SE455919B - Preparat for senkning av ogats intraokulera tryck innehallande sulfonamid - Google Patents

Description

455 919 2 är verksamma, och detta tillskrivas bl.a. det förhållandet att inhibitorerna har ett pKa-värde överstigande 7,0. Det har nu upptäckts att sulfonamidinhibitorer med ett pKa-värde överstigande 7,0 och/eller en löslighet understigande 1% i själva verket är höggradigt effektiva vid behandling av glaukom.

Enligt uppfinningen åstadkommas ett preparat med ett pH-värde av max. 8,2 och avsett för lokal applicering i ögat i form av enhetsdoser, omfattande en vattenlösning av en kvantitet kolsyreanhydrasinhibitor avpassad att minska bildningen av tårvätska och att sänka det intraokulära trycket, varvid nämnda inhibitor mot kolsyreanhydras utgöres av en sulfonamid med en eterfördelnings- koefficient av minst 1,0 vid pH 7,2, en kloroformfördelningskoefficient av minst 0,01 vid pH 7,2, en dissociationskonstant gentemot kolsyreanhydras icke översti- gande värdet 3 x 10-8 molar, samt en första ordningens hastighetskonstant av minst 0,005_1 eller däröver för sulfonamidens penetrering av en levande kanins hornhinna, varjämte sulfonamiden är farmaceutiskt acceptabel, dvs. oskadlig för hornhinnan och stabil i lösning under kontakt med hornhinnan. Preparatet känne- tecknas av att sulfonamiden dessutom har antingen ett pKa-värde överstigande 7,0 men understigande 7,3 eller en löslighet i vatten som är tillräcklig för att kunna bilda en 3-mM (millimolar) lösning vid ett pH av 8,2 men icke till- räckligt löslig för att bilda en 1-procentig (vikt) lösning.

Preparatets olika särdrag kommer nu att diskuteras närmare, varvid även kän- da förhållanden beröras. Det har visat sig att förutom de inhibitorer mot kolsy- reanhydras som beskrives i det europeiska patentet 44 134 kan även andra utan risk och med fördel appliceras direkt på hornhinnan i form av droppar av vatten- lösning. Dessa ytterligare inhibitorer måste ha vissa egenskaper för att kunna fungera effektivt på detta sätt. För det första måste de ha ett pKa som är stör- re än 7,0 men icke överstiger 7,3, eller i sur form måste inhibitorn vara till- räckligt löslig i vatten för att ge en lösning vid pH 8,2 som är minst 3 milli- molar (eller ungefär 0,1-procentig, räknat på vikten) men icke så löslig att den kan bilda en lösning med l viktsprocent. Denna egenskap är viktig i det att den möjliggör att preparatet används i en minst 3 millimolar vattenlösning med ett pH under 8,2 och den kan därför appliceras på ögat vid ett relativt pH-värde. pKa-värdet kan mätas genom att preparatet titreras med NaOH och den punkt fast- ställes där hälften av preparatet neutraliserats. pH-värdet vid denna punkt är lika med pKa-värdet..

En annan nödvändig egenskap hos dessa föreningar är att de måste ha en eterfördelningskoefficient av minst 1,0. Denna egenskap tillsammans med kloro- formkoefficienten är ett mått på föreningens fettlöslighet. Detta är ett kri- tiskt särdrag, eftersom föreningen måste kunna absorberas lätt av ögats fett- 455 919 ämnen (lipider) och stå till förfogande för intim kontakt med kolsyreanhydrasen Fför att kontrollera dess aktivitet. Denna egenskap uppmätes genom beredning av en vattenlösníng av föreningen med pl-l 7,2 genom att skaka denna lösning med en lika volym eter, tills jämvikt uppnåtts i systemet. Ett eterskikt och ett vat- tenskikt bildas sinsemellan åtskilda, och vart och ett analyseras på sitt innehåll av föreningen. Koefficienten utgör förhållandet mellan mängden av föreningen i eterskiktet och mängden av föreningen i vattenskiktet. Se t.ex. Maren, J. Pharm.

