DE3411104A1 - Zusammensetzung zur verringerung des augeninnendruckes - Google Patents
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Description
"Zusammensetzung zur Verringerung des Augenlnnendruckes
Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Verringern des Augenlnnendruckes und zum Vermindern der
Bildung von Kammerwasser durch örtliches Aufbringen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung auf die Hornhaut; die
Zusammensetzung ist eine wässrige Lösung eines Carbonanhydrase-Inhibitors.
Das Glaukom ist gut bekannt als ein Zustand, in welchem der Innendruck des Auges bis auf eine Höhe ansteigt,
die eine Schädigung der Sehnerven verursacht und schliesslich zum Erblinden führen kann. Dieser Zustand wird in
erster Linie durch einen mangelhaften Kammerwasserabfluss
aus dem Auge hervorgerufen, was einen hohen internen oder Augeninnendruck zur Folge hat. Es ist erkannt worden, dass
die Bildung von v/ässrigen Körperflüssigkeiten zum Teil aus der Aktivität des Ferments Carbonanhydrase resultiert, das
vom menschlichen Körper benutzt wird, um die Hydration von Kohlendioxid reversibel zu katalysieren. Es sind Verbindungen,
in der Hauptsache heterocyclische Sulfonamide, bekannt, die die Aktivität von Carbonanhydrase inhibieren und so
die Absonderung von wässriger Körperflüssigkeit und damit den daraus resultierenden Augeninnendruck regeln. [ Havener,
Ocular Pharmacology, 4th Ed.(1978,C.V.Moseby); Maren, Investigative Ophthalmology, VoI 13.pp.479-484 (1974);
Becker, Am.J. of Ophthalmology, Vol.39,p.177 (1955)1 .
Um eine Verringerung des Augeninnendruckes zu erreichen müssen diese Stoffe parenteral eingegeben werden.
Eine parenterale Verabreichung erfordert eine verhältnismässig
hohe Dosierung und führt sehr oft beim Patienten zu
Erschöpfungszuständen, Depressionen, Appetitlosigkeit, Betau bungs zuständen und Ohrensausen.
Es ist nun herausgefunden worden, dass bestimmte Carbonanhydrase-Inhibitoren topisch verabreicht, d.h.
direkt auf der Augenhornhaut angewandt werden können, und dass diese Verbindungen die Hornhaut durchdringen und unmittelbar
zum Inhibieren der Aktivität der Carbonanhydrase
und zum Verringern des Augeninnendruckes sowie des Kammerwasser-Zuflusses wirksam sind, die beide aus dieser Aktivität
resultieren.
Die topische oder lokale Anwendbarkeit von Augeninnendruck-Dämpfungsmitteln
weist verschiedene bedeutende Vorteile gegenüber Medikamenten auf, die eine parenterale
Verabreichung erfordern. Die lokale Anwendbarkeit umgeht die oben beschriebenen unangenehmen Nebenwirkungen, die
aus der körperlichen Applikation von Carbonanhydrase-Inhibitoren resultieren. Ausserdem ermöglicht eine lokale
Anwendung eine schnellere, lokalisierte Konzentration des Medikaments an dem die Medikamentenwirkung erfordernden
Situs.
Die Europäische Patentschrift Nr. 44 134 beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung von Glaukom, welche
aus einer wässrigen Lösung eines Sulfonamid-Carbonanhydraseinhibitors
besteht. Gemäss dieser Patentschrift muss das Sulfonamid jedoch bestimmte Eigenschaften aufweisen,
um gegen Glaukom wirksam zu sein. Unter anderem muss das Sulfonamid " ausreichend wasserlöslich sein, um eine
1 bis 5 gew.-%ige Lösung zu bilden, oder einen pKa-Wert
nicht grosser als 7,0 haben". In dieser Patentschrift sind Beispiele für bekannte Carbonanhydrase-Inhibitoren
genannt, die unwirksam sind, und dies wird, unter anderem, darauf zurückgeführt, dass diese Inhibitoren ein pKa
grosser als 7,0 haben. Wir haben nun gefunden, dass SuI-fonamid-Inhibitoren,
die ein pKa grosser als 7,0 und/oder eine Löslichkeit von weniger als 1% aufweisen, hochwirksara
zur Behandlung von Glaukom sind.
