WO1997004835A1 - Transdermales system - Google Patents

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WO1997004835A1
WO1997004835A1 PCT/EP1996/003148 EP9603148W WO9704835A1 WO 1997004835 A1 WO1997004835 A1 WO 1997004835A1 EP 9603148 W EP9603148 W EP 9603148W WO 9704835 A1 WO9704835 A1 WO 9704835A1
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antagonist
agonist
reservoir
electrode
skin
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PCT/EP1996/003148
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English (en)
French (fr)
Inventor
Steffen Lang
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Novartis Ag
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis

Definitions

  • the invention relates to a transdermal system according to the preamble of the independent claim.
  • transdermal systems are a common form of administration of pharmaceutical substances of all kinds.
  • the most widespread transdermal system is the transdermal patch.
  • the substance is administered in such a way that from a reservoir in which the substance to be administered is contained, the substance passes into a membrane which is connected to the skin and thus connects the reservoir to the skin Skin reaches
  • the common designs of such systems include both passive systems, in which the substance is administered by diffusion into the skin, and iontophoretic systems, in which the transport takes place by means of electrical force
  • transdermal systems have a reservoir which comprises a matrix-like carrier which contains the active ingredient incorporated into the matrix. These systems can comprise a membrane, but do not have to. The carrier can also be attached directly to the skin.
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26) are generally chosen so that the pharmacological effects cancel each other out, or that effects of the agonist which could result in abuse and which can be specifically minimized or completely eliminated by an antagonist are "antagonized".
  • the concentration ratio between agonist and antagonist for this purpose is very specific for the respective agonist / antagonist pair.
  • a suitable barrier must be provided (e.g. a very special membrane) that only allows the agonist to penetrate the skin. This limits the choice of the antagonist considerably, in some cases even a less suitable antagonist must be used to ensure this is that the antagonist cannot or only to a very small extent penetrate the skin.
  • Another limitation in the choice of the antagonist is that, in addition to a physical barrier (e.g. membrane), there are also very specific physico-chemical properties of the agonist / antagonist pair with regard to their solubility in the transdermal system on the one hand and the skin on the other is instructed.
  • transdermal system which, on the one hand, imposes as few restrictions as possible with regard to the choice of the antagonist, and on the other hand reliably restrains the antagonist.
  • the design and manufacturing complexity of the transde ⁇ nale system should be as simple as possible and just as simple and be safe to use.
  • the transdermal system should of course have the lowest possible potential for abuse, that is, it should be as safe as possible against abuse with as little effort as possible.
  • the reliability of the administration of only the agonist should be high.
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26) characterized by independent patent claim is solved The special polarity of the electrode / electrodes ensures that only the agonist gets into the skin. The antagonist, however, is retained in the reservoir.
  • the agonist may be electrically neutral and the antagonist may be electrically charged so that it is retained in the reservoir by the electrode.
  • the agonist is administered passively.
  • the antagonist and agonist can be charged differently. Again, the antagonist is actively retained in the reservoir by the corresponding electrode. Even a similar polarity of the charge of agonist and antagonist is not excluded, at least in special embodiments of the system according to the invention.
  • Another variant provides that the agonist is charged and is forced out of the reservoir by the electrode with the same polarity as the agonist by means of electrical force, while the antagonist (which is electrically neutral) remains in the reservoir or only in extremely small amounts in the skin reached, but are not suitable to hinder the action of the agonist. In principle, this is equivalent to iontophoretic administration.
  • FIG. 3 shows a second exemplary embodiment of the transdermal FIG. 4 system according to the invention
  • FIG. 1 shows the essential parts of an exemplary embodiment of the transdermal system 1 according to the invention.
  • a first electrode 2 a reservoir 3, in which the active substance as agonist 4 and an associated antagonist 5 are contained, a membrane 6, but not is absolutely necessary for all types of systems (for example, it does not need to be present in the matrix systems already mentioned above), as well as the skin 7.
  • a second electrode has also been dispensed with (especially since it is at least in the case of passive systems) also does not need to be present), but it is clear to the person skilled in the art that this second electrode is typically arranged near the reservoir in contact with the skin 7.
