JP3541389B2 - ジヒドロピリジン化合物を含有する眼組織末梢循環改善剤 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は、視神経乳頭、脈絡膜、網膜などの眼組織における末梢血管の血流量を増加させることによって、正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に有効な作用を発揮する新規な医薬に関するものである。
背景技術
一般式（Ｉ）
（式中、R1はニトロフェニル、R2,R3およびR4は夫々低級アルキル基を意味する）
で示されるジヒドロピリジン化合物、就中R1が３−ニトロフェニル、R2がイソプロピル、R3,R4がメチルであるニルバジピンは、Ca拮抗剤として公知であり、臨床的には例えば血圧降下剤として広く使用されている。一方同じ様にCa拮抗剤として知られているニカルジピン（塩酸塩）について、最近、家兎網膜末梢循環における血流量を増大させる作用のあることが知見された。しかしニルバジピンについては、網膜末梢循環にどの様な影響を及ぼすか、また眼科領域疾患にどの様な治療効果を示すか知られていない。
発明の開示
この発明者らは、ニルバジピンの眼組織末梢循環に対する薬理作用を調べ、すでに安全で副作用の少ないことが知られているニルバジピンについて、眼科領域における新たな医薬上の適応症を探索すべく研究を行ってきた。
眼組織末梢循環に対するニルバジピンの薬理作用を調べた結果、視神経乳頭、脈絡膜、網膜のいずれに対しても優れた血流量増大効果を発揮し、特に視神経乳頭に対する対する血流量増大効果はニカルジピン（塩酸塩）に見られなかった効果であり、従ってこれらの薬理作用が相まって、正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に優れた臨床治療効果を期待できることが明らかとなった。
即ちこの発明は、
第１に、一般式（Ｉ）
（式中、R1はニトロフェニル、R2,R3およびR4は夫々低級アルキル基を意味する）
で示されるジヒドロピリジン化合物、就中６−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（一般名：ニルバジピン）または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有する視神経乳頭血流改善剤であり、
第２に、前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有することを特徴とする脈絡膜血流改善剤であり、
更に第３に、前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有することを特徴とする網膜血流改善剤であり、
より具体的な臨床上の治療剤としては、ニルバジピンで代表される前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有する正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ニルバジピンの投与による視神経乳頭末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフであり、第２図は、ニルバジピンの投与による脈絡膜末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフであり、第３図は、ニルバジピンの投与による網膜末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフである。
発明を実施するための改良の形態
以下に、この発明をより詳細に説明する。
なお、以下の説明においては、前記視神経乳頭血流改善剤、脈絡膜血流改善剤、網膜血流改善剤、さらには正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤を総称する時は、視神経乳頭血流改善剤などと言うこととする。
また、前記した視神経症としては、腎性網膜症、妊娠中毒性網膜症などに伴う網膜細動脈の狭窄症、動脈硬化性の網膜中心静脈あるいは動脈閉塞症の様な虚血性視神経症が含まれ、また網膜症としては、糖尿病性網膜症が含まれる。
この発明に用いられる一般式（Ｉ）
で示されるジヒドロピリジン化合物において、R1で示されるニトロフェニルとしては、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルなどが挙げられ、R2,R3およびR4で示される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）における医薬として許容される好適な塩としては、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の様な酸性アミノ酸との塩；等で示される慣用の無毒性塩等が挙げられる。
この発明の視神経乳頭血流改善剤などは、有効成分として上記ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）、代表的にはニルバジピン、または医薬として許容されるその塩を含有し、これに医薬として許容される無機担体もしくは有機担体を加えて固体、半固体、または液体の形で、経口投与剤または非経口投与剤等の剤型に製剤化する。
この様に、この発明の薬剤は、経口剤及び非経口剤のいずれの形態でも提供可能であり、投与経路や投与対象等に応じた最適の剤型を選ぶことができる。経口投与に適した剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、ペレット剤、舌下剤、トローチ剤、各種液剤等が例示され、非経口に適した剤型としては、注射剤、点滴剤、輸液、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられ、また局所投与に適した剤型としては、眼軟膏、点眼液、スプレー等が挙げられる。
