JPH10502085A

JPH10502085A - Ｉｏｐを制御するための医薬を含有する眼内潅注溶液

Info

Publication number: JPH10502085A
Application number: JP8503261A
Authority: JP
Inventors: オーウェンガン、; ラジニジャニ、; オーレ・ジェイローレンゼッティー、
Original assignee: アルコン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1994-06-23
Filing date: 1995-06-19
Publication date: 1998-02-24
Also published as: AU2864395A; US5523316A; CA2192318A1; AU695937B2; WO1996000055A1; EP0766553A1

Abstract

(57)【要約】改善された眼用潅注溶液が開示される。該溶液には、眼内圧をコントロールする一以上の医薬、抗酸化剤／遊離基捕捉剤、電解質、細胞エネルギー源、及びバッファーが含まれる。眼の外科手術処置に関連してこの溶液を使用する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】ＩＯＰを制御するための医薬を含有する眼内潅注溶液発明の背景１．発明の分野本発明は眼科学の分野に関する。特に、本発明は、眼組織の完全性、安定性、及び機能を維持しながら眼内手術過程で眼内圧（ＩＯＰ）を制御するための改善された眼内潅注溶液に関する。２．関連技術の説明過去１０年間で、新たな外科技術及び関連製品の発展には非常にめざましいものがある。例えば、人の目の天然の水晶体を人工レンズに置き換えることを含む非常にデリケートな手術である白内障の外科手術は、以前には、患者の入院と十分な回復期間を必要とする主要な外科処置であると考えられていたが、今日では、この処置は外来を基本として日常的に行われ、視力を直ちに回復することができる。同様な進歩が他の目の外科手術でも達成されている。これらのめざましい発展は、外科手術を行うための改善された装置、革新的な外科医によって開発された改善された外科手術、及び手術中における鋭敏で置き換えの利かない眼組織のダメージのリスクを最小限にすることによって容易に外科手術を成功させるうる改善された薬学製品を含めた種々のファクターに因っている。本発明は、このような薬学製品の一つ、即ち眼内手術で眼組織を潅注するための溶液を更に改善するために向けられる。このような溶液は、米国特許４，５５０，０２２で議論されている。この特許の全内容は参照文献として本出願の一部をなす。眼用医薬としてのこのような溶液の重要性は、前記’０２２特許に説明されている。この説明の関連部分を以下に示す。人体の切開は何れも人体に有害であり、恒常的に細胞の損失を引き起こす。特に、細胞の損失を最小に維持する必要性が、目、神経等の組織のようなデリケートで置き換えのできない組織で行われる何れの外科処置でも重要である。目の角膜は、上皮、ボーマン膜、ストローマ、デスメー膜、及び内皮の五層よりなる。内皮細胞は、あるとすれば希に成人期に正常な過程として置き換えられるが、内皮層は外傷に特に弱い。内皮は特に、ストローマ層の適当な水和状態を維持する責を担っている。ストローマ層は、液体を吸収する傾向があり、この傾向は、内皮から輸送された外液によって釣り合いが保たれている。適当な液体のバランスがストローマ層で維持されなくなると、角膜が厚くなり、角膜の特徴的な透明性が失われる。従って、内皮層での細胞の損失又はダメージは、視力の減少を招くであろう。内皮の液体輸送を行う機能の短期間の機能不全により、角膜が厚くなり、視力が低下する。内皮層は重要であり、傷つきやすいので、白内障及び網膜の外科手術又は眼移植のような目の外科手術の間には、内皮細胞の保護のための準備をすることが必要である。組織の切開の間の細胞の損失を起こす重要な因子は、内細胞が受ける環境の外傷性の変化である。大気にさらされることは、これらが浸されている自然の液体でもたらされる細胞の環境とは著しく異なる。自然の細胞環境を擬装し、これによって細胞のダメージを防ぐためには、外科手術の間にさらされる組織を、ほぼ自然の体液と仮定できる溶液でしばしば潅注する。内皮のような眼内組織に対して、水性の体液は天然の浸漬液体であり、従って、内皮を保護するための眼用潅注溶液は水性体液に可能な限り密接に近似すべきである。組織潅注溶液の第一の関心事は、溶液のオスモル濃度が一般に細胞液と等張であり、これにより細胞膜内と細胞膜外の浸透圧が等しく維持されることである。このため、初期の眼用潅注溶液は等張（０．９％）生理食塩水であった。しかし、長い間認識されていたように、等張生理食塩水は、眼用潅注溶液として非常に不適切であり、内皮細胞が膨潤し、細胞がダメージを受け、この結果として角膜の曇りが生じることが知られている。等張生理食塩水が不適切であるために、種々の他の電解質溶液が眼用潅注溶液として提案され、水性体液と非常によく似た溶液を提供し、細胞のダメージと角膜の曇りを防止することが試みられてきた。リンガー溶液及び乳酸加リンガー溶液のような主に注射溶液に向けれられた標準的な電解質溶液が、無菌溶液として広く利用可能であるために、眼用潅注溶液として使用されている。「平衡塩溶液」として知られる眼用潅注のための溶液も開発されている。平衡塩溶液は、必須のイオン、即ちカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及び塩素を眼組織に対して一般的に最適な濃度で含有し、二価のカルシウム及びマグネシウムイオンに適した酢酸塩−クエン酸塩バッファー系である。眼内潅注に使用される種々の電解質溶液は、等張生理食塩水に含まれるようなＮａ⁺及びＣｌ^-に加えて必要なイオンを含ませることによって正規の生理食塩水を越えるように改善されている。Ｍｇ⁺⁺は、眼中で体液の輸送ポンプを媒介する重要な役割を担った酵素であるアデノシントリホスファターゼに対する重要な共同因子である。