KR20000064939A - 디하이드로피리딘화합물을함유하는안조직말초순환개선제 - Google Patents

디하이드로피리딘화합물을함유하는안조직말초순환개선제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효 성분으로서 하기 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 안조직 말초 순환 개선제를 제공하고, 특히 시신경유두 혈류 개선제, 맥락막 혈류 개선제, 망막 혈류 개선제, 및 이에 따른 정상 안압 녹내장에 관련된 시야 협착, 시신경증, 맥락막증, 망막 변성 질환 등의 치료제를 제공한다.
<화학식 I>
식 중, R1은 니트로페닐기이고, R2, R3및 R4은 모두 저급 알킬기이다.

Description

디하이드로피리딘 화합물을 함유하는 안조직 말초순환 개선제
디하이드로피리딘은 하기 화학식 (I)로 표시된다.
식 중, R1은 니트로페닐기이고, R2, R3및 R4는 모두 저급 알킬기이다. 이들 디하이드로피리딘류 중에서, R1이 3-니트로페닐기이고, R2가 이소프로필기이고, R3및 R4가 메틸기인 화합물을 닐바디핀이라고 한다. 이는 칼슘 길항제로 공지되어 있으며, 임상적으로는 예컨대 혈압강하제로서 널리 사용되고 있다. 최근 또다른 칼슘 길항제인 니카르디핀(염산염)이 토끼의 망막에서 말초혈관의 혈류량을 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 닐바디핀의 경우에, 망막의 말초 순환에 대한 그의 효과 또는 그의 안과 영역 질환에 대한 치료 작용에 관한 정보는 없었다.
본 발명은 시신경 유두, 맥락막, 망막을 포함하는 안조직에 있어서 말초 혈관의 혈류량을 증가시킴으로써 정상 안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성질환 등에 효과적인 치료 작용을 발휘하는 신규 의약에 관한 것이다.
도 1은 시신경유두에서 말초 혈관 혈류 속도에 대한 닐바디핀 투여 효과를 나타낸 그라프도이다. 도 2는 맥락막에서 말초 혈관 혈류 속도에 대한 닐바디핀 투여 효과를 나타낸 그라프도이다. 도 3은 망막에서 말초 혈관 혈류 속도에 대한 닐바디핀 투여 효과를 나타낸 그라프도이다.
본 발명자들은 안조직의 말초 순환에 대한 닐바피딘의 약리 작용을 연구하여, 부작용이 거의 없는 안전한 약제로서 이미 알려진 닐바디핀에 대한 안과 영역에 있어서 새로운 의약상의 적응증을 탐색하였다.
안조직 말초 순환에 대한 닐바디핀의 약리학적 작용을 연구한 결과, 이는 시신경유두, 맥락막 및 망막에 있어서 혈류량을 증가시키는데 아주 효과가 있는 것으로 나타났다. 특히, 그의 혈류량의 증가에 있어서 시신경유두에 대한 효과는 니카르디핀(염산염)에서는 전혀 볼수 없었던 것이다. 따라서, 닐바피딘의 이러한 약리학적 효과는 정상안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성 질환 등의 임상적 치료에 우수한 치료 효과를 기대하는 것이 가능하게 되었다.
본 발명의 제1면에 있어서, 시신경유두 혈류 개선제는 의약상 허용되는 담체와 혼합된 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 특히 6-시아노-5-메톡시카르보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 (일반명: 닐바디핀) 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
식 중, R1은 니트로페닐기이고, R2, R3및 R4는 모두 저급 알킬기이다.
본 발명의 제2면에 있어서, 맥락막 혈류 개선제는 의약상 허용되는 담체와 혼합된 상기의 디하이드로피리딘류 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 제3면에 있어서, 망막 혈류 개선제는 의약상 허용되는 담체와 혼합된 상기의 디하이드로피리딘류 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 의약상 허용되는 담체와 혼합된 상기 언급한 바의 닐바디핀을 포함한 디하이드로피리딘류 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 약제로서 정상 안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성질환 등의 임상적 치료용 치료제를 제공하는 것으로 의도한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용된 바의 용어 "시신경유두 혈류개선제, 등"은 일반적으로 상기한 바의 시신경유두 혈류 개선제, 맥락막 혈류 개선제, 망막 혈류 개선제, 및 정상 안압 녹내장에 관련된 시야 협착, 시신경증, 맥락막증, 망막 변성 질환 등의 치료제를 총칭하는데 사용한다.
상기한 바의 시신경증은 신장 망막증, 임신중독성 망막증 등에 관련된 망막세동맥의 협착화 및 망막중심 정맥 또는 망막 중심 동맥의 동맥경화성 폐색 등의 허혈성 시신경증을 포함하고 또 망막증으로서는 당뇨병성 망막증을 포함한다.
