medizinischen Geschichte, der ärztlichen
Untersuchung und der klinischen Labor- und Elektrokardiogramm-Ergebnisse
für gesund
befunden.
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Ketorolac-Pharmacokinetiken:
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Die individuellen Plasma-Konzentrations-Zeitprofile
nach der intravenösen
R- und S-Ketorolac-Bolusinjektion und der Verabreichung von ETS
und TTS sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. Die mittleren (SD)-Plasmakonzentrations-Zeitprofile sind
in den 2 und 3 gezeigt.
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Nach der intravenösen Verabreichung von Ketorolac
wurden die Cmax-Werte von 872 und 404 ng/ml 0,5
Std. nach der Dosis für
R- bzw. S-Ketorolac beobachtet. Die R-Ketorolac-Plasmakonzentrationen während der
ETS- und TTS-Verabreichungen
waren nicht nachweisbar bis 1 Std. und 4 bis 8 Std. nach der Verabreichung.
Die bei der TTS-Verabreichung
beobachteten R-Ketorolac-Plasmakonzentrationen
waren niedriger als diejenigen, die während der ETS-Verabreichung
beobachtet wurden. Die R-Ketorolac-Cmax-Werte während ETS und TTS waren 195
und 132 ng/ml und die Tmax-Werte betrugen 22 bzw. 23 Std. Die S-Ketorolac-Cmax-Werte während der ETS- und TTS-Verabreichungen betrugen
82 und 60 ng/ml, und die Tmax-Werte betrugen
22 bzw. 23 Std. (Tabellen A, B, 3 und 4).
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Die mittleren terminalen Halbwertszeiten
für R-
und S-Ketorolac
waren 5,0 und 2,0 Std., und die terminalen Geschwindigkeitskonstanten
waren 0,14 Std–1 und 0,41 Std.–1 (die
Tabellen A, B, 5 und 6) nach der IV-Behandlung.
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Die mittleren R-Ketorolac-AUCinf-Werte nach den intravenösen, ETS-
und TTS-Verabreichungen waren 6171, 4298 bzw. 2408 ng-h/ml, und
die mittleren S-Ketorolac-AUCinf-Werte nach
der intravenösen
ETS und TTS waren 1566, 1608 bzw. 602 ng-Std./ml (Tabellen A, B,
7 und 8).
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Nach der intravenösen Verabreichung unterschieden
sich die R- und S-Ketotolac-Clearance. Die Mengen des nach ETS-
und TTS-Verabreichungen absorbierten R- und S-Ketorolac wurden mittels
Gleichung 1 bestimmt. Nach der TTS-Verabreichung waren die durchschnittlichen
Mengen an absorbiertem R- und S-Ketorolac 4,96 mg bzw. 4,76 mg (Mittelwert
gesamt = 9,72 mg), (Tabellen A, B, 10 und 11), und sie unterschieden sich
nicht signifikant voneinander (p < 0,1).
Nach der ETS-Verabreichung
waren die durchschnittlichen Mengen an absorbiertem R- und S-Ketorolac
7,9 mg bzw. 11,65 mg (Mittelwert gesamt = 19,55 mg) (Tabellen A,
B, 10 und 11), und sie unterschieden sich signifikant voneinander
(p = 0,057). In dieser Untersuchung war die Zielmenge des insgesamt
abgegebenen R-, S-Ketorolac über
einen Zeitraum von 24 Std. 24 mg. Die nach der ETS-Behandlung absorbierte
Menge lag nahe am Zielwert (19,59 mg), dieser lag jedoch erheblich
unter 24 mg nach der TTS-Behandlung (9,72 mg).
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Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter
nach der intravenösen
Verabreichung von Ketorolac sind in der Tabelle 12 aufgeführt. Die
durchschnittlichen Verteilungs- und Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten
waren 1,54 und 0,15 Std.–1 für R-Ketorolac bzw. 2,10 und
0,35 Std.–1 für S-Ketorolac (Tabelle
12). Das durchschnittliche Verteilungsvolumen war 5,4 und 10,33
für R-
bzw. S-Ketorolac (Tabelle 12). Diese geschätzten Parameter wurden als
Konstanten in der Gleichung 3 verwendet, und die Absorptionsgeschwindigkeit,
Ka und Tlag wurden
nach der TTS-Verabreichung (Tabelle 13) bestimmt. Die durchschnittlichen
Ka- und Absorptionsgeschwindigkeitswerte
waren 0,61 Std.–1 und 334 μg/Std. für R-Ketorolac
bzw. 1,7 Std.–1 und
470 μg für S-Ketorolac
(Tabelle 13).