Ｃａ⁺⁺は、内皮接合を維持するのに必要である。Ｋ⁺は、多くの生化学的プロセスで重要な因子であり、内皮の体液輸送ポンプは適したＮａ⁺／Ｋ⁺比を必要とする。目の手術の間、特に長期間を要する手術の間に、適切な電解質のバランスのみでは正常な角膜の厚さを維持するには不十分である。適正な角膜の厚さを維持し、細胞のダメージを防止するためには、電解質を平衡に保つものに加え、潅注溶液に代謝の補助剤を加えねばならず、特にストローマから過剰の液体を除去する酵素で媒介されたＮａ⁺／Ｋ⁺ポンプシステムに必要な因子を加えなければならない。内皮細胞での代謝に必要な要素を取り込むために、グルタチオン−重炭酸塩− リンガー溶液（ＧＢＲ）が開発された。これは、ＮａＨＣＯ₃、グルタチオン、デキストロース及びアデノシン（任意成分）をリンガー溶液に添加したものである。重炭酸塩、デキストロース及びグルタチオンは、内皮細胞の構造の完全性を維持する重要な因子であることがわかっている。重炭酸塩は、水性体液が重炭酸塩系であるために含まれており、デキストロース（ｄ−グルコース）は種々の代謝経路の基質となり、グルタチオンは固有のＮａ⁺／Ｋ⁺アデノシン−トリホスファターゼを維持することによって代謝ポンプ機構を補助することが知られている。ＧＢＲは角膜の厚さ及び内皮細胞の完全性を３時間まで維持するのに効果的であることが知られている。ＧＢＲ眼潅注溶液の有効性は多年にわたって知られているが、１９８０年代初期以前には、これを手術に使用することは、安定性及び無菌性の問題によって非常に制限されていた。眼用潅注溶液が無菌であることが絶対不可欠であることが認識される。無菌であることを保証するためには、品質及び無菌性を厳重に監視し、病院内の薬局で調製された即時混合溶液と対比して試験できるように、潅注溶液をあらかじめパッケージングすることが望ましい。この溶液は、本質的には密閉した系（この系では pseudomonas aeruginosa のようなほんの少量の微生物が不可抗力による眼内炎をもたらしうる。）で眼に注がれる。ＧＢＲは長期間の非適合性及び／又はその種々の成分（moiety）の不安定性によりあらかじめパッケージングすることができない。ＧＢＲを処方するためにリンガー溶液に添加される成分のうち、重炭酸塩がおそらく重要である。重炭酸塩 −ホスフェートバッファー系の重炭酸塩並びにホスフェートは、Ｍｇ⁺⁺及びＣａ⁺⁺ と不溶性の沈殿物を形成する。眼用の潅注に使用しうるイオン濃度で、沈殿は新たに調製された溶液では問題にならないが、長期間保存することは禁止される。眼に導入される不溶性結晶は視力を低下させるであろうから、組織潅注溶液に不溶性の沈殿が含まれないように維持することが重要であると容易に認識できるであろう。ＧＢＲの安定性の維持が面倒であるのは、重炭酸塩−ホスフェートバッファーが不十分であることによりＧＢＲのｐＨが徐々に増加するという事実である。適切なｐＨ、即ち約７．４をもたらすためには、病院の薬局で調製された最初のＧＢＲ溶液のｐＨをモニターしなければならず、使用の直前及び使用中においてもＣＯ₂で調節しなければならない。ｐＨ調整中に不純物が含まれる可能性が大きい。ＧＢＲの長期間の保存を阻むその他の因子は、全成分が安定である特定のｐＨを利用することができないことである。約８以下のｐＨでは、一般に重炭酸塩はＣＯ₂に分解し、重炭酸塩の濃度の低下及びｐＨの上昇を起こす。一方、グルコースの安定性にはより低いｐＨが必要である。グルタチオン（これは、還元型又は酸化型の何れかで生物学的に効果がある。）は、還元型が水溶液で容易に酸化され、潅注溶液の特定の標識化を妨げるので酸化型であることが好ましい。酸化されたグルタチオン（グルタチオンジスルフィド）は約５以上のｐＨで長期間経過すると不安定である。他の全ての成分との混合物として長期間保存する場合に、グルタチオンの濃度も不適切な濃度まで減少しうる。眼用潅注溶液としてＧＢＲが効果的であることは示されているので、ＧＢＲに見出される本質的な因子を含み、眼手術で使用するための無菌状態で保存しうる製剤を提供することが切に望まれている。米国特許第４，５５０，０２２に開示された発明はこのような５５０，０２２に開示された２つの部分よりなる潅注溶液の態様は、アルコンラボラトリーズ社（Alcon Laboratories，Inc.）、フォートワース、テキサス、により１９８０年代初期に導入された。性及び機能を維持するために供される。このような化学組成は、眼（即ち「水性体液」）内に天然に存在するものによく似ている。このような溶液は、眼内手術過程に関連した眼内圧の急な上昇のような異常を処置又は防止するのには直接には有効でない。眼手術中の眼内圧の上昇が重要な問題となる可能性があるので、眼内組織の物理的な完全性及び機能を維持し、かつ患者の眼内圧をコントロールする改善された眼用潅注溶液の必要性がある。本発明はこのニーズを満たすことに向けられる。米国特許第５，２１２，１９６（House 等）には、外科処置、特にレーザーの使用を含めた処置に関連してＩＯＰをコントロールするためのクロニジン誘導体の局所的使用が開示されている。この特許に開示された発明に基づく製品は、Ｉサージカル社（Alcon Surgical，Inc.）、フォートワース、テキサス、で販売されている。’１９６特許は、ＩＯＰをコントロールする目的でクロニジン誘導体を眼内に使用することは開示されておらず、このような化合物の眼内投与のためのビヒクルとして本出願で開示されるタイプの潅注溶液の使用も開示されていない。本発明の概要本発明は、眼手術に関連した眼内圧の上昇をコントロールするのに有効な改善された潅注溶液を提供することに向けられる。特に本発明は、眼内圧をコントロールするための１以上の医薬、角膜内皮細胞を保護するための遊離基捕捉剤、眼組織の安定性を維持するための電解質、外科処置中に角膜内皮細胞及び他の眼組織の代謝要求を満たすエネルギー源、角膜内皮細胞及び他の眼組織の液体ポンプシステムを維持するための重炭酸塩、並びにバッファーを含有する潅注溶液に向けられる。