  • the transdermal system 1 shows the transdermal system 1, for example a transdermal patch, in the state in which it is stored.
  • the agonist 4 and the associated antagome 5 can be seen in the reservoir.
  • the membrane 6 can be adhesive on its underside, so that the plaster can be attached to the skin 7 in this way.
  • the membrane 6 therefore does not necessarily have to be adhesive (in the case of the matrix systems already mentioned, a membrane does not necessarily have to be present anyway).
  • the plaster is shown when the active substance is administered. Only the agonist 4 penetrates the skin 7, while the antagonist 5 remains in the reservoir 3. If the antagonist 5 is charged opposite to the electrode 2, it is wiped away from the electrode 2 Reservoir 3 retained. If only the antagome 5 is charged opposite to the electrode 2 and the agonist is electrically neutral, the system is essentially passive and the electrode 2 only retains the antagonist 5 in the reservoir 3. When the antagonist 5 is actively retained in the reservoir 3, care must be taken to ensure that, depending on the antagonist, electrolytic decomposition can occur at the electrode 2.
  • an intermediate layer Z (indicated by dashed lines in the figures) can be provided between the reservoir 3 and the electrode 2, which separates such electrolysis products from the reservoir 3 or keeps it away from the skin 7
  • the effect that practically only the agonist 4 can penetrate the skin 7 can also be achieved in that the agonist 4 and the electrode 2 have the same polarity of the charge (and the second, not shown, electrode has a different polarity of the charge having).
  • This is equivalent to an iontophoretic administration of the agonist 4.
  • the antagonist 5 can either have the opposite charge (and thus be held back by the electrode 2) or it can also be electrically neutral. Even if, in the case of electrical neutrality of the antagonist 5, an extremely small amount of the antagonist could get into the skin, which can be completely prevented by means of suitable additives, such an amount would not be suitable for the agonist in comparison with the large amount of the agonist 4 administered limit noticeably.
  • the effect of electroosmosis can result in the antagonist being transported slightly into the skin.
  • the amount of the antagonist is so small that it practically does not impair the effect of the agonist.
  • the choice of the antagonist 5 is practically possible without restriction in this way and the most suitable antagonist 5 can be used in each case.
  • passive as well as active transdermal systems can be implemented. It goes without saying that during storage and during the entire period of use of the transdermal system, the conditions in the reservoir are such that the system performs the function described above. It is therefore not allowed to change the storage or use of the system The molecules are charged, for example by a corresponding change in the pH in the reservoir.
  • the antagonist 5 is covalently bound to a polymer 8.
  • This connection is bioreversible (e.g. connection as an ester), i.e. if the contents of the reservoir 3 are misused parenterally or orally, the antagonist 5 is fully available and can either neutralize the effect of the agonist 4 or delay it so much that misuse is of very little interest.
  • this variant would be covalent Binding of the antagonist 5 to a polymer 8 is even possible to dispense with the electrode 2, so that the agonist could only passively get into the skin while the antagonist remains bound to the polymer.
  • An example of a polymer that is used for such a binding of antagonists is suitable is polyacrylic acid
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26) or their derivatives or cellulose derivatives. It is clear that the covalent attachment of the antagonist must be stable during storage and during use of the system.
  • the antagonist 5 is after complex formation with a corresponding complexing agent, e.g. with an ionophore contained in reservoir 3 in complex form.
  • the complexes can shield the charge of the antagonist 5, if it has a charge, or invert the charge of the antagonist to the outside. This enables the antagonist 5 to even have the same charge as the agonist 4, as long as the complex is able to shield the charge of the antagonist 5. The result is that again only the agonist 4 is released into the skin 7, which is desirable.
  • complexing agents are state of the art - cyclodextrins and their derivatives may be mentioned here as examples of such complexing agents.
  • the reservoir comprises two chambers 31 and 32 which are arranged transversely to the direction of transport of the substance.
  • the electrode 2 is arranged between the two chambers 31 and 32.
  • the antagonist 5 is located in one chamber 31, the agonist 4 in the other chamber 32. It is clear that the agonist 4 must be located in the chamber 32 since only a substance can get into the skin 7 from this chamber.
