NL8400804A - Samenstelling voor het verlagen van de intra-oculaire druk. - Google Patents

Description

» * 5s . .¾ -1- 23813/Vk/mvl

Korte aanduiding: Samenstelling voor het verlagen van de intra-oculaire druk.

De uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor 5 de plaatselijke toediening aan het oog. Met name heeft de uitvinding betrekking op een samenstelling voor het verlagen van de intra-oculaire druk en het verminderen van de vorming van waterig lichaamsvocht (humor) door de plaatselijke toediening van een effectieve hoeveelheid van de samenstelling aan de cornea. De samenstelling is een waterige oplossing 10 van een carbonzuuranhydrase inhibitor (carbonic anhydrase inhibitor).

Glaucoma is algemeen bekend als een conditie waarbij de inwendige druk in het oog toeneemt tot een zodanige mate, dat dit een beschadiging veroorzaakt bij de optische zenuw en eventueel blindheid kan veroorzaken. Deze omstandigheid wordt primair veroorzaakt door het 15 falen dat de waterige lichaamsvloeistof of waterige humor op geschikte wijze kan worden afgevoerd uit het oog, hetgeen resulteert in een hoge inwendige of intra-oculaire druk. Er is onderkend dat de vorming van waterige humor gedeeltelijk het resultaat is van de activiteit van het enzym carbonzuuranhydrase, dat wordt toegepast door het menselijk 20 lichaam om reversibel de hydrering van kooldioxide te katalyseren. Van verbindingen, hetgeen in wezen heterocyclische sulfonamides zijn, is het bekend dat ze de activiteit van carbonzuuranhydrase remmen en zodoende de produktie van waterige humor regelen en daardoor de intra-oculaire druk die hierdoor ontstaat. [Havener, Ocular Pharmacology, 4th Ed.

25 (1978, C.V. Moseby); Maren, Investigative Ophthalmology, Vol. 13, biz. 479-484 (1974); Becker, Am. J. of Ophthalmology, Vol. 39, biz. 177 (1955)].

Het is noodzakelijk deze stoffen parenteraal toe te dienen ten einde de verlaging van de intra-oculaire druk te bewerkstelligen.

30 Parenterale toediening vereist relatief hoge doseringen en dit leidt zeer vaak bij de patient tot moeheid, depressie, anorexia, gevoelloosheid bij aanraking en een tintelend gevoel.

Het is nu gevonden dat bepaalde carbonzuuranhydrase-inhibitors plaatselijk kunnen worden toegediend, te weten, direkt kunnen worden 35 toegediend aan de cornea en dat ueze verbindingen de cornea zullen binnendringen en direkt effectief zijn bij de remming van de activiteit van het carbonzuuranhydrase (carbonic anhydrase) en de intra-oculaire 8400804 * » « -% -2- 23813/Vk/mvl druk verlagen en een stroming geven van de waterige humor, resulterend uit deze activiteit.

De plaatselijke of lokale toediening van middelen die de intra-oculaire druk verlagen geeft diverse grote voordelen ten opzichte 5 van geneesmiddelen die een parenterale toediening vereisen. De plaatselijke toediening vermijdt de onplezierige neveneffekten, die eerder zijn aangegeven, die resulteren uit de systematische toediening van carbonzuuranhydrase-inhibitors. Verder geeft de plaatselijke toediening een snellere, gelokaliseerde concentratie van het geneesmiddel op de TO plaats waar de werking van het geneesmiddel is vereist.

De Eurpese octrooipublicatie 44.134 beschrijft een samenstelling voor het behandelen van glaucoma, die een waterige oplossing bevat van een sulfonamidecarbonzuuranhydrase-inhibitor. Volgens deze beschrijving moet het sulfonamide echter bepaalde eigenschappen hebben ten einde 15 effectief te zijn tegen glaucoma. Van deze eigenschappen moet het sulfonamide "voldoende in water oplosbaar zijn ter vorming van een 1 tot 5 gew.% oplossing of het moet een pKa-waarde hebben niet hoger dan 7,0". In die beschrijving zijn voorbeelden aangegeven van bekende carbonzuuranhydrase-inhibitors die geen werking hebben en dit wordt onder andere toegeschreven 20 aan het feit dat de inhibitors een pKa-waarde hebben hoger dan 7,0. Nu is gevonden dat sulfonamide-inhibitors met een pKa-waarde hoger dan 7,0 en/of een oplosbaarheid die lager is dan 1%, zeer effectief zijn bij het behandelen van glaucoma.

