DE3119051A1

DE3119051A1 - Mittel zur behandlung der augen

Info

Publication number: DE3119051A1
Application number: DE19813119051
Authority: DE
Inventors: Yoshihiro Nishinomiya Komuro; Takeshi Takatsuki Noguchi; Yoshiya Ibaraki Yamahira; Kaoru Kawanishi Yamamori
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1980-05-13
Filing date: 1981-05-13
Publication date: 1982-03-11
Also published as: IT8167642A0; FR2484941B1; FR2484941A1; CA1158167A; US4396625A; CH645806A5; AU7005481A; IT1205366B; GB2077588A; GB2077588B; AU540885B2

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von mit grünem Star oder einer okulären Hypertension, das eine wirksame Menge von 2- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)-thiazol der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herabsetzung des intraokulären Druckes des Auges enthält.

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Der grüne Star ist eine Augenkrankheit, der auf eine übermäßige Zunahme des intraokulären Druckes, d. h. auf eine okuläre Hypertension, zurückzuführen ist, wobei eine lange andauernde derartige Hypertension eine funktioneile und strukturelle Schädigung der Augen bewirkt. Zur Behandlung von grünem Star oder okulärer Hypertension wurden bisher verschiedene Arzneimittel, wie Pilocarpin, Epinephrin oder dgl. verwendet, um den intraokulären Druck zu vermindern, beim klinischen Einsatz dieser Verbindungen sind jedoch erhebliche Schwierigkeiten aufgetreten. Im Falle von Pilocarpin können viele Nebenwirkungen nach dem Aufbringen auf die Augen auftreten, beispielsweise ein stimulativer Schmerz, eine Gefäßerweiterung, eine Miose sowie das damit verbundene Dunkelgefühl, eine Akkomodationskurzsichtigkeit oder dgl. Da ferner die wirksame Dauer der Herabsetzung des intraokulären Druckes vergleichsweise kurz ist, ist es zur Erzielung einer länger wirkenden Aktivität durch Applikation notwendig, vergleichsweise hohe Arzneimittelkonzentrationen einzusetzen, was natürlich für den Patienten sehr

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gefährlich ist. Im Falle von Epinephrin treten, nicht nur lokale Effekte, wie eine Augenneuralgie und ein Tränenfluß nach der Behandlung der Augen sowie eine starke reaktive Bi-ndehauthyperämie zum Zeitpunkt des Nachlasses der Wirkung und eine Pigmentierung der Keratoconjunctivitis bei einer sich über längere Zeiträume wiederholenden Verwendung auf, sondern auch systemische Wirkungen, welche das Herz- und Kreislaufsystem beeinflussen.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein Mittel zu schaffen, dem nicht mehr die vorstehend geschilderten Nachteile anhaften.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine Verbindung der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze eine starke, den intraokulären Druck herabsetzende Wirkung ausüben, eine lange andauernde Wirkung besitzen und keine . lokalen oder allgemeinen Nebenwirkungen nach der Applikation auf die Augen bewirken und darüber hinaus sehr wirksam für die Behandlung von grünem Star beim klinischen Einsatz sind.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung der Augen zeichnet sich dadurch aus, daß es als Hauptbestandteil eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon enthält. Als Säuren kann man auf anorganische Säuren, wie Borsäure, Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure zurückgreifen, während als organische Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Glutarsäure, L-Glutaminsäure, D-Kampfersulfonsäure, Glukonsäure und dgl. infrage kommen. Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels zur Behandlung von Augen wird eine wäßrige Lösung oder Suspension von 0,01 bis 5 % und'vorzugsweise 0,1 bis 1 % der Verbindung (I) oder seines Salzes mit entsprechenden Mengen an Puffer, isotonischen Mitteln, Schutzmittel, Bakteriziden, geruchsbildenden Mitteln oder dgl. versetzt. Im Falle einer wäßrigen Lösung kann ein Mit-

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tel zur Behandlung der Augen mit der geringsten Reizwirkung dadurch hergestellt werden, daß D-Mannit als isotonisches Mittel und eine Kombination aus Glycin und Chlorwasserstoff säure als Puffer verwendet wird, wobei in diesem Falle keine Bildung von Kristallen in der Lösung des Wirkstoffs festgestellt wird..

