DE2411019C2 - Verwendung von 1-(4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder 1-(2-Oxo-1-pyrrolidin)-4-(1-pyrrolidin)-2-butyn zur Behandlung von Glaucoma - Google Patents

Description

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben zusammen mit einen topisch anwendbaren ophthalmischen pharmazeutischen Träger mit einem Puffer, um das pH der Zusammensetzung zwischen etwa 4,0 und 7,5 zu halten, zur Behandlung von Glaucoma.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wirksame Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,001 und etwa 0,5% beträgt.

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von stabilisierten, lokal anwendbaren ophthalmoiogischen Formulierungen, die Oxotremorin oder Dehydro-Oxotremorin enthalten zur Behandlung von Glaucoma.

l-(4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon oder l-(2-Oxo-l-pyrrolidin)-4-(l-pyrrolidin)-2-butyn der folgenden Strukturformel

ι—\ s—ι

N-CH₂-C=C-CH₂-N

sind unter dem Namen Oxotremorin" bekannte chemische Verbindungen. Oxotremorin ist ein Stoffwechselprodukt der als Tremorin" bekannten Verbindung l,l'-(2-Butynylen)dipyrTolidin_t aus der Oxotremorin durch Oxidation des Kohlenstoffatoms in Stellung 2 eines der Pyrrolidin-Ringe erhalten werden kann. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um hochaktive, muskarinartige tertiäre Amine, die zur Untersuchung cholinergischer Effekte im periphären Nervensystem und im Zentralnervensystem verwendet worden sind. Tremorin und, mehr noch, sein Stoffwechselprodukt Oxotremorin sind in der Pharmakologie zur Prüfung von Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegen Parkinsonismus verwendet worden, da die intravenöse Verabreichung dieser Substanzen ein der Parkinsonschen Krankheit ähnliches Syndrom erzeugt

Eine dem Oxotremorin verwandte Verbindung ist l-(4-(l-J³-PyrroIidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinon mit der Strukturformel

N-CH₂-C = C-CH₂-N^ j

Sie wird im folgenden "Dehydrooxotremorin" bezeichnet.

Zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Oxotremorin und Dehydrooxotremorin sind bekannt, vgl. US-PS J⁴ 44 185 und 33 54 178 sowie Biochemical and Biophysical Research Communications, 5,4,276—279 (1961) und Journal Medicinal Chemistry, 8,274 (1965). Bei intravenöser Verabreichung zeigt Oxotremorin auch periphäre cholincrgische Wirkungen (siehe US-PS 34 44 171). Die der US-PS 34 44 185 entsprechende GB-PS 10 79 467 berichtet ferner, daß Oxotremorin bei intravenöser Verabreichung an Tiere einen raschen, vorübergehenden Abfall des arteriellen Drucks ergibt. Bei intraperitonaler Verabreichung an anästhetisierte Ratten ergab Oxotremorin, einen allmählichen, andauernden Abfall des Blutdrucks.

In der US-PS 34 44 171 wird über die intravenöse Verabreichung von Oxotremorin in Form von offenbar ungepufferten Lösungen berichtet, um die antagonistische Wirkung von neuen Aminoimid-Verbindungen zu testen, d. h. den tremorogenischen Effekt des Muskelzitlerns zu unterbinden. Über Wirkungen von stabilisierten, topisch anwendbaren Oxotremorin-Formulierungen war bisher nichts bekannt.

Glaukom oder grüner Star ist eine Augenerkrankung, die durch erhöhten Druck innerhalb des Auges gekenn-/cichnci ist. Beim fehlen einer Behandlung fiihri clic Krankheit schließlich zu irreversiblen Schäden der NeI/ haut und zu Blindheit. Die bekannte Therapie des grünen Stars wird mit Pilokarpin (3-Hthyldihydro-4-[( 1 -methyl-1 H-Imidiazol-5-yl)-methyl]-2(3H)furanon) und/oder Adrenalin durchgeführt, die mehrere Male täglich lokal verabreicht werden. Nachteilig wirkt sich bei Pilokarpin aus, daß es zu schmerzhaften Reizungen des Auges des Patienten führen kann. Pilokarpin ist ein Naturprodukt, in dessen Zusammenhang naturgemäß Änderungen auftreten. Außerdem führt eine langer dauernde Pilokarpin-Therapie im Laufe der Zeit zu erhöhten Dosen, d. h. Konzentrationen bis zu 4% Pilokarpin müssen verwendet werden, um die Wirksamkeit des Medikaments aufrecht zu erhalten. Das Medikament verliert in vielen Fällen bei langdauernder Pilokarpin-Behandlung seine Wirksamkeit

