CH645806A5 - Augenheilmittel. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Augenheilmittel, welches geeignet ist, den intraokularen Druck zu verringern und daher zur Behandlung von Glaucoma oder Überdruck im Auge durch ophthalmische Applikation verwendet werden kann. Das neue Augenheilmittel enthält eine wirksame Menge von 2-(3-thert.-Butylamino-2-hydroxypro-pylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)-thiazol der folgenden Formel:
h2nc0
-l
,y~
oh I
-sch2ch-
ch ch2nh-
n
-c-I
ch oder eines Säureadditionssalzes davon.
Glaucoma ist, wie dies aus der Augenheilkunde bekannt ist, einer langdauernden, übermässigen Erhöhung des inneren Oculardruckes, d.h. des Ocularüberdruckes, zuzuschreiben. Daraus ergibt sich schliesslich eine funktionelle und strukturelle Veränderung der Augen. Für die Behandlung von Glaucoma oder Ocularüberdruck sind verschiedene Arzneien, wie z.B. Pilocarpin, Epinephrin und dergleichen, bekannt geworden, mit dem Zwecke, den inneren Ocular-druck zu senken. Bei der klinischen Benützung dieser Mittel begegnet man aber verschiedenen Schwierigkeiten. Bei der ophthalmischen Applikation von Pilocarpin begegnet man verschiedenen Nebenwirkungen. Solche Nebenwirkungen sind stimulative Schmerzen, Blutgefässerweiterungen, Miosis und damit zusammenhängende Schattenbildungen, Dun-kelskotom, sowie akkomodative Kurzsichtigkeit und dergleichen. Hinzu kommt, dass wegen der relativ kurz dauernden Verringerung des intraocularen Druckes es zur Erzielung einer längeren Wirkungsdauer erforderlich ist, eine relativ hohe Konzentration an Arzneimittel einzusetzen, was je nachdem für den Patienten äusserst gefahrlich sein kann. Bei der Anwendung von Epinephrin treten nicht nur lokale Wirkungen, wie Augenschmerzen und Tränenfluss, sondern auch nach dem Nachlassen der Wirkung eine starke Con-junktivahyperämie und bei häufig wiederholtem Gebrauch s eine Pigmentierung in der Keratoconjunktiva auf. Schliesslich entwickeln sich auch systemische Effekte, die die Car-dial- und Zirkulationssysteme beeinträchtigen.
Bisher wurde kein wirksames Augenheilmittel entwickelt, welches bei der Behandlung von Glaucoma oder Ocular-lo Überdruck die obengenannten Probleme nicht aufweisen würde.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindung der obigen Formel I und deren Säureadditionssalze im Inneren des Auges eine starke drucksenkende Wir-15 kung bei langer Wirkungsdauer besitzen, ohne nach oph-thalmischer Verabreichung irgendwelche örtliche der allgemeine Nebenwirkungen zu zeitigen. Auch hat sich erwiesen, dass diese Verbindungen für die Behandlung von Glaucoma bei klinischem Gebrauch äusserst wirksam sind. 20 Die erfindungsgemässen Augenmittel zeichnen sich dadurch aus, dass sie als Wirksubstanz eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon enthalten. Als Säuren kann man anorganische Säuren, wie z.B. Borsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, 25 oder organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Glutarsäure, L-Glutaminsäure, D-Camphersulfonsäure, Gluconsäure und dergleichen, verwenden. Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Augenheil-30 mittel wird eine wässrige Lösung oder Suspension von 0,01 bis 5% und vorzugsweise 0,1 bis 1 % der Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit geeigneten Mengen an Puffermitteln, isotonischem Mittel, die Haltbarkeit erhöhendem Mittel, bakterizidem Mittel, geruchsverbesserndem, 35 parfümierendem Mittel oder dergleichen versetzt. Im Falle von wässrigen Lösungen lässt sich ein Augenmittel mit geringsten Reizwirkungen dadurch erhalten, dass man D-Manitol als isotonisches Mittel und eine Kombination von Glycin und Salzsäure als Puffermittel verwendet, wodurch 40 die Bildung von Kristallen in der Lösung der Wirksubstanz vermieden wird.