Die den intraokulären Druck herabsetzende Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels kann bei einer Applikation auf die Augen in Dosen von mehr als 0,00001 mg/kg Körpergewicht der Verbindung (I) festgestellt werden. Gewöhnlich beträgt die auf die Augen applizierte Dosis 0,00001 bis 1 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg/kg pro Applikation, wobei 1 bis 2 Applikationen pro Tag ausreichen, um in wirksamer Weise den intraokulären Druck des Auges zu vermindern.

Toxische Untersuchungen der Verbindungen (I) haben ergeben, daß die akute Mäusetoxizität, ausgedrückt als LD₅₀/ mehr als 5000 mg/kg im Falle einer oralen Verabreichung und 500 mg/ kg im Falle einer intraperitonealen Verabreichung beträgt, während die akute Rattentoxizität, ausgedrückt als die LD₅Qf mehr als 3000 mg/kg bei einer oralen Verabreichung und 340 mg/kg bei einer intraperitonealen Verabreichung beträgt. Sogar bei toxischen Anzeichen zeigte keines der Tiere besonders gefährliche Symptome, so daß die Toxizität tatsächlich als sehr gering einzustufen ist.

Die erfindungsgemäße eingesetzte Verbindung (I) kann nach den Methoden hergestellt werden, die in der JP-OS 39827/77 und 5670/78 beschrieben werden.

Eine wäßrige Lösung zur Behandlung der· Augen gemäß vorliegender Erfindung kann in der Weise formuliert werden, daß gewöhnlich ein Säureadditionssalz der Verbindung (I) verwendet wird, da eine derartige Verbindung eine höhere Löslichkeit besitzt und leichter den intraokulären Druck herabsetzt, wobei gewöhnlich eine Lösungsstärke von 0,01 bis

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0,5 % (Gewicht/Volumen) und vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % (Gewicht/Volumen) hergestellt wird. Es wurde gefunden, daß in diesem Falle ein Mittel erhalten werden kann, das einerseits eine äußerst geringe Reizwirkung ausübt und andererseits keine Ausfällung zeigt, wenn D-Mannit als isotonisches Mittel und eine Kombination aus Glycin und Chlorwasserstoffsäure als Puffer verwendet wird. Im allgemeinen wurden bisher als isotonische Mittel für Augenmittel Natriumchlorid, Natriumhydrat, Kaliumhydrat und dgl. verwendet. Von diesen Verbindungen wird Natriumchlorid am häufigsten eingesetzt. Daher wurde zuerst versucht, dieses Material für. die Isotonisierung einer 0,01 bis 0,5 %igen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Lösung des Säureadditionssalzes der Verbindung (I) einzusetzen. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindung die Löslichkeit des Säureadditionssalzes herabsetzt und eine Ausfällung von Kristallen aus der Lösung bedingt. Die gleiche Tendenz wurde beim einsatz von Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Kalziumchlorid und Lithiumchlorid festgestellt. Ist der Wirkstoff kaum löslich, dann ist es natürlich möglich, eine Suspension anstelle einer Lösung zu formulieren. Eine derartige Suspension bedingt jedoch im Verlaufe der Zeit eine Agglomerierung von Teilchen und ein Anhaften an den Gefäßen, was natürlich für den Patienten eine Reizwirkung bedeutet. Daher wird bei einer Applikation während einer längeren Zeitspanne,· wie sie zur Behandlung von grünem Star erforderlich ist, eine Lösung bevorzugt.

Natriumnitrat und Kaliumnitrat wurden ebenfalls als isotonische Mittel für das Mittel zur Behandlung der Augen untersucht. In diesen Fällen wurde kein kristalliner Niederschlag des Säureadditionssalzes der Verbindung (I) festgestellt, die Farbe der Lösung schlug jedoch in gelblichbraun um. Dies bedeutet, daß der Einsatz von Substanzen, die Nitrationen enthalten, ungeeignet ist. Schließlich wurde gefunden, daß D-Mannit das ideale isotonische Mittel ist, welches keine Bildung von Kristallen und keine Ver-

formung der Lösung zur Behandlung der Augen bedingt.

Ferner wurden verschiede Puffer untersucht. Als Puffer für Augenmittel kommen Borsäure-, Phosphorsäure-, Zitronensäure- sowie Essigsäure-Puffersysteme infrage. Borsäurepuffer bewirken jedoch eine übermäßige Herabsetzung des pH der Lösung, möglicherweise durch eine Wechselwirkung mit dem vorliegenden D-Mannit, während Zitronensäurepuffer ebenso wie Phosphorsäure- und Essigsäurepuffer die Augenreizen, wobei bei der Applikation ein Wärmegefühl entsteht.

