DE60014629T2

DE60014629T2 - 1,4-dihydropyridinderivate als Inhibitoren einer Sehunterfunktion, hervorgerufen durch eine Sehnervzellenverletzung, die durch andere Faktoren als optischen Durchblutungstörungen induziert wird.

Info

Publication number: DE60014629T2
Application number: DE60014629T
Authority: DE
Inventors: Mitsuyoshi Nishinomiya-shi Azuma; Yukuo Kobe-shi YOSHIDA; Yuji Kobe-shi SAKAMOTO
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2020-04-12
Also published as: CA2369299A1; DE60014629D1; EP1181934B1; EP1181934A1; WO2000061148A1; ATE278405T1; EP1181934A4

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei der Hemmer ein spezielles 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon enthält. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist. Hier in dieser Beschreibung verwendet schließt „optische Nervenzelle" zum Beispiel Netzhautganglienzelle, Stäbchen, Spindel, Sehzelle, Bipolarzelle, Horizontalzelle, amakrine Zelle, Müller-Zelle, zentrifugale Nervenfaser, Sehnervenzelle und dergleichen ein. „Seh" bei der Sehnervenzelle bezieht sich auf die Netzhaut und das Gewebe um die Netzhaut herum und ist eine allgemeine Bezeichnung speziell von Netzhaut, Sehnerv, Blutgefäß der Netzhaut, Netzhautpigmentepithel, Sehpapille, Aderhaut, Lederhaut und Glaskörper. Von den vorstehend angeführten Geweben werden insbesondere Netzhaut, Blutgefäße der Netzhaut, Netzhautpigmentepithel, Sehpapille und Aderhaut manchmal allgemein als Retinachoroidea bezeichnet.
Stand der Technik
Es ist bereits bekannt, daß ein eine bestimmte Art Ca-Antagonist, ein 1,4-Dihydropyridinderivat und ein Säureadditionssalz davon, als ein blutdrucksenkendes Arzneimittel, ein therapeutisches Arzneimittel bei Angina pectoris, ein den Hirnkreislauf verbesserndes Arzneimittel, ein den peripheren Kreislauf verbesserndes Mittel, ein die Nierenfunktion verbesserndes Arzneimittel, ein arteriosklerosehemmendes Arzneimittel, ein Glattmuskelrelaxans, ein antiallergisches Arzneimittel und ein therapeutisches Arzneimittel für Katarakt und ein therapeutisches Arzneimittel für Glaukom (JP-A-63-225355) brauchbar sind. Außerdem ist von diesem 1,4-Dihydropyridinderivat bereits bekannt, daß es als Arzneimittel zum Verbessern einer Augenkreislaufstörung brauchbar ist (PCT/JP97/03866, WO98/18471).
Sehnervenzellenstörungen werden sowohl durch eine Augenkreislaufstörung (intraokuläre Blutkreislaufstörung), die eine in der Beschreibung der vorstehend angeführten PCT-Anmeldung beschriebene Sehnervenzellenstörung verursacht, als auch durch viele, von einer Augenkreislaufstörung unabhängige Faktoren verursacht. Zum Beispiel ist ein derartiger Hauptfaktor eine Calciumzunahme in den Sehnervenzellen. Ein Bericht hat im Hinblick auf die durch die vorstehend angeführte Zunahme der Calciummenge verursachten Sehnervenzellenstörung belegt, daß die Calciumantagonisten Flunarizinin beziehungsweise Nifedipin eine ischämische Netzhautneurozytenstörung in einem Test unter Verwenden von Versuchsmodellen wie etwa eines Rattenmodells für hohen Augendruck und Modellen einer Ligation der Netzhautarterie und -vene hemmten [Takahashi K., Lam, T. T., Edward, D. P., Buchi, E. R., Tso, M., Arch. Ophthalmol. 110, 862–870 (1992). Crosson, C. E., Willis, J. A., Potter, D. E., J. Ocular Pharmacol. 6. 293-299 (1990)].
Wie sich die Lage jetzt darstellt, ist klinisch jedoch bis jetzt kein Hemmer einer Sehfunktionsstörung auf der Grundlage einer Nervenzellenschutzwirkung dieses Calciumantagonisten bekannt. Soweit die Erfinder wissen, gibt es keinen Bericht über eine erfolgreiche Hemmung einer Sehnervenzellenstörung bei den vorstehend angeführten Versuchsmodellen, die durch einen anderen Calciumantagonisten als das vorstehend angeführte Flunarizin und Nifedipin erreicht wird.
Offenbarung der Erfindung
Unter diesen Umständen haben die Erfinder die Wirksamkeit des Ca-Antagonisten, des später anzuführenden 1,4-Dihydropyridinderivats und eines Säureadditionssalzes davon, untersucht und fanden, daß diese Verbindungen eine überlegene Hemmwirkung auf eine Sehfunktionsstörung aufweisen, die durch eine Sehnervenzellenstörung aufgrund eines anderen Faktors als eine Augenkreislaufstörung verursacht wird, und weitere Untersuchungen haben zum Abschluß der vorliegenden Erfindung geführt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats und eines Säureadditionssalzes davon als Hemmer einer Sehfunktionsstörung bereit, die durch eine Sehnervenzellenstörung aufgrund eines anderen Faktors als eine Augenkreislaufstörung verursacht wird. Die vorliegende Erfin dung stellt weiter ein Verfahren zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung bereit, die durch eine Sehnervenzellenstörung aufgrund eines anderen Faktors als eine Augenkreislaufstörung verursacht wird.
Demgemäß stellt die Erfindung das Folgende bereit.