  • the transdermal system is suitable for preventing misuse, since the electrode 2 is more likely to be damaged when opened and agonist 4 and antagonist 5 can mix, so that the action of the agonist is neutralized by the antagonist or at least delayed so much that there is little potential for abuse
  • Agonists can come from the group of potent analgesics, such as morphine, fentanyl, tilidine, pentazozin, oxycodone, methadone or buprenorphine. They can be present either as free bases or in the form of various salts.
  • Corresponding antagonists can be, for example, naloxone or naltrexone. It is clear to the person skilled in the art that the agonists mentioned are partly pure agonists and partly partial agonists / partial antagonists in which the agonistic component predominates. These molecules are therefore referred to uniformly as agonists in the above description
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26)
  • Other conceivable agonists are centrally stimulating substances and, as partners, their antagonists. It is clear that the examples for the agonists / antagonists can be used in any of the described exemplary embodiments of the transdermal system according to the invention.

Abstract

Ein transdermales System (1) zur Verabreichung einer Substanz durch die Haut (7) umfasst ein Reservoir (3), in welchem die zu verabreichende Substanz als Agonist (4) wie auch ein zugehöriger Antagonist (5) enthalten ist. Das System weist ferner mindestens eine Elektrode (2) auf, welche bei der Anwendung des transdermalen Systems so gepolt ist, dass nur der Agonist (4) in die Haut gelangt.

Description

- i -
Transdermales System
Die Erfindung betrifft ein transdermales System gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Patentanspruchs.
Transdermale Systeme sind heute eine gängige Darreichungsform von pharmazeutischen Substanzen aller Art. Das am weitesten verbreitete transdermale System ist das transdermale Pflaster. Die Verabreichung der Substanz erfolgt bei einem solchen transdermalen Pflaster derart, dass aus einem Reservoir, in welchem die zu verabreichende Substanz enthalten ist, die Substanz über eine Membran, die mit der Haut in Verbindung steht und so das Reservoir mit der Haut verbindet, in die Haut gelangt Zu den gängigen Ausführungsarten solcher Systeme zählen sowohl passive Systeme, bei denen die Verabreichung durch Diffusion der Substanz in die Haut erfolgt, wie auch iontophoretische Systeme, bei denen der Transport mittels elektrischer Kraft erfolgt
Andere bekannte transdermale Systeme weisen ein Reservoir auf, welches einen matrixartigen Träger umfasst, der den Wirkstoff in die Matrix eingebunden enthält Diese Systeme können eine Membran umfassen, müssen dies jedoch nicht Der Träger kann auch direkt auf der Haut befestigt werden.
Bei hochaktiven Wirkstoffen besteht bei den herkönimlichen transdermalen Systemen leider die Gefahr des möglichen Missbrauchs. Stellvertretend für solche Wirkstoffe soll hier nur beispielhaft die Klasse der stark wirksamen Analgetika genannt werden. Da bei den üblichen tiansdermalen Systemen ein Restgehalt von bis zu 90% des Wirkstoffs im transdermalen System verbleibt, also nicht verabreicht wird, ist das Risiko hoch, dass bei nicht fachgerechter Entsorgung bereits gebrauchter Systeme auf den restlichen Wirkstoff zugegriffen weiden kann. Die Wϊrkstoffmengen, die durch Zugriff auf solche Systeme (z.B. durch Öffnen) gewonnen werden können, sind also noch sehr hoch und erhöhen somit die Gefahr eines Missbrauchs; ausserdem können die Konzentrationen teilweise erheblich oberhalb der toxischen Grenze liegen.
Zur Verringerung des Risikos eines Missbrauchs wurden bisher passive Systeme vorgeschlagen, bei denen im Reservoir nicht nur der Wirkstoff als Agonist sondern auch ein entsprechender Antagonist (ein "Gegenspieler", der die entgegengesetzte pharmakologische Wirkung zum Agonisten hervorruft oder dessen Wirkung zeitlich sehr stark verzögert) vorgesehen ist Die Konzentration des Agonisten und des Antagonisten
ERSATZBLAπ (REGEL 26) sind dabei in der Regel so gewählt dass sich die pharmakologischen Effekte aufheben, bzw. dass Effekte des Agonisten, die einen Missbrauch zur Folge haben könnten und durch einen Antagonisten spezifisch minimiert oder ganz ausgeschaltet werden können, "antagonisiert" werden. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Agonist und Antagonist für diesen Zweck ist sehr spezifisch für das jeweilige Paar Agonist/Antagonist.