Die den Innendruck des Auges verringernde Wirkung der erfindungsgemässen Mittel lässt sich bei einer Verabrei-j chungsmenge an das Auge von mehr als 0,00001 mg/kg Kör-45 pergewicht einer Verbindung der Formel I feststellen. Die 3 (X) normale Verabreichungsmenge für Augen wird bei 0,00001 bis 1 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise bei 0,001 bis 0,1 mg/kg für jede Applikation liegen, wobei eine ein- bis zweimalige Anwendung pro Tag ausreichen dürfte, um eine sc wirksame Senkung des Augeninnendrucks zu bewirken.
Toxikologische Studien mit der Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze haben ergeben, dass bei oraler Verabreichung an Mäusen die akute Toxizität LD50 bei mehr als 5000 mg/kg und bei intraperitonealer Verabrei-55 chung bei 500 mg/kg liegt. Die akute Toxizität bei Ratten, ausgedrückt durch LD50, liegt bei mehr als 3000 mg/kg bei oraler Verabreichung und bei 340 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Selbst bei toxischen Anzeichen zeigten die Tiere keine besonderen beschwerlichen Symptome, weil fio die Toxizität in einem äusserst niedrigen Bereich liegt.
Die Verbindung der Formel I lässt sich nach den in den japanischen, geprüften Patentanmeldungen Nr. 39827/77 und Nr. 5670/78 beschriebenen Methoden herstellen.
Die erfindungsgemässen wässrigen Augenmittellösungen 65 können dadurch erhalten werden, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I verwendet, weil ein solches Salz eine bessere Löslichkeit aufweist und leichter eine drucksenkende Wirkung im Auge offenbart. Die Kon-
-ch
3
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zentration liegt zwischen 0,01 und 0,5% (Gew./Vol.) und vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,5% (Gew./Vol.)- Dabei hat sich gezeigt, dass man bei Verwendung von D-Manitol als isotonisches Mittel und eine Kombination von Glycin und Salzsäure als Puffermittel eine geringere Reizwirkung mit dem Augenmittel erzielt, wobei praktisch keine Ausfällung festzustellen ist. Im allgemeinen wurden bisher als isotonische Mittel für Augenmittel seit langem Verbindungen wie Natriumchlorid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat und dergleichen eingesetzt. Unter diesen wird Natriumchlorid in diesem speziellen Anwendungsgebiet am weitesten bevorzugt. Daher wurde für die Isotonisierung einer 0,01- bis 0,5%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I zuerst Natriumchlorid verwendet. Es wurde indessen festgestellt, dass Natriumchlorid eine Verschlechterung der Löslichkeit des Säureadditionssalzes bewirkte, wodurch die Bildung von Kristallen in der Lösung gefördert wurde. Eine ähnliche Neigung zeigten auch Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid und Lithiumchlorid. Ist die Wirksubstanz sozusagen unlöslich, so ist es möglich, anstelle einer Lösung eine Suspension herzustellen. Derartige Suspensionen haben aber den Nachteil, dass nach Ablauf einer gewissen Zeit sich Partikel bilden, die sich an den Wandungen absondern, wodurch Reizwirkungen bei Patienten entstehen. Man wird daher für wiederholte Anwendungen während längerer Zeit, wie dies bei der Behandlung von Glaucoma erforderlich ist, mit Vorteil statt einer Suspension eine Lösung anwenden.
Es wurde ferner festgestellt, dass man mit Natriumnitrat und Kaliumnitrat als isotonische Mittel bei Augenmitteln keine kristalline Ausfällung des Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel I erzielt, dass die Lösung aber gelblichbraun gefärbt war. Daraus ergibt sich, dass die Verwendung solcher Verbindungen, welche Nitrationen enthalten, für diese Zwecke nicht geeignet ist.
Es wurde schliesslich festgestellt, dass D-Manitol ein ideales isotonisches Mittel darstellt, welches weder Kristalle bildet noch eine Verfärbung der Augenmittellösung mit sich bringt.
Überdies wurden verschiedene Puffermittel geprüft. Als Puffermittel für ophthalmische Mittel gelten auf Borsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure und Essigsäure aufgebaute Puffersysteme. Auf Borsäure aufgebaute Puffermittel verursachen aber eine übermässige Senkung des pH-Wertes der Lösung, das möglicherweise einer Umsetzung mit dem vorhandenen D-Manitol zuzuschreiben ist. Auf Zitronensäure, Phosphorsäure und Essigsäure aufgebaute Puffermittel verursachen wiederum eine Reizwirkung der Augen und ein brennendes Gefühl bei der Verabreichung.