Expt. Therap. Vol. 130, p. 26, (1960) för bestämning av föreningen i varje skikt. _ En annan kritisk egenskap nödvändig att besitta för de enligt uppfinningen använda lnhibitorerna är kloroformfördelningskoefficienten, som måste vara minst 0,01. Denna egenskap hänför sig aven till den använda föreningens fettlöslighet, och den uppmätes såsom ovan beskrivits när det gäller eter. Förfarandet är detsam- ma som det beskrivna med undantag av att kloroform används i stället för eter. Ännu en annan nödvändig egenskap för de enligt uppfinningen använda in- hibitorerna är att de måste ha en' disassociationskonstant i förhållande till kol- syreanhydras icke överstigande 3 x 10-8 molar. Denna egenskap innebär att föreningen har en hög aktivitet gentemot kolsyreanhydras i ögats ciliarprocess, vilken åtminstone delvis är ansvarig för sekretionen av târvätska. Disassociations- konstanten är den koncentration av föreningen som inhiberar hälften av kolsyrean- hydrasen i ett testsystem, i vilket villkoren är så anordnade, att föreningen före- kommer i överskott i förhållande till kolsyreanhydrasen. Testsystemet beskrives i artikeln av Maren, se ovan, samt i en efterföljande artikel av samme författare på sid 389 av samma tidskriftšvolym.

En ytterligare kritisk egenskap för de inhibitorföreningar som används en- i ligt uppfinningen är att föreningen måste ha en hastighetskonstaht av första ord- ningen av minst 0,005 hd för föreningens penetration av en levande kaninhorn- hinna. Denna egenskap är viktig i' det att den uppställer en standardnorm för den hastighet med vilken inhibitorn passerar genom hornhinnan till ögats inre och där står till förfogande för att lnhibera kolsyreanhydrasens aktivitet på detta ställe.

Egenskapen uppmäts genom att en lösning av föreningen (ca 0,5 ml) placeras på en levande, lätt bedövad kanins hornhinna. Ögonlocken hålles upp medelst lätta hemostater på sådant sätt, att en brunn: 'bildas för att hålla lösningen och kon- stant koncentration uppnås. Med bestämda intervall tas prov ut frå kaninens främ- re ögonkammare, och vätskan analyseras på medlets koncentration. Analyserna ge- nomföres såsom föreslagits av Maren, se ovan. Erhållna data behandlas för att ge de första ordningens hastighetskonstanter som omnämnts här. Ännu en kritisk egenskap hos de enligt uppfinningen använda föreningarna är att de är farmaceutiskt acceptabla och inte skadliga för den behandlade horn- hinnan.

Den sista egenskap som ärnödvändig för en enligt uppfinningen använd 455 919 , . 4 förening är att den är stabil mot sönderdelning i lösning och i kontakt med hornhinnan. Denna egenskap kan prövas genom att 'föreningen upplöses dels i en vatteniösníng, dels i en lösning innehållande hornhinnevävnad för att bestämma huruvida föreningen har förblivit stabil eller sönderdelats i andra ämnen.

Ingen av de kolsyreanhydrasinhibitorer som tidigare använts för parente- ral administrering kan användas för processen enligt uppfinningen, eftersom de inte uppfyller samtliga ovannämnda villkor och sålunda inte kan användas lokalt.

Kanske är den tidigare bäst kända inhibitorn acetazolamid (2-acetylamino-i,3,4- tiadiazol-S-sulfonamid), vilken inte kan framställas i vattenlösning under pH 8 vid koncentrationer tillräckligt höga för att göra det möjligt att använda den effektivt som ett lokalt applicerat medel. Dessutom är acetazolamids pKa-värde 7,4, eterfördelningskoefficienten är 0,14 och kloroformkoefficienten är 0,001.