Durch die vorliegende Erfindung wird eine Zusammensetzung zur lokalen Anwendung am Auge in Form von Einheitsdosen
bereitgestellt, die in einer wässrigen Lösung eine zur Verringerung der Kammerwasserabsonderung und zur
Herabsetzung des Augeninnendruckes ausreichende Menge an einem Carbonanhydrase-Inhibitor enthält und dadurch gekennzeichnet
ist, dass der Carbonanhydrase-Inhibitor aus einem pharmazeutisch anwendbaren Sulfonamid besteht,
das die folgenden Merkmale hat:
a) entweder einen pKa-Wert grosser als 7»O aber nicht
grosser als 7,3, oder eine Wasserlöslichkeit, die zur Bildung einer 3 mM-LÖsung bei pH 8,2 ausreicht
aber zur Bildung einer 1 gew.-%igen Lösung nicht ausreicht;
b) einen Aether-Verteilungskoeffizienten von mindestens 1,0;
c) einen Chloroform-Verteilungskoeffizienten von mindestens 0,01;
d) eine Dissoziationskonstante gegen Carboanhydrase
—8
von nicht mehr als 3x10 molar;
von nicht mehr als 3x10 molar;
e) eine Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für die Durchdringung des Sulfonamide durch die Hornhaut
eines lebenden Kaninchens von mindestens 0,005 h~1;
f) unschädlich für die Hornhaut; und
g) stabil in der Lösung und im Kontakt mit der Hornhaut.
In Uebereinstimmung mit der Erfindung ist festgestellt
worden, dass über die in der Europäischen Patentschrift 44 134 beschriebenen Carbonanhydrase-Inhibitoren hinaus
andere gefahrlos und vorteilhaft direkt auf der Hornhaut in Form von Tropfen aus einer wässrigen Losing zur Anwendung
gelangen können. Diese weiteren Inhibitoren müssen bestimmte Eigenschaften haben, um auf diese Weise wirkungs-
voll zu funktionieren. Erstens haben sie einen pKa-Wert,
der grosser als 7,0 aber nicht grosser als 7,3 ist, oder der Inhibitor in Säureform muss ausreichend in
Wasser löslich sein, um eine wenigstens 3mM (oder ungefähr 0,1 gew.-%ige) Lösung bei einem pH-Wert von 8,2 zu bilden,
die Löslichkeit darf aber nicht ausreichen, um eine Lösung von 1 Gevr.-% zu bilden. Diese Eigenschaft ist wichtig,
weil sie erlaubt, die Verbindung in einer mindestens 3mM wässrigen Lösung bei einem pH unter 8,2 zu verwenden und
sie deshalb am Auge bei einem verhältnismässig neutralen pH
appliziert werden kann. Der pKa-Wert kann gemessen werden, indem die Verbindung mit NaOH titriert und der Punkt bestimmt
wird, in welchem die Hälfte der Verbindung neutralisiert ist. Der pH-Wert an diesem Punkt ist dann der pKa-Wert.
Eine andere notwendige Eigenschaft dieser Verbindungen ist, dass sie einen Aether-Verteilungskoeffizienten von
mindestens 1,0 haben müssen. Dies zusammen mit dem Chloroform-Verteilungskoeffizienten
ist ein Mass für die Lipoid-Löslichkeit dieser Verbindung. Dies ist ein kritisches Merkmal,
weil die Verbindung von den im Auge vorhandenen Lipoiden leicht absorbiert werden und für einen innigen Kontakt mit
der Carbonanhydrase verfügbar sein muss, um deren Aktivität
zu regeln. Diese Eigenschaft wird festgestellt, indem man aus der Verbindung eine wässrige Lösung mit pH 7,2 herstellt
und die Lösung mit einem gleichen Volumen Aether schüttelt bis sich der Gleichgewichtszustand im System hergestellt hat.
Es werden dann eine Aetherschicht und eine davon getrennte wässrige Schicht gebildet und jede wird auf den Gehalt an
Verbindung analysiert. Der Verteilungskoeffizient ist das Verhältnis des Gehalts an der Verbindung in der Aetherschicht
zum Verbinungsgehalt in der wässrigen Schicht. Zum Verfahren der Bestimmung des Gehalts an der Verbindung
in jeder Schicht siehe z.B. Maren,J. Pharm.Expt.Therap.
Vol. 130, p.26, (1960).
Eine andere notwendige kritische Eigenschaft der erfindungsgemäss eingesetzten Inhibitoren ist der Chloroform-
Verteilungskoeffizient, der mindestens 0,01 betragen
muss. Diese Eigenschaft betrifft ebenfalls die Lipoid-Löslichkeit der verwendeten Verbindung und wird, wie
oben für Aether beschrieben, bestimmt. Das Vorgehen ist das gleiche wie oben beschrieben, lediglich dass statt
Aether jetzt Chloroform benutzt wird.