Wie bereits erwähnt, ist es in jenen Fällen, bei denen eine Wiederholung der Applikation eines Augenmittels bei längerer Behandlungsdauer, wie im Falle von Glaucoma zu geschehen hat, wichtig, dass keine Augenreizung erfolgt. Aufgrund von ausgedehnten Versuchen wurde festgestellt, dass die eigenartige Kombination von Glycin und Salzsäure keinerlei Augenreizung hervorruft. Die Wirkungen dieser Kombination von chemischen Mitteln ergibt sich aus der nachstehenden Beschreibung und insbesondere aus den Tabellen 1 und 2.
Es hat sich gezeigt, dass bei wässrigen Augenmitteln mit einer Konzentration an Wirksubstanz von 0,01% (Gew./ Vol.) die Verringerung des intraocularen Druckes äusserst schwach ist, während bei einer Konzentration von mehr als 0,5% (Gew./Vol.) das Säureadditionssalz der Verbindung I praktisch unlöslich ist, so dass man keine erwünschenswerte wässrige Lösung erzielt. Daher wird man die Konzentration an Wirksubstanz mit Vorteil in einem Bereiche zwischen 0,01 bis 0,5% (Gew./-Vol.) wählen. Die Menge an D-Manitol liegt, wenngleich von den Mengen der anderen gleichzeitig verwendeten Zusatzmittel leicht abhängig, gewöhnlich im Bereiche von 3 bis 6% (Gew./Vol.). Die Menge an zu verwendendem Glycin liegt gewöhnlich im Bereiche von 0,3 bis 5 1,5% (Gew./Vol.). Die erfindungsgemässen Augenmittel können auch andere bekannte Zusatzstoffe, wie z.B. Konservierungsmittel, die Haltbarkeit steigernde Mittel, bakterizide Mittel und den Geruch verbessernde Mittel, jeweils in geeigneten Mengen enthalten.
io Die erfindungsgemässen, wässrigen Augenmittellösungen können wie folgt zusammengesetzt sein. So kann man zuerst ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, als Wirksubstanz, einer geeigneten Menge von destilliertem Wasser hinzugeben und das ganze Gemisch unter Rühren i5 und gegebenenfalls unter Aufwärmen auf 50 °C in Lösung bringen. Hierauf wird man D-Manitol, Glycin und andere Zuschlagsstoffe, welche die Haltbarkeit erhöhen, bakterizide Mittel und dergleichen-hinzugeben und in dieser Lösung lösen. Nach dem Einstellen des pH-Wertes mittels Salzsäure 2o wird der Rest an destilliertem Wasser hinzugegeben und die so erhaltene Lösung unter sterilen Bedingungen filtriert und in geeignete ophthalmische Behälter eingefüllt.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
25 Beispiel 1
Bei der lokalen Verabreichung wurde die Verbindung der Formel I einem gesunden Auge eines erwachsenen Spürhundes männlicher oder weiblicher Gattung mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg zugegeben, wobei jenes Auge bezüglich der 30 Sicht und anderer empfindlicher Eigenschaften normal war und somit keine morphologische Abnormalität aufwies. Die Wirkung wurde beobachtet.
Das als Testversuch verwendete Augenmittel wurde gemäss Beispiel 4 hergestellt, so dass es 0,5% (Gew./Vol.) des 35 Chlorhydratsalzes der Verbindung I aufwies.
Ein Tropfen, d.h. ca. 0,04 ml, des Augenmittels wurde einem Konjunktivalsack eines Auges und ein weiterer Tropfen physiologische Kochsalzlösung dem Konjunktivalsack des anderen Auges zugegeben. Die so behandelten Augen wur-40 den während 5 bis 10 Sekunden geschlossen, um die Osmose des verabreichten Arzneimittels zu gewährleisten. Der intraoculare Druck in jedem Auge wurde mittels Alcon-Pneu-matonographie unmittelbar vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und nach Ablauf von 1 bis 24 Stunden nach er-45 folgter Verabreichung gemessen. Dabei wurde jeweils 1 Tropfen eines 0,4%igen Augenmittels, welches das Chlorhydrat von Oxydibucain (Warenzeichen: Benoxyl® 0,4%; San-ten Seiyaku K.K.) enthielt, hinzugegeben und der intraoculare Druck nach Ablauf von 20 bis 30 Sekunden gemessen. 50 Die Testresultate sind aus der folgenden Tabelle 1 ersichtlich.