Bei der Anwendung solcher Systeme kann jeweils nur der Agonist, also der Wirkstoff, in die Haut gelangen. Dadurch ist gewährleistet, dass einerseits nur der Wirkstoff verabreicht wird, andererseits beim Zugriff auf das Reservoir immer auch der Antagonist mitentoommen wird, wodurch der Wirkstoff entweder neutralisiert oder zumindest zeitlich so stark verzögert wird, dass ein Missbrauch praktisch nicht mehr von Interesse ist Dieses Prinzip ist beispielsweise in der WO-A-90/04965 beschrieben.
Allerdings müssen für das gewünschte Ergebnis, nämlich dass nur der Agonist in die Haut gelangen kann, bestimmte Massnahmen vorgesehen werden. Es muss eine entsprechende Barriere vorgesehen werden (z.B. eine ganz spezielle Membran), die eben nur ein Eindringen des Agonisten in die Haut erlaubt Dies schränkt die Wahl des Antagonisten doch sehr erheblich ein, unter Umständen muss sogar ein weniger geeigneter Antagonist verwendet werden, damit gewährleistet ist dass der Antagonist nicht oder nur zu einem sehr geringen Teil in die Haut eindringen kann. Eine weitere Beschränkung in der Wahl des Antagonisten kommt noch dadurch hinzu, dass man neben einer physischen Barriere (z.B. Membran) auch noch auf ganz spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften des Paars Agonist/Antagonist in Bezug auf ihre Löslichkeit im transdermalen System einerseits und der Haut andererseits angewiesen ist.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales System bereitzustellen, was einerseits möglichst wenige Einschränkungen in Bezug auf die Wahl des Antagonisten auferlegt, andererseits den Antagonisten zuverlässig zurückhält Das transdeπnale System soll vom konstruktiven und herstellungstechnischen Aufwand her möglichst einfach sein und ebenso einfach und sicher in der Anwendung sein. Das transdermale System soll darüberhinaus natürlich ein möglichst geringes Missbrauchspotential besitzen, also mit möglichst wenig Aufwand so sicher wie möglich gegen Missbrauch sein. Gleichzeitig soll die Zuverlässigkeit der Verabreichung nur des Agonisten hoch sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch das transdermale System, wie es im
ERSATZBLAπ (REGEL 26) unabhängigen Patentanspruch charakterisiert ist gelöst Durch die spezielle Polung der Elektrode/Elektroden wird erreicht dass nur der Agonist in die Haut gelangt. Der Antagonist hingegen wird im Reservoir zurückgehalten.
Dabei bieten sich mehrere Varianten an. Beispielsweise kann der Agonist elektrisch neutral sein und der Antagonist elektrisch geladen, sodass er von der Elektrode im Reservoir zurückgehalten wird. In diesem Fall erfolgt die Verabreichung des Agonisten passiv. Weiterhin können Antagonist und Agonist unterschiedlich geladen sein. Wiederum wird der Antagonist von der entsprechenden Elektrode aktiv im Reservoir zurückgehalten. Selbst eine gleichartige Polarität der Ladung von Agonist und Antagonist ist zumindest bei speziellen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Systems nicht ausgeschlossen. Eine andere Variante sieht vor, dass der Agonist geladen ist und von der Elektrode mit gleicher Polarität wie der Agonist mittels elektrischer Kraft aus dem Reservoir herausgedrängt wird, während der Antagonist (sofem elektrisch neutral) im Reservoir verbleibt oder nur in äusserst geringen Mengen in die Haut gelangt, die jedoch nicht geeignet sind, die Wirkung des Agonisten zu behindern. Dies kommt im Prinzip einer iontophoretischen Verabreichung gleich.
Weitere besonders vorteilhafte Ausführungsformen (z.B. Komplexbildung durch kovalente Anbindung an ein Polymer) gehen insbesondere auch aus den Merkmalen der Unteransprüche hervor.