眼内圧の上昇は、視神経頭部にダメージを与え、これによって正常な視覚機能を害する。このようなダメージは、長期間に渡る眼内圧のわずかな上昇、又は外科的外傷に関連した相対的に大きな増加で起こりうる。本発明は主に、後者のタイプの眼内圧の上昇のコントロールに向けられる。本発明は、眼の外科処置に関連した以前の方法及び眼内圧の上昇を制御するための組成物に比べ多くの利点を有する。第一の利点は、本発明の潅注溶液が複数の機能を有することである。この溶液は細胞死を防止し、上記の眼の手術中の正常な細胞機能を維持し、眼内圧もコントロールする。手術の時に眼用潅注溶液に非経口ＩＯＰ製剤を即座に添加することは、使用されるＩＯＰ医薬が不適当な濃度になるというリスクのような幾つかの重大なリスクをもたらす。本発明は、眼内潅注剤として使用するのに適した眼用の薬学的組成物を提供することによってこれらのリスクを取り除いた。更に、本発明は、ＩＯＰ制御剤が従来の治療方法に従って眼の盲嚢に局所的に適用される場合に要求される投与量に比べ使用される該制御剤の投与量が非常に少量ですむ。このような小投与量で使用することは、眼内組織にＩＯＰ制御剤を直接に適用し、これによって該制御剤が外皮、内皮及びストローマ細胞層に浸透する必要性を除去することによって可能となる。本発明の他の利点には、（１）特定の制御された投与量の特定のＩＯＰ制御剤が患者に投与されること、（２）本組成物が使用の時に無菌であることが保証されること、（３）眼内組織にダメージを与える可能性のある化学防腐剤及び非経口製剤の他の成分が取り除けること、（４）組成物のｐＨ、オスモル濃度及び容量を眼内での使用に理想的に適合させるように緩衝剤で処理することが含まれる。好ましい態様の説明眼内圧をコントロールするために本発明の潅注溶液に使用される医薬は、少なくとも部分的に水に可溶でなければならない。好ましい種類の医薬には、ベータブロッカー、アルファアドレナリン作動薬、ムスカリン作動薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、アンギオスタティックステロイド（angiostatic steroids）及びプロスタグランジンが含まれる。ベータブロッカー及びアルファアドレナリン作動薬が特に好ましい。本発明に使用しうるベータブロッカーは、眼に局所的に投与された場合に水性体液の産生を減少することができる薬学的に許容しうる全ての化合物が含まれる。本明細書で使用される「ベータブロッカー」の語は、ベータ−１及び／又はベータ−２受容体を、これらの受容体と結合することにより刺激からブロックするために働き、眼内圧をコントロールすることができる化合物を意味する。ベータブロッカーは一般に以下の構造によって特定される。Ｒ¹−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＮＲ²Ｒ³ （Ｉ）但し、Ｒ¹は置換若しくは無置換の環状若しくは脂肪族部分であり、環状部分にはＣ、Ｎ、及びＯから選択される１以上のヘテロ原子を含有しうる単環及び多環構造が含まれる。Ｒ²及びＲ³は独立に、水素、及び置換アルキル及び無置換アルキルから選択される。上記構造（Ｉ）のベータブロッカーに関しては、以下の参照文献が参照文献として本出願に含まれる。 Annual Reports in Medical Chemistry，vol．14，81-87頁（1979） J ．Med．Chem.，vol．26，1570-1576頁（1983）同書、vol．27，503-509頁（1984）同書、vol．26，7-11頁（1983）同書、vol．26，1561-1569頁（1983）同書、vol．26，1109-1112頁（1983）同書、vol．26，950-957頁（1983）同書、vol．26，649-657頁（1983）及び同書、vol．26，352-357頁（1983）本発明に使用することができるベータブロッカーの特別な例には、アセブトロール、アジモロール、アルプレノール、アテヌロール、アボチノロール、ベタキソロール、ベフノロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブコモロール、ブプラノロール、ブチドリン、ビニトロール、ブノロール、ブトクロロール、ブトアミン、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、シクロプロロール（cicloprolol）、ジアセトロール、ドラキノロール、エパノロール、エスモロール、エキサプロロール、ヘプノロール、イデノロール、イプロクロロール、イソキサプロロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ニフェナロール、オキシプレノロール、パマトロール、ペンブトロール、ピンドロール、パラクトロール、プロシノロール、プロネタロール、プロパラノール、ＳＫＦ９５０１８、サタロール、タゾロール、チエノキソロール、チモロール、チプレノロール、トラモロール、トリプロロール、及びキサモテロールが含まれる。最も好ましいベータブロッカーはベタキソロールである。他の好ましいベータブロッカーには、チモロール、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、及びピンドロールが含まれる。上記の化合物は全て公知である。本発明の組成物は、典型的には１以上の上記ベータブロッカーを、組成物の全重量を基準にして約０．００１から０．１重量パーセント(wt.%)の量で含有する。本発明で使用しうるアルファアドレナリン作動薬は、アルファアドレナリン作動性受容体、特にアルファ−２受容体と結合することによって眼内圧をコントロールすることができる薬学的に許容しうる全ての化合物が含まれる。このような化合物は、「アルファ−２作動薬」と特に称されうる。本発明の組成物に使用しうるアルファ−２作動薬には、アルファ−２作動薬活性を有し、眼内圧をコントロールするのに効果的である薬学的に許容しうる全ての化合物が含まれる。