そしてこの発明の有効成分を用いて製剤化するに際しては、常法に従えばよく、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、その他常用の医薬として許容される常用の担体を適宜使用する。上記のほか、いわゆるDDSの名称で知られる各種の新しい投与形態を適用することも可能である。
上記ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）、代表的にはニルバジピンの投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、症状の程度等を考慮して適宜決定されるものであるが、通常は、経口投与により、１日当たり約0.1〜100mg、好ましくは１〜16mgを投与することが好ましい。有効な１回投与量は、患者の体重1kg当たり0.001〜1mgの範囲、好ましくは0.01〜0.16mgの範囲内で選択される。
次に、視神経乳頭血流改善剤などに対するニルバジピンの有用性について説明する。
ニルバジピンの有用性は、下記の要領にて調べた。なお安全面に関して全く問題はなかった。
［Ａ］ウサギを用いた試験
1.方法：正常麻酔ウサギの視神経乳頭、脈絡膜、網膜の末梢血流速度をレーザースペックル法で測定。１群６例。
2.投与：ニルバジピン3.2μg/kgを単回静脈内投与。
3.結果：視神経乳頭、脈絡膜及び網膜の末梢血流速度を増加させたが、特に視神経乳頭で大きく、最大43％増加させた（有意差あり）。
中には、有意差が認められないものの、時点によっては60％を超える増加を示すものもあった（第１図〜第３図参照）。
視神経乳頭血流増加作用については、他のCa拮抗剤に見られない特徴で、効果も強い。
［Ｂ］ヒトについての試験
1.方法:50歳代の女性２名を対象に、視神経乳頭、脈絡膜末梢血流速度をレーザースペックル法で測定。
2.投与：ニルバジピン2mg（bid）、約４週間経口投与
3.結果:2名とも視神経乳頭ないし脈絡膜末梢血流速度が約20％程度（２週間後）増加した（表1,2参照）。血圧は若干下がる傾向にあったものの、いずれも正常範囲にあった。
この発明の薬剤の実施例を以下に説明する。
実施例１
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
ニルバジピンを無水エタノール（５リットル）に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え懸濁液に調製する。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。
実施例２
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
シュクロース 9.4kg
ニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸濁液にシュクロースを加え、得られる混合物を撹拌する。次いで有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって細粒剤とする。
実施例３
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
ラクトース 6.87kg
低級置換ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg
ステアリン酸マグネシウム 30g
ニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸濁液に、ラクトースおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られる混合物を撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆粒剤とした。ステアリン酸マグネシウムを加え常法によって錠剤とする。この錠剤は１錠中に2mgのニルバジピンを含有する。
実施例４
実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（5.1mg）、二酸化チタン（1.6mg）、ポリエチレングリコール6000（0.8mg）、タルク（0.4mg）、黄色酸化鉄（0.1mg）よりなるコーティング層で常法によってフィルムコートして、１錠中に2mgのニルバジピンを含有するフィルムコーティング錠を得る。
産業上の利用可能性
上述した様に、ニルバジピンで代表されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を含有するこの発明薬剤は、視神経乳頭、脈絡膜、網膜などにおける末梢血管の血流量を増加させることによって、特に正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に有効な作用を発揮する。また安全面においても優れた薬剤である。従って、眼組織末梢循環改善剤、特に正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤に適している。
この発明は、視神経乳頭、脈絡膜、網膜などの眼組織における末梢血管の血流量を増加させることによって、正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に有効な作用を発揮する新規な医薬に関するものである。
背景技術
一般式（Ｉ）