[1] Einen Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung aufgrund eines anderen Faktors als eine Augenkreislaufstörung verursacht wird, der als aktiver Bestandteil ein 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder ein Säureadditionssalz davon enthält (hierin nachstehend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet).
[2] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus vorstehend [1], wobei die Sehnervenzellenstörung durch eine erhöhte Menge Calcium in einer Zelle verursacht wird.
[3] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus vorstehend [1], wobei R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
[4] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus vorstehend [1], wobei R² Alkenyl oder Alkinyl ist.
[5] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus vorstehend [1], wobei A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
[6] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus vorstehend [1], wobei das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid ist.
[7] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus einem aus vorstehend [1] bis [6], der zur Prophylaxe oder Behandlung einer chorioretinalen Erkrankung verwendet wird.
[8] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus [7], der zur topischen Verabreichung an das Auge bestimmt ist.
[9] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus [8], der Augentropfen ist.
[10] Den Sehfunktionsstörungshemmer aus [8], der eine Augensalbe ist.
[11] Ein Verfahren zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogen alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon umfaßt.
[12] Das Verfahren aus vorstehend [11], wobei die Sehnervenzellenstörung durch eine erhöhte Menge Calcium in einer Zelle verursacht wird.
[13] Das Verfahren aus vorstehend [11], wobei R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
[14] Das Verfahren aus vorstehend [11], wobei R² Alkenyl oder Alkinyl ist.
[15] Das Verfahren aus vorstehend [11], wobei A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
[16] Das Verfahren aus vorstehend [11], wobei das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatdihydrochlorid ist.
[17] Das Verfahren aus einem aus vorstehend [11] bis [16], der zur Prophylaxe oder Behandlung einer chorioretinalen Erkrankung verwendet wird.
[18] Das Verfahren aus vorstehend [17], das das topische Verabreichen des 1,4-Dihydropyridinderivats oder eines Säureadditionssalzes an das Auge umfaßt.
[19] Das Verfahren aus vorstehend [18], das das Verabreichen des 1,4-Dihydropyridinderivats oder eines Säureadditionssalzes in Form von Augentropfen umfaßt.
[20] Das Verfahren aus vorstehend [18], der das das Verabreichen des 1,4-Dihydropyridinderivats oder eines Säureadditionssalzes in Form einer Augensalbe umfaßt.
[21] Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist.
[22] Die Verwendung von vorstehend [21], wobei die Sehnervenzellenstörung durch eine erhöhte Menge Calcium in einer Zelle verursacht wird.
[23] Die Verwendung von vorstehend [21], wobei R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
[24] Die Verwendung von vorstehend [21], wobei R² Alkenyl oder Alkinyl ist.
[25] Die Verwendung von vorstehend [21], wobei A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
[26] Die Verwendung von vorstehend [21], wobei das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpro pylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatdihydrochlorid ist.
[27] Die Verwendung von vorstehend [21] bis [25] zur Prophylaxe oder Behandlung einer chorioretinalen Erkrankung.
[28] Die Verwendung von vorstehend [27], wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, zur topischen Verabreichung an das Auge bestimmt ist.
[29] Die Verwendung von vorstehend [28], wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, Augentropfen ist.
[30] Die Verwendung von vorstehend [28], wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, eine Augensalbe ist.
[31] Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, die ein 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogen alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder ein Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
[32] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31], wobei die Sehnervenzellenstörung durch eine erhöhte Menge Calcium in einer Zelle verursacht wird.
[33] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31], wobei R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
[34] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31], wobei R² Alkenyl oder Alkinyl ist.
[35] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31], wobei A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