好ましいアルファ−２作動薬には、米国特許第４，４６１，９０４、４，５１５，８００及び４，５１７，１９９に開示された化合物を含めた、クロニジン、置換された２−（アリールイミノ）イミダゾリジン、及びこれらの誘導体が含まれる。これら３つの特許に含まれる内容は、参照文献として本出願の一部をなす。好ましいグループ又は種類のクロニジン誘導体は、下式の三置換２−（フェニルイミノ）イミダゾールである。Ｒ’はＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるが、Ｒ₁及びＲ₂の１つは水素であるという条件があり、Ｘ及びＹはＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ₃及びＣＨ₂ＣＨ₃から選択される。このグループの化合物の特別な例を以下の表１に示した。特に好ましい式 II のクロニジン誘導体のグループは、Ｒ₁及びＲ₂がＨ及びＮＨ₂から選択され（但し、Ｒ₁及びＲ₂の１つはＨである。）、Ｘ及びＹはＣｌ、ＣＨ₃及びＣＨ₂ＣＨ₃から選択されるものである。このグループの化合物の特別な例を以下の表２に示した。これらの特別な例のうち、ｐ−アミノクロニジン（即ち化合物１３）が本発明の使用に特に適していることが見出された。クロニジン誘導体の他の好ましいグループは、Ｒ₁及びＲ₂が両方ともＨであり、Ｘ及びＹがＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ₃及びＣＨ₂ＣＨ₃から選択されるものである。クロニジン（Ｘ及びＹ=Ｃｌ）はこのグループに含まれる。このグループのうち、Ｘ及びＹの少なくとも１つがアルキルである化合物が特に好ましい。このタイプの化合物は、例えば米国特許第３，４６８，８８７及びJ ．Med．Chem.，vol．19 ，1049-54 頁(1976)に開示されており、クロニジン誘導体、特に置換された２− （アリールイミノ）イミダゾリジンの構造、調製及び物理的性質に関するこれらの刊行物の内容は参照文献として本明細書の一部をなす。このグループの化合物の特別な例を以下の表３に示した。先に定義した２−（アリールイミノ）イミダゾリジンに加え、本発明で使用しうるアルファ−２作用薬の他のグループ又は種類には、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン；２−（アリールメチレン）イミダゾリジン；２−（アリールアミノ）ピロリジン；アリール−イミダゾキナゾリン及びフェニルアセチルグアニジンのようなアリールアルキルアミノグアニジン；及び２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテンが含まれる。これらのグループの全ての医薬は、クロニジン誘導体又は「クロニジン様」医薬と称されうる。クロニジン及びクロニジン様化合物の特性の包括的な議論は、Timmermans 等の「クロニジン様イミダゾリジン及び関連化合物の構造活性相関（Structure-Activity Relationships in Clor idinine-Like Imidazolidines and Related Compounds）」（１〜９７頁、シュトゥットガルト及びニューヨークのグスタフ・フィッシャー出版社により１９８０年に刊行されたもの。）と題された刊行物でなされている。この刊行物の全内容は、参照文献として本出願の一部をなす。Timmermans 等によって示されているように、クロニジンの分子構造は、芳香族（即ちアリール）部分、架橋部分、及びイミダゾール部分の三つのパートからなる。Timmermans 等は、これらの三つのパートの１又は２を修飾することによって製造される多くの化合物を開示しているが、三つの部分の１つが手をつけずに残されている。本明細書の目的として、このような化合物の全てをクロニジン誘導体と定義する。本発明の組成物は典型的には、１以上の上記アルファ−２作用薬を約０．００１から０．１ wt%の量で含有しうる。本発明の潅注溶液はまた、角膜内皮細胞を保護し、これらの細胞の正常な機能を維持するのに効果的な、所定量の抗酸化剤又は遊離基捕捉剤を含有する。活性水素の光化学的生成は公知の化学的現象である。角膜、水性体液、レンズ及び網膜が透明であることは、酸素ラジカルを絶え間なく光化学的に生成させるための独特な状況である。この現象は一般に、白内障の手術又は他の眼内手術過程で起こりうるような、長時間の光への暴露に関連する。潅注溶液に抗酸化剤／遊離基捕捉剤を含ませることにより、他の方法で酸素遊離基で引き起こされうるダメージに対して目が保護される。好ましい抗酸化剤及び遊離基捕捉剤には、ベータカロチン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びシステイン並びにエステルが含まれ、更にこれらの化合物の類似体及び他の等価体が含まれる。最も好ましい抗酸化剤／遊離基捕捉剤はグルタチオンである。本発明の溶液は、１以上の抗酸化剤／遊離基捕捉剤を約０．００１から約０．１wt%の濃度で含有しうる。本発明の溶液は、組織の安定性を維持するのに効果的な量の電解質、手術過程での角膜内皮細胞及び他の眼組織の代謝要求を満たすのに効果的な量のデキストロースのようなエネルギー源、角膜内皮細胞及び他の眼組織の液体ポンプシステムを維持するのに効果的な所定量の重炭酸塩、及び６．８から８．０の範囲に組成物のｐＨを維持するのに十分な量のバッファーを更に含有する。本発明は、種々のタイプの眼用潅流製剤の形態をとりうるが、一般には水溶液の形態をとりうる。当業者によって認識されるように、該製剤の幾つかの成分は、「本発明の背景」の見出しのところで先に議論した各成分の化学的安定性、各成分間の有害な化学的相互作用、及び各成分に適した無菌方法を含めた観点から、使用するまでは分離しておくことが必要である。部分よりなる製品である。２つの部分よりなる組成物は、各々が個々に安定であり、長期間別々に保存可能なようなものである。この２つの部分をお互いに混合すると、これらは、このときから２４時間手術に使用しうる組織潅注溶液を形成する。