Volgens de onderhavige uitvinding is een samenstelling ver-25 kregen die geschikt is voor plaatselijke toediening aan het oog in een eenheidsdoseringsvorm, bestaande uit een waterige oplossing van een hoeveelheid carbonzuuranhydrase-inhibitor, voldoende om de vorming van waterig lichaamsvocht te verminderen en de intra-oculaire druk te verlagen, welke carbonzuuranhydrase-inhibitor een farmaceutisch accep-30 tabel sulfonamide bevat met de volgende eigenschappen: a) een pKa-waarde hoger dan 7,0, doch niet hoger dan 7,3 of voldoende oplosbaar in water ter vorming van ten minste een 3mM (of ongeveer 0,1 gew.%) oplossing bij een pH van 8,2, maar niet voldoende oplosbaar ter vorming van een oplossing van 1 gew.%, 35 b) een ether-septumcoëfficient van ten minste 1,0 bij een pH van 7,2, c) een chloroform-septumcoëfficient van ten minste 0,01 bij een pH van 7,2, 8400804 ^ ,ί* t : * -3- 23813/Vk/mvl d) een dissociatieconstante tegen carbonzuuranhydrase van —8 niet meer* dan 3 x 10 mol, e) een eerste orde snelheidsconstante voor de binnendringing van het sulfonamide via de cornea van een levend konijn van ten minste -1 5 0,005 uur , f) niet schadelijk ten aanzien van de cornea en g) stabiel in de oplossing en bij contact met de cornea.

Volgens de uitvinding is gevonden dat naast de carbonzuur- anhydrase-inhibitors die zijn beschreven in de Europese octrooi-10 publicatie 44.134 andere inhibitors veilig en met voordeel direkt kunnen worden toegediend aan de cornea in de vorm van druppels van een waterige oplossing. Deze verdere inhibitors moeten bepaalde eigenschappen hebben ten einde effectief op deze manier te kunnen werken. Ten eerste hebben ze een pKa-waarde die hoger is dan 7,0, doch niet hoger dan 7,3, of 15 de inhibitor in de zure vorm moet voldoende oplosbaar zijn in water om ten minste een oplossing te verkrijgen van 3mM (of ongeveer 0,1 gew%) bij een pH-waarde van 8,2, doch niet voldoende oplosbaar zijn om een oplossing te vormen van 1 gew.%. Deze eigenschap is van belang omdat deze het mogelijk maakt dat de verbinding kan worden toegepast als ten 20 minste een 3mM waterige oplossing bij een pH lager dan 8,2 en zodoende aan het oog kan worden toegevoerd bij een relatief neutrale pH. De pKa-waarde kan worden gemeten door de verbinding te titreren met NaOH en het punt te vinden waarbij de helft van de verbinding wordt geneutraliseerd. De pH bij dit punt is de pKa-waarde.

25 Een andere noodzakelijke eigenschap van deze verbindingen is dat deze een ether-partitiecoëfficient (ether-septumcoëfficient) moeten hebben van ten minste 1,0. Deze eigenschap in samenhang met de chloroform-coëfficient is een maat voor de lipide-oplosbaarheid van deze verbinding.

Dit is een kritische eigenschap omdat de verbinding makkelijk moet 30 worden geabsorbeerd door de lipide-materialen in het oog en beschikbaar moet zijn voor een goed contact met carbonzuuranhydrase om de activiteit hiervan te regelen. Deze eigenschap wordt gemeten door een waterige oplossing te bereiden van de verbinding bij een pH van 7,2 en de oplossing te schudden met een gelijke volumehoeveelheid ether tot een evenwicht 35 is bereikt in het systeem. Een etherlaag en een waterlaag worden gevormd, van elkaar gescheiden, en elke laag wordt geanalyseerd op het gehalte van de verbinding. De coëfficiënt is de verhouding van de hoeveelheid 8400804 -4- 23813/Vk/mvl . ί . -φ van de verbinding in de etherlaag ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding in de waterlaag. Zie bijvoorbeeld J. Maren, Pharm. Expt. Therap. Vol. 130, blz. 26 (I960) voor de analyse van de verbinding in elke laag.

5 Een andere kritische eigenschap die nodig is bij de inhibitors die worden toegepast volgens de uitvinding is dat de chloroform-septum-coëfficient ten minste 0,01 moet zijn. Deze eigenschap heeft ook betrekking op de lipide-oplosbaarheid van de toegepaste verbinding en deze wordt gemeten zoals boven is aangegeven met betrekking tot ether.

