DE3001011C2 - Verwendung von Carbostyrilderivaten - Google Patents

Verwendung von Carbostyrilderivaten

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DE3001011C2
DE3001011C2 DE3001011A DE3001011A DE3001011C2 DE 3001011 C2 DE3001011 C2 DE 3001011C2 DE 3001011 A DE3001011 A DE 3001011A DE 3001011 A DE3001011 A DE 3001011A DE 3001011 C2 DE3001011 C2 DE 3001011C2
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glaucoma
tert
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Kazuyuki Tokushima Nakagawa
Yoichi Ibaragi Osaka Nishinakamura
Nobuyuki Tokushima Tanaka
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Description

worin R1 für Wasserstoff, (C|-C4)-alkyl oder (C2-C4)-alkenyl, R2 für Wasserstoff oder eine °H
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
worin R4 ein (Q -C4)-alkyl-, (Ci-CgJ-Cycloalkyl- oder (C| -C4)-alkylrest, substituiert mit einem Phenylrest mit oder ohne einem (C,-C4)-alkoxysubstituenten am Phenylring ist, und R3 für eine
OH
— OCH2CHCH2NH R4-Gruppe
30 01 Oil
worin R4 die obige Bedeutung hat, wenn R2 Wasserstoff ist, steht oder R3 für Wasserstoff, Hydroxyl, Ureido, {C2-C4)-alkinyloxy, (C, -C4)-alkoxy mit einem (C2-C5)-alkanoyl-Substituenten, (Ci-C^-alkanoylamino oder (C2-C4)-alkenyloxy steht, wenn R2 eine
OH s
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfach- oder Doppelbindung ist, oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Behandlung von Glaucoma.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben den Vorteil, daß sie wirksam den intraokularen Druck verringern, nicht toxisch sind und keine Nebeneffekte aufweisen.
Die C ι -C4-alkylgnippen in den Verbindungen de allgemeinen Formel sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert-Butyl-Gruppen.
Die C,-C4-alkenylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen, insbesondere Vinyl-, Allyl-, Crotyl- oder 1-Methylallyl-Gruppen.
Die Cj-Cg-Cycloalkylgruppen sind insbesondere Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclooctyl-Gruppen.
Die C ι -Q-alkylgruppen, substituiert mit einem Phenylrest mit oder ohne einem C1 -Q-alkoxysubstituenten am Phenylring sind solche, die eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und einem Phenylrest verbunden mit der Alkylengruppe enthalten und wobei der Phenylring ggf. mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C,-C4-alkoxygruppen substituiert ist, insbesondere Benzyl, e-Phenethyl, ß-Phenethyl, 4-Phenylbutyl, l,l-Dimethyl-2-phenylethyl,ß-3,4-Dimethoxyphenethyl, 4-Methoxybenzyl undjS-3,4,5-Trimethoxyphenethyl.
Besonders geeignete Niedrigalkinyloxygruppen sind Ethinyloxy, Propinyloxy, Butinyloxy und 2-Methylpropinyloxy.
Geeignete C|-C4-alkoxygruppen mit einem C2-C2-alkanoylsubstitutnten sind z. B. Methylcarbonylmethoxy, 2-Methylcarbonylethoxy, 2-Ethylcarbonylethoxy, 3-Methylcarbonylpropoxy, 4-Methylcarbonylbutoxy, F.thylcarbonylmethoxy, Butylcarbonylmethoxy und 4-Butylcarbonylbutoxy.
Die Ci-C^alkanoylaminogruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alakanoylaminogruppen, insbesondere Formylamino, Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino.
Geeignete C2-C4-alkenyloxygruppen sind z. B. Vinyloxy, Allyloxy, Crotyloxy und 1-Methylallyloxy.
Die Säureadditionssalze der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel sind die, die pharmakologisch verträglich sind, z. B. die Salze der anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, liromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel und den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon sind als Wirkstoff für Behandlung von Glaucoma insbesondere die geeignet, in denen R1 und R3 für Wasserstoff, R2 für eine
40
OH
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
worin R4 ein C|-C4-alkyirest ist, steht und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stcllung des Carbostyrilrestes eine Einfachbindung ist. Diese bevorzugt eingesetzten Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
OH
OCH2CHCH2NHR
SS
worin R ein Ci-Ct-alkylrest ict.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind die, in denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Doppel^indung ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel, die als besonders wirksame Verbindungen für die Behandlung von Glaucoma geeignet sind, sind nachfolgend zusammengefaßt.