この混合溶液は、眼の手術中に内皮細胞の完全性及び角膜の厚さを維持するのに必要な要素を含有しているので眼の手術に使用しうる。混合された潅注溶液は、重炭酸塩−ホスフェートバッファー中に組織の安定性に必要なイオン、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺及びＣｌ^-、並びに還元グルタチオン及びデキストロースを含有する。電解質は、角膜内皮細胞及び他の眼組織の物理的完全性及び代謝を維持する助けとなる割合で導入される。この目的では、潅流溶液は典型的には、１リットルあたり約５０から約５００ミリモル（mM/l）のＮａ⁺、約１から約１０ mM/l のＫ⁺、約０．１から約５ mM/l のＣａ⁺⁺、約０．１から約１０mM/ l のＭｇ⁺⁺、及び約５０から約５００ mM/l のＣｌ^-を含有する。細胞の浸透圧の安定性を維持するためには、オスモル濃度は約２６０から約３３０ mOsm、好ましくは約２９０〜３１０ mOsmである。生理学的なｐＨ、７．４に特にマッチングさせるために、最終の潅注溶液のｐＨは約６．８から約８．０、好ましくは７．２〜７．８である。液体ポンプシステムを維持するためには、混合潅注溶液の重炭酸塩濃度は約１０から約５０ mM/l である。ｐＨを安定化するには、追加の緩衝剤を加える。好ましくは、緩衝剤はホスフェートであり、潅注溶液の最終ホスフェート濃度が約０．１から約５mM/lとなるような十分な量を添加する。最終潅注溶液は、約１から約２５ mM/l のデキストロースと０．０１から約３mM /lのグルタチオンを含有する。塩基性溶液は、ホスフェート及び重炭酸塩のバッファー部分を、好ましくはリン酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの２つの塩基の形態で提供する。塩基性溶液のｐＨは、生理学的ｐＨである約７．４、好ましくは約７．２から約７．８に調整される。上述のように、重炭酸塩を含有する溶液のｐＨは、重炭酸塩の分解を防止するために約８．０以上であることが好ましい。しかし、重炭酸塩が、約８以上のｐＨの溶液に加えられ、この後７から８のｐＨに調整された場合に重炭酸塩が安定化されうることが見い出されている。従って、塩基性溶液を調製する場合、ＮａＨＣＯ₃が約８から９のｐＨを有する溶液中に溶解されるようにＮａＨＣＯ₃を添加する前にＮａ₂ＨＰＯ₄を添加する。この後、該溶液を、Ｈ₂ＳＯ₄ 、Ｈ₃ＰＯ₄又はＨＣｌのような希酸で塩基性溶液の所望の最終ｐＨに調節する。この他の方法として、二酸化炭素がｐＨを調製するために添加されうる。カリウム及び追加のナトリウムを、ナトリウム若しくはカリウムの塩化物、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、及びグルコン酸塩のようなナトリウム塩及びカリウム塩の形態で塩基性溶液に加える。ナトリウム及びカリウムは、完成した組織潅注溶液に存在する全ての成分と適合し得、塩化ナトリウム及び塩化カリウムは両溶液に加えられるか、又は溶液間に分割されうる。しかし、塩基性溶液がバッファー系となる事実から、最終潅注溶液のｐＨを加算してｐＨを調節する。酸性溶液は、塩化カルシウムの形態でＣａ⁺⁺、塩化マグネシウムの形態でＭｇ⁺⁺ 、グルタチオン、及びデキストロースを提供する。ｐＨは約５以下に調整され、デキストロース及びグルタチオンを長期間安定にさせる。酸性溶液は、低ｐＨを有する必要があるため、塩基性溶液の容量を酸性溶液の容量より大過剰にすること、及び酸性溶液には緩衝剤を全く含まないことが好ましい。酸性溶液は、相対的に少量のＨＣｌで約５以下のｐＨに調整されうる。酸性溶液は緩衝されないので、そのｐＨは酸濃度を反映し、酸が少ない場合には小容量でｐＨを調整しなければならない。大量の緩衝された塩基溶液は、潅注溶液の最終ｐＨに非常に近接して調整され、少量の酸性溶液の添加によってはあまり影響を受けないであろう。好ましくは、酸性溶液に対する塩基性溶液の容量の比は、約１０：１から約４０：１である。塩基性溶液及び酸性溶液は無菌にされ、別々に容器に詰められるか、又はオートクレーブで処理するような、又は無菌化フィルターを使用するような標準の方法、好ましくは熱無菌化によって無菌条件下で包装される。典型的には、好ましくは無機成分のみを含有する塩基性溶液がオートクレーブで処理され、一方、好ましくは有機成分を含有する酸性溶液がミクロフィルターで濾過される。誤り及び／又は不純物の混入の可能性がある病院内での容積の測定の必要性を回避するために、特定の容積の塩基性及び酸性溶液を容器に詰め、これにより酸性溶液の容器の全内容物を塩基性溶液の容器の全内容物に添加して、正確に処方された組織潅注溶液を得ることが特に好ましい。この溶液は、有為なｐＨの変化を起こすことなく、検出しうる沈殿を生成することなく、更に分解することなく手術前２４時間までに混合されうる。溶液の無菌性を維持するため、並びに酸性溶液と塩基性溶液の正確な混合を保証するための予防処置は、過度に行うことができない。製造者は品質管理を維持するための当然の予防処置を全て取りうるが、技術者の不注意でこのような予防処置が無駄になりうる。如何に注意深く行ったとしても、容器のいかなる操作も内容物に不純物が混入する可能性を増加させる。不適切な混合の可能性を実質的に除去し、不純物の混入の可能性を減少する１つの方法として、塩基性溶液のための第一のチャンバー、酸性溶液のための別の第二のチャンバー及び容器を操作することなくチャンバーを連通する手段を有する容器に溶液を送る。このような容器の使用は、複数のパートよりなる医薬溶液の輸送に対して公知である。一例として、容器は、酸性溶液の所定計量容積を含有する上部チャンバーから膜によって分離された塩基性溶液の所定測定容積を含有する底部チャンバーを有しうる。コンテナキャップは、減圧にされた場合に、ここからぶらさがった先の尖ったブレードで膜を破るプランジャー手段を含みうる。この後、容器を、例えば振蘯することによって激しく動かし、適切な容積の酸性溶液及び塩基性溶液の無菌混合を完了する。