Im folgenden wird die Erfindung anhand der Zeichnung näher erläutert Dabei zeigen in schematischer Darstellung:
"S- * ein erstes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Fχ£- ^ Systems (nur erfϊndungswesentliche Teilen),
Fig. 3 ein zweites Ausfuhrungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Fig.4 Systems,
"£■ 5 cm drittes Ausfuhrungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Fig- 6 Systems
und
ERSATZBLAπ (REGEL 26) Fig- ? ein viertes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen
Fjg- 8 Systems.
In Fig. 1 sind die wesentlichen Teile eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems 1 dargestellt Es sind dies eine erste Elektrode 2, ein Reservoir 3, in welchem der Wirkstoff als Agonist 4 und ein zugehöriger Antagonist 5 enthalten sind, eine Membran 6, die jedoch nicht unbedingt bei allen Arten von Systemen erforderlich ist (z.B. braucht sie bei den oben bereits erwähnten Matrixsystemen nicht vorhanden zu sein), sowie die Haut 7. Auf die Darstellung einer zweiten Elektrode ist aus zeichnerischen Gründen ebenfalls verzichtet worden (zumal sie zumindest bei den passiven Systemen auch nicht vorhanden zu sein braucht), es ist aber für den Fachmann klar, dass diese zweite Elektrode typischerweise nahe dem Reservoir in Kontakt mit der Haut 7 angeordnet ist.
In Fig. 1 ist das transdermale System 1, beispielsweise ein transdermales Pflaster, in dem Zustand dargestellt, in dem es gelagert wird. Im Reservoir sind der Agonist 4 und der zugehörige Antagomst 5 zu erkennen. Die Membran 6 kann auf ihrer Unterseite adhäsiv sein, so dass das Pflaster auf diese Weise auf der Haut 7 befestigt werden kann. Ebensogut sind aber auch andere Befestigungsmöglichkeiten denkbar. Die Membran 6 braucht daher nicht notwendigerweise adhäsiv zu sein (im Falle der oben bereits erwähnten Matrixsysteme braucht ohnehin nicht notwendigerweise eine Membran vorhanden zu sein).
In Hg.2 ist das Pflaster bei der Verabreichung des Wirkstoffs dargestellt Lediglich der Agonist 4 dringt in die Haut 7 ein, während der Antagonist 5 im Reservoir 3 zurückbleibt Ist der Antagonist 5 entgegengesetzt zur Elektrode 2 geladen, so wiid er von der Elektrode 2 im Reservoir 3 zurückgehalten. Ist nur der Antagomst 5 entgegengesetzt zur Elektrode 2 geladen und der Agonist elektrisch neutral, so ist das System im wesentlichen passiv und die Elektrode 2 hält nur den Antagonisten 5 im Reservoir 3 zurück. Bei der aktiven Zurückhaltung des Antagonisten 5 im Reservoir 3 ist darauf zu achten, dass je nach Antagonist eine elektrolytische Zersetzung an der Elektrode 2 auftreten kann. Um zu verhindern, dass nun Elektrolyseprodukte mit dem Reservoir 3 oder der Haut 7 in Kontakt kommen, kann eine (in den Fig. strichliert angedeutete) Zwischenschicht Z zwischen dem Reservoir 3 und der Elektrode 2 vorgesehen sein, welche solche Hektrolyseprodukte vom Reservoir 3 bzw. von der Haut 7 fernhält Diese
ERSATZBLAπ (REGEL 26) Zwischenschicht Z kann (muss aber nicht) auch so ausgebildet sein, dass sie vollständig verhindert, dass der Antagonist mit der Elektrode in Kontakt kommt