Eine andere notwendige Eigenschaft der erfindungsgemäss.
eingesetzten Inhibitoren ist, dass sie gegenüber Carbonanhydrase eine Dissoziationskonstante von nicht
—ft
mehr als 3x10 aufweisen müssen. Diese Eigenschaft gibt an, dass die Verbindung eine hohe Aktivität gegen Carbonanhydrase in den Strahlenkörperfortsätzen des Auges, die wenigstens zum Teil für die Sekretion von wässriger Körperflüssigkeit verantwortlich sind,' aufweist. Die Dissoziationskonstante ist die Konzentration der Verbindung, die eine Hälfte der Carbonanhydrase in einem Testsystem inhibiert, in dem die Bedingungen so getroffen sind, dass die Verbindung im Ueberschuss zur Carbonanhydrase vorhanden ist. Das Testsystem ist in dem Artikel von Maren, oben, und in einem nachfolgenden Artikel von Maren im gleichen Band auf Seite 389 beschrieben.
mehr als 3x10 aufweisen müssen. Diese Eigenschaft gibt an, dass die Verbindung eine hohe Aktivität gegen Carbonanhydrase in den Strahlenkörperfortsätzen des Auges, die wenigstens zum Teil für die Sekretion von wässriger Körperflüssigkeit verantwortlich sind,' aufweist. Die Dissoziationskonstante ist die Konzentration der Verbindung, die eine Hälfte der Carbonanhydrase in einem Testsystem inhibiert, in dem die Bedingungen so getroffen sind, dass die Verbindung im Ueberschuss zur Carbonanhydrase vorhanden ist. Das Testsystem ist in dem Artikel von Maren, oben, und in einem nachfolgenden Artikel von Maren im gleichen Band auf Seite 389 beschrieben.
Eine noch andere kritische Eigenschaft der erfindungsgemäss
eingesetzten Inhibitorverbindungen ist, dass die Verbindung für die Durchdringung der Augenhornhaut eines
lebenden Kaninchens eine Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung von mindestens 0,005 h~ haben muss. Diese Eigenschaft
ist wichtig, weil sie einen Standard für die Geschwindigkeit setzt, mit welcher der Inhibitor durch die
Hornhaut in das Augeninnere gelangt und dort zum Inhibieren von Carbonanhydrase zur Verfügung steht. Bestimmt wird
diese Eigenschaft, indem eine Lösung der Verbindung (ca 0,5 ml) auf die Augenhornhaut des lebenden, leicht anästhetisierten
Kaninchens gebracht wird. Die Augenlider werden durch leichtes Klemmen so gehalten, dass sie einen badartigen
Behälter zum Halten der Lösung bilden und eine
stabile Konzentration erreicht wird. In festgelegten Zeitintervallen werden aus der vorderen Augenkammer des
Kaninchens Proben entnommen und die Medikamentkonzentrationen in der Flüssigkeit bestimmt. Die Analysen werden
nach dem Verfahren von Maren,oben, durchgeführt. Die Daten werden verarbeitet, um die dort zitierte Geschwindigkeitskonstante
erster Ordnung zu ergeben.
Eine noch andere kritische Eigenschaft der erfindungsgemäss
eingesetzten Verbindungen ist, dass sie pharmazeutisch anwendbar und für die zu behandelnde Hornhaut
unschädlich sein müssen.
Die letzte Eigenschaft, die eine in dieser Erfindung verwendete Verbindung aufzuweisen nötig hat, ist, dass sie
gegen Zerfall in der Lösung und im Kontakt mit der Hornhaut stabil ist. Diese Eigenschaft kann geprüft werden,
indem die Verbindung in wässriger Lösung und in einer Hornhautgewebe enthaltenden Lösung aufgelöst und festgestellt
wird, ob die Verbindung stabil geblieben ist oder sich in andere Stoffe zerlegt hat.
Keiner der vorher durch parenterale Verabreichung eingesetzten Carbonanhydrase-Inhibitoren ist dieser Erfindung
entsprechend verwendbar weil sie nicht den oben angegebenen Anforderungen entsprechen und deshalb auch nicht lokal angewendet
werden können. Der am besten bekannte Inhibitor des Standes der Technik ist vielleicht Acetazolamid
(2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamid), welches
nicht zu einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert kleiner als 8 bei Konzentrationen, die für eine wirkungsvolle
Verwendung als lokal anzuwendendes Mittel ausreichend hoch sind, verarbeitet werden kann. Ausserdem ist der pKa-Wert
von Acetazolamid 7,4, der Aether-Verteilungskoeffizient 0,14 und der Chloroform-Verteilungskoeffizient 0,001. Dieses
Material ist erprobt worden und es hat sich erwiesen, dass es bei lokaler Anwendung zur Absenkung des intraokularen
Druckes völlig ungeeignet ist.fPoss, Am.J.Ophthalmology,
Vol.39,p. 336 (1955)]. Ein anderer Carbonanhydrase-Inhibitor
ist Methazolamid ^-Acetylimino^-methyl- Δ 1,3,4-thiadiazolin-5-sulfonamid),
welches jedoch für einen'Einsatz nach der Erfindung ungeeignet ist. Diese
Verbindung hat einen pKa-Wert von 7,4 und kann nicht in
eine neutrale Lösung mit einer für lokale Applikation ausreichend hohen Konzentration gebracht werden. In einer
Versuchsreihe mit lokal angewendetem Methazolamid wurde der intraokulare Druck nicht herabgesetzt, mit Ausnahme
eines einzigen Versuchs der Reihe, in dem eine sehr geringe Druckreduzierung auftrat. Ein noch anderer bekannter
Inhibitor des Standes der Technik ist Ethoxzolamid
.t
(e-Aethoxy-benzothiazol^-sulfonamid), das Eigenschaften
hat, die denen des Methazolamids ziemlich ähnlich sind. Dieser Stoff hat ein pKa von 8,1 und kann bei einer Konzentration
von über 0,004 % nicht in eine wässrige Lösung gebracht werden. Dieses Medikament ist bei lokaler
Anwendung am Auge zur Herabsetzung des Augeninnendruckes unwirksam.