酸性及び塩基性溶液の適切な混合は、無菌のシリンジ及び針を用いて酸性溶液のパッケージから酸性溶液を無菌状態で除去し、ゴム製のストッパーを通して塩基性溶液のパッケージの内容物に酸性溶液を無菌状態で添加することによっても行いうる。この他の方法として、両端が針になったものを使用し、一方の針を酸性溶液を含有するバイアルに無菌状態で挿入し、次いで塩基性溶液のパッケージに他方の針を無菌状態で挿入し、これによりパッケージ内に維持された減圧で酸性溶液が塩基性溶液に移り、混合されることによって酸性溶液を塩基性溶液に移しうる。本発明の２つの部分よりなる溶液は、技術者が２つの溶液を適切に混合するのに失敗した場合でも安全であるという利点も有する。大容量の塩基性溶液は、該塩基性溶液がこれと混合される酸性溶液と使用される場合に、毒性の危険性を少なくするために生理学的である。本発明は、種々のタイプの製剤を包含しうる。代表的な製剤を以下の例で説明する。例１以下の２つの部分よりなる製剤は、アルコンラボラトリー社、フォートワース、は、米国特許第４，５５０，０２２（Garabedian 等）に開示されており、それぞれ「パートＩ」及び「パート II」と称される２つの溶液よりなる。以下の説明では、この製品又は同様の製品がどのように修飾され、本発明に含まれるかを示す。パートＩ（塩基性溶液）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び無水二塩基性リン酸ナトリウムを注射用の水に２０℃で溶解することによって作成される。次いで重炭酸ナトリウムを加え、溶解する。注射用の水を更に加え、所望の容積にし、１ＮＨＣｌを加え、約７．４のｐＨに調整する。次に、この溶液を０．４５ミクロンのミリポアフィルターに通し、容器内に置く。次に充填された容器に栓をし、減圧にし、密封する。密封した容器を１２１℃で約２３分オートクレーブ処理し、無菌にする。パート II（酸性溶液）は塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、デキストロース、及びグルタチオンを注射用の水に溶解することによって作成される。次に、この溶液を０．２２ミクロンの膜フィルターを通して無菌濾過し、あらかじめ無菌にされた容器に無菌状態で詰め、あらかじめ無菌にされたゴム栓で密封する。眼内圧をコントロールするための１以上の医薬（ＩＯＰドラッグ）を、選択された医薬のＰＫＡに依存して塩基性溶液又は酸性溶液の何れかに添加する。パートＩ及びIIを混合したとき、得られる製剤の組成は以下の通りである。成分濃度（ｍＭ／ｌ）酸化されたグルタチオン０.０１〜３.０パラ−アミノクロニジン１０〜１００重炭酸塩１〜５０カルシウム０.１〜５マグネシウム０.１〜１０カリウム１〜１０ナトリウム５０〜５００リン酸塩０.１〜５グルコース１〜２５クロライド５０〜５００水酸化ナトリウムｐＨ調節及び／又は塩酸ｐＨ調節注射用水ｑ．ｓ．例２以下の製剤は、上記例１で説明したパートＩのより特別な例である。本発明は、上記の２つの部分よりなる製品とは異なって処方又は形成された製品も包含しうる。例えば、グルタチオンを含有する酸性溶液は、調製に続いて凍結乾燥（即ちフリーズドライ）され、次いで使用の前に溶液として再構成される。このタイプの製剤は、米国特許第４，９７５，４１９に開示されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年６月２５日【補正内容】ＢＲが効果的であることは示されているので、ＧＢＲに見出される本質的な因子を含み、眼手術で使用するための無菌状態で保存しうる製剤を提供することが切に望まれている。米国特許第４，５５０，０２２に開示された発明はこのような５５０，０２２に開示された２つの部分よりなる潅注溶液の態様は、アルコンラボラトリーズ社（Alcon Laboratories，Inc.）、フォートワース、テキサス、により１９８０年代初期に導入された。性及び機能を維持するために供される。このような化学組成は、眼（即ち「水性体液」）内に天然に存在するものによく似ている。このような溶液は、眼内手術過程に関連した眼内圧の急な上昇のような異常を処置又は防止するのには直接には有効でない。眼手術中の眼内圧の上昇が重要な問題となる可能性があるので、眼内組織の物理的な完全性及び機能を維持し、かつ患者の眼内圧をコントロールする改善された眼用潅注溶液の必要性がある。本発明はこのニーズを満たすことに向けられる。米国特許第５，２１２，１９６（House 等）には、外科処置、特にレーザーの使用を含めた処置に関連してＩＯＰをコントロールするためのクロニジン誘導体の局所的使用が開示されている。この特許に開示された発明に基づく製品は、Ｉサージカル社（Alcon Surgical，Inc.）、フォートワース、テキサス、で販売されている。’１９６特許は、ＩＯＰをコントロールする目的でクロニジン誘導体を眼内に使用することは開示されておらず、このような化合物の眼内投与のためのビヒクルとして本出願で開示されるタイプの潅注溶液の使用も開示されていない。ＥＰ−Ａ０３５８３６９には、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有する酸性溶液を含む第一のパート、及び重炭酸ナトリウム及びグルタチオンを含有する凍結乾燥された粉末を含む第二のパー卜を具備した組織潅注溶液が開示されている。ナトリウムイオン、カリウムイオン及びデキストロースは、各々、第一及び第二のパートの１つに含まれる。この２つの部分は、手術中にお互いに混合され、組織を潅注するための溶液を形成する。米国特許第４５８７２５７には、前部の眼出血をコントロールする方法が開示されている。この方法は、止血性誘導体として種々のクロニジン誘導体を使用する。本発明の概要本発明は、眼手術に関連した眼内圧の上昇をコントロールするのに有効な改善された潅注溶液を提供することに向けられる。特に本発明は、眼内圧をコントロールするための１以上の医薬、角膜内皮細胞を保護するための遊離基捕捉剤、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジャニ、ラジニアメリカ合衆国、テキサス州 76109、フォート・ウォース、ブライアーヘイブン・ロード 4621 (72)発明者ローレンゼッティー、オーレ・ジェイアメリカ合衆国、テキサス州 76110、フォート・ウォース、バークレイ・プレイス 1945