[36] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31], wobei das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid ist.
[37] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31] bis [36] zur Prophylaxe oder Behandlung einer chorioretinalen Erkrankung.
[38] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [37], die zur topischen Verabreichung an das Auge bestimmt ist.
[39] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [38], die in Form von Augentropfen vorliegt.
[40] Die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [38], die in Form einer Augensalbe vorliegt.
[41] Eine Handelspackung umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung von vorstehend [31] und ein damit verbundenes schriftliches Material, wobei das schriftliche Material angibt, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, verwendet werden kann oder sollte.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Graphik, die die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Sehnervenzellenstörung bei Ratten darstellt, wobei die Ordinatenachse die Anzahl der restlichen Netzhautganglienzellen in einem senkrechten Netzhautquerschnitt von 0,25 mm an Tag 7 nach der Ischämieauslösung in einem bestimmten Abstand vom Discus nervi optici zeigt und jeder Wert stellt das Mittel ± Standardabweichung (n = 6) dar, wobei ein signifikanter Unterschied zu einer ischämischen Reperfusionsgruppe mit *P<0,027 gefunden wurde.
2 ist eine Graphik, die die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine Sehnervenzellenstörung zeigt, die durch eine erhöhte Calciummenge in der Zelle hervorgerufen wurde, wobei die Ordinatenachse das Überleben (%) bezogen auf das einer Normalgruppe zeigt und wobei ein signifikanter Unterschied zu einer Zelltodinduktionsgruppe mit **P<0,01 gefunden wurde.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Der Hemmer einer Sehfunktionsstörung der vorliegenden Erfindung ist als Hemmer einer Sehfunktionsstörung geeignet, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wurde, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, insbesondere eine Sehnervenzellenstörung, die durch eine erhöhte Calciummenge in der Zelle verursacht wurde.
Wie vorher angeführt wird eine Sehnervenzellenstörung sowohl durch eine Augenkreislaufstörung als auch viele von Augenkreislaufstörungen unabhängige Faktoren hervorgerufen. Beispiele der vorstehend angeführten Faktoren schlie ßen eine Zunahme der Menge von Calcium in der Zelle ein. Daher bedeutet eine Wirksamkeit bei einer durch eine Augenkreislaufstörung verursachten Sehnervenzellenstörung nicht notwendigerweise eine gleichzeitige Wirksamkeit beim Hemmen einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung verursacht wurde, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist. Unter diesen Umständen haben die Erfinder unter Verwenden eines Modells der Ligatur einer zentralen Netzhautarterie und -vene, das eines der experimentellen Modelle einer Erhöhung der Calciummenge in einer Sehnervenzelle ist, erstmalig gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Sehnervenzellenstörung, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wirkungsvoll hemmt.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet C_X, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome X ist. Zum Beispiel bedeutet C_1-4, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 bis 4 ist.
In der Formel (I) ist Fluormethyl als X¹ und X² Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, ist Fluormethoxy Monofluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy und ist Halogen ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
In der Formel (I) weist das Niederalkyl als R¹ vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und kann gerade, verzweigt und cyclisch sein. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropylmethyl und dergleichen ein.
In der Formel (I) kann Acyl als R² aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl und heterocyclisches Acyl sein. Das aliphatische Acyl weist vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf und kann gerade oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein. Wenn es ungesättigt ist, weist es vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen) oder Dreifachbindung(en) auf. Das aromatische Acyl oder heterocyclische Acyl kann das, bei dem eine Carbonylgruppe direkt an eine aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe gebunden ist oder das sein, bei dem eine Carbonylgruppe über eine aliphatische Gruppe an eine aromatische Gruppe gebunden ist (z. B. eine gesättigte oder ungesättigte mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und wenn sie ungesättigt ist, weist sie 1 oder 2 Doppelbindungen) oder Dreifachbindung(en) auf). Der Heteroring ist vorzugsweise ein 5- oder 6gliedriger Ring, insbesondere der, bei dem das Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom ist. Die aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe und heterocyclische Gruppe des aliphatischen Acyl, aromatischen Acyl und heterocyclischen Acyl kann durch Halogen (Chloratom, Bromatom und dergleichen), Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Alkoxygruppe, Acylgruppe, Acylaminogruppe und dergleichen substituiert sein.