で示されるジヒドロピリジン化合物、就中R1が３−ニトロフェニル、R2がイソプロピル、R3,R4がメチルであるニルバジピンは、Ca拮抗剤として公知であり、臨床的には例えば血圧降下剤として広く使用されている。一方同じ様にCa拮抗剤として知られているニカルジピン（塩酸塩）について、最近、家兎網膜末梢循環における血流量を増大させる作用のあることが知見された。しかしニルバジピンについては、網膜末梢循環にどの様な影響を及ぼすか、また眼科領域疾患にどの様な治療効果を示すか知られていない。
発明の開示
この発明者らは、ニルバジピンの眼組織末梢循環に対する薬理作用を調べ、すでに安全で副作用の少ないことが知られているニルバジピンについて、眼科領域における新たな医薬上の適応症を探索すべく研究を行ってきた。
眼組織末梢循環に対するニルバジピンの薬理作用を調べた結果、視神経乳頭、脈絡膜、網膜のいずれに対しても優れた血流量増大効果を発揮し、特に視神経乳頭に対する対する血流量増大効果はニカルジピン（塩酸塩）に見られなかった効果であり、従ってこれらの薬理作用が相まって、正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に優れた臨床治療効果を期待できることが明らかとなった。
即ちこの発明は、
第１に、一般式（Ｉ）
で示されるジヒドロピリジン化合物、就中６−シアノ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（一般名：ニルバジピン）または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有する視神経乳頭血流改善剤であり、
第２に、前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有することを特徴とする脈絡膜血流改善剤であり、
更に第３に、前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有することを特徴とする網膜血流改善剤であり、
より具体的な臨床上の治療剤としては、ニルバジピンで代表される前記ジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と共に含有する正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ニルバジピンの投与による視神経乳頭末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフであり、第２図は、ニルバジピンの投与による脈絡膜末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフであり、第３図は、ニルバジピンの投与による網膜末梢血流速度への影響を調べた結果を示すグラフである。
発明を実施するための改良の形態
以下に、この発明をより詳細に説明する。
なお、以下の説明においては、前記視神経乳頭血流改善剤、脈絡膜血流改善剤、網膜血流改善剤、さらには正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤を総称する時は、視神経乳頭血流改善剤などと言うこととする。
また、前記した視神経症としては、腎性網膜症、妊娠中毒性網膜症などに伴う網膜細動脈の狭窄症、動脈硬化性の網膜中心静脈あるいは動脈閉塞症の様な虚血性視神経症が含まれ、また網膜症としては、糖尿病性網膜症が含まれる。
この発明に用いられる一般式（Ｉ）
ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）における医薬として許容される好適な塩としては、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の様な酸性アミノ酸との塩；等で示される慣用の無毒性塩等が挙げられる。
この発明の視神経乳頭血流改善剤などは、有効成分として上記ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）、代表的にはニルバジピン、または医薬として許容されるその塩を含有し、これに医薬として許容される無機担体もしくは有機担体を加えて固体、半固体、または液体の形で、経口投与剤または非経口投与剤等の剤型に製剤化する。
この様に、この発明の薬剤は、経口剤及び非経口剤のいずれの形態でも提供可能であり、投与経路や投与対象等に応じた最適の剤型を選ぶことができる。経口投与に適した剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、ペレット剤、舌下剤、トローチ剤、各種液剤等が例示され、非経口に適した剤型としては、注射剤、点滴剤、輸液、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられ、また局所投与に適した剤型としては、眼軟膏、点眼液、スプレー等が挙げられる。
そしてこの発明の有効成分を用いて製剤化するに際しては、常法に従えばよく、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、その他常用の医薬として許容される常用の担体を適宜使用する。上記のほか、いわゆるDDSの名称で知られる各種の新しい投与形態を適用することも可能である。
上記ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）、代表的にはニルバジピンの投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、症状の程度等を考慮して適宜決定されるものであるが、通常は、経口投与により、１日当たり約0.1〜100mg、好ましくは１〜16mgを投与することが好ましい。有効な１回投与量は、患者の体重1kg当たり0.001〜1mgの範囲、好ましくは0.01〜0.16mgの範囲内で選択される。