Claims

【特許請求の範囲】１．眼内外科処置中に眼組織を潅注するため、及び眼内圧をコントロールするための薬学的組成物であって、眼内圧をコントロールするための効果的な量の医薬；角膜内皮細胞の正常な機能を維持するために効果的な所定量の抗酸化剤／遊離基捕捉剤；組織の安定性を維持するのに効果的な量の電解質；外科処置中に角膜内皮細胞及び他の眼組織の代謝要求を満たすのに効果的な量のエネルギー源；角膜内皮細胞及び他の眼組織の液体ポンプシステムを維持するのに効果的な所定量の重炭酸塩；及び６．８から８．０の範囲に組成物のｐＨを維持するのに十分な量のバッファーを含有する薬学的組成物。２．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールするための医薬がベーターブロッカー及びアルファアドレナリン作動薬よりなる群から選択される組成物。３．請求の範囲第２項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールするための医薬がベーターブロッカーである組成物。４．請求の範囲第３項に記載の組成物であって、ベーターブロッカーがベタキソロール、チモロール及びレボブノロールから選択される組成物。５．請求の範囲第２項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールする医薬がアルファアドレナリン作動薬である組成物。６．請求の範囲第５項に記載の組成物であって、アルファアドレナリン作動薬がクロニジン誘導体を包含する組成物。７．請求の範囲第６項に記載の方法であって、クロニジン誘導体が、２−（アリールイミノ）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン、２ −（アリールメチレン）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）ピロリジン、アリールアルキルアミノグアニジン、及び２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテンよりなる群から選択される組成物。８．請求の範囲第７項に記載の組成物であって、クロニジン誘導体が２−（アリールイミノ）イミダゾリジンを包含する組成物。９．請求の範囲第８項に記載の組成物であって、２−（アリールアミノ）イミダゾリジンがパラ−アミノクロニジンを包含する組成物。１０．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、該組成物が第一のパートと第二のパートを含有し、前記第一のパートが重炭酸塩及びバッファーを含有する塩基性溶液を含有し、前記第二のパートが抗酸化剤／遊離基捕捉剤、エネルギー源及び二価の電解質を含有する酸性溶液を含有し、かつ眼内圧をコントロールするための医薬及び一価の電解質が前記第一のパート又は前記第二のパートの何れかに含有される組成物。１１．請求の範囲第１０項に記載の組成物であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がベータカロチン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びシステインよりなる群から選択される組成物。１２．請求の範囲第１１項に記載の組成物であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がグルタチオンである組成物。１３．請求の範囲第１０項に記載の組成物であって、該組成物が、約０．００１から約０．１wt%の抗酸化剤／遊離基捕捉剤；約１から約２５mM/lのデキストロース；約０．００１から約４wt%の眼内圧をコントロールするための医薬；約５０から約５００mM/lのＮａ⁺；約１から約１０mM/lのＫ⁺；約０．１から約５mM/lのＣａ⁺⁺；約０．１から約１０mM/lのＭｇ⁺⁺；約５０から約５００mM/lのＣｌ^-；約１０から約５０mM/lの重炭酸塩；及び約０．１から約５mM/lのリン酸塩を含有する組成物。１４．請求の範囲第１３項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールするための医薬がベーターブロッカー及びアルファアドレナリン作動薬よりなる群から選択される組成物。１５．請求の範囲第１４項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールする医薬がベーターブロッカーを包含する組成物。１６．請求の範囲第１５項に記載の組成物であって、ベーターブロッカーがベタキソロール、チモロール及びレボブノロールよりなる群から選択される組成物。１７．請求の範囲第１４項に記載の組成物であって、眼内圧をコントロールする医薬がアドレナリン作動薬を包含する組成物。１８．請求の範囲第１７項に記載の組成物であって、アルファアドレナリン作動薬がクロニジン誘導体を包含する組成物。１９．請求の範囲第１８項に記載の方法であって、クロニジン誘導体が、２ −（アリールイミノ）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン、２−（アリールメチレン）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）ピロリジン、アリールアルキルアミノグアニジン、及び２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテンよりなる群から選択される組成物。２０．請求の範囲第１９項に記載の組成物であって、クロニジン誘導体が２ −（アリールイミノ）イミダゾリジンを包含する組成物。