Bevorzugte Beispiele der Acylgruppe als R² schließen Formyl, Acetyl, Crotonyl, Acryloyl, Propioloyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Cinnamoyl, p-Acetaminobenzoyl, m-Methoxybenzoyl, m-Dimethylaminobenzoyl, p-Hydroxycinnamoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Piperidinomethylcarbonyl und dergleichen ein.
Das Alkoxycarbonyl als R² ist das mit geradem oder verzweigtem C_1-5-Alkoxy. Bevorzugte Beispiele schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen ein.
Das Acyl von Acylalkyl als R² wird durch die vorstehend angeführten veranschaulicht und Alkyl wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Phenacyl, Acetonyl, Methylcarbonylethyl, Pyrrolidinocarbonylmethyl und dergleichen ein.
Das N-alkylsubstituierte Carbamoylalkyl als R² kann monosubstituiert und disubstituiert sein. Die Alkylgruppe des Substituenten wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Methylcarbamoylmethyl, Piperadinocarbamoylmethyl, Dimethylcarbamoylmethyl und dergleichen ein.
Das Alkoxy und Alkyl des Alkoxyalkyls als R² wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkoxy und C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl und dergleichen ein.
Das Alkoxy und Alkyl des Alkoxycarbonylalkyls als R² wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkoxy und C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl und dergleichen ein.
Das Acyl des Acyloxyalkyls als R² wird durch die vorstehend angeführten veranschaulicht und Alkyl wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Acetoxyethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen ein.
Das Alkyl des Nitratoalkyls als R² wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Nitratoethyl, Nitratopropyl und dergleichen ein.
Das Alkyl des Cyanalkyls als R² wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Cyanmethyl, Cyanethyl und dergleichen ein.
Der Heteroring des Heteroringalkyls als R² wird vorzugsweise durch einen 5- oder 6gliedrigen Ring veranschaulicht, der ein Stickstoffatom oder Sauerstoffatom als Heteroatom aufweist. Beispiele davon schließen Piperidino, Morpholino und dergleichen ein. Das Alkyl wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen Piperidinoethyl, Morpholinoethyl und dergleichen ein.
Das Halogen des Halogenalkyls als R² wird durch ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und dergleichen veranschaulicht und das Alkyl wird durch gerades oder verzweigtes C_1-5-Alkyl veranschaulicht. Bevorzugte Beispiele schließen halogentrisubstituiertes Methyl (z. B. Trifluormethyl), halogenmonosubstituiertes Ethyl (z. B. Monofluorethyl) und dergleichen ein.
Das Alkenyl und Alkinyl als R² wird durch gerades oder verzweigtes C_2-5-Alkenyl und C_2-5-Alkinyl wie etwa Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und dergleichen veranschaulicht.
In der Formel (I) kann Alkylen mit insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms, das durch A dargestellt wird, gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 10 oder weniger, insbesondere 8 oder weniger Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen 2,2-Dimethyltetramethylen, 2,2-Dimethylpentamethylen, 2,2-Dimethylhexamethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen und dergleichen ein, wobei 2,2-Dimethyltrimethylen der Vorzug gegeben wird.
In der Formel (I) ist m vorzugsweise 2 oder 3.
Das 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (I), worin R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl (insbesondere ist R² Alkenyl oder Alkinyl) ist und ein Säureadditionssalz davon sind in der pharmakologischen Wirkung und Wasserlöslichkeit besonders überlegen.
Das Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Verbindung (I) schließt zum Beispiel anorganische Salze wie etwa Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat und organische Salze wie etwa Acetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat und Methansulfonat ein und kann jedes sein, solange es pharmakologisch annehmbar ist.
Das in dem Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, der vorliegenden Erfindung enthaltene 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (I) und Säureadditionssalz davon werden durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht.