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Anwendbarkeit für Oxotremorin bzw. Dihydrooxotremorin aufzuzeigen und ein dem Pilokarpin überlegenes Mittel zur Glaucoma-Behandlung bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft somit die Gegenstände nach den Patentansprüchen 1 und 2.

Erfindungsgemäß wird die Verwendung eines hochstabilen opthalmologischen Medikaments zur lokalen Anwendung bei der Glaucoma-Behandlung vorgeschlagen, wobei das Medikament ais aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel

N-CH₂-C = C-CH₂-N

25

V-CH₂-C = C-CH₂-N^ I

30

sowie ein pharmazeutisch annehmbares saures Salz dieser Verbindungen enthält und der aktive Bestandteil mit einem ophthalmologischen pharmazeutischen Träger zur lokalen Anwendung kombiniert wird, wobei die Trägersubstanz den pH-Wert des Gemisches zwischen etwa pH 4,0 und pH 7,5 hält.

Zur Verwendung dient ein hochstabiles Medikament mit einer lokal anwendbaren ophthalmologischen Trägersubstanz und einer wirksamen Komponente mit einer Verbindung der Gruppe bestehend aus

N-CH₂-C = C-CH₂-N

40 45

"N-CH₂-C = C-CH₂-N Π

50

sowie ein pharmazeutisch annehmbares saures Zusatzsalz, wobei das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen etwa pH 4,0 und pH 7,5 gehalten wird.

Oxotremorin und Dehydrooxotremorin können jeweils mit einem geeigneten Verfahren, beispielsweise der oben angegebenen Art, hergestellt werden. Für den Fachmann ergeben sich bei der Herstellung ungiftiger Zusatzsalze von Oxotremorin und Dehydrooxotremorin keine Schwierigkeiten. Verschiedene physiologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze können verwendet werden. Geeignete Säuren, die mit Oxotremorin oder Dehydrooxotremorin Salze bilden, sind Fumarsäure, Citronensäure, Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Weinsäure.

Geeignete Trägermittel sind alle üblichen Trägermittel.

Die Trägermittel können in Form einer sterilen, ophthalmologischen Salbe, Creme, eines Gels, einer Lösung, Dispersion und dergleichen vorliegen, werden aber zweckmäßigerweise in Form einer Lösung verwendet. Als geeignete Trägermittel sind ferner Polymere mit langsamer Freigabe zu betrachten, so z. B. die "Ocusert"- und "Hydron"-Polymeren. Stabilisierungsmittel können verwendet werden, so beispielsweise Chelatmittel, wie

55 60 65

EDTA. Ferner können Antioxidationsmittel zugesetzt werden, z. B. Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit, 8-Hydr&xychinoün oder Ascorbinsäure. Sterilität läßt sich aufrecht erhalten durch bekannte ophthalmologische Konservierungsmittel wie beispielsweise Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiumchlorid, Quecksilberphenylsalze, Thimerosal und PhenäthylalkohoL Diese Verbindungen werden den wäßrigen Medikamentlösungen zugesetzt in ungiftigen Mengen von 0,001 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent der wäßrigen Lösung. Zu den üblichen Konservierungsmitteln für Salben gehören Methyl- und Propylparabene. Als Salbenbasis können weißes Vase-Hn, Mineralöl oder flüssiges Vaselin verwendet werden. Doch sind mit Konservierungsmitteln versehene wäßrige Trägersubstanzen vorzuziehen. Die Lösungen können dabei in geeigneter Form auf das Auge aufgebracht werden, zum Beispiel in der Form von Augentropfen oder mit Kleintropfoder Sprühvorrichtungen, die eine ίο bestimmte Menge des Medikaments abgeben. Beispiele geeigneter ophthalmologischer Trägersubstanzen oder Stabilisatoren sind sterile, im wesentlichen isotonische, wäßrige Lösungen mit geringen Mengen von beispielsweise weniger als 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Glycerin, EDTA, Natriumbisulfit oder Ascorbinsäure.