Eine den oben angegebenen Kriterien entsprechende Verbindung ist 2-0rthochlorophenylthiadiazol-5-sulfonamid.
Diese Verbindung hat ein pKa von 7»3, einen Aether-Verteilungskoeffizienten
von 25» einen Chloroform-Verteilungskoeffizienten von 10, eine Dissoziationskonstante von
1x10 ^M, für die Durchdringung einer in vivo Kaninchen-Augenhornhaut
eine Geschwindigkeitskonstante von 0,3 h~ , sie ist stabil in der Lösung und für die Hornhaut unschädlich.
Die oben beschriebene Verbindung, d.h. 2-Orthochiοrophenylthiadiazol-5-sulfonamid
ist wie jede andere den oben aufgeführten Kriterien entsprechende Verbindung gemäss der
Erfindung zum Verringern des Augeninnendruckes und zur Verminderung der Bildung von Kammerwasser durch lokale Augenbehandlung
verwendbar.
Sulfonamide, die zur Bildung einer den vorstehenden
Kriterien entsprechenden Lösung ausreichend wasserlöslich sind, können in Säureform verwendet werden. Sulfonamide,
die nicht hinreichend wasserlöslich sind, werden in der Form 'ihrer pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen
Salze, d.h. Natrium-, Kalium-, Triethanolamin- Salze,usw.
verwendet. Die Sulfonamidlösungen werden am Auge lokal angewendet,
wobei die ganze Hornhaut der Lösung während einer Zeit ausgesetzt wird, die ausreichend lang ist, damit eine
zur Verminderung der Kammerwasserbildung und verringerung des Augeninnendruckes ausreichende Menge an Carbonanhydrase-Inhibitor
in das Augeninnere eindringen kann. Die Zusammensetzung nach der Erfindung ist zur Verringerung des Augeninnendruckes
um wenigstens U mm Hg-Säule und zur Verminderung
der Kaminerwasserbildung um 30 - 80% wirksam. Wenn
Lösungen verwendet werden, die 1 - 5 Gew.-% Sulfonamid enthalten,
ist im Allgemeinen eine Hornhautbehandlung von 2 bis
30 Minuten genügend, um ein wirksames Eindringen von Sulfonamid zu ermöglichen. Die genaue Behandlungszeit ist von der
Art des Sulfonamids abhängig.
Claims (4)
1. Zusammensetzung zur lokalen Anwendung am Auge in
Form von Einheitsdosen, welche Zusammensetzung in einer wässrigen Lösung eine zur Verringerung der Kammerwasserabsonderung
und zur Herabsetzung des Augeninnendruckes ausreichende Menge an einem Carbonanhydrase-Inhibitor
enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Carbonanhydrase-Inhibitor aus einem pharmazeutisch anwendbaren Sulfonamid
besteht, das die folgenden Merkmale hat:
a) entweder einen pKa-Wert grosser als 7,0 aber nicht
grosser als 7,3 oder eine Wasserlöslichkeit, die zur Bildung einer 3mM-Lösung bei pH 8,2 ausreicht
aber zur Eildung einer 1 g'-ew.-96igen Lösung nicht ausreicht;
b) einen Aether-Verteilungskoeffizienten von mindestens
1,0;
c) einen Chloroform-Verteilungskoeffizienten von mindestens 0,01;
d) eine Dissoziationskonstante gegen Carbonanhydrase
—8
von nicht mehr als 3x10" molar;
von nicht mehr als 3x10" molar;
e) eine Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für die Durchdringung des Sulfonamide durch die Hornhaut
eines lebenden Kaninchens von mindestens 0,005 h"1;
f) unschädlich für die Hornhaut; und
g) stabil in der Lösung und im Kontakt mit der Hornhaut.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid ein heterocyclisches Sulfonamid
ist.
"*" £— mm
3, Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid ein Thiadiazolin-Sulfonamid
ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid 2-Orthochlorophenylthiadiazol-5-sulfonamid
ist.
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