(1) 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid [allgemeiner Name Iganidipin-hydrochlorid]
(2) 3-[4-(1-Propenyl)-1-piperazinyl]-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid
(3) 3-(4-Cyanmethyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid
(4) 3-[4-(2-Methyl-2-propenyl)-1-homopiperazinyl]-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-,3,5-dicarboxylatdihydrochlorid
(5) 3-(4-Allyl-1-homopiperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-dihydrochlorid
(6) 3-[4-(tert-Butyloxycarbonyl)-1-homopiperazinyl]-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
(7) 3-(4-Formyl-1-homopiperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

Das in dem Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, der vorliegenden Erfindung enthaltenen 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon kann entsprechend dem in der vorstehend angeführten JP-A-225355 beschriebenen oder einem dazu analogen Verfahren synthetisiert werden.
Beispiele der Erkrankungen, die Gegenstand der Prophylaxe oder Behandlung mit einem Hemmer einer Sehfunktionsstörung sind, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, der vorliegenden Erfindung schließen chorioretinale Krankheiten (z. B. ein abnormales Blutgefäß der Netzhaut (z. B. Netzhautgefäßverschluß, Periphlebitis retinae, Eales-Syndrom, okuläres Ischämiesyndrom, retinales Makroaneurysma usw.), Retinopathie (z. B. Retinopathia hypertonica, Retinopathia renalis, diabetische Retinopathie usw.), retinale Pigmentepitheliose, Retinadystrophie, Makuladystrophie, Chorioretinitisatrophie, Chorioretinopathie, Makuladegeneration, Makulaödem, Netzhautablösung bei Pigmentepitheliose, Netzhautablösung, degenerative Retinoschisis, Tumor (z. B. Retinoblastom, Tumor bei retinaler Pigmentepitheliose, Telangiom des Discus nervi optici usw.), Optikusneurose (z. B. ischämische Optikusneurose usw.), Schwellung des Discus nervi optici (z. B. Papillenstase, Papillenödem usw.) und dergleichen), Glaukom mit einer Störung der Augenhintergrundgewebezellen (z. B. Weitwinkelglaukom, Niederdruckglaukom, Winkelblockglaukom usw.) und Komplikationen im hinteren Augenabschnitt aufgrund von Lichtkoagulation (Makulaödem, Netzhautablösung, Optikusneuritis, abnormales Sehfeld, abnormales Licht empfinden, Dyschromatose usw.) ein. Hierin verwendet versteht man unter den „Komplikationen im hinteren Augenabschnitt aufgrund von Lichtkoagulation" Kreislaufveränderungen in dem Teil, der einer Laserbestrahlung unterzogen wurde und dessen peripherem Teil, die während einer Lichtkoagulation durch Laserbestrahlung auftreten, Störungen der Augenhintergrundgewebezellen wie etwa eine Entzündungsreaktion aufgrund der Koagulationswärme und durch solche Störungen ausgelöste Erkrankungen.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Hemmer einer Sehfunktionsstörung verwendet wird, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, können eine oder mehrere Arten erfindungsgemäße Verbindungen in geeigneter Kombination gemäß dem Zweck und Bedarf enthalten sein.
Das 1,4-Dihydropyridinderivat (I) und ein Säureadditionssalz können oral oder parenteral als Hemmer einer Sehfunktionsstörung verabreicht werden, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist. Die Dosierungsform der Zubereitung schließt zum Beispiel eine feste Zubereitung wie etwa eine Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel, Salbe und dergleichen und flüssige Zubereitung wie etwa Injektion und Augentropfen ein, die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden können. Wenn nötig, können diese Zubereitungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und verschiedene Additive zur allgemeinen Verwendung wie etwa Arzneimittelträger, Bindemittel, Verdicker, Dispergiermittel, Reabsorptionsverstärker, Puffer, Tensid, Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Emulgator, Isotoniemittel, Stabilisator, pH-Einstellmittel und dergleichen enthalten.
Wenn diese Zubereitung zum Hemmen eines Hemmers einer Sehfunktionsstörung verwendet wird, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wird diese Zubereitung zur Verhinderung von Nebenwirkungen vorzugsweise topisch an das Auge verabfolgt. Beispiele des für die Augentropfen zu verwendenden Additivs schließen die folgenden ein.