Im allgemeinen variiert die Konzentration des Oxotremorins oder Dehydrooxotremorins zwischen 0,001 und etwa 0,5% und vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,25%, wobei Konzentrationen von etwa 0,05% bis 0,1% besonders günstig sind (Konzentration ausgedrückt in Gewicht/Volumen berechnet auf der Basis der freien Base).

Die Stabilisierung der ophthalmologischen Lösung basiert auf der Feststellung, daß die Lösung bei einem pH-Wert von etwa pH 4,0 bis pH 7,5 äußerst stabil ist Oberhalb dieses pH-Bereichs nimmt die Stabilität rasch ab und unterhalb etwa pH 4,0 ist die Lösung zu sauer und kann das Auge des Patienten reizen. Die Lösungen können erfindungsgemäß bei pH-Werten zwischen pH 4,0 und pH 7,5 durch Zugabe geebneter Mengen von Puffersubstanzen stabilisiert werden, darunter Boraten, Carbonaten, Phosphaten, Tris-{hyclraiylmethylaminomethan), Acetaten und Citraten.

Eine vorzugsweise Zusammensetzung der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Rezeptur besteht aus einer mit einem Konservierungsmittel versehenen wäßrigen Lösung, die die folgenden Bestandteile in den angegebenen Konzentrationsbereichen enthält:

Oxotremorin (oder Dehydrooxotremorin 0,001 —0,5 Gew.-% Stabilsierungsmittel 0,01—0,1 Gew.-% Konservierungsmittel 0,005—0,5 Gew.-% Puffer (ausreichend um den pH-Wert

zwischen pH 4,0 und pH 7,5 zu halten) 0,1 —0,001 Gew.-%

NaCl zugeben auf isotonischen Werte Wasser zugeben auf 100%

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß zur Giauco-Behandlung vorgeschlagenen Mittel gegenüber dem Pilokarpin den unerwarteten Vorteil haben, daß sie keine schmerzhaften Augenreizungen hervorrufen und bei etwa gleicher Wirkung in bedeutend geringeren Konzentrationen angewendet werden können.

Beispiel 1 Die Rezepturen A-F wurden hergestellt durch Kombination der Stammlösung mit verschiedenen Oxotre-

morin-Konzentrationen zwischen 0,0055% und 0,25%: Stammlösung (jeweils in Gewichtsprozent/Volumen):

monobasisches Natriumphosphat — 0,44; dibasisches Natriumphosphat — 0,45; Natriumchlorid — die zur

Erzie'ung isotonischer Werte eotwendige Menge; Benzalkoniumchlorid (10%ige Lösung) — 0,005; Dinatrium- EDTA - 0,01; reines Wasser auf 100 auffüllen.

I	50	% Oxotremorin pH-Wert der Lösung	Rezeptur A	B	+	D	E	F
I I	0,0055 6,7	0,011 6,7	0,022 f.7	0,055 6,6	0,11 6,6	0275 6,8

Die Stabilität der nach Rezepturen A-F erhaltenen Medikamente wurde bei Zimmertemperaiar während der angegebenen Zeitabschnitte untersucht Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

11 KJIZJ

Tabelle I

Rezeptur	Anfangs	Endkonzentration	% Abnahme	Zeitspanne
	konzentration (%)	(%)		(Tage)
A	0,0055	0,00524	4,7	323
B	0,0110	0.0104	5,5	323
C	0,0220	0,0210	4,5	323
D	0,0550	0,0520	5,5	132
E	0.1100	0,1100	0	132
F	0,2750	0,2600	5,5	132