Detta ämne har prövats och funnits vara fullständigt oanvåndbart för att sänka intraokulàrt tryck medelst lokal administrering. (Foss, Am. J. Ophthalmology, Yoi. 39, p. 336 /l955/). Metazolamid (Z-acetyiamino-ß-metyl- z-LSA-tiadiazolín- -S-sulfonamid) är en annan känd inhibitor mot koisyreanhydras, men även den är lämplig för processen enligt uppfinningen. Denna förening har ett pKa-värde av 7,4 och kan inte framställas i neutral lösningmed tillräckligt hög koncentration för att möjliggöra lokal applicering. Vid en serie prov med användning av meta- zolamid lokalt sänktes inte det intraokulära trycket, utom ytterst obetydligt vid en av provserierna. Ännu en tidigare inhibitor är etoxzolamid (G-etoxy-benzotiazol- -2-sulfonarnid) med egenskaper något liknande dem som metazolamid uppvisar. Ämnet har ett pKa av 8,1 och kan inte framställas i vatteniösning vid en kon- centration över ca 0,004 %. Dettamedel är overksamt vid lokalbehandling av ögat för att sänka det intraokulära trycket. " En förening som däremot uppfyller de ovannämnda kriterierna är 2-ortoklor- fenyitiadiazol-S-sulfonamíd. Föreningen har ett pKa-värde av 7,3, en eterfördel- ningskoefficient av 25, en kloroformfördelningskoefficient av 10, en dissocíations- konstant av l x IO-QM, samt en hastighetskonstant för penetration av kaninhorn- hinna in vivo som är 0,3 h-i. Den är stabil i lösning och inte skadlig för horn- hinnan.

Den ovan beskrivna föreningen, dvs. Z-ortokiorfenyltiadiazolï-S-sulfonamid såväl som andra föreningar, vilka uppfyller de ovan uppräknade villkoren, _kan användas och är verksamma för att sänka det intraokulära trycket och för att minska bildningen av tårvätska efter lokalbehandling av ögat enligt uppfinningen.

Sulfonamider som är tillräckligt vattenlösliga för attbiiifa en ßsningrppfl fyllande de ovannämnda villkoren kan användas i sur form. De sulfonamider som inte är tillräckligt vattenlösliga användsi form av sina farmaceutiskts acceptabla vattenlösliga salter, t.ex. av natrium, kalium, trietanolamin etc. .Sulfonamidlös- ningarna appliceras lokalt på ögat genom att hela hornhinnan exponeras för lös- 455 919 ningen under en tid, som är tillräclig för att en kvantitet av kolsyreanhydras- hämmande inhibitor skall tränga in i ögat, vilken mängd är tillräckligt stor för att åstadkomma en minskning av tårvätskebildningen och en sänkning av det intraokulära trycket. Preparatet enligt uppfinningen förmår sänka det intraoku~ lära trycket minst 4 mm Hg och att minska tårvätskebildningen 30-80 Z. Gene- rellt gäller att när lösningar används innehållande ca 0,1-1 viktsprocent sul- fonamid är hornhinnans exponering för medlet under ca 2 till 30 minuter till- räckligt för att åstadkomma en effektiv penetration av sulfonamiden. Den exakta exponeringstiden varierar beroende på sulfonamidens karaktär.

Claims (3)

455 919 . b Patentkrav

1. Preparat med ett pH-värde av max. 8,2 och avsett för lokal applice- ring i ögat i form av enhetsdoser, omfattande en vattenlösning av en kvan- titet kolsyreanhydrasinhibitor avpassad att minska bildningen av tårvätska och att sänka det intraokulära trycket, varvid nämnda inhibitor mot kol- syreanhydras utgöres av en sulfonamid med en eterfördelningskoefficienL av minst 1,0 vid pH 7,2, en kloroformfördelningskoefficient av minst 0,01 vid pH 7,2, en dissociationskonstant gentemot kolsyreanhydras icke överstigande värdet 3 x 10-8 molar, samt en första ordningens hastighetskonstant av minst 0,005 h_l eller däröver för sulfonamidens penetrering av en levande kanins hornhinna,varjämte sulfonamiden är farmaceutiskt acceptabel, dvs. oskadlig för hornhinnan och stabil i lösning under kontakt med hornhinnan, k ä n n e t e c k n a t av att sulfonamiden dessutom har antingen ett pKa-värde överstigande 7,0 men understigande 7,3 eller en löslighct i vat- ten som är tillräcklig för att kunna bilda en 3-mM (millimolar) lösning vid ett pH av 8,2 men icke tillräckligt löslig för att bilda en l-procentig (vikt) lösning.

2. Preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att sulfonami- den utgöres av en hcterocyklisk sulfonamid, t.ex. en tiadiazolinsulfonamid.

3. Preparat enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att den hetero- cykliska sulfonamiden utgöres av 2-ortoklorfenyltiazol-5-sulfonamid. J'