Als Puffer werden zum Beispiel ein Phosphat, Borat, Citrat, Tartrat, Acetat, Aminosäure und dergleichen verwendet (vorzugsweise ein Puffer mit einem Puffervermögen im Bereich von pH 2–9). Als Isotoniemittel können zum Beispiel Saccharide wie etwa Sorbit, Glucose, Mannit und dergleichen, mehrwertige Alkohole wie etwa Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol und dergleichen, Salze wie etwa Natriumchlorid und dergleichen verwendet werden. Als Konservierungsmittel können zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Paraoxybenzoate wie etwa Methylparaoxybenzoat, Ethylparaoxybenzoat und dergleichen, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure und Salze davon, Thimerosal, Chlorbutanol und dergleichen verwendet werden. Als Verdickungsmittel können zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Salze davon und dergleichen verwendet werden. Als Löslichmacher (Stabilisator) werden wasserlösliche Polymere wie etwa Cyclodextrine, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen, Tenside wie etwa Polysorbat 80 und dergleichen verwendet. Als Chelatisierungsmittel werden Natriumedetat, Natriumcitrat, kondensiertes Natriumphosphat und dergleichen verwendet. Als Suspendiermittel werden Tenside wie etwa Polysorbat 80 und dergleichen und wasserlösliche Polymere wie etwa Natriummethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und dergleichen verwendet.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Hemmer einer Sehfunktionsstörung verwendet wird, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, ist die Dosis zum Beispiel vorzugsweise 1 mg – 100 mg täglich für einen Erwachsenen im Fall einer Injektion und 10 mg – 1000 mg (Einzeldosis) für einen Erwachsenen im Fall einer mehrmals täglich gegebenen oralen Verabreichung, obschon dies von der Art der verwendeten Verbindung, der Art der Zielkrankheit, dem Alter und Körpergewicht der Patienten, anwendbaren Symptome, Dosierungsform und dergleichen abhängt. Wenn sie als Augentropfen verwendet wird, werden Augentropfen mit einer Konzentration von 0,001 (Gew./Vol.)-% – 5 (Gew./Vol.)-% vorzugsweise mehrmals täglich durch mehrere Tropfen je Einträufeln bei einem Erwachsenen eingeträufelt und wenn sie als Augensalbe verwendet wird, wird eine Augensalbe mit einer Konzentration von 0,001 (Gew./Vol.)-% – 5 (Gew./Vol.)-% vorzugsweise mehrmals täglich einem Erwachsenen verabreicht.
Der Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, der vorliegenden Erfindung kann wenn nötig einen Hemmer einer Sehfunktionsstörung, die durch eine unterschiedliche Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird oder andere Arten wirksamer Bestandteile enthalten, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Bezug auf Beispiele und Formulierungsbeispiele genauer erläutert. Der Umfang der vorliegenden Erfindung wird durch diese Beispiele nicht eingeschränkt.
Beispiel 1
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine Sehnervenzellenstörung bei Ratten
Die Wirkung der der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine Sehnervenzellenstörung bei Ratten wurde unter Verwenden eines Modells der Ligatur einer zentralen Netzhautarterie und -vene getestet, das ein Modell zum Untersuchen der Erhöhung der Calciummenge in einer Sehnervenzelle ist.
Testmaterial
Erfindungsgemäße Verbindung: 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatdihydrochlorid (allgemeiner Name: Iganidipinchlorid)
Testverfahren
Männliche SD-Ratten (Körpergewicht 150 g) wurde zu einer Normalgruppe, Gruppe mit ischämischer Reperfusion und Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung gruppiert. Die Gruppe mit ischämischer Reperfusion und die Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wurden mit 50 mg/kg Pentobarbital betäubt und die zentrale Netzhautarterie und -vene wurden mit einer Arterienaneurysmaklammer zur Hämostase 55 Minuten ligiert. An Tag 7 nach dem Lösen der Klammer wurden die Augäpfel entfernt und zum Herstellen einer Gewebeprobe mit 4% Formaldehyd fixiert. Nach dem Einbetten in Paraffin gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde ein dünner Schnitt (2 μm dick) durch einen horizontalen Schnitt senkrecht zu einer Netzhautoberfläche einschließlich des Discus nervi optici hergestellt und mit Hämatoxylin-Eosin angefärbt. Die Anzahl der Netzhautganglienzellen in einem vertikalen Netzhautabschnitt von 0,25 mm in einem bestimmten Abstand (1–2 mm) vom Discus nervi optici wurde unter einem Lichtmikroskop gezählt. Was die Normalgruppe betrifft wurde die Anzahl der Netzhautganglienzellen auf dieselbe Weise nur unter Freilegen der zentralen Netzhautarterie und -vene und ohne Hämostase gezählt. Jeder dünne Schnitt wurde in physiologischer Kochsalzlösung (5 μg/ml) gelöst und über die Schwanzvene der Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung zu 10 μg/ml der erfindungsgemäßen Verbindung 15 min vor der Hämostase und unmittelbar nach dem Lösen der Klammer verabreicht. Physiologische Kochsalzlösung wurde der Normalgruppe und der Gruppe mit ischämischer Reperfusion ähnlich verabreicht.