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
5-|2-Hydroxy-3-0ß-3,4-dimethoxyphenetylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
30 01 Oil
e-Methylcarbonylmethoxy-S-P-hydroxy-S-^-S.+KlimethoxyphenetylaminoMpropoxy- 3,4-dihydrocarbostyril,
S-Hydroxy-S-U-hydroxy-a-CS-a^-dimethoxyphenetylaminoMpropoxy-S^-dihydrocarbostyrii,
5-(2-Hydroxy-3-benzylainino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyriS, S-^-Hydroxy-^-cyclohexylaminoipropoxy-S^-dihydroca/bostyril,
l-Ethyl-5-i2-Hydroxy-3-cycloliexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
S-I^-Hydroxy-S-OS^^-dimethoxyphenethylaminoMpropoxyO^dihydrocarbostyril, 8-(2 HydroxyO-tert-butylaminojpropoxyO^-dihydrocarbostyril, 8-Urfcido-5-t2-hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
S-Ureido-S-^-hydroxy-S-tert-butylamino^propoxy-S^-dihydrocarbostyril, S-Propinyloxy-S-P-hydroxy^-OS-S^-dimethoxyphenethylaminoJlpropoxyO^-dihydrocarbostyril,
8-Propiny!-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-Ureido-5-{2-hydroxy-3-cycIohexylammo)propoxy-3,4~dihydrocarbostyril,
S-Propinyloxy-S^-hydroxyO-tert-butylaminoJpropoxy-S^-dihydrocarbostyril, S-Butinyloxy-S-P-hydroxyO-CS-S^-dimethoxyphenethylaminoijpropoxyO^dihydrocarbosiyri!, S-Hydroxy-S-^-hydroxy-S-tert-butylaminoJpropoxy-S.^-dihydrocarbostyrii,
8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylaniino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, S-Methylcarbonylmethoxy-S-^-hydroxyJ-tert-butylaminoJpropoxy^-dihydrocarbostyril, 8-Methylcarbonylmethoxy-5-{2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3-4-dihydrocarbostyril, 8-Ethylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-isopropy)amino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyriI,
S^-ButylcarbonylbutoxyJ-S-P-hydroxy-S-OS-S^-dimethoxyphenethylamino^propoxy-
3,4-dihydrocarbostyril, 5-(2-Hydroxy-3-cyclooctylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyriI, 8-Methy!carbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylbutylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-Propinyloxy-5-t2-hydroxy-3-0S-3,4,5-trimethoxyphenethylainino)]prcpoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
S-Ureido-S-P-hydroxy-S^-methoxybenzylaminoi-S^-dihydrocarbostyril,
l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, l-Butyl-5-[2-hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxypheaethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, l-Methyl-8-methyIcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril,
l-Methyl-8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butyIamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-AcetyIamino-5-[2-hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-Propionylamino-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-Allyloxy-5-[2-hydroxy-3-05-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, l-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, l-Crotyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, l-Allyl-S-P-hydroxy-S-OS-S^-dimethoxyphenethylaminoJJpropoxy-S^-dihydrocarbostyril, l-Allyl-e-methylcarbonylmethoxy-S-P-hydroxy-S-Off-S^-dimethoxyphenethylaminoJlpropoxy- 3,4-dihydrocarbostyril,
S-Allyloxy-S^-hydroxy-S-tert-butylaminoipropoxy-S^-dihydiOcarbostyril,
8-Crotyloxy-5-{2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyriI, 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril, 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxycarbostyril, 5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxycarbostyril,
S-Methylcarbonylmethoxy-S-P-hydroxy-S-^S^-dimethoxyphenethylaminoMpropoxycarbostyril,
5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril, 5-[2-Hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxyphenethylainino)]propoxycarbostyril, 1 -Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril, 8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-0S-3,4-diraethoxyphenethylamino)]propoxycarbostyril, 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(/ff-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxycarbostyril, 8-Propinyloxy-5-[2-hydroxy-3-08-3,4-dsmethoxyphenethylamino)]propoxycarbostyril, 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril, 8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril, 8-[2-Hydroxy-3-0i-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy carbostyril,
S-^-HydroxyO-tert-butylamino^propoxycarbostyril.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von 5"(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-S,4-dihydrocarbostyril und 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-carbostyril.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können formuliert werden als Tabletten, Granulate, Injektionslösungen, vorzugsweise als Salbe oder Lösung für die örtliche Anwendung.