Wie bereits erwähnt wurde, ist in dem Falle, daß wiederholte Applikationen des Augenmittels während einer längeren Zeitspanne zur Behandlung von grünem Star erforderlich sind, ein wesentlicher Faktor der, daß keine Reizwirkung verursacht wird. Es wurde gefunden, daß eine Kombination aus Glycin und Chlorwasserstoffsäure keine Reizwirkung auf die Augen ausübt. Die Wirkungen dieser Chemikalienkombination wird nachfolgend näher erläutert (vgl. die Tabellen I und II) Liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösung zur Behandlung der Augen unterhalb 0,01 % (Gewicht/Volumen), dann ist die Verminderung des . intraokulären Drucks sehr gering, während bei einer Konzentration von mehr als 0,5 % (Gewicht/Volumen) das Säureadditionssalz der Verbindung (I) kaum löslich ist, so daß die gewünschte wäßrige Lösung nicht erhalten wird. Daher wird die Konzentration des Wirkstoffs in zweckmäßiger Weise innerhalb eines Bereichs von 0,01 bis 0,5 % (Gewicht/Volumen) ausgewählt. Die Menge an D-Mannit liegt gewöhnlich zwischen 3 und 6 % (Gewicht/Volumen), obwohl sie etwas mit den Mengen der anderen verwendeten Additive schwankt. Die Menge an Glycin liegt gewöhnlich zwischen 0,3 und 1,5 % (Gewicht/ Volumen). Andere bekannte Additive, wie Schutzmittel, Bakterizide sowie geruchsbildende Mittel können gegebenenfalls den erfindungsgemäßen Mitteln zur Behandlung der Augen in entsprechenden Mengen zugesetzt werden.

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Die erfindungsgemäße wäßrige Lösung zur Behandlung der Augen gemäß vorliegender Erfindung kann in der folgenden Weise formuliert werden: ein Säureadditionssalz der Verbindung (I) (Wirkstoff) wird zuerst zu einem Teil destilliertem Wasser zugesetzt und darin unter Rühren und gegebenenfalls Erhitzen auf 50⁰C aufgelöst. Dann werden D-Mannit. Glycin sowie andere Additive als Schutzmittel, Bakterizide oder dgl. zugesetzt und in der Lösung aufgelöst. Nach dem Einstellen des pH mit Chlorwasserstoffsäure wird der Rest an destilliertem Wasser zugesetzt und die auf diese Weise erhaltene Lösung unter sterilen Bedingungen filtriert und in geeignete Gefäße eingefüllt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zur Durchführung von lokalen Applikationstests wird die Verbindung (I) auf ein Auge eines gesunden erwachsenen Hundes (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von 10 bis 14 kg; Beagle), der normal sieht und auch normale andere Empfindungsveranlagungen besitzt und keine morphologischen Abnormalitäten der Augen aufweist, appliziert, worauf die Wirkung untersucht wird.

Das für den Test eingesetzte Augenmittel wird nach dem Rezept gemäß Beispiel 4 hergestellt und enthält damit 0,5 % (Gewicht/Volumen) der Verbindung (I), und zwar das HCl-SaIz.

Ein Tropfen (ungefähr 0,04 ml) des Augenmittels wird auf den Bindehautsack eines Augens und ein Tropfen einer physiologischen Kochsalzlösung auf den Bindehautsatz des anderen Auges aufgebracht. Die Augen werden 5 bis 10 Sekunden geschlossen gehalten, um eine Osmose des verabreichten Arzneimittels zu gewährleisten. Der intraokuläre Druck der jeweiligen Augen wird unter Einsatz eines Alcon-Pneuma-

tonographen unmittelbar vor der Behandlung mit dem Arzneimittel sowie 1 bis 24 h nach der Verabreichung gemessen. Zu jedem Zeitpunkt wird 1 Tropfen einer 0,4 %igen Oxodibucain-HCl-Augenzubereitung (Warenzeichen: Benoxyl ^0,4 %, Santen Seiyaku K.K.) aufgebracht und der intraokuläre Druck 20 bis 30 s später gemessen. .