Grundsätzlich kann der Effekt, dass praktisch nur der Agonist 4 in die Haut 7 eindringen kann, auch dadurch erfolgen, dass der Agonist 4 und die Elektrode 2 die gleiche Polarität der Ladung aufweisen (und die zweite, nicht dargestellte, Elektrode eine unterschiedliche Polarität der Ladung aufweist). Dies kommt einer iontophoretischen Verabreichung des Agonisten 4 gleich. Der Antagonist 5 kann dabei entweder die entgegengesetzte Ladung aufweisen (und somit von der Elektrode 2 zurückgehalten werden) oder auch elektrisch neutral sein. Selbst wenn im Falle elektrischer Neutralität des Antagonisten 5 eine äusserst geringe Menge des Antagonisten in die Haut gelangen könnte, was mittels geeigneter Zusätze vollständig verhindert werden kann, so wäre eine solche Menge im Vergleich zur grossen Menge des verabreichten Agonisten 4 nicht geeignet die Wirkung des Agonisten merklich einzuschränken. Auch bei der aktiven Zurückhaltung kann durch den Effekt der Elektroosmose ein geringfügiger Transport des Antagonisten in die Haut erfolgen. Die Menge des Antagonisten ist dabei jedoch so gering, dass sie den Effekt des Agonisten praktisch nicht beeinträchtigt Wie man sieht ist auf diese Weise die Wahl des Antagonisten 5 praktisch ohne Einschränkung möglich und es kann der jeweils am besten geeignete Antagonist 5 verwendet werden. Ausserdem sind passive wie auch aktive transdermale Systeme realisierbar. Dabei ist selbstverständlich, dass bei der Lagerung und während des gesamten Anwendungszeitraums des transdermalen Systems die Bedingungen im Reservoir so sind, dass das System die oben beschriebene Funktion ausführt Es darf also bei der Lagerung bzw. bei der Anwendung des Systems nicht etwa zu einem Wechsel der Ladung der Moleküle kommen, beispielsweise etwa durch eine entsprechende Änderung des pH-Wertes im Reservoir.
In dem in Fig. 3,4 gezeigten Ausfuhrungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems 1 ist der Antagonist 5 kovalent an ein Polymer 8 gebunden. Diese Anbindung ist bioreversibel (zJB. Anbindung als Ester), d.h. bei einer missbräuchlichen parenteralen oder oralen Einnahme des Inhalts des Reservoirs 3 ist der Antagonist 5 voll verfügbar und kann die Wirkung des Agonisten 4 entweder neutralisieren oder zeitlich so stark verzögern, dass ein Missbrauch nur von sehr geringem Interesse ist Grundsätzlich wäre es bei dieser Variante der kovalenten Anbindung des Antagonisten 5 an ein Polymer 8 sogar möglich, auf die Elektrode 2 zu verzichten, sodass der Agonist lediglich passiv in die Haut gelangen könnte, während der Antagonist an das Polymer angebunden bleibt Ein Beispiel für ein Polymer, das für eine solche Anbindung von Antagonisten geeignet ist, ist Polyacrylsäure
ERSATZBLAπ (REGEL 26) bzw. deren Derivate oder auch Cellulosederivate. Es ist klar, dass die kovalente Anbindung des Antagonisten während der Lagerung und während der Anwendung des Systems stabil sein muss.
In dem in Fig. 5,6 gezeigten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems 1 ist der Antagonist 5 nach Komplexbildung mit einem entsprechenden Komplexbildner, z.B. mit einem lonophor, in Komplexform im Reservoir 3 enthalten. Die Komplexe können dabei die Ladung des Antagonisten 5, sofem er eine Ladung hat, abschirmen bzw. die Ladung des Antagonisten nach aussen hin invertieren. Dies ermöglicht dass der Antagonist 5 sogar die gleiche Ladung aufweisen kann wie der Agonist 4, sofem der Komplex in der Lage ist, die Ladung des Antagonisten 5 abzuschirmen. Die Folge ist, dass wieder nur der Agonist 4 in die Haut 7 abgegeben wird, was ja erwünscht ist. Solche Komplexbildner sind Stand der Technik - als Beispiel für solche Komplexbildner seien hier Cyclodextrine und deren Derivate genannt.