Obgleich die Dosis für die Verabreichung nicht begrenzt ist, sollte sie jedoch im allgemeinen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 5 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1,0 mg vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg bei Erwachsenen liegen, berechnet für den Wirkstoff der Mittel. Die tagliche Dosis sollte in zwei oder drei Teilen verabreicht werden. Die Menge des Wirkstoffs liegt, in Abhängigkeit von der Form der Verabreichung, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis 70 Gew.-% und bei der ophtalmischen Lösung vorzugsweise bei 0,1 bis 2 Gcw.-%.
Geeignete Zusatzstoffe Tür die Herstellung von ophtalmischen Salben sind emulgierfähige 1 lilfsstoffe, wasser-
30 01 Oil
lösliche Zusatzstoffe und suspendierbare Zusatzstoffe, wie Vaseline, gereinigtes wasserhaltiges Lanolin und flüssiges Paraffin. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für die Herstellung von ophtalmischen Lösungen ist steriles destilliertes Wasser.
Die Zubereitungen können auch übliche löslichkeitssteigernde Mittel, Stabilisatoren, Puffer, Antioxidantien und Konservierungsmittel enthalten. 5
Die ophtalmischen Lösungen werden vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 5,5 bis 8,5, vorzugsweise etwa 6,5 bis 7,5 eingestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und medizinischen Wirkungstests näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 io
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy- 10 mg
3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Benzcthoniumchlorid 0,1 mg
Natriumchlorid 3 mg is
Natriumdihydrogenphosphat 5 mg
Dinatriumhydrogenphosphat · 12H2O 11,8 mg
destilliertes Wasser geeignete Menge
Gesamt 1 ml
Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wird durch ein geeignetes Papierfilter filtriert und dann sterilisiert, um eine Zubereitung für die Behandlung von Glaucoma in Form einer ophthalmischen Lösung herzustellen.
Gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde eine ophthalmische Lösung für die Behandlung von Glaucoma unter Verwendung der obigen Bestandteile hergestellt.
Analog wie im Herstellungsbeispiel 1 angegeben, wurden ophthalische Lösungen unter Verwendung von
8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-0S-3,4-dimethoxyphenethylamino]propoxy- 40
3,4-dihydrocarbostyrii-oxalat,
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid und 5-(2-Hydroxy-3-tert-butyIamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
hergestellt. . 45
Wirkungstest 1
Zwei Tropfen der ophthalischen Lösung gemäß Herstellungsbeispiel 1 wurden in die an Glaucoma erkrankten Augen von drei verschiedenen Patienten getropft. Der intraokulare Druck wurde in der Zeit von 10 Uhr bis 50 !! Uhr vormittags gemessen., und zwar vor der Verabreichung der Tropfen und einen Tag und zwei Tage nach der Verabreichung mit einem Goldmann Applanations-Tonometer. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle I 55
l'aticnt Intraokularer Druck (X · 133,3 Pa)
vor der Verab- 1 Tag später 2 Tage später
reichung
60
flinkes Auge 42 16 16
I rechtes Auge 26 18 14
65 I linkes Auge 28 20 16
[ rechtes Auge 28 19 15
Herstellungsbeispiel 2 10 mg
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-
carbostyril-hydrochlorid 0,1 mg
Benzethoniumchlorid 3 mg
Natriumchlorid 5 mg
Natriumdihydrogenphosphat 11,8 mg
Dinatriumhydrogenphosphat · 12H2O geeignete Menge
destilliertes Wasser 1 ml
Gesamt
30 01 Oil
Fortsetzung Patient Intraokularer Druck (JT-133,3 Pa)
vor der Verab- 1 Tag später 2 Tage später reichung
flinkes Auge 28 18 13
C ίο I. rechtes Auge IS 12 12
Patient A:
Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, das ein sekundäres Glaucom aufwies; Patient B:
Eintropfen der Tropfen in beide Augen, die Glaucoma mit offenem Winkelzugang aufwiesen:
Patient C:
Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, bei dem Verdacht auf ein Glaucom bestand; das Auge wies
eine Bindehautentzündung und primäre Katarakte auf.