Die Testergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

Tabelle I

Messungen des intraokulären Druckes (Mittel-+_ Standardfehler, mm Hg)

verabreichtes Arzneimittel

Meßzeit

physiologische Kochsalzlösung Verbindung (I) HCl

Vor der Verabreichung 21,0 + 1,1 20,8 + 0,9

1 h später · 20,6 + 0,5 20,0 + 0,9

3 h später 21,4 + 0,4 16,6 + 1,0

5 h später 21,4+0,2 15,4+0,9

7 h später 19,8+0,6 16,0+1,3

9 h später 20,4+0,7 17,6+1,2

h später 21,2+1,2 20,4 ± 0,7

h später 20,4 + 0,7 20,6 + 0,8

Beispiel 2

Unter Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird die Verbindung (I) an 12 Albinoratten (männlich, Körpergewicht 2 bis 3 kg) untersucht. Als Testarzneimittel werden wäßrige 0,5 %ige und 0,25 %ige (Gewicht/Volumen) Lösungen der Verbindung (I) (HCl), hergestellt gemäß Beispiel 4, sowie eine physiologische Kochsalzlösung als Vergleichslösung verwendet.

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Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.

Tabelle II

Messung des intraokulären Druckes (Mittel _+ Standardfehler/

mm Hg)

Meßzeit physiologische Verbindung (I) HCl

Kochsalzlösung (0;5 % /Gew.'/Vol.))

Vor der Verabreichung 22,5+ 0,6 22,5 + 0,6

0,5 h später 22,7+ 0,7 21,1+0,8

1 h später 21,5+1,0 18,9 + 0,9

2 h später 21,4 + 1,0 18,5 + 0,9

3 h später 20,6 + 0,8 18,2 + 0,8 5 h später 23,3+ 0,9 21,6+0,8 7 h später 24,0 + 0,7 22,8 + 0,8 9 h später 22,4 + 0,8 · 22,2 + 0,8 24 h später 22,4 + 0,8 22,5 + 0,8 Vor der Verabreichung 21,8 + 0,5 21,8 + 0,5 0,5 h später 22,1 + 0,5 20,7 + 0,7

1 h später 22,4 + 0,5 20,2 + 0,6

2 h später 21,4+ 0,6 19,8+0,5

3 h später 21,3 + 0,7 20,1 + 0,6 5 h später 22,6 + 0,6 22,1 + 0,6 7 h später 22,9 t 0,9 22,9 + 0,8 9 h später 21,0+ 0,7 21,0+0,7 24 h später 22,0 + 0,6 22,2 + 0,6

Beispiel 3

Bei der Durchführung dieses Beispiels wird die Reizwirkung des erfindungsgemäßen Augenmittels untersucht·.

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Testaugenmittel A (erfindungsgemäß) (pH 5,5)

Verbindung (I), Hydrochlorid D-Mannit

Glycin

Benzalkoniumchlorid Hydrochlorwasserstoffsäure destilliertes Wasser

Testaugenmittel B (Vergleich) Verbindung (I), Hydrochlorid D-Mannit

Zitronensäure

zweibasisches Natriumphosphat·2H„0 Benzalkoniumchlorid destilliertes Wasser

0,5 % (Gew./Vol.)

0,5

0,005

entsprechende Menge entsprechende Menge

(pH 5,6)

0,5 % (Gew./Vol.) 5

0,088 0,207

0,005 % (Gew./Vol.) entsprechende Menge

Es wird eine Gruppe von 5 Kaninchen (Körpergewicht 2,0 bis 3,5 kg) verwendet, wobei 1 Tropfen des Testmittels A auf das linke Auge und 1 Tropfen des Testmittels B auf das rechte Auge eines jeden Kaninchens aufgebracht und die jeweilige Wirkung beobachtet wird.

Die Testergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.

	Tabelle III	Ansprechwirkung
	Reizwirkungstest	Mittel A Mittel B
Kaninchen Nr.	- +
1	- +
2	- ++
3	- - +
4	+
5

311S051

- ... kein Ansprechen, 1 bis 2 maliges Blinzeln + -.-.. Schließen des Auges während mehr als 1 Sekunde

nach der Verabreichung
++·... Reiben des Auges mit der Vorderpfote

Diese Testergebnisse zeigen/ daß das erfindungsgemäße Mittel A keine Reizwirkung auf die Testtiere ausübt.