Tabelle 1
Intraoculare Druckmessung (Mittelwert ± Standardabweichung, mm Hg)
55
Messungszeitdauer
Verabreichte Arznei physiologische Verbindung I in Form Kochsalzlösung des Chlorhydrates
60
vor der Verabreichung 21,0+1,1
65
1 Stunde später 3 Stunden später 5 Stunden später 7 Stunden später 9 Stunden später 12 Stunden später 24 Stunden später
20,6+0,5 21,4+0,4 21,4+0,2 19,8+0,6 20,4+0,7 21,2 + 1,2 20,4+0,7
20,8 ±0,9 20,0 ±0,9 16,6± 1,0 15,4+0,9 16,0+1,3 17,6± 1,2 20,4 ±0,7 20,6 ±0,8
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4
Beispiel 2
Beim Arbeiten nach den gleichen Angaben wie in Beispiel 1 wurde die Verbindung der Formel I an 12 Albino-Kanin-chen männlicher Gattung mit einem Körpergewicht von 2 bis 3 kg gewertet. Als Testarzneimittel wurden nach den Angaben von Beispiel 4 erhaltene, wässrige 0,5%ige (Gew./ Vol.) und 0,25%ige Lösungen der Verbindung der Formel I in Form des Chlorhydrates zur Anwendung gebracht, wobei man gleichzeitig eine physiologische Kochsalzlösung als Blindversuch einsetzte.
Die Testresultate finden sich in der folgenden Tabelle 2.
Tabelle 2
Intraoculare Druckmessung (Mittelwert ± Standardabweichung mm, Hg)
Dauer der Messzeit physiologische
0,5%ige (Gew./Vol.)
Kochsalzlösung
Lösung des Chlorhydrats der Formel I
vor der Verabreichung 22,5 ±0,6
22,5 + 0,6
30 Minuten später
22,7 + 0,7
21,1+0,8
1 Stunde später
21,5+1,0
18,9 + 0,9
2 Stunden später
21,4+1,0
18,5 + 0,9
3 Stunden später
20,6 + 0,8
18,2 + 0,8
5 Stunden später
23,3+0,9
21,6+0,8
7 Stunden später
24,0 + 0,7
22,8 + 0,8
9 Stunden später
22,4+0,8
22,2+0,8
24 Stunden später
22,4+0,8
22,5+0,8
Dauer der Messzeit physiologische Kochsalzlösung
0,25%ige (Gew./Vol.) Lösung des Chlorhydrats der Formel I
vorder Verabreichung 21,8+0,5 21,8+0,5
0,5 Stunden später 22,1 + 0,5 20,7+0,7
1 Stunde später 22,4+0,5 20,2 ±0,6
2 Stunden später 21,4±0,6 19,8±0,5
3 Stunden später 21,3 ± 0,7 20,1 + 0,6 5 Stunden später 22,6+0,6 22,1 ± 0,6 7 Stunden später 22,9 ±0,9 22,9+0,8 9 Stunden später 21,0±0,7 21,0+0,7
24 Stunden später 22,0 ± 0,6 22,2 ± 0,6
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurde die Reizwirkung des erfindungsgemässen Augenmittels geprüft. Dabei wurde zu Testzwecken ein Augenmittel A gemäss vorliegender Erfindung bei einem pH-Wert von 5,5 getestet.
Gew./Vol. %
Hydrochlorid der Verbindung I
D-Manitol
Glycin
Benzalkoniumchlorid
Salzsäure dest. Wasser
0,5 5
0,5 0,005
geeignete Menge geeignete Menge
Ophthalmisches Testmittel B (Blindversuch) (pH 5,6)
Gew./Vol. %
Hydrochlorid der Verbindung I
D-Manitol
Zitronensäure
Dinatriumhydrogenphosphat • 2H20
Benzalkoniumchlorid dest. Wasser
0,5 5
0,088 0,207 0,005
geeignete Menge
Unter Verwendung von 5 Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,0 bis 3,5 kg wurde jeweils 1 Tropfen des Testmittels A in das linke Auge und jeweils ein Tropfen des Testmittels B in das rechte Auge eines jeden Kaninchens eingeführt und die sich daraus ergebende Wirkung beobachtet. Die Testresultate finden sich in der Tabelle 3.
10
Tabelle 3 Reizwirkungstest
Kaninchen Nr.