Die in der Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel zu einer wirksamen Verringerung des intraokularen Druckes fuhrt. Die Beobachtung des behandelten Auges nach der Durchführung des Tests zeigte keine abnormale Entwicklung.
Wirkungstest 2
Zwei Tropfen der ophthalischen Lösung gemäß Herstellungsbeispiels 2 wurden in die an Glaucoma erkrankten Augen von drei Patienten getropft. Wie im Wirkungstest 1 beschrieben, wurde der intraokularc Druck gemessen, und zwar vor dem Eintropfen der Augentropfen und 1,4 und 24 Stunden nach der Behandlung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Patient Intraokularer Druck (*· 133 ,3Pa) 24 Stunden
vor der Ver 1 Stunde 4 Stunden später
abreichung später später
Γ linkes Auge
40 [ rechtes Auge
Γ linkes Auge [ rechtes Auge
ί linkes Auge
[ rechtes Auge
Patient D: 'I
Eintropfen der Augentropfen in beide an Glaucoma simplex erkrankte Augen; i
Patient E: \
Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, das ein sekundäres Glaucom aufweist; Patient F: Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, das ein Glaucoma simplex (Filterglaucom) aufweist. \
27 16 18 21
28 18 18 21
41 38 22 17
25 20 20 18
25 22 20 22
22 21 19 17
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, daß bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel eine wirksame Verringerung des intraokularen Drucks erreicht wird.
Wirkungstest 3
Männliche Neuseeland-Albino-Kaninchen, mit einem Gewicht von 1,8 bis 2,8 kg wurden als Versuchstiere verwendet. Der intraokulare Druck wurde mit einem Alcon Pneumatik-Tonometer ohne lokale Anästhesie gemessen, während die Versuchstiere in einem zylindrischen Kaninchenhalter gehalten wurden. Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Natriumchloridlösung einer Konzentration von 1% (Gewicht/Volumen) gemessen, und die erhaltene Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 mit einer 0,01 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösung eingestellt Die Lösung wurde in eines der Augen der Tiere in einer genauen Menge von 100 μΐ mittels einer Mikrosyringe eingeträufelt, nachdem der intraokulare Druck des Auges
30 01 Oil
gemessen worden war. Nach dem Einträufeln der Augentropfen wurde das Augenlid fur I Minute geschlossen, um das Entweichen der Lösung zu verhindern.
Die Wirksamkeit der Testverbindung wurde bestimmt durch das Messen des intraokularen Drucks, und zwar 30 Minuten und 1 Stunde nach der Verabreichung und verglichen mit den Meßergebnissen vor der Verabreichung. Eine 100 μΙ-Menge einer physiologischen Salzlösung, die keinen Wirkstoff enthält, ist gleichzeitig als Vcrgleichslösung getestet worden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt.