Bei dem in Fig. 7,8 gezeigtenAusführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems umfasst das Reservoir zwei Kammern 31 und 32, die quer zur Transportrichtung der Substanz angeordnet sind. Zwischen den beiden Kammern 31 und 32 ist die Elektrode 2 angeordnet Sie kann zum Beispiel als dünne Folie ausgebildet sein. In der einen Kammer 31 befindet sich der Antagonist 5, in der anderen Kammer 32 der Agonist 4. Es ist klar, dass der Agonist 4 sich in der Kammer 32 befinden muss, da nur aus dieser Kammer eine Substanz in die Haut 7 gelangen kann. Trotz räumlicher Trennung von Agonist 4 und Antagonist 5 ist das transdermale System geeignet den Missbrauch zu behindern, weil die Elektrode 2 beim Öffnen mit grösser Wahrscheinlichkeit beschädigt wird und sich Agonist 4 und Antagonist 5 vermischen können, so dass die Wirkung des Agonisten durch den Antagonisten neutralisiert oder zumindest zeitlich so stark verzögert wird, dass nur noch ein geringes Missbrauchspotential besteht
Agonisten können aus der Gruppe der stark wirksamen Analgetika stammen, wie beispielswiese Morphin, Fentanyl, Tilidin, Pentazozin, Oxycodon, Methadon oder Buprenorphin. Sie können entweder als freie Basen oder auch in Form verschiedener Salze vorliegen. Entsprechende Antagonisten können beispielsweise Naloxon oder Naltrexon sein. Dem Fachmann ist klar, dass es sich bei den genannten Agonisten zum Teil um reine Agonisten und zum Teil um Partial- Agonisten/Partial- Antagonisten handelt bei welchen der agonistische Anteil überwiegt Diese Moleküle sind in der obigen Beschreibung daher einheitlich als Agonisten bezeichnet
ERSATZBLAπ (REGEL 26) Weitere denkbare Agonisten sind zentral stimulierende Substanzen und als Partner dazu deren Antagonisten. Es ist klar, dass die Beispiele für die Agonisten/Antagonisten in jeder der beschriebenen konstruktiven Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen transdermalen Systems anwendbar sind.

Claims

Patentansprfiche
1. Transdermales System (1) zur Verabreichung einer Substanz durch die Haut (7), mit einem Reservoir (3), in welchem die zu verabreichende Substanz als Agonist (4) wie auch ein zugehöriger Antagomst (5) enthalten ist dadurch gekennzeichnet dass das System mindestens eine Elektrode (2) aufweist welche bei der Anwendung des transdermalen Systems so gepolt ist dass nur der Agonist (4) in die Haut gelangt
2. Transdermales System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass die Elektrode (2) so gepolt ist dass der Antagonist (5) mittels elektrischer Kraft im Reservoir (3) zurückgehalten wird.
3. Transdermales System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet dass zwischen dem Reservoir (3) und der Elektrode 2 eine Zwischenschicht (Z) vorgesehen ist.
4. Tansdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass mehrere räumlich voneinander getrennte, nicht kommunizierend miteinander verbundene Kammern (31,32) vorgesehen sind, in denen der Agonist (4) und der Antagonist (5) jeweils voneinander getrennt enthalten ist
5. Transdermales System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet dass zwei Kammern (3132) vorgesehen sind, die quer zur Transportrichtung der Substanz angeordnet sind, und dass zwischen den beiden Kammern (31,32) die Elektrode (2), beispielsweise in Form einer dünnen Folie, angeordnet ist
6. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Antagonist (5) in Komplexfoπn im Reservoir enüialten ist
7. Tiansdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Antagonist (5) kovalent an ein Polymer (8) angebunden ist
ERSATZBLAπ (REGEL 26)
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0913152A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
WO1999027990A3 (en) * 1997-12-01 1999-09-10 Alza Corp Stereospecific delivery of a drug using electrotransport
WO2003103673A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Purdue Pharma, L.P. Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein
EP1397095A1 (de) * 2001-05-01 2004-03-17 Euro-Celtique S.A. Vor missbrauch geschützte opioid-haltige transdermale systeme
WO2004098568A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 3M Innovative Properties Company Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
WO2004098567A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
JP2005526839A (ja) * 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
WO2006091774A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Alza Corporation Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
USRE41408E1 (en) * 1997-02-24 2010-06-29 Purdue Pharma L.P. Method of providing sustained analgesia with buprenorpine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018727A1 (en) * 1992-03-17 1993-09-30 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for using same