Es folgt aus den tabell/erten Werten, daß sämtliche Lösungen bei Zimmertemperatur und bei einem pH-Wert |>

von etwa pH 6,7 äußerst stabil waren, d. h. über längere Zeitabschnitte ergab sich nur eine Abnahme von etwa 15 % 5%. Besonders bemerkenswert war die Stabilität der nach Rezeptur E hergestellten Lösung. |

Beispiel 2 % Fünf wäßrige, lint PnOSpnät gepufferte Lösungen würden hcrgCMciit, die ciwä 0,1% GxüiiciViOun bei pK- 20 '

Werten zwischen pH 5 und pH 9 enthielten. Beschleunigte Stabilitätsuntersuchungen wurden bei 45° C während der angegebenen Zeiten durchgeführt Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengestellt.

Tabellen

. 25

pH Anfangs- Endkonzentration % Zerlegung Zeitspanne

konzentration (%) (Tage)

93	0,102	0.050	51	116
8,5	0.095	0,056	41	116
73	0,104	0,086	17	116
63	0,105	0.091	13	116
5	0,116	0.1 05	10	106

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen erkennen, daß eine bedeutende Verschlechterung bei pH-Werten oberhalb von etwa pH 73 eintritt

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde wiederholt doch wurden die Stabilitätswerte für eine Stabilität bei 23^CC und 03—3 Jahren berechnet Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

45

pH % Abnahme

0,5 Jahre I Jahr 2 Jahre 3 Jahre

93	12,2	243	49,0	733
83	9,9	193	39,0	58,5
73	4,2	83	16,6	243
63	32	6,4	12,8	19,2
5.0	2ß		11.0	16,6

Aus Tabelle III wird die hohe Stabilität des Oxotremorins in Lösungen mit pH-Werten zwischen pH 4 und pH 55 73 ersichtlich.

Beispiel 4

Beispiele 1 —3 wurden wiederholt doch wurde Oxotremorin durch Dehydrooxotremorin ersetzt Vergleichba- 60 re Ergebnisse wurden erhalten.

Beispiel 5

In diesem Fall wurde die Wirkung von Pilokarpin mit der von Oxotremorin und Dehydrooxotremorin 65 verglichen. Dsbei wurde der ir.traokulare Druck (IOD) durch Beobachtung der Pupülenverengung abgeschätzt Sieben weibliche Neuseeland-Aibino-Kaninchen wurden verwendet Die Tiere wurden festgebunden und eine Menge von 03 ml wurde in ein Auge eingeträufelt Dabei wurde das Augenlid zurückgezogen und festgehalten.

υ. υ

um Flüssigkeitsvcrluste möglichst gering zu halten. Die Verbindungen wurden in einer isotonischen Phosphat-Pufferlösung (pH 7,4) mit den angegebenen Konzentrationen verabreicht. Das unbehandelte Auge wurde /um Vergleich betrachtet. Die Beobachtungen wurden entsprechend der folgenden Skala gemacht:

Skala: 0 — keine Zusammenziehung

1 — geringe Zusammenziehung 3 — mäßige Zusammenziehung

5 — starke Zusammenziehung (nadelspitzenförmig) ίο Die folgende Tabelle IV gibt die erhaltenen Werte an.

Tabelle IV Verbindung verwendete Pupillenverengung Dauer der

15 Konzentration nach 30 Minuten Pupillenverengung

(%) (Min.)

Oxotremorin	0,01	4^·)	200
Dehydro-Oxotremorin	0,01	3,0«)	90
Piiokarpin	i	33*)	150
Pilokarpin	2	4,0	210

*) Mittelwert aus zwei Beobachtungen

23 Aus Tabelle IV ergibt sich, daß Oxotremorin und Dehydrooxotremorin in den Formulierungen mit 1/100 bis 1/200 der Pilokarpin-Konzentration bereits eine mit Pilolkarpin vergleichbare Wirkung haben.

Claims (1)

Patentansprüche

1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formeln O

oder

N—CH₂—C=C-CH₂—N

N—CH₂- C^C- CH₂- ϊ/ I