Es wurden folgende Testverbindungen untersucht:
Verbindung A:
5-(2-Hydro.xy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung B:
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril-hydrochlorid; Verbindung C:
8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(/?-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-oxalat: Verbindung D:
8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-0ß-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung E:
5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat; Verbindung F:
5-(2-Hydroxy-3-benzyIamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung G:
5-(2-Hydroxy-3-cycIohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung H:
l-Ethyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung I:
8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung J:
8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-08-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung K:
8-Propinyloxy-5-[2-hydroxy-3-(j8-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-oxclat; Verbindung L:
8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-Gß-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,4-dihy drocarbosty ri 1-hy drochlorid; Verbindung M:
8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid; Verbindung N:
l-AIIyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Tabelle 3 (X ■ 133,3 Pa)
Testverbindung Versuchstier Nr. Intraokularer Druck 30 Minuten 1 Stunde
vor der nach der nach der
Verabreichung Verabreichung Verabreichung
20 20
A 1 23 IO
2 22 16 15
3 18 16 16
4 19 17 18
5 20 !7,2 17,4
M*) 20,4 16 16
B 1 18 18 17
2 18 17,0 16,5
M 18,0 18 17
C 1 20 16 18
2 21 17.0 17.0
M 20,5
Fortsetzung Versuchstier Nr. 30 01 011 18 30 Minuten 1 Stunde
Testverbindung 18 nach der nach dor
Intraokularer Druck 18,0 Verabreichung Verabreichung
vor der 20 17 13
5 1 Verabreichung 18 17 15
D 2 19^0 17,0 14,0
20 19 18
IO 1 19 17 16
E 2 M 19,5 18,0 17,0
17 19 19
15 1 19 18 18
F 2 M 18,0 18,5 18,5
18 16 16
20 1 18 17 17
G 2 M 18,0 16,5 16,5
18 16 16
1 19 15 15
25 H 2 M 18,5 15,5 15,5
20 17 16
1 19 16 17
30 1 2 M 19,5 16,5 16,5
20 17 16
1 19 18 18
35 J 2 M 19,5 17,5 17,0
19 18
1 20 18 18
40 K 2 M 19 18,5 18,0
19,5
20 18 17
1 M 21 18 18
45 L 2 20,5 18,0 17,5
19 19 18
1 18 19 18
M 2 M 18,5 19,0 18,0
50 21 18 17
1 17 17 16
N 2 M Ϊ9~ 17,5 16,5
55 21 21
1 17 18
Physiologische 2 M
60 Salzlösung
(Vcrgl.-Versuch)
*) M = Mittelwert. M
Die Ergebnisse der Tabelle 3 zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe (Verbindungen A bis N) bei normalen Kaninchen ungefähr die gleiche intraokulare Druckverringerung bewirken, d. h., daß die Verbindungen sehr wirksam für die Heilung von Glaucoma einsetzbar sind.
30 01 Oil
Untersuchung der akuten Toxizität
D'.e erfindungsgemäß ve:- sendeten Wirkstoffe zur Behandlung von Glaucoma wurden an Mäusen intravenös verabreicht verabreicht, um die akute Toxizität zu bestimmen. In der Tabelle 4 sind die LD50-Werte zusammengefaßt.
Tabelle 4
1 A 54,4
2 B 44,6
3 C 1260*)
4 I 81,6
5 J 143
*) Bestimmung durch orale Verabreichung der Verbindung C an männliche Ratten.
Test-Nr. Verbindung LD50 (mg/kg)
10
15 20 25 30 35
40
45
50
55
60
65

Claims (2)

30 01 Oil Patentansprüche:
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2
worin R1 für Wasserstoff, (C,-C4)-alkyl oder (C2-C4)-alkenyl, R2 für Wasserstoff oder eine .5 OH
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
worin R4 ein (C1 -C4)-alkyl-, (C3 -Cg)-CyClOaIlCyI- oder (Ci -C4)-alkylrest, substituiert mit einem Phcnylrest mit oder ohne einem (Ci-C4)-alkoxysubstituenten am Phenylring ist, und R3 fur eine
OH
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
worin R4 die obige Bedeutung hat, wenn R2 Wasserstoff ist, steht oder R3 für Wasserstoff, Hydroxyl, Ureido, (C2-C4)-alkinyloxy, (C,-C4)-alkoxy mit einem (C2-C5)-alkanoyl-Substituenten, (C, -C4)-a!kanoylamino oder (C2-C4)-alkenyloxy steht, wenn R2 eine
OH
— OCH2CHCH2NHR4-Gruppe
ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Behandlung von Glaucoma.
2. Verwendung von 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydro-carbostyril und den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Carbostyrilderivaten für die Behandlung von Glaucoma. Aus den DE-OS 23 02 027, DE-OS 27 11 719, US-PS 39 53 456, US-PS 41 47 869 und US-PS 40 81 447 ist bekannt, daß Carbostyrilderivate für die Behandlung von Herzstörungen einsetzbar sind. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue wirksame Mittel zur Behandlung von Glaucoma zur Verfugung zu stellen, die für die Verwendung in einem ophthalmischen Präparat geeignet sind. Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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