10 De werkwijze is dezelfde als boven aangegeven, behalve dat chloroform wordt toegepast in plaats van ether.

Ean andere noodzakelijke eigenschap van de inhibitors die worden toegèpast volgens de uitvinding is dat deze een dissociatie-constante moeten hebben ten opzichte van carbonzuuranhydrase van niet

O

15 meer dan 3 x 10 mol. Deze eigenschap geeft aan dat de verbinding een hoge activiteit heeft ten opzichte van carbonzuuranhydrase in het ciliaire procédé van het oog, dat ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de afscheiding van waterig lichaamsvocht. De dissociatie-constante is de concentratie van de verbinding die de helft van het 20 carbonzuuranhydrase in het te onderzoeken systeem zal remmen waarbij de omstandigheden zodanig zijn ingesteld dat de verbinding in overmaat aanwezig is ten opzichte van het carbonzuuranhydrase. Het te onderzoeken systeem is beschreven in Maren, bovenvermeld, en in een daarop volgend artikel van Maren in dezelfde band op blz. 389* 25 Een andere kritische eigenschap van de inhibitorverbindingen die worden toegepast volgens de uitvinding is dat de verbinding een eerste ordesnelheidsconstante voor de binnendringing van de verbinding door het cornea van een levend konijn moet hebben van ten minste 0,005 uur”1. Deze eigenschap is van belang omdat deze een standaard 30 geeft voor de snelheid waarmee de inhibitor de cornea zal passeren naar het binnenste van het oog en beschikbaar is om de activiteit van het carbonzuuranhydrase te remmen op die plaats. Dit wordt gemeten door een oplossing van de verbinding (ongeveer 0,5 ml) op de cornea te plaatsen van levende, enigszins verdoofde konijnen. De oogleden 35 worden door lichte hemostaten op een zodanige wijze gehouden dat ze een bron vormen waarin de oplossing kan worden gehouden zodat een "steady state"-concentratie wordt bereikt. Op bepaalde tijdsintervallen worden monsters genomen vanuit de voorste kamer van het konijn 8400804 Λ * ί1 » -5- 23813/Vk/mvl en het fluïdum wordt geanalyseerd om de concentratie van het geneesmiddel te bepalen. De analyses worden uitgevoerd volgens de methode van Maren zoals boven aangegeven. De gegevens worden bewerkt om de eerste orde-snelheidsconstanten te verkrijgen die daarin zijn aangegeven.

5 Een verdere kritische eigenschap van de toegepaste verbindingen volgens deze uitvinding is dat ze farmaceutisch acceptabel moeten zijn en geen nadelige werking moeten hebben op de te behandelen cornea.

Deze laatste eigenschap, noodzakelijk voor een verbinding die wordt toegepast volgens de uitvinding,is dat deze stabiel moet 10 zijn tegen ontleding in oplossing en in contact met de cornea. Deze eigenschap kan worden getest door de verbinding op te lossen in een waterige oplossing en in een oplossing die corneaal weefsel bevat om te bepalen of de verbinding stabiel blijft of wordt ontleed in andere stoffen.

15 Geen van de carbonzuuranhydrase-inhibitors die eerder zijn toegepast voor parenterale toediening is geschikt gebleken bij de werkwijze volgens de uitvinding omdat deze niet voldoen aan alle bovenvermelde criteria en daarom niet plaatselijk kunnen worden toegediend. Misschien is de best bekende inhibitor in de bekende stand van de techniek 20 acetazolaraide (2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide) die niet kan worden gebracht tot een waterige oplossing beneden een pH van 8 bij concentraties die voldoende zijn om deze stof effectief te kunnen gebruiken als een plaatselijk aan te brengen middel. Bovendien is de pKa-waarde van acetazolamide 7,4, de ether-septumcoëfficient 0,14 en de 25 chloroform-septumcoëfficient is 0,001. Deze stof is onderzocht en volledig ongeschikt gebleken voor het verlagen van de intra-oculaire druk door plaatselijke toediening. [Foss, Am. «I. Ophthalmology, Vol. 39, blz. 336 (1955)]· Methazolamide (2-acetylimino-3-raethyl-A^-1,3,4-thiadia-zoline-5-sulfonamide) is een andere bekende carbonzuuranhydrase-inhibitor 30 maar deze is niet geschikt bij de werkwijze volgens de uitvinding. Deze verbinding heeft een pKa-waarde van 7,4 en kan niet in een neutrale oplossing worden gebracht met een voldoende hoge concentratie om plaatselijke toediening mogelijk te maken. In een serie experimenten waarbij methazolamide plaatselijk is toegepast werd de intra-oculaire druk 35 niet verlaagd, behalve tot een zeer lichte mate in een van de series experimenten. Een andere bekende inhibitor is ethoxzolamide (6-ethoxy-benzothiazol-2-sulfonamide) met eigenschappen die ongeveer vergelijkbaar 8400804 Μ »' (> ·» -6- 23813/Vk/mvl zijn met die van methazolamide. Deze stof heeft een pKa-waarde van 8,1 en kan niet worden gebracht in een waterige oplossing bij een concentratie boven ongeveer 0,004%. Dit geneesmiddel is ineffectief bij de plaatselijke behandeling van het oog om de intra-oculaire druk te ver-5 lagen.