Beispiel 4

Es wird folgendes Mittel hergestellt:

Komponente % (Gewicht/Volumen)

Verbindung (I), Hydrochlorid 0,5

D-Mannit 5

Glycin 0,5

Benzalkoniumchlorid 0,005

Hydrochlorwasserstoffsäure entsprechende Menge

destilliertes Wasser zur Einstellung von

100 ml

Zu einem Teil des erforderlichen destillierten Wassers werden 500 mg der Verbindung (I) in Form des Hydrochlorids gegeben, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur zur Auflösung des Wirkstoffs gerührt wird. Dann werden 5 g D-Mannit, 500 mg Glycin sowie 5 mg Benzalkoniumchlorid in der genannten Reihenfolge zugesetzt und auf die gleiche Weise aufgelöst. Nach dem Einstellen des pH der Lösung auf 5,5 mit Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung mit destilliertem Wasser zur Einstellung eines Gesamtvolumens von 100 ml versetzt. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen filtriert. Die auf diese Weise hergestellte Augenlösung ist sehr stabil und es wird keine Ausfällung nach einer Aufbewahrung während 3 Monaten bei 40⁰C festgestellt.

Beispiel 5

Es wird das folgende Augenmittel nach der in Beispiel 4 angegebenen Methode hergestellt, wobei 100 mg der Verbindung (I) in Form des Acetats anstelle von 500 mg der Verbindung (I) in Form des Hydrochloride verwendet werden.

Komponente % , Gewicht/Volumen

Verbindung (I), Acetat 0,1

D-Mannit 5

Glycin 0,5

Benzalkoniumchlorid 0,005

Hydrochlorwasserstoffsäure entsprechende Menge

destilliertes Wasser zur Einstellung von

100 ml

Die auf diese Weise erhaltene Lösung ist sehr stabil, wobei keine Ausfällung nach einer Aufbewahrung während 3 Monaten bei 40⁰C festgestellt wird.

Beispiel 6 Komponente % , Gewicht/Volumen

Verbindung (X), Maleat 0,25

D-Mannit 4

Glycin 1

Benzalkoniumchlorid 0,005

Hydrochlorwasserstoffsäure entsprechende Menge

destilliertes Wasser zur Einstellung von

100 ml

Zu einem Teil des erforderlichen destillierten Wassers werden 250 mg tier Vorbindung <I) in Form des Maleats zugesetzt, worauf -die Mischung auf 30⁰C erhitzt und zur Auflösung des Wirkstoffs gerührt wird. Dieser Lösung wer-

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den 4 g D-Mannit, 1 g Glycin und 5 mg Benzalkoniumchlorid zugesetzt und in dieser Reihenfolge aufgelöste Nach dem Einstellen des pH der Lösung auf 6,0 mit Chlorwasserstoffsäure wird die Lösung mit destilliertem Wasser zur Einstellung eines Volumens von 100 ml versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird unter sterilen Bedingungen filtriert. Die auf diese Weise hergestellte Augenlösung ist sehr stabil, wobei keine Ausfällung nach einer Aufbewahrung während 3 Monaten bei 40⁰C festgestellt wird.

Claims

311 Q η ξ ι J 3UO ί MULLER-BORi: · DEUFJRJL · SCHÖN · HERTEL PATENT AN WÄLTB EUBOPEAN PATENT ATTOBHKIS DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927- 1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, D1PL.-PHYS. S 3279 SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED 15, Kitahama 5-chome, Higashi-ku Osaka, Japan Mittel zur Behandlung der Augen Patentansprüche

1. Mittel zur Behandlung der Augen, dadurch gekennzeichnet,
daß es eine wirksame Menge an 2-^3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)-thiazol
oder eines Säureadditionssalzes zur Herabsetzung des
intraokulären Druckes des Auges enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Saureadditionssalz ein anorganisches oder organisches
Salz ist.

B MÜNCHEN 86. SIEBERTSTR. 4 ■ POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (O89) 4740OS · TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24285

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3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das anorganische Säureadditionssalz aus dem Borat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat besteht.

4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Säureadditionssalz aus dem Acetat, Oxalat, Lactat, Maleat, Succinat, Tartrat, Fumarat, Citrat, Glutarat, L-Glutarat, d-Kampfersulfonat oder Gluconat besteht.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrochlorid als Säureadditionssalz verwendet wird.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetat als Säureadditionssalz verwendet wird.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Maleat als Säureadditionssalz verwendet wird.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer wäßrigen Lösung einer wirksamen Menge des Säureadditionssalzes von 2-(3-tert.-■Butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl) thiazol vorliegt.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ß-Mannit als isotonisches Mittel enthält.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination aus Glycin und Chlorwasserstoffsäure als Puffer enthält.