Testergebnisse
Die Ergebnisse werden in 1 dargestellt. Die Signifikanz wurde durch den Student-t-Test ermittelt.
Wie aus 1 deutlich ist, zeigte die Gruppe mit ischämischer Reperfusion verglichen mit der Normalgruppe eine signifikante Abnahme der Netzhautganglienzellenzahl nach dem Wiedereröffnen des Blutstroms aufgrund der Ligatur der zentralen Netzhautarterie und -vene zur Hämostase. Dies bedeutet, daß die Hämostase die Menge des Calciums in den Netzhautganglienzellen erhöhte und als der Blutfluß wiedereröffnet wurde, die Netzhautganglienzellenzahl aufgrund der Sehnervenzellenstörung abnahm, die durch die vorstehend angeführte Zunahme der Calciummenge verursacht wurde. Im Gegensatz dazu hemmte die Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung verglichen mit der Gruppe mit ischämischer Reperfusion signifikant die Abnahme der Netzthautganglienzellenzahl. Die Ergebnisse stellten klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Sehnervenzellstörung verbesserte, die durch eine erhöhte intrazelluläre Calciummenge verursacht worden war.
Beispiel 2
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Zelltodinduktion durch eine erhöhte intrazelluläre Calciummenge
Testmaterial
sErfindungsgemäße Verbindung: 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatdihydrochlorid (allgemeiner Name Iganidipinchlorid)
Testverfahren
Die Netzhaut wurde von zehn 8 Tage alten Ratten erhalten und wurde zum Ergeben einer Zellsuspension mit Papain behandelt. Unter Verwenden einer unbeschichteten Schale (TERUMO) und einer mit Thy-1.1-Antikörper (American Type Culture Collection, T11D7E2) beschichteten Schale (CORNING) wurden Netzhautganglienzellen allein aus den ganzen Zellen der Netzhaut isoliert. Die Netzhautganglienzellen auf der Schale wurden trypsiniert und isoliert.
Anschließend wurden die isolierten Netzhautganglienzellen auf eine 96-Näpfchen-Platte plattiert, die mit Poly-D-lysin und Laminin in einer Konzentration von 5000 Zellen/Näpfchen/100 μl beschichtet war. Die isolierten Netzhautganglienzellen wurden für die Normalgruppe, Zelltodinduktionsgruppe und Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung aufgeteilt. Bei den Kulturen der Zelltodinduktionsgruppe und Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde Calciumchlorid Neurobasalmedium (GIBCO) in einer Endkonzentration von 5 mM zum Einstellen seines pH auf 6,0 zugefügt und verwendet. Als Additive wurden der Kultur 40 ng/ml BDNF (Pepro Tech), 40 ng/ml CNTF (Sigma), 5 μM Forskolin (Sigma), 1 mM Glutamin (Wako), Ergänzung 50× B27 (GIBCO) und Pen-strep (GIBCO) zugefügt.
Bei der Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde die erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit dem Plattieren der Zellen zugefügt und 1 h bei 37°C vorinkubiert. Nach 1 h wurde Kainsäure mit einer Endkonzentration von 200 μM zugefügt und das Gemisch wurde bei 37°C zum Auslösen des Zelltods inkubiert. Die Gruppe, bei der ein Zelltod ausgelöst worden war, wurde auf dieselbe Weise wie die Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, außer daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht zum Auslösen eines Zelltods zugefügt wurde. Bei der Normalgruppe wurde keine Kainsäure zugefügt. Der Zelltod wurde durch Zufügen von MTT-Reagenz, 1 h Inkubieren und Auszählen der dunkelblau angefärbten Zellen als lebensfähige Zellen beurteilt.
Testergebnisse
Die Ergebnisse werden in 2 dargestellt. Wie aus 2 zu ersehen ist, zeigte die Gruppe, bei der ein Zelltod ausgelöst worden war, verglichen mit der Normalgruppe eine signifikante Abnahme der Netzhautganglienzellenzahl, was auf das Auslösen eines Zelltods durch Erhöhen der Calciummenge in der Zelle durch Zufügen von Kainsäure zurückzuführen ist. Im Gegensatz dazu hemmte die Gruppe der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung signifikant die Abnahme der Netzhautganglienzellenzahl durch das Auslösen des Zelltods aufgrund der erhöhten Calciummenge in der Zelle. Die Ergebnisse machen deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Sehnervstörung aufgrund einer erhöhten Calciummenge verbessert. Formulierungsbeispiel 1