WO1995006497A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Alza Corporation Reduction of skin irritation and resistance during electrotransport
WO1995006496A1 (fr) * 1993-08-30 1995-03-09 Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique (L.H.D.) Reservoir impregnable d'une solution de principe actif, pour dispositif ionophoretique d'administration transdermique de medicaments, et procede de fabrication d'un tel reservoir

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018727A1 (en) * 1992-03-17 1993-09-30 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for using same
WO1995006496A1 (fr) * 1993-08-30 1995-03-09 Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique (L.H.D.) Reservoir impregnable d'une solution de principe actif, pour dispositif ionophoretique d'administration transdermique de medicaments, et procede de fabrication d'un tel reservoir
WO1995006497A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Alza Corporation Reduction of skin irritation and resistance during electrotransport

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9642850B2 (en) 1997-02-24 2017-05-09 Purdue Pharma L.P. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
USRE41408E1 (en) * 1997-02-24 2010-06-29 Purdue Pharma L.P. Method of providing sustained analgesia with buprenorpine
USRE41489E1 (en) 1997-02-24 2010-08-10 Purdue Pharma L.P. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
USRE41571E1 (en) 1997-02-24 2010-08-24 Purdue Pharma L.P. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
EP0913152A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
WO1999027990A3 (en) * 1997-12-01 1999-09-10 Alza Corp Stereospecific delivery of a drug using electrotransport
US6136327A (en) * 1997-12-01 2000-10-24 Alza Corporation Stereospecific delivery of a drug using electrotransport
EP2316439A1 (de) * 2001-05-01 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Missbrauchssichere, opioidenthaltende transdermale Systeme
EP2062573A1 (de) 2001-05-01 2009-05-27 Euro-Celtique S.A. Missbrauchssichere Opioide mit transdermalen Systemen
EP1397095A4 (de) * 2001-05-01 2005-05-25 Euro Celtique Sa Vor missbrauch geschützte opioid-haltige transdermale systeme
JP2004529155A (ja) * 2001-05-01 2004-09-24 ユーロ−セルティーク エス・エイ 濫用阻止式オピオイド内蔵経皮的システム
EP1397095A1 (de) * 2001-05-01 2004-03-17 Euro-Celtique S.A. Vor missbrauch geschützte opioid-haltige transdermale systeme
JP2005526839A (ja) * 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
EP2298302A1 (de) * 2002-06-10 2011-03-23 Euro-Celtique S.A. Entsorgungssysteme transdermaler Freisetzungsvorrichtungen zum Schutz vor Missbrauch der darin enthaltenen Wirkstoffe
EP2266565A1 (de) * 2002-06-10 2010-12-29 Euro-Celtique S.A. Entsorgungssysteme transdermaler Freisetzungsvorrichtungen zum Schutz vor Missbrauch der darin enthaltenen Wirkstoffe
EP1837023A1 (de) * 2002-06-10 2007-09-26 Euro-Celtique S.A. Entsorgungssysteme transdermaler Freisetzungsvorrichtungen zum Schutz vor Missbrauch der darin enthaltenen Wirkstoffe
WO2003103673A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Purdue Pharma, L.P. Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein
WO2004098568A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 3M Innovative Properties Company Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
EA009623B1 (ru) * 2003-04-30 2008-02-28 Пэдью Фарма Л.П. Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
WO2004098568A3 (en) * 2003-04-30 2005-02-03 3M Innovative Properties Co Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
WO2004098567A3 (en) * 2003-04-30 2005-01-13 Purdue Pharma Lp Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
EP2316440A1 (de) * 2003-04-30 2011-05-04 Purdue Pharma L.P. Transdermale Dosierungsformen, die eine Wirkstoffkomponente und eine Entgegengesetzt wirksame Komponente an der Distalen seite der Wirkstoffschicht sowie eine Verbindung für Flüssigkeiten zwischen der Oberfläche mit Wirkstoff und dem Antagonisten enthalten
EP2319505A1 (de) * 2003-04-30 2011-05-11 Purdue Pharma L.P. Transdermale dosierungsformen, die eine wirkstoffkomponente und eine entgegengesetzt wirksame komponente in einem verhältnis von 1:10 bis 10:1 enthalten
WO2004098567A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
WO2006091774A3 (en) * 2005-02-24 2008-01-10 Alza Corp Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
WO2006091774A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Alza Corporation Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential

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AU6657396A (en) 1997-02-26

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