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Im Fall von ETS konnte die Plasmakonzentration
am besten an ein Modell ohne Tlag angepaßt werden. Die
durchschnittliche R-Ketorolac-Ka und die
Absorptionsgeschwindigkeit nach ETS waren 1,57 Std.–1 bzw. 392 μg/Std. (Tabelle
14). Für
S-Ketorolac konnten
die Parameter für
nur 9 von 12 Individuen bestimmt werden; die Ka und
die Absorptionsgeschwindigkeitswerte waren 0,83 Std.–1 bzw
570 μg/Std.
(Tabelle 14).
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TABELLE
3A
C
max und T
max-Werte
für R-Ketorolac-Konzentration
ETS (Ketorolac), 24 Std. (n = 12)
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TABELLE
3B
C
max und T
max-Werte
für R-Ketorolac-Konzentration
ETS (Ketorolac), 24 Std. (n = 11)
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TABELLE
3C
C
max und T
max-Werte
für R-Ketorolac-Konzentration
IV-Injektion, 2 Dosen q 12 Std. (n = 12)
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TABELLE
4A
C
max und T
max-Werte
für S-Ketorolac-Konzentration
ETS (Ketorolac), 24 Std. (n = 9)
-
TABELLE
4B
C
max und T
max-Werte
für S-Ketorolac-Konzentration
ETS (Ketorolac), 24 Std. (n = 8)
-
TABELLE
4C
C
max und T
max-Werte
für S-Ketorolac-Konzentration
IV-Injektion, 2 Dosen q 12 Std. (n = 12)
-
TABELLE
5
Konstante (k) für
die scheinbare Eliminierungsgeschwindigkeit und Werte für die Halbwertszeit
(t
½)für die R-Ketorolac-Konzentration
IV-Injektion, 2 Dosen q 12 Std. (n = 12)
-
TABELLE
6
Konstante (k) für
die scheinbare Eliminierungsgeschwindigkeit und Werte für die Halbwertszeit
(f
½)
für die S-Ketorolac-
Konzentration IV-Injektion, q 12 Std. (n = 12)
-
TABELLE
7A
AUC und C
avg-Werte für R-Ketorolac-Konzentration
ETS (Ketorolac), 24 Std. (n = 12)
-
TABELLE
7B
AUC und C
avg-Werte für R-Ketorolac-Konzentration
TTS (Ketorolac), 24 Std. (n = 11)
-
TABELLE
7C
AUC und C
avg-Werte für R-Ketorolac-Konzentration
IV-Injektion, 2 Dosen q 12 Std. (n = 12)
-
TABELLE
8A
AUC und C
avg-Werte für S-Ketorolac-Konzentration
ETS (Keorolac), 24 Std. (n = 9)
-
TABELLE
8B
AUC und C
avg-Werte für S-Ketorolac-Konzentration
TTS (Ketorolac), 24 Std. (n = 8)
-
TABELLE
8C
AUC und C
avg-Werte für S-Ketorolac-Konzentration
IV-Injektion, 2 Dosen q 12 Std. (n = 12)
-
TABELLE
9A
R-Ketorolac und S-Ketorolac AUC -Verhältnisse (n = 12)
-
TABELLE
9B
R-Ketorolac und S-Ketorolac AUC -Verhältnisse (n = 6)
-
TABELLE
10A
AUC und Werte für
die abgegebene Menge für
die R-Ketorolac-Konzentration (n = 12)
-
TABELLE
10B
AUC und Werte für
die abgegebene (AD) für
R-Ketorolac-Konzentration (n = 6)
-
TABELLE
11A
AUC und Werte für
die abgegebene Menge (AD) für
S-Ketorolac-Konzentration (n = 12)
-
TABELLE
11B
AUC und Werte für
die abgegebene Menge (AD) für
die S-Ketorolac-Konzentration (n = 6)
-
TABELLE
12
Pharmakokinetische Parameter nach der Verabreichung der
IV-Injektion Kammeranalyse (n = 12)
-
TABELLE
13
Absorptionsgeschwindigkeit nach der Verabreichung von ETS
(Ketorolac) Kammeranalyse (n = 12)
-
TABELLE
14
Absorptionsgeschwindigkeit nach der Verabreichung von TTS
(Ketorolac) Kammeranalyse (n = 9)