Iganidipin-hydrochlorid 0,1 g

Natriumacetat 0,1 g

Natriumchlorid 0,9 g

Benzalkoniumchlorid 0,005 g

Essigsäure geeignete Menge

destilliertes Wasser Gesamtmenge 100 ml

pH 5,0
Die vorstehend angeführten Bestandteile werden durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben von Augentropfen gemischt. Formulierungsbeispiel 2

Iganidipin-hydrochlorid 0,05 g

Natriumacetat 0,1 g

Natriumchlorid 0,9 g

Benzalkoniumchlorid 0,005 g

Essigsäure geeignete Menge

destilliertes Wasser Gesamtmenge 100 ml

pH 5,0
Die vorstehend angeführten Bestandteile werden durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben von Augentropfen gemischt. Formulierungsbeispiel 3

Iganidipin-hydrochlorid 0,1 g Flüssigparaffin 10 g

steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge Gesamtmenge 100 ml
Die vorstehend angeführten Bestandteile werden durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben einer Augensalbe gemischt.
Industrielle Anwendbarkeit
Das in der Zubereitung der vorliegenden Erfindung enthaltene 1,4-Dihydropyridinderivat und ein Säureadditionssalz davon sind in der Wasserlöslichkeit überlegen und zeigen eine überlegene Hemmwirkung auf eine Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist. Insbesondere kann durch die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung an das Auge vorteilhafterweise eine überlegene Hemmwirkung auf eine Sehfunktionsstörung ermöglicht werden, die durch eine Sehnervenzellenstörung 'hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist.

Claims

Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei die Sehfunktionsstörung durch eine Krankheit hervorgerufen wird, die aus der aus Periphlebitis retinae, Eales-Syndrom, okulärem Ischämiesyndrom, retinalem Makroaneurysma, Retinopathia hypertonica, Retinopathia renalis, retinaler Pigmentepitheliose, Retinadystrophie, Makuladystrophie, Chorioretinitisatrophie, Chorioretinopathie, Makulaödem, Netzhautablösung bei Pigmentepitheliose, degenerative Retinoschisis, Retinoblastom, Tumor bei retinaler Pigmentepitheliose, Telangiom des Discus nervi optici, Schwellung des Discus nervi optici und Makulaödem, Netzhautablösung, abnormalem Sehfeld, abnormalem Lichtempfinden und Dyschromatose aufgrund von Lichtkoagulation bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei die Sehnervenzellenstörung durch eine erhöhte Menge Calcium in einer Zelle verursacht wird.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei R² Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei R² Alkenyl oder Alkinyl ist.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropylmethyl-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatdihydrochlorid ist.
Verwendung eines der Ansprüche 1 bis Anspruch 6 zur Prophylaxe oder Behandlung einer chorioretinalen Erkrankung.
Verwendung des Anspruchs 7, wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, zur topischen Verabreichung an das Auge bestimmt ist.
Verwendung des Anspruchs 8, wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, Augentropfen ist.
Verwendung des Anspruchs 8, wobei das pharmazeutische Mittel zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, eine Augensalbe ist.
Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei die Sehfunktionsstörung durch eine Krankheit verursacht wird, die aus der aus Netzhautablösung bei Pigmentepitheliose, Netzhautablösung und degenerativer Retinoschisis bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und. jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei die Sehfunktionsstörung durch eine Krankheit verursacht wird, die aus der aus Retinoblastom, Tumor bei retinaler Pigmentepitheliose und Telangiom des Discus nervi optici bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung eines 1,4-Dihydropyridinderivats der Formel (I)
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Fluormethyl, Fluormethoxy, Halogen, Cyan oder Nitro sind, R¹ Alkyl ist, R² Acyl, Alkoxycarbonyl, Acylalkyl, N-alkylsubstituiertes Carbamoylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Acyloxyalkyl, Nitratoalkyl, Cyanalkyl, Heteroringalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A Alkylen mit einschließlich eines an zwei Alkyl gebundenen Kohlenstoffatoms insgesamt 5 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Hemmen der Sehfunktionsstörung, die durch eine Sehnervenzellenstörung hervorgerufen wird, die auf einen anderen Faktor als eine Augenkreislaufstörung zurückzuführen ist, wobei die Sehfunktionsstörung durch eine Krankheit verursacht wird, die aus der aus Makulaödem, Netzhautablösung, abnormalem Sehfeld, abnormalem Lichtempfinden und Dyschromatose aufgrund von Lichtkoagulation bestehenden Gruppe ausgewählt ist.