Reizwirkung Mittel A
Mittel B
15
+
+ + + +
+
20 - Keine Reaktion, nur l-2maliges Blinzeln
+ Schliessen des Auges während mehr als 1 Sek. nach erfolgter
Verabreichung + + Reiben des Auges mit der Vorderpfote
Diese Resultate geben wieder, dass das erfmdungs-gemässe Augenmittel A den getesteten Tieren keinerlei Reizwirkung verleiht.
30
Beispiel 4
Es wurde das folgende Mittel hergestellt.
35
40
Komponente
% (Gew./Vol.)
Hydrochlorid der Verbindung der
Formel I
D-Manitol
Glycin
Benzalkoniumchlorid
Salzsäure dest. Wasser
0,5 5
0,5 0,005 geeignete Menge zur Erreichung einer Gesamtmenge von 100 ml
Einem Teil des erforderlichen destillierten Wassers wurden 500 mg Chlorhydrat der Verbindung der Formel I hin-50 zugegeben und das Gemisch unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten, um die Wirksubstanz aufzulösen. Hierauf wurden 5 g D-Manitol, 500 mg Glycin und 5 mg Benzalkoniumchlorid in der soeben genannten Reihenfolge hinzugegeben und in gleicher Weise aufgelöst. Nach dem Einstellen 55 des pH-Wertes der Lösung mittels Salzsäure auf 5,5 wurde das Gemisch mit destilliertem Wasser versetzt, um ein Gesamtvolumen von 100 ml zu erreichen. Die Lösung wurde hierauf unter sterilen Bedingungen filtriert. Die so erhaltene Augenmittellösung war ausserordentlich beständig, wobei 60 man auch nach dreimonatigem Aufbewahren bei 40 °C keinerlei Ausfällung feststellen konnte.
Beispiel 5
Das nachstehende Augenmittel wurde in der gleichen 65 Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, und zwar unter Verwendung von 100 mg des Acetates der Verbindung der Formel I anstelle von 500 mg des Chlorhydrates der Verbindung der Formel I.
5
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Komponente
% (Gew./Vol.)
Acetat der Verbindung I
D-Manitol
Glycin
Benzalkoniumchlorid
Salzsäure dest. Wasser
0,1 5
0,5 0,005
geeignete Menge zur Erreichung einer Gesamtmenge von 100 ml
Die so erhaltene Lösung war ausserordentlich beständig, wobei man auch nach dreimonatigem Aufbewahren bei 40 °C keinerlei Ausfällung feststellen konnte.
Beispiel 6
Komponente
Maleat der Verbindung I
D-Manitol
Glycin
Benzalkoniumchlorid
Salzsäure dest. Wasser
Einem Teil der erforderlichen Menge an destilliertem Wasser wurden 250 mg des Maleates der Verbindung der Formel I hinzugegeben und das Gemisch auf 30 °C erwärmt und gerührt, um die Wirksubstanz aufzulösen. Diese Lösung wurde hernach mit 4 g D-Manitol, 1 g Glycin und 5 mg Benzalkoniumchlorid versetzt und in der vorgenannten Reihenfolge gelöst. Nach dem Einstellen des pH-Wertes der Lösung
% (Gew./Vol.)
0,25
4
1
0,005
geeignete Menge zur Erreichung einer Gesamtmenge von 100 ml durch Zugabe von Salzsäure auf einen Wert von 6,0 wurde die Lösung mit destilliertem Wasser versetzt, um ein Gesamtvolumen von 100 ml zu erreichen. Die so erhaltene Lö-35 sung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert. Die so erhaltene Augenmittellösung war ausserordentlich beständig, wobei man auch nach dem Aufbewahren während 3 Monaten bei 40 °C keinerlei Ausfallung feststellen konnte.
s
Claims (8)
1. Augenheilmittel, welches geeignet ist, den intraokularen Druck zu verringern, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge von 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)-thiazol oder eines Säureadditionssalzes davon enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz einer anorganischen Säure ein Borat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat ist.
4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz einer organischen Säure ein Acetat, Oxalat, Lactat, Maleat, Succinat, Tartrat, Fumarat, Citrat, Glutarat, L-Glutamat, d-Camphersulfonat oder Gluconat ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz ein Hydrochlorid, ein Acetat oder ein Maleat ist.
6. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer wässrigen Lösung besteht, welche eine wirksame Menge eines Säureadditionssalzes vom 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)-thiazol enthält.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als isotonisches Mittel Mannit enthält.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Puffermittel eine Kombination von Glycin und Salzsäure enthält.
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