次に、視神経乳頭血流改善剤などに対するニルバジピンの有用性について説明する。
ニルバジピンの有用性は、下記の要領にて調べた。なお安全面に関して全く問題はなかった。
［Ａ］ウサギを用いた試験
1.方法：正常麻酔ウサギの視神経乳頭、脈絡膜、網膜の末梢血流速度をレーザースペックル法で測定。１群６例。
2.投与：ニルバジピン3.2μg/kgを単回静脈内投与。
3.結果：視神経乳頭、脈絡膜及び網膜の末梢血流速度を増加させたが、特に視神経乳頭で大きく、最大43％増加させた（有意差あり）。
中には、有意差が認められないものの、時点によっては60％を超える増加を示すものもあった（第１図〜第３図参照）。
視神経乳頭血流増加作用については、他のCa拮抗剤に見られない特徴で、効果も強い。
［Ｂ］ヒトについての試験
1.方法:50歳代の女性２名を対象に、視神経乳頭、脈絡膜末梢血流速度をレーザースペックル法で測定。
2.投与：ニルバジピン2mg（bid）、約４週間経口投与
3.結果:2名とも視神経乳頭ないし脈絡膜末梢血流速度が約20％程度（２週間後）増加した（表1,2参照）。血圧は若干下がる傾向にあったものの、いずれも正常範囲にあった。
実施例１
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
ニルバジピンを無水エタノール（５リットル）に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え懸濁液に調製する。次いで、有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。
実施例２
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
シュクロース 9.4kg
ニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸濁液にシュクロースを加え、得られる混合物を撹拌する。次いで有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって細粒剤とする。
実施例３
ニルバジピン 100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g
ラクトース 6.87kg
低級置換ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg
ステアリン酸マグネシウム 30g
ニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタノール（５リットル）中懸濁液に、ラクトースおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られる混合物を撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去して、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆粒剤とした。ステアリン酸マグネシウムを加え常法によって錠剤とする。この錠剤は１錠中に2mgのニルバジピンを含有する。
実施例４
実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（5.1mg）、二酸化チタン（1.6mg）、ポリエチレングリコール6000（0.8mg）、タルク（0.4mg）、黄色酸化鉄（0.1mg）よりなるコーティング層で常法によってフィルムコートして、１錠中に2mgのニルバジピンを含有するフィルムコーティング錠を得る。
産業上の利用可能性
上述した様に、ニルバジピンで代表されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を含有するこの発明薬剤は、視神経乳頭、脈絡膜、網膜などにおける末梢血管の血流量を増加させることによって、特に正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療に有効な作用を発揮する。また安全面においても優れた薬剤である。従って、眼組織末梢循環改善剤、特に正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、網膜変性疾患などの治療剤に適している。
Claims (7)
- 一般式（Ｉ）
（式中、R1はニトロフェニル、R2,R3およびR4は夫々低級アルキル基を意味する）
で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする眼組織末梢循環改善剤。 - 上記一般式（Ｉ）で示されるジヒドロピリジン化合物がニルバジピンである請求項１に記載の眼組織末梢循環改善剤。
- 眼組織末梢循環改善剤が視神経乳頭血流改善剤である請求項１または２に記載の眼組織末梢循環改善剤。
- 眼組織末梢循環改善剤が脈絡膜血流改善剤である請求項１または２に記載の眼組織末梢循環改善剤。
- 上眼組織末梢循環改善剤が網膜血流改善剤である請求項１または２に記載の眼組織末梢循環改善剤。
- 上記一般式（Ｉ）で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする正常眼圧緑内障に伴う視野狭窄、視神経症、網膜症、または網膜変性疾患の治療剤。
- 上記一般式（Ｉ）で示されるジヒドロピリジン化合物がニルバジピンである請求項６に記載の治療剤。
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