본 발명에 사용되고 하기 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘의 구조에 있어서,
<화학식 I>
2-니트로페닐, 3-니트로페닐 또는 4-니트로페닐은 R1로 표시되는 니트로페닐기로서 작용할 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 및(또는) 헥실은 R2, R3및 R4로 표시되는 저급 알킬기로 작용할 수 있다.
디하이드로피리딘 (I)의 바람직한 의약상 허용되는 염은 다음의 통상적으로 사용되는 비독성 염: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르타르에이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 톨루엔술포네이트 등의 유기산 부가물; 하이드로클로라이드, 하이드로브로메이트, 하이드로요오데이트, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등의 무기산 부가물; 및 아스파르테이트, 글루타메이트 등의 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 "시신경유두 혈류 개선제"는 주성분으로서 디하이드로피리딘류 (I), 대표적으로 닐바디핀, 또는 그의 의약상 허용되는 염을 의약상 허용되는 무기 또는 유기 담체에 첨가함으로써 경구 또는 비경구용의 고상, 반고상 또는 액상 형으로 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제는 최상의 제형이 투여 경로 또는 치료되는 대상에 따라 선택될 수 있도록 경구용 또는 비경구용 중 어느 하나의 제형으로서 제공될 수 있다. 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 및 경질 캡슐, 펠릿제, 설하 정제, 트로치제 및 각종 용액제 등을 경구용 제형의 예로 들 수 있다. 비경구용으로 적합한 제형은 주사제, 점적제, 수액, 현탁제, 유제(油劑), 유제(乳劑), 좌제 등을 들 수 있다. 국소용으로 적합한 제형은 안연고제, 점안액, 스프레이제 등을 열거할 수 있다.
본 발명의 유효 화합물은 통상의 제형화 방법을 통하여 계면활성제, 충전제, 착색제, 향미제, 보존제, 안정화제, 완충제, 현탁제, 등장화제, 및 의약상 허용되는 통상적으로 사용되는 기타의 담체를 적절히 사용함으로써 제형화시킬 수 있다. 유효 화합물을 DDS로 약칭되는 최근에 개발된 각종의 새로운 투여 형태로 제형화하는 것도 가능하다.
상기한 바의 디하이드로피리딘류 (I), 대표적으로 닐바디핀의 투여량은 제형의 형태, 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 징후의 심도에 따라 결정되어야 할 것이다. 통상, 경구 투여량은 약 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 1 내지 16 mg/일이다. 유효한 단일 투여량은 체중 Kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.16 mg의 범위 내에서 선택할 수 있다.
이하, "시신경유두 혈류 개선제, 등"에 대한 닐바디핀의 유용성에 대하여 상세히 설명한다.
닐바디핀의 유용성은 다음과 같이 연구하였다. 약물 안전성의 문제는 없었다.
[A] 토끼에서의 연구
1. 방법: 정상적으로 마취시킨 토끼의 시신경유두, 맥락막 및 망막은 레이저 스펙클(speckle) 방법에 의해 측정하였다. (그룹당 6 마리의 토끼)
2. 투여: 3.2 ㎍/㎏의 닐바디핀의 단일 정맥내 주사로 투여하였다.
3. 결과: 닐바디핀은 시신경유두, 맥락막 및 망막에서 말초 혈관 혈류량을 증가시켰다. 증가는 특히 시신경유두에서 현저하였고, 이는 최대 43%에 달했다(통계적으로 유의한 증가). 그러나, 증가는 일부 경우에 무의미하었으며, 어떤 경우에는 60% 이상의 증가도 있었다(도 1 내지 3 참조). 시신경유두에서 이 혈류량 증가는 닐바디핀에 특유한 강력한 작용에 기한 것으로, 다른 칼슘 길항제에서는 나타나지 않는 특징이다.
[B] 인간에 있어서 연구
1. 방법: 50 대의 여성 2명을 대상으로, 시신경유두 및 맥락막에서의 말초 혈류 속도를 레이저 스펙클법에 의해 측정하였다.
2. 투여: 2 mg (b.i.d.)의 닐바디핀을 약 4 주 동안 경구 투여하였다.
3. 결과: 닐바디핀의 투여 개시후 2주에 시신경유두 및 맥락막에서의 말초 혈류 속도가 두 여성에서 약 20%가 증가하였다(표 1 및 2 참조). 혈압은 약간 감소하는 경향이 나타났으나, 두 사람에 대해서 정상적인 범위 내에 있었다.
M 측정항목 투여전 2주후 6주후 9주후
시신경유두 우 16.124.4 20.1(+25%)28.5(+17%) 18.2(+13%)22.5(-8%) 18.2(+13%)18.8(-23%)
좌
맥락막 우 17.619.2 20.8(+18%)21.0(+9%) 20.4(+16%)20.0(+4%) 25.8(+47%)25.1(+31%)