Een verbinding die voldoet aan de bovenvermelde criteria is 2-orthochloorfenylthiadiazol-5-sulfonamide. Deze verbinding heeft een pKa-waarde van 7,3, een ether-septumcoëfficient van 25, een chloro- -9 form-septumcoëfficient van 10, een dissociatieconstante van 1 x 10 M, 10 een binnendringingssnelheidsconstante in vivo bij de cornea van konijnen van 0,3 uur , is stabiel in oplossing en niet schadelijk voor de . cornea. De verbinding 2-orthochloorfenylthiadiazol-5-sulfonamide evenals andere verbindingen die voldoen aan de bovenvermelde criteria, is geschikt en kan worden toegepast voor het verlagen van de intra-15 oculaire druk en voor het verminderen van de vorming van waterig lichaamsvocht door plaatselijke behandeling van het oog volgens de uitvinding.

Sulfonamides die voldoende in water oplosbaar zijn om een oplossing te vormen die voldoet aan de bovenvermelde criteria kan worden 20 toegepast in de zure vorm. De sulfonamides die niet voldoende in water oplosbaar zijn worden toegêpast in de vorm van de farmaceutisch acceptabele, in water oplosbare zouten zoals de natrium-, kalium-, triëthanol-aminevorm. De sulfonamide-oplossingen worden plaatselijk toegediend aan het oog door de hele cornea bloot te stellen aan de oplossing ge-25 durende een tijd die voldoende is om een penetratie in het oog te verkrijgen van een hoeveelheid carbonzuuranhydrase-inhibitor die voldoende is om een vermindering te verkrijgen van de vorming van waterig lichaamsvocht en een verlaging van de intra-oculaire druk. De samenstelling volgens de uitvinding is effectief om de intra-oculaire druk te verlagen 30 met ten minste 4 mm Hg en de vorming van waterig lichaamsvocht te verminderen met 30-80%. In het algemeen geldt dat wanneer oplossingen worden toegepast die ongeveer 1-5 gew.% sulfonamide bevatten de blootstelling van het cornea gedurende ongeveer 2 tot 30 minuten voldoende is, een effectieve binnendringing van het sulfonamide te verkrijgen. De 35 exacte tijdsduur van de aanbrenging zal variëren in afhankelijkheid van de aard van het sulfonamide.

8 4 0 0 80 4

Claims (5)

1. Samenstelling voor de plaatselijke toediening aan het oog, in een eenheidsdosering, bestaande uit een waterige oplossing van 5 een hoeveelheid carbonzuuranhydrase-inhibitor die voldoende is de vorming van waterig lichaamsvocht te verminderen en de intra-óculaire druk te verlagen, welke carbonzuuranhydrase-inhibitor een farmaceutisch acceptabel sulfonamide is met de volgende eigenschappen: a) een pKa-waarde hoger dan 7,0, doch niet hoger dan 7,3 of 10 voldoende oplosbaar in water ter vorming van een oplossing van ten minste 3mM bij een pH van 8,2, doch niet voldoende oplosbaar ter vorming van een oplossing van 1 gew.%, b) een ether-septumcoëfficient van ten minste 1,0, c) een chloroform-septumcoëfficient van ten minste 0,01, 15 d) een dissociatieconstante ten opzichte van carbonzuuranhy- —8 drase van niet meer dan 3 x 10 mol, e) een eerste ordesnelheidsconstante voor de binnendringing van het sulfonamide door het cornea van een levend konijn van ten minste . 0,005 uur-^, 20 f) niet schadelijk ten opzichte van de cornea en g) stabiel in oplossing en in contact met de cornea.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het sulfonamide een heterocyclisch sulfonamide is.

3. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 25 het sulfonamide een thiadiazolinesulfonamide is.

4. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het sulfonamide 2-orthochloorfenylthiadiazol-5-sulfonamide is. Eindhoven, maart 1984 8400804 8400804/Vk/mvl

1 B,v. at Ei BIJLAGE | I -9JUNI984 Verbetering voor octrooiaanvrage 8400804, welke verbetering is ingediend op 12 juni 1984. Op blz. 6, regel 32 moet ”1-5 gew.%" worden gewijzigd in: "0,1 tot 1 gew.%". 8400804