２１．請求の範囲第２０項に記載の組成物であって、２−（アリールイミノ）イミダゾリジンがパラアミノクロニジンを包含する組成物。２２．請求の範囲第１３項に記載の組成物であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がベータカロチン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びシステインよりなる群から選択される組成物。２３．眼内外科処置中に眼組織を潅注すること、及び眼内圧をコントロールする改善された方法であって、冒された眼組織に、眼内圧をコントロールするための効果的な量の医薬；角膜内皮細胞の正常な機能を維持するために効果的な所定量の抗酸化剤／遊離基捕捉剤；組織の安定性を維持するのに効果的な量の電解質；外科処置中に角膜内皮細胞及び他の眼組織の代謝要求を満たすのに効果的な量のエネルギー源；角膜内皮細胞及び他の眼組織の液体ポンプシステムを維持するのに効果的な所定量の重炭酸塩；及び６．８から８．０の範囲に組成物のｐＨを維持するのに十分な量のバッファーを含有する組成物を適用することを具備した方法。２４．請求の範囲第２３項に記載の方法であって、眼内圧をコントロールする医薬がベーターブロッカー及びアルファアドレナリン作動薬よりなる群から選択される方法。２５．請求の範囲第２４項に記載の方法であって、眼内圧をコントロールする医薬がベーターブロッカーを包含する方法。２６．請求の範囲第２５項に記載の方法であって、ベーターブロッカーがベタキソロール、チモロール及びレボブノロールよりなる群から選択される方法。２７．請求の範囲第２４項に記載の方法であって、眼内圧をコントロールする医薬がアルファアドレナリン作動薬を包含する方法。２８．請求の範囲第２７項に記載の方法であって、アルファアドレナリン作動薬がクロニジン誘導体を含有する方法。２９．請求の範囲第２８項に記載の方法であって、クロニジン誘導体が、２ −（アリールイミノ）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン、２−（アリールメチレン）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）ピロリジン、アリールアルキルアミノグアニジン、及び２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテンよりなる群から選択される方法。３０．請求の範囲第２９項に記載の方法であって、クロニジン誘導体が２− （アリールイミノ）イミダゾリジンである方法。３１．請求の範囲第３０項に記載の方法であって、２−（アリールイミノ）イミダゾリジンがパラ−アミノクロニジンを包含する方法。３２．請求の範囲第２３項に記載の方法であって、該組成物が、第一のパート及び第二のパートを包含し、前記第一のパートが重炭酸塩及びバッファーを含有する塩基性溶液を包含し、前記第二のパートが抗酸化剤／遊離基捕捉剤、エネルギー源及び二価の電解質を含有する酸性溶液を含有し、かつ眼内圧をコントロールする医薬及び一価の電解質が前記第一のパート又は前記第二のパートの何れかに含有される方法。３３．請求の範囲第３２項に記載の方法であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がベータカロチン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びシステインより選択される方法。３４．請求の範囲第３２項に記載の方法であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がグルタチオンを包含する方法。３５．請求の範囲第３２項に記載の方法であって、該組成物が約０．００１から約０．１wt%の抗酸化剤／遊離基捕捉剤；約１から約２５mM/lのデキストロース；約０．００１から約４wt%の眼内圧をコントロールするための医薬；約５０から約５００mM/lのＮａ⁺；約１から約１０mM/lのＫ⁺；約０．１から約５mM/lのＣａ⁺⁺；約５０から約５００mM/lのＣｌ^-；約１０から約５０mM/lの重炭酸塩；及び約０．１から約５mM/lのリン酸塩を含有する方法。３６．請求の範囲第３５項に記載の方法であって、眼内圧をコントロールする医薬がベーターブロッカー及びアルファアドレナリン作動薬よりなる群から選択される方法。３７．請求の範囲第３６項に記載の方法であって眼内圧をコントロールする医薬がベーターブロッカーを包含する方法。３８．請求の範囲第３７項に記載の方法であって、ベーターブロッカーがベタキソロール、チモロール及びレボブノロールよりなる群から選択される方法。３９．請求の範囲第３６項に記載の方法であって、眼内圧をコントロールするための医薬がアルファアドレナリン作動薬である方法。４０．請求の範囲第３９項に記載の方法であって、アルファアドレナリン作動薬がクロニジン誘導体を包含する方法。４１．請求の範囲第４０項に記載の方法であって、該クロニジン誘導体が、２−（アリールイミノ）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン、２−（アリールメチレン）イミダゾリジン、２−（アリールイミノ）ピロリジン、アリールアルキルアミノグアニジン、及び２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテンよりなる群から選択される方法。４２．請求の範囲第４１項に記載の方法であって。クロニジン誘導体が２− （アリールイミノ）イミダゾリジンを包含する方法。４３．請求の範囲第４２項に記載の方法であって、２−（アリールイミノ）イミダゾリジンがパラ−アミノクロニジンを包含する方法。４４．請求の範囲第３５項に記載の方法であって、抗酸化剤／遊離基捕捉剤がベータカロチン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、グルタチオン及びシステインから選択される方法。