좌
혈압맥박 156/9196 141/8394 129/8291 135/8391
T 측정항목 투여전 2 주후 4 주후
시신경유두 우 17.419.1 18.1(+3%)20.5(+7%) 16.5(-5%)22.5(+18%)
좌
맥락막 우 26.023.1 28.9(+11%)28.2(+22%) 30.3(+17%)28.5(+23%)
좌
혈압맥박 129/8078 128/7393 113/6681
이하, 본 발명의 약제의 몇가지 실시예를 설명한다.
실시예 1
닐바디핀 100g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 500g
닐바디핀을 무수 에탄올 5 리터 중에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 분산된 고체 물질의 조성물을 얻었다.
실시예 2
닐바디핀 100g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 500g
수크로오스 9.4kg
무수 에탄올 5 리터 중에 닐바디핀 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 현탁액에, 수크로오스를 첨가하고, 이 혼합물을 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 분산된 고체 물질의 조성물을 얻었다. 이 조성물은 통상의 공정을 통하여 미립조제로 제조하였다.
실시예 3
닐바디핀 100g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 500g
락토오스 6.87kg
저치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1.5 kg
스테아르산 마그네슘 30g
무수 에탄올 5 리터 중에 닐바디핀 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 현탁액에, 락토오스 및 저치환 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 첨가하고, 이 혼합물을 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 분산된 고체 물질의 조성물을 얻었다. 이 조성물은 통상의 공정을 통하여 과립으로 제조하고 이어서 통상의 공정을 통하여 정제로도 제조하였다. 얻어진 정제는 정제당 2 mg의 닐바디핀을 함유하였다.
실시예 4
실시예 3에서 얻은 정제를 통상의 방법을 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5.1 mg, 이산화티탄 1.6mg, 폴리에틸렌 글리콜6000 0.8g, 탈크 0.4mg, 황색 산화철 0.1 mg으로 구성된 층으로 피막코팅시켰다. 얻어진 피막 코팅된 정제는 정제당 2 mg의 닐바디핀을 함유하였다.
상기한 바와 같이, 디하이드로피리딘 (I), 대표적으로 닐바디핀을 함유하는 본 발명의 약제는 시신경 유두, 맥락막, 망막 등의 말초 혈관에서 혈류를 증가시킴으로써 정상 안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성질환 등의 치료에 유효한 작용을 발휘한다. 이들은 안정성의 관점에서도 뛰어나다. 따라서, 이들은 말초 시신경 순환, 특히 정상안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성 질환 등을 개선시키는데 적합하다.

Claims (7)

  1. 유효 성분으로서 하기 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 안조직 말초 순환 개선제.
    <화학식 I>
    식 중, R1은 니트로페닐기이고, R2, R3및 R4는 모두 저급 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘이 닐바디핀인 안조직 말초 순환 개선제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안조직 말초 순환 개선제가 시신경유두 혈류 개선제인 안조직 말초 순환 개선제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안조직 말초 순환 개선제가 맥락막 혈류 개선제인 안조직 말초 순환 개선제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안조직 말초 순환 개선제가 망막 혈류 개선제인 안조직 말초 순환 개선제.
  6. 유효 성분으로서 상기 나타낸 바의 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는, 정상 안압 녹내장에 수반되는 시야협착, 시신경증, 망막증, 망막변성질환 등의 치료제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 디하이드로피리딘